ES2228608T3 - Derivados de sapogenina y su uso en el tratamiento de la disfuncion cognitiva. - Google Patents
Derivados de sapogenina y su uso en el tratamiento de la disfuncion cognitiva.Info
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Abstract
El uso, en la fabricación de un medicamento que aumente el número de receptores muscarínicos o que intensifique la función de los receptores muscarínicos en un ser humano o un animal no humano, de derivados de sapogenina de fórmula general I o II: y sus estereoisómeros y mezclas racémicas, sus profármacos y sales farmacéuticamente aceptables, en las que: en la fórmula general (I): - R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R10 son, independientemente uno de otro, H, OH, =O y OR, donde R= alquilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido, carbamoílo opcionalmente sustituido, alcoxicarbonilo; - R9, R12, R11, R13 pueden ser H, OH, OR, donde R= alquilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido, carbamoílo opcionalmente sustituido, alcoxicarbonilo; - R14= grupo alquilo opcionalmente sustituido; - R15= H, alquilo opcionalmente sustituido o acilo opcionalmente sustituido; - el hidrógeno en C5 puede ser o ; y ---------- representa un doble enlace opcional. y en las que la fórmula general (II): - R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R10, R17 son, independientemente uno de otro, H, -OH, =O u OR, donde R= alquilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido, carbamoílo opcionalmente sustituido, alcoxicarbonilo; - R9, R12, R11, R13 pueden ser H, OH, OR, donde R= alquilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido, carbamoílo opcionalmente sustituido, alcoxicarbonilo; - R14= grupo alquilo opcionalmente sustituido; - R15= H, alquilo opcionalmente sustituido o acilo opcionalmente sustituido; - R16= H, alquilo opcionalmente sustituido acilo opcionalmente sustituido; - El hidrógeno en C5 puede se o . y.............representa un doble enlace opcional.
Description
Derivados de sapogenina y su uso en el
tratamiento de la disfunción cognitiva.
La presente invención se refiere a derivados de
sapogenina y su uso en el tratamiento de la disfunción cognitiva y
trastornos asociados; y a composiciones para usar en tales
tratamientos. La invención también se refiere al tratamiento de
trastornos que se caracterizan por una deficiencia en el número o la
función de receptores unidos a membrana. A continuación, la
presente invención se describirá principalmente en referencia al
tratamiento de la enfermedad de Alzheimer (EA) y de la demencia
senil del tipo de Alzheimer (DSTA), en los que se ha demostrado la
existencia de deficiencias en una serie de tipos de receptor. Sin
embargo, debe entenderse que la presente invención se refiere en
general al tratamiento de trastornos atribuibles a alteraciones
patológicas intrínsecas y/o a la exposición a condiciones
ambientales adversas, estando dichos trastornos caracterizados por
una deficiencia en el número o la función de receptores unidos a la
membrana o por una deficiencia en la transmisión en las uniones
entre neuronas o en las uniones entre las neuronas y las células
efectoras.
Entre los trastornos del tipo mencionado
anteriormente se incluyen enfermedad de Parkinson, demencia de
cuerpos de Lewi, hipotensión postural, autismo, síndrome de fatiga
crónica, Miastenia gravis, enfermedad de Lambert Eaton,
enfermedades y problemas asociados con el síndrome de Gulf War,
exposición laboral a compuestos orgasnofosforados y problemas
asociados con el envejecimiento.
La enfermedad de Alzheimer (EA) y la demencia
senil del tipo de Alzheimer (DSTA) son problemas graves y crecientes
en todas las sociedades donde, a causa del incremento de la
esperanza de vida y el control de la enfermedad adquirida, el perfil
demográfico se está extendiendo cada vez más hacia una población de
más edad. Se requiere con urgencia agentes que puedan tratar o
contribuir al tratamiento de la EA/DSTA.
El deterioro de la memoria asociada con la edad
(DMAE) es una característica de los pacientes de más edad que, aun
siendo psicológica o físicamente normal, se quejan de pérdida de
memoria. Es un síndrome mal definido, aunque los agentes que son
eficaces en el tratamiento de EA/DSTA también pueden ser de valor en
estos pacientes.
Mediante procedimientos y disciplinas de
investigación médica convencionales y tradicionales se están
llevando a cabo investigaciones sobre la EA/DSTA. En la medicina
convencional existen varios enfoques al tratamiento de la EA/DSTA.
Se sabe que los procesos bioquímicos al servicio de la memoria en la
corteza cerebral están (al menos en parte) mediados
colinérgicamente. Los expertos en la técnica sabrán que los
mecanismos "mediados colinérgicamente" pueden atribuirse
directamente a la acción de la acetilcolina sobre los receptores y
éstos son efectos directos. Otros efectos clínicamente útiles
también pueden deberse a la modulación de la liberación de la
acetilcolina desde los terminales nerviosos presinápticos o la
inhibición de enzimas que destruyen la acetilcolina. Estos factores
moduladores pueden ejercerse a través de neuronas en las que el
mediador no es colinérgico: estos se denominan efectos indirectos.
Algunos intentos en el tratamiento se han centrado en el papel de
otros mediadores tales como 5-hidroxitriptamina, que
es un mediador en otras áreas del cerebro, como en los núcleos del
mesencéfalo. Sin embargo, dado que desde estas áreas se proyectan
fibras hacia la corteza cerebral donde el principal transmisor es
acetilcolina, la atención se ha centrado en el tratamiento de este
mediador en la búsqueda de agentes terapéuticos adecuados.
Las estrategias colinérgicas para el tratamiento
de la EA/DSTA se han dirigido a varios puntos a lo largo de la vía
de formación, la liberación sináptica y la eliminación de la
acetilcolina liberada.
Un enfoque implica el tratamiento con dosis
elevadas de lecitina y de otros precursores de acetilcolina. Esto
es de uso limitado en producir mejoras sostenidas en el rendimiento
cognitivo.
Otro enfoque implica el uso de fármacos vegetales
tales como extracto de raíz de Poligalae, que se ha demostrado que
aumenta la actividad de la colina-acetilcolina
transferasa (CAT) y de la secreción del factor de crecimiento (NGF)
en el cerebro. La administración oral del NGF no tiene ningún efecto
sobre las neuronas del sistema nervioso central porque es una
proteína de alto peso molecular que no puede atravesar la barrera
hematoencefálica. Sin embargo, se han propuesto agentes que puedan
atravesar la barrera hematoencefálica y que tengan un efecto
estimulante de la síntesis de NGF en el sistema nervioso central
para la mejora del comportamiento relacionado con la memoria.
Los resultados de un tercer enfoque clínico, que
usa inhibidores de la colinesterasa tales como clorhidrato de
tacrina, han sido ligeramente más positivos que los anteriores. En
estudios clínicos y también en modelos de laboratorio se ha mostrado
que las sustancias obtenidas de plantas usadas en la medicina china
y occidental, por ejemplo huperzina, galantamina y fisostigmina,
poseen, todas ellas, algún, aunque limitado, beneficio en el
tratamiento de la EA/DSTA, Todas estas sustancias son inhibidoras de
la acetilcolina esterasa (AchE). En pacientes con EA/DSTA puede
haber una síntesis reducida de la acetilcolina (Ach), una eficiencia
reducida en la liberación de la Ach a partir de los depósitos
presinápticos y una disminución en el número o la función de los
receptores postsinápticos (M_{1}). También se han mostrado
reducciones en los receptores presinápticos M_{2}. El efecto
beneficioso de los inhibidores de la AchE se atribuye a un
incremento de los niveles de la acetilcolina en las sinapsis en el
cerebro mediante el enlentecimiento de la destrucción del
transmisor liberado.
Se sabe que las composiciones que modulan la
función colinérgica afectan a la memoria y los recuerdos. Por
ejemplo, la nicotina estimula los receptores nicotínicos de
acetilcolina y se piensa que los efectos intensificadores de la
memoria a corto plazo del tabaquismo se deben al efecto de la
nicotina. La escopolamina, un antagonista de la acetilcolina,
produce amnesia y deterioro de la función cognitiva que se
manifiesta en las pruebas psicomotoras como una prolongación de los
tiempos de reacción simples, posiblemente como resultado del
deterioro de la atención y para este propósito se usa como
tratamiento analgésico adyuvante. El efecto amnésico de la
escopolamina se puede antagonizar con nicotina.
Hay dos familias de subtipos de receptores
nicotínicos (\alpha y \beta) y cada una incluye cuatro
subgrupos que difieren en la especificidad de ligando. El papel de
los receptores nicotínicos en el SNC no se conoce bien a nivel
molecular. Es posible que la unión de agentes a receptores
nicotínicos puedan modificar la velocidad de recambio en sitios de
receptores muscarínicos en el cerebro. Los receptores nicotínicos
son canales iónicos dependientes de ligando y su activación causa
un rápido incremento (milisegundos) en la permeabilidad celular al
Na^{+} y al Ca^{++}, despolarización y excitación.
Otra clase de receptores colinérgicos se pueden
estimular con muscarina. Tales receptores muscarínicos (M) son
receptores acoplados a proteína G. Las respuestas de los receptores
muscarínicos son más lentas; pueden ser excitadoras o inhibidoras.
No necesariamente están unidos a cambios en la permeabilidad
iónica. Mediante clonación de receptores colinérgicos se han
detectado cinco tipos de receptores muscarínicos y se denomina
m_{1}-m_{5}. Los efectos farmacológicos están
asociados con cuatro de los receptores clonados y se denomina
M_{1}-M_{4} en función de la especificidad
farmacológica.
Usando proteínas receptoras específicas y
anticuerpos monoclonales ha sido posible localizar receptores
muscarínicos en el cerebro como m_{1} (postsináptico) y m_{2}
(presináptico). En el corazón, los receptores M_{2} son
postsinápticos. Se piensa que los receptores muscarínicos
presinápticos son inhibidores, la unión de Ach a estos receptores
atenúa la liberación de más Ach para proporcionar un mecanismo de
retroalimentación negativa para la liberación de Ach. Por tanto, los
antagonistas selectivos de los receptores M_{2} distribuidos
preferentemente en el cerebro pueden ser útiles en el tratamiento
de la enfermedad de Alzheimer.
Se sabe que, en estados patológicos tales como la
ES/DSTA, hay una pérdida general de neuronas y déficits en la
función nerviosa colinérgica. Se ha especulado con que los sitios de
unión nicotínica de alta afinidad en los restos de las neuronas
colinérgicas podrían convertirse en sitios de unión de baja
afinidad en el tratamiento de tales enfermedades, por lo que se
produce una liberación sostenida del transmisor. Mediante la
disminución de la afinidad de los sitos de unión nicotínicos se
evita un proceso rápido de desensibilización.
La activación de los agonistas en los receptores
nicotínicos en el cerebro tiene un rápido inicio y finalización. Una
disminución de la afinidad de los receptores nicotínicos reducirá el
proceso de desensibilización. Schwartz R. D. y col. (J. Neuro Chem
42, (1984), 1495-8) han mostrado que los sitios de
unión a la nicotina están localizados presinápticamente en los
terminales axónicos colinérgicos (y también
5-hidroxitriptaminérgicos y catecolaminérgicos). Un
cambio en los sitios de unión de alta afinidad en la EA/DSTA también
puede inducir un cambio en el efecto modulador que los sitios de
unión nicotínicos pueden tener en otros sistemas transmisores.
Los mecanismos colinérgicos presinápticos también
están bajo el control inhibidor por parte de mas neuronas
GABAérgicas y se piensa que esta inhibición se intensifica en la
EA/DSTA. La eliminación o la reducción de esta inhibición
intensifica la actividad colinérgica cortical presináptica y aumenta
el procesamiento cognitivo.
Las interacciones de las fibras interneuronales
inervadas por nicotina (reducción de la afinidad de unión) y la
desinhibición de las fibras GABAérgicas tienen un locus
presináptico.
Este es un modelo simplista de la transmisión
central, pero proporciona un marco para el entendimiento de los
intentos que se han hecho para incrementar la concentración eficaz
de la acetilcolina en las sinapsis centrales. Esto además ilustra
el concepto de acción directa e indirecta. Existen desventajas
unidas a los tres abordajes terapéuticos convencionales al
tratamiento de la EA/DSTA mencionados anteriormente: complementos
del precursor de ACh, sustitución de agonistas e inhibición de la
acetilcolina esterasa. Estos tratamientos pueden tener como
resultado un incremento a corto plazo de la disponibilidad de la
Ach que puede activar los mecanismos de retroalimentación que dan
como resultado la desensibilización de los receptores
postsinápticos. En términos teóricos, no se predicen los beneficios
a largo plazo y cuando el tratamiento se interrumpe todos los
beneficios del tratamiento de la EA/DSTA y el DMAE desaparecen y el
trastorno puede incluso verse agravado.
Se ha mostrado que un compuesto con actividad
agonista M_{1} y antagonista M_{2}/M_{3} mejoró el
rendimiento cognitivo en los pacientes con DSTA [Sramak y col.,
Life Sciences vol. 2, nº 3, 195-202, 1997]. Sin
embargo, este compuesto causa efectos secundarios colinérgicos,
tales como fatiga, diarrea y náuseas.
Un enfoque más radical a la EA/DSTA y el DMAE
está dirigido a incrementar el número de receptores postsinápticos
(M_{1}) en el cerebro. Por la patente de China nº CN1096031A se
sabe que la sarsapogenina (SaG) puede regular por aumento los
receptores colinérgicos M.
Se han publicado solicitudes de patente que
reivindican la utilidad de una serie de sapogeninas esteroides que
tiene estructuras espirostano, furoespirostano, espirosolano
orsolanidina en el tratamiento de enfermedades. Dos publicaciones de
patentes son de particular relevancia en la presente: la solicitud
de patente china nº CN1096031A describe efectos reguladores de dos
vías de la sapogenina espirostano, la sarsapogenina, sobre los
receptores \beta-adrenérgicos y
M-colinérgicos. Sin embargo, la descripción de este
documento es breve. El otro documento de relevancia en la
publicación de patente DE 4303214A1, que reivindica el uso de un
muy amplio abanico de saponinas y sapogeninas en el tratamiento de
un gama de enfermedades que los inventores consideran que son de
origen viral. Sin embargo, esta descripción es de dudosa valor en
que está bien reconocido que no hay un elemento infeccioso de un
número muy grande de trastornos caracterizados por una transmisión
sináptica deficiente y, por tanto, la premisa básica que se alega en
la invención es defectuosa. Además, no presentan ningún tipo de
datos que permita al experto en la técnica seleccionar un compuesto
preferido de entre el gran número reivindicado.
El documento
EP-A-1024146, correspondiente al
documento WO-A-99/16786, describe
(Compuestos III, IV) derivados de la
3-O-galactosa-glucosa-26-O-gluocsa
de compuestos que se pueden considerar como sapogeninas en las que
se ha escindido el anillo F del sistema de anillos condensados. Se
ha mostrado una actividad farmacológica en ratas para el compuesto
III, principalmente un efecto sobre la circulación sanguínea
cerebral y el metabolismo y la proliferación de las células del
hipocampo. Para la profilaxis o el tratamiento de la demencia se
han propuesto los compuestos.
En Synthesis and Applications of Isotopically
Labelled Compounds 1997, páginas 315-320, Ningyu y
col. describen el uso de la sapogenina sarsapogenina en el
tratamiento de la demencia senil.
Los inventores han descubierto que ciertos
derivados de sapogenina exhiben la capacidad para regular
receptores. En particular, se ha descubierto que estos compuestos
aumentan el número de receptores M_{2} en el cerebro. Por tanto,
según un aspecto de la invención se proporciona el uso de un
derivado de sapogenina de fórmula general (I) en la fabricación de
un medicamento para el tratamiento de un trastorno caracterizado por
una deficiencia en el número o función de los receptores unidos a
membrana.
Los expertos en la técnica deberán conocer la
relación entre las saponinas y sus sapogeninas y que estas últimas
tienden ser liposolubles, mientras que las saponinas tienden a ser
hidrosolubles. Por tanto, las sapogeninas son más capaces de
atravesar la barrera hematoencefálica. El experto también conocerá
que la epimerización de ciertas sapogeninas en condiciones de
hidrólisis ácida.
La variación de las propiedades farmacológicas y
acciones farmacodinámicas de varios tipos de sapogeninas subraya la
necesidad de seleccionar esos agentes que son más útiles en el
tratamiento de la EA/DSTA. El descubrimiento de nuevos hechos acerca
de la acción de los derivados de sapogeninas ha hecho posible
determinar qué sustancias son más útiles para el tratamiento de la
EA/DSTA y similares.
Los inventores han descubierto que las
propiedades descritas anteriormente las exhiben los derivados de
sapogenina en los que se ha escindido el anillo E y/o F del sistema
de anillos condensados.
En consecuencia, los derivados de sapogenina de
interés en esta invención poseen las siguientes fórmulas generales
(I) o (II):
Sus estereoisómeros y mezclas racémicas, sus
profármacos y sales farmacéuticamente aceptables.
En la fórmula general (I):
-R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5},
R_{6}, R_{7}, R_{8}, R_{10} son, independientemente uno de
otro, H, OH, =O y OR, donde R= alquilo opcionalmente sustituido,
acilo opcionalmente sustituido, carbamoílo opcionalmente sustituido,
alcoxicarbonilo;
- R_{9}, R_{12}, R_{11}, R_{13} pueden
ser H, OH, OR, donde R= alquilo opcionalmente sustituido, acilo
opcionalmente sustituido, carbamoílo opcionalmente sustituido,
alcoxicarbonilo;
- R_{14}= grupo alquilo opcionalmente
sustituido;
- R_{15}= H, alquilo opcionalmente sustituido,
acilo opcionalmente sustituido;
- El hidrógeno en C5 puede ser \alpha o
\beta
y
- - - - - - - -
representa un doble enlace opcional.
Preferentemente, en la fórmula general (I):
- R_{4}, R_{9}, R_{12}, R_{13}= H
- R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{5}, R_{6},
R_{7}, R_{8}, R_{10} pueden ser de forma independiente uno de
otro H, OH, =O, OR, donde R= alquilo opcionalmente sustituido, acilo
opcionalmente sustituido, carbamoílo opcionalmente sustituido,
alcoxicarbonilo;
- R_{11}= H,OH, OR, donde R = alquilo
opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido,
carbamoílo opcionalmente sustituido, alcoxicarbonilo;
- R_{14}= alquilo opcionalmente sustituido;
- R_{15}= H, alquilo opcionalmente sustituido o
acilo opcionalmente sustituido,
- El hidrógeno en C5 puede ser \alpha o
\beta
y ............. representa un doble enlace
opcional,
En la fórmula general (II):
- R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5},
R_{6}, R_{7}, R_{8}, R_{10}, R_{17} son, independiente
uno de otro, H, -OH, =O u OR, donde R= alquilo opcionalmente
sustituido, acilo opcionalmente sustituido, carbamoílo opcionalmente
sustituido, alcoxicarbonilo;
- R_{9}, R_{12}, R_{11}, R_{13} pueden
ser H, OH, OR, donde R= alquilo opcionalmente sustituido, acilo
opcionalmente sustituido, carbamoílo opcionalmente sustituido,
alcoxicarbonilo;
- R_{14}= grupo alquilo opcionalmente
sustituido;
- R_{15}= H, alquilo opcionalmente sustituido o
acilo opcionalmente sustituido;
-R_{16}= H, alquilo opcionalmente sustituido
acilo opcionalmente sustituido;
- El hidrógeno en C5 puede ser \alpha o
\beta.
y ............. representa un doble enlace
opcional,
Preferentemente, en la fórmula general (II):
- R_{4}, R_{9}, R_{12}, R_{13} = H;
- R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{5}, R_{6},
R_{7}, R_{8}, R_{10}, R_{17} son, independiente uno de
otro, H, -OH, =O, OR, donde R= alquilo opcionalmente sustituido,
acilo opcionalmente sustituido, carbamoílo opcionalmente sustituido,
alcoxicarbonilo;
- R_{11}= H, OH, OR, donde R= alquilo
opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido,
carbamoílo opcionalmente sustituido,;
- R_{14}= alquilo opcionalmente sustituido;
- R_{15}= H, alquilo opcionalmente sustituido o
acilo opcionalmente sustituido;
- R_{16}= H, alquilo opcionalmente sustituido o
acilo opcionalmente sustituido;
- El hidrógeno en C5 puede se \alpha o
\beta.
y ............. representa un doble enlace
opcional,
Más preferentemente, en la fórmula general
(II):
- R_{1}= R_{2}= R_{4} = R_{6}= R_{7}=
R_{8}= R_{10}= R_{11} =R_{9}= R_{12}= R_{13}= R_{15}=
R_{16}= R_{17}= H,
- R_{3}= H, OH, o OCOCH_{3}, o =O;
- R_{14}= CH_{3}
Como se ha usado anteriormente y a continuación
en la presente:
"Acilo" significa un grupo
H-CO o Alquil-CO-, en el que el
grupo alquilo es como se ha descrito en la presente memoria
descriptiva. Los acilos preferidos contienen un alquilo menor.
Entre los grupos acilo de ejemplo se incluyen formilo, acetilo,
propanoílo, 2-metilpropanoílo, butanoílo y
palmitoílo.
"Alquilo" significa un grupo hidrocarburo
alifático que puede ser lineal o ramificado que tiene de
aproximadamente 1 a aproximadamente 20 átomos de carbono en la
cadena. Los grupos alquilo preferidos tienen de 1 a aproximadamente
12 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o
más grupos alquilo menor tales como metilo, etilo o propilo están
unidos a una cadena alquilo lineal. "Alquilo menor" significa
aproximadamente de 1 a aproximadamente 4 átomos de carbono en la
cadena que puede ser lineal o ramificado. Entre los ejemplos de
grupos alquilo se incluyen metilo, etilo, n-propilo,
i-propilo, n-butilo, t-butilo,
n-pentilo, 3-pentilo.
"Opcionalmente sustituido" significa que
dicho grupo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes que
pueden ser iguales o diferentes, e incluyen halo, cicloalquilo,
hidroxi, alcoxi, amino, acilamino, arilo, aroiloamino, carboxi,
alcoxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, heteroaralcoxicarbonilo,
carbamoílo opcionalmente sustituido.
El término "composición farmacéutica"
significa una composición que comprende un compuesto de fórmula I o
II y al menos un componente seleccionado del grupo que comprende
transportadores, diluyentes, adyuvantes, excipientes o vehículos
farmacéuticamente aceptables, tales como agentes conservantes,
cargas, agentes disgregantes, agentes humectantes, agentes
emulsionantes, agentes de suspensión, agentes endulzantes, agentes
saborizantes, agentes perfumantes, agentes antibacterianos, agentes
antifúngicos, agentes lubricantes y agentes dispersantes, en función
de la naturaleza de la vía de administración y las formas de
dosificación.
"Farmacéuticamente aceptable" significa que
es, dentro del alcance del fiable juicio médico, adecuado para
usar en contacto con las células de seres humanos y animales
inferiores sin que se produzca toxicidad indebida, irritación,
respuesta alérgica y similares, y es acorde con una proporción
beneficio/riesgo razonable.
"Formas de dosificación farmacéuticamente
aceptables" significa formas de dosificación del compuesto de la
invención e incluye, por ejemplo, comprimidos, grageas, polvos,
elixires, jarabes, preparaciones líquidas, incluidas suspensiones,
pulverizadores, inhaladores, pastillas, emulsiones, soluciones,
gránulos y supositorios, así como preparaciones líquidas para
inyecciones, incluidas preparaciones liposomales. Generalmente, las
técnicas y formulaciones se pueden encontrar en Remington
Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA, última
edición.
"Profármacos farmacéuticamente aceptables"
como se usan en la presente memoria descriptiva significa los
profármacos de los compuestos útiles según la presente invención que
son, dentro del alcance del fiable juicio médico, adecuados para
usar en contacto con los tejidos de seres humanos y animales
inferiores con toxicidad indebida, irritación, respuesta alérgica y
similares, acorde con una proporción beneficio/riesgo razonable, y
eficaz para su uso pretendido, así como las formas dipolares,
cuando sea posible, de los compuestos de la invención. El término
"profármaco" significa compuestos que se transforman con
rapidez in vivo para dar el compuesto original de la fórmula
anterior, por ejemplo, mediante hidrólisis en sangre. Los grupos
funcionales que pueden transformarse rápidamente, mediante escisión
metabólica, in vivo forman una clase de grupos reactivos con
el grupo carboxilo de los compuestos de esta invención. Debido a la
facilidad con la los grupos metabólicamente escindibles de los
compuestos útiles según esta invención se escinden in vivo,
los compuestos que portan tales grupos actúan como profármacos. En
los siguientes se proporciona un análisis detallado de profármacos:
Design of Prodrugs, H. Bundgaard, ed. Elsevier, 1985; Methods in
Enzymology, K. Widder y col., Ed. Academic Press, 42, pág.
309-396, 1985; A Textbook of Drug Design and
Development, Krogsgaard-Larsen y H. Bundgaard, ed.,
Capítulo 5; Design and Applications of Prodrugs, pág.
113-191; Advanced Drug Delivery Reviews, H.
Bundgaard, 8, pág. 1-38, 1992: Journal of
Pharmaceutical Sciences, 77, pág. 285, 1988; Chem. Pharm. Bull., N.
Nakeya y col., 32, pág. 692, 1984; Prodrugs as Novel Delivery
Systems, T. Higuchi y V. Stella, vol. 14 de la A.C.S. Symposium
Series and Bioreversible Carriers in Drug Design, Edward B. Roche,
ed., American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987,
que se incorporan en la presente memoria descriptiva como
referencia.
"Sales farmacéuticamente aceptables"
significa las sales de adición de ácido y sales de adición de base
inorgánicas y orgánicas relativamente inocuas de compuestos de la
presente invención. Estas sales se pueden preparar in situ
durante el aislamiento y la purificación finales de los compuestos.
En particular, las sales de adición de ácido se pueden preparar
mediante la reacción por separado del compuesto purificado en su
forma de base libre con un ácido orgánico o inorgánico y el
aislamiento de la sal formada de este modo. Véase, por ejemplo, S.
M. Berge y col., Pharmaceutical Salts, J. Pharm. Sci., 66, pág.
1-19 (1977), que se incorpora en la presente memoria
descriptiva como referencia. Las sales de adición de base también
se pueden preparar mediante la reacción por separado del compuesto
purificado en su forma ácida con una base orgánica o inorgánica y
el aislamiento de la sal formada de este modo. Entre las sales de
adición de base se incluyen las sales de amina y de metales
farmacéuticamente aceptables.
Los derivados de sapogenina de interés en la
presente invención se pueden producir de forma natural en una serie
de especies vegetales, especialmente del los géneros Smilax,
Asparagus, Anemarrhena, Yucca y Agave. Las especies de mayor interés
en la actualidad incluyen Smilax regelii Kilip & Morton,
conocida habitualmente cono Zarzaparrilla de Honduras; Smilax
aristolochiacefolia Miller, habitualmente conocida como
zarzaparrilla mejicana; Smilax ornata Hooker habitualmente
conocida como zarzaparrilla jamaicana; Smilax aspera, habitualmente
conocida como zarzaparrilla española; Smilax glabra Roxburgh;
Smilax febrifuga-Kunth, habitualmente conocida como
zarzaparrilla ecuatoriana o peruana; Anemarrhena
asphodeloides a Yucca schidigers Roezl ex Ortgles
y Yucca brevifolia Engolm. Los derivados de sapogenina que
pueden ser de interés se pueden producir de forma natural en otros
géneros, por ejemplo Dioscorea, Trillium, Solanum, Strophanthus,
Digitalis y Trigonella. Sin embargo, algunos derivados de
sapogenina de estas fuentes poseen propiedades indeseadas y, por
tanto, no se recomienda su uso en la invención.
Los derivados de sapogenina de interés en la
invención también pueden estar disponibles comercialmente; el
experto en la técnica conocerá bien a los proveedores y pueden
incluir Sigma Aldrich, Research Plus inc., Steraloids Inc., etc.
Las sapogeninas sustituidas de interés en la
presente invención pueden prepararse mediante procedimientos
sintéticos. Por ejemplo, pueden prepararse a partir de derivados de
sapogenina insustituidos, que se pueden producir de forma natural o
estar disponibles comercialmente como se ha indicado
anteriormente.
A partir de estas sapogeninas insustituidas, la
reacción puede implicar al menos una etapa de sustitución, en la
que el grupo funcional se sustituye en el derivado de sapogenina;
normalmente, el producto de partida es una sapogenina insustituida
que tiene la estereoquímica requerida y la reacción puede implicar
la sustitución del grupo OH con el radical funcional deseado; la
smilagenina y la epismilagenina se prefieren como productos de
partida.
Los compuestos útiles según la invención se
pueden preparar mediante la aplicación o adaptación de
procedimientos conocidos, mediante lo cual se quiere decir
procedimientos usados en la presente o descritos en la bibliografía,
por ejemplo los descritos por R. C. Larock en Comprehensive Organic
Transformations, VCH publishers, 1989.
En las reacciones descritas a continuación en la
presente puede ser necesario proteger grupos funcionales reactivos,
por ejemplo grupos hidroxi o carboxi, cuando estos se desean en el
producto final, para evitar su participación no deseada en las
reacciones. Los grupos protectores convencionales pueden usarse de
acuerdo con la práctica estándar, para los ejemplos véase T. W.
Green y P. G. M. Wuts en "Protective Groups in Organic
Chemistry" John Wiley and Sons, 1991; J. F. W. McOmie en
"Protective Groups in Organic Chemistry" Plenum Press,
1973.
El compuesto preparado de este modo puede
recuperarse de la mezcal de reacción por medios convencionales. Por
ejemplo, los compuestos pueden recuperarse mediante destilación del
disolvente de la mezcla de reacción o, si es necesario después de
destilar el disolvente de la mezcla de reacción, verter el residuo
en agua seguido por la extracción con un disolvente orgánico
inmiscible en agua y destilar el disolvente del extracto. Además,
el producto puede, si se desea, purificarse posteriormente mediante
varias técnicas tales como recristalización, reprecipitación o las
diversas técnicas de cromatografía, especialmente cromatografía en
columna o cromatografía preparativa en capa fina.
Según otro aspecto de la presente invención se
proporciona una composición farmacéutica que tiene propiedades de
intensificación de la función cognitiva, que comprende una cantidad
eficaz de un derivado de sapogenina de la invención.
En otro aspecto más, los derivados de sapogenina
de la presente invención son esteroideos, preferentemente no poseen
un efecto estrogénico.
En otro aspecto, la invención proporciona una
composición farmacéutica que tiene propiedades de intensificación de
la función cognitiva, que comprende una cantidad eficaz de un
derivado de sapogenina de la invención en forma de un extracto
derivado de una planta del género Smilax, Anemarrhena, Yucca o
Agave.
Debe apreciarse que la invención hace disponible
el uso de las composiciones definidas antes. Por tanto, la presente
invención hace disponible un procedimiento para intensificar la
función cognitiva, que comprende administrar a un ser humano o a un
animal una dosis eficaz de una composición de la invención.
La invención también hace posible un
procedimiento para intensificar la función cognitiva en un ser
humano o un animal no humano, que comprende administrar una dosis
eficaz de derivados de sapogenina de la invención. También hace
disponible el uso de derivados de sapogenina de la invención en
productos alimenticios o bebidas para aumentar la función
cognitiva.
Como se usa en la presente memoria descriptiva,
"función cognitiva" se refiere a las funciones tales como el
pensamiento, el razonamiento, los recuerdos, la imaginación y el
aprendizaje.
Según otro aspecto, la invención también se
refiere a la composición que tiene propiedades que intensifican la
función cognitiva, que comprende al menos dos, preferentemente dos,
derivados de sapogenina de la invención.
Al identificar los compuestos que serían útiles
en el tratamiento de la DSTA y de otras enfermedades que se
caracterizan por reducciones en el número de receptores o la
transmisión sináptica, los inventores han considerado la necesidad
de identificar compuestos que posan el efecto deseado pero que
estuvieran desprovistos de cualquier efecto estrogénico, ya que esto
sería inaceptable, particularmente en pacientes varones. Una serie
de compuestos que se ha reivindicado que poseen actividad en la
solicitud de patente DE 4303214A1 tienen una marcada actividad
estrogénica y son, por tanto, inaceptables. Sin embargo,
preferentemente, los derivados de sapogenina de la presente
invención no exhiben actividad estrogénica. Además, estos
compuestos se probaron en otros receptores de esteroides y se
encontró que no tenían actividad en ninguno de los siguientes
receptores:
Progesterona
Glucocorticoides
Testosterona
También se han probado los derivados de
sapogenina de la presente invención en busca de actividad en una
serie de ensayos in vitro. Estos ensayos/experimentos que se
consideraron de importancia crucial en la determinación de una
posible actividad en la elevación del número de receptores unidos a
membrana fueron los siguientes:
Se realizó la transfección de células de ovario
de hámster chino (CHO) con el fragmento de ADN que codifica un
receptor muscarínico. La línea celular usada para la mayoría de los
experimentos fue una línea celular que expresaba el receptor
m_{2}.
Los procedimientos y los resultados de estos
experimentos se describen a su vez a continuación.
Se investigaron los efectos de varios compuestos
sobre la expresión de receptores m_{2} de las células CHO
sometidas a transfección con ADN para el receptor m_{2}. El número
de receptores se analizó usando la unión a QNB tritiado y restando
la unión inespecífica. Los compuestos se disolvieron en DMSO y el
DMSO se usó como control. Los compuestos se probaron a un intervalo
de concentraciones finales. También se probaron los compuestos en
presencia y ausencia de tamoxifen para intentar distinguir un
mecanismo mediado por el receptor de estrógenos.
Los resultados se resumen en la tabla 1, a
continuación. Los compuestos son activos cuando el efecto sobre la
expresión del receptor dado como un aumento del porcentaje en
comparación con el control es más del 15%.
Por tanto, los experimentos indican que los
derivados de sapogenina de la invención eran capaces de aumentar el
número de receptores muscarínicos expresados en la superficie de las
células CHO cultivadas in vitro. El tamoxifen no antagonizó
el efecto, lo que indica que el mecanismo implicado no involucraba
al receptor de estrógenos.
Del trabajo experimental realizado se deduce que
los compuestos de esta invención actúan y normalizan el número de
receptores muscarínicos, es decir, tienden a prevenir la disminución
del número de receptores con el tiempo y también tienden a
restablecer el número de receptores a los niveles normales cuando se
proporciona a células en el que el número de receptores está
reducido.
En la presente se ha especulado con que el efecto
del compuesto activo reivindicado en esta patente puede operar a
través de un efecto sobre la proteína G y que los efectos sobre el
número de receptores son secundarios a un efecto sobre la proteína
G. Cuando se estimula un receptor unido a membrana ligado a
proteína G se inician dos conjuntos básicos de acontecimientos: la
respuesta efectora y la internalización del receptor. El posterior
procesamiento del receptor al estado en el que es otra vez una
forma en la superficie celular u otra superficie de membrana donde
pueda interaccionar con otro ligando del receptor parece que está
sujeto a una serie de factores. Parece que una serie de estos
factores o mecanismos están ligados a proteína G. Existen pruebas de
que la activación de recetores m3 pueden tener un efecto sobre la
expresión o los niveles de proteína G. Se especula con que las
acciones de los compuestos descritos en esta patente pueden deberse
a una interacción en los procesos de regeneración de los
receptores, unión a la proteína G u homeostasis de la proteína
G.
Una hipótesis alternativa es que los compuestos
incrementan la síntesis o liberación o una reducción de la velocidad
de degradación de factores neurotrópicos tales como el factor de
crecimiento derivado del cerebro y/o el factor de crecimiento
neural. Estos efectos sobre los factores de crecimiento podrían
deberse a un efecto del compuesto sobre un receptor nuclear o
citosólico o a la unión de un compuesto a una región promotora con
el consiguiente efecto directamente sobre la velocidad de producción
del ARNm del factor de crecimiento o como una consecuencia del
aumento de la producción de otro factor material tal como la
proteína G o, por último, los efectos pueden ser secundarios a un
efecto sobre el receptor o el procesamiento de la proteína G.
El aumento de la expresión y/o el procesamiento
anormal de la proteína precursora amiloide (PPA) está asociado con
la formación de placas amiloides y depósitos amiloides
cerebrovasculares, que son las características morfológicas
principales de la enfermedad de Alzheimer. Los procesos que regulan
la escisión proteolítica de la PPA en fragmentos amiloidogénicos y
no amiloidogénicos son de particular interés. La escisión de la PPA
por la acción de la enzima \alpha-secretasa en
la secuencia \beta-amiloide de la proteína tiene
como resultado la formación de un fragmento no amiloidogénico en el
extremo C y el fragmento soluble PPA\alpha; se ha mostrado que
este último fragmento posee actividad neurotrópica y
neuroprotectora así como que aumenta la memoria en ratones cuando
se inyecta por vía intracerebro-ventricular (ICV).
Por el contrario, el procesamiento de la PPA por la
\beta-secretasa expone el extremo N del
\beta-amiloide que se libera por la acción de
escisión de la \gamma-secretasa en el extremo C
variable. Se ha mostrado que los péptidos
\beta-amiloides resultantes, que contienen
39-43 aminoácidos son neurotóxicos y se acumulan en
placas que interfieren con las conexiones interneuronales.
En una serie de estudios se ha mostrado que la
estimulación de los receptores muscarínicos M_{1} y M_{3}
ligados a proteína quinasa (PKC) tiene como resultado un incremento
de la actividad \alpha-secretasa. Como
consecuencia se produce un aumento del procesamiento de la PPA en
PPA\alpha con sus efectos neuroprotectores. En paralelo, disminuye
el procesamiento de la PPA por las \beta y
\gamma-secretasas y hay una consiguiente reducción
de \beta-amiloides. Otros transmisores tales como
el factor de crecimiento neural (NGF) y el factor neurotrópico
derivado del cerebro (BDNF) así como la bradiquinina y la
vasopresina pueden tener efectos similares en el incremento de la
proporción de la PPA procesada en PPA\alpha. Puede haber una serie
de factores implicados en los efectos del NGF, entre los que se
pueden incluir la unión del factor al receptor de la tirosina
quinasa (TrKA) y la estimulación de la fosfolipasa C\gamma con
la posterior fosforilación y activación de la proteína quinasa C
(PKC) y el incremento de la actividad relativa de la
\alpha-secreta-
sa.
sa.
Por tanto, cabría esperar que cualquier
tratamiento que aumente la actividad de la proteína quinasa C de
forma selectiva en el cerebro sería útil en el tratamiento de la
enfermedad de Alzheimer. Hasta hace poco no se dispuesto de
agonistas selectivos del receptor M_{1}. Cabría esperar que los
agonistas no selectivos estimulen los receptores M_{2}
presinápticos que causan retroalimentación negativa y, por tanto,
que alteren gravemente la transmisión muscarínica. En la actualidad
se está disponiendo de agonistas selectivos del receptor M_{1}
(talsaclidina) y se está investigando tales agentes para el
tratamiento de la EA. Sin embargo existe un gran riesgo de que, como
con la administración crónica de cualquier agonista del receptor,
los beneficios clínicos observados se verá gravemente limitados en
términos del tamaño del beneficio por la reducción del número de
receptores o al reducción de la sensibilidad y en términos de
efectos secundarios causados por la ausencia de especificidad del
receptor. Por tanto, cabría esperar que los compuestos como se han
descrito en esta invención, que regulan de forma selectiva el número
de receptores muscarínicos o la función, estuvieran desprovistos de
los problemas observados con un agonista muscarínico y, por tanto,
poseen una utilidad particular. De hecho, los beneficios pueden
observarse en tres partes del siguiente modo:
- 1.
- Un incremento selectivo del número de receptores M_{1} que conduce a un aumento de la transmisión sináptica. La administración crónica de un agonista selectivo no tendrá, en el mejor de los casos, efecto adverso alguno sobre la transmisión;
- 2.
- Secundario al aumento del número de receptores, un incremento de la estimulación de la PKC con el consiguiente aumento de la actividad \alpha-secretasa, que conduce a:
- 2.1.
- Una reducción de la producción de \beta-amiloides y una consiguiente reducción de la formación de placas y pérdida neuronal;
- 2.2.
- Un incremento de la PPA y una consiguiente mejora de la función cerebral como se observa por la mejora en la memoria a corto y a largo plazo.
Con el fin de ilustrar más la invención por medio
de ejemplos no limitantes, ahora se hará referencia a las figuras
adjuntas y al siguiente Ejemplo; En las figuras:
La Figura 1 ilustra los resultados obtenidos en
el Ejemplo 1 a continuación;
La Figura 2 ilustra un modo de acción hipotético
para los derivados de sapogenina;
Con relación a la figura 2 se muestra un diagrama
de la función de los derivados de sapogenina de la invención. Se
cree que los derivados de sapogenina actúan sobre todo en los
núcleos celulares; sin embargo, la invención no se limita a ningún
modo de acción concreto. El incremento observado en el número de
receptores muscarínicos como consecuencia de la administración
derivados de sapogenina se interpreta como que conduce a un
incremento de la expresión de proteína de receptor muscarínico. La
posible unión entre las secretasas y la formación de proteína
\beta-amiloide (analizados anteriormente) se
indica en la figura.
El siguiente Ejemplo se proporciona para ilustrar
la invención de un modo no limitante.
En una línea celular CHO que expresa receptores
muscarínicos recombinantes humanos in vitro, el número de
receptores muscarínicos tiene a disminuir con el tiempo. Los
derivados de sapogenina de la invención (1-10
\muM) incubados durante 72 horas aumentan la densidad de
receptores muscarínicos.
Efecto de los derivados de sapogenina de la
invención sobre la densidad de receptores muscarínicos en células
CHO que expresan recombinantes muscarínicos recombinantes
humanos.
Células de hámster chino (CHO) que expresan
niveles elevados de receptor (2,2,pmoles de receptor/mg proteína) se
cultivaron en matraces (150 ml) durante 24 horas antes del comienzo
del experimento. Al medio se añadieron vehículo (DMSO) y derivados
de sapogenina (a 1 y 10 \muM) durante 48 horas. Se desechó el
medio de cultivo, se rasparon las células y se resuspendieron en
solución de Hanks, se centrifugaron y se determinaron los niveles de
receptor m mediante incubación con [^{3}H]-QNB
durante 30 minutos, seguido por recuento de centelleo líquido. Los
niveles de proteína se determinaron mediante un procedimiento de
micro Lowry.
Estos se ilustran en la figura 1. En el periodo
de cultivo, el tratamiento con derivados de sapogenina de la
invención impide la disminución del número de receptores
muscarínicos de modo dependiente de concentración.
Claims (13)
1. El uso, en la fabricación de un medicamento
que aumente el número de receptores muscarínicos o que intensifique
la función de los receptores muscarínicos en un ser humano o un
animal no humano, de derivados de sapogenina de fórmula general I o
II:
y sus estereoisómeros y mezclas
racémicas, sus profármacos y sales farmacéuticamente aceptables, en
las
que:
en la fórmula general
(I):
- R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5},
R_{6}, R_{7}, R_{8}, R_{10} son, independientemente uno de
otro, H, OH, =O y OR, donde R= alquilo opcionalmente sustituido,
acilo opcionalmente sustituido, carbamoílo opcionalmente sustituido,
alcoxicarbonilo;
- R_{9}, R_{12}, R_{11}, R_{13} pueden
ser H, OH, OR, donde R= alquilo opcionalmente sustituido, acilo
opcionalmente sustituido, carbamoílo opcionalmente sustituido,
alcoxicarbonilo;
- R_{14}= grupo alquilo opcionalmente
sustituido;
- R_{15}= H, alquilo opcionalmente sustituido o
acilo opcionalmente sustituido;
- el hidrógeno en C5 puede ser \alpha o
\beta; y - - - - - - - - representa un doble enlace
opcional.
y en las que la fórmula general
(II):
- R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5},
R_{6}, R_{7}, R_{8}, R_{10}, R_{17} son,
independientemente uno de otro, H, -OH, =O u OR, donde R= alquilo
opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido, carbamoílo
opcionalmente sustituido, alcoxicarbonilo;
- R_{9}, R_{12}, R_{11}, R_{13} pueden
ser H, OH, OR, donde R= alquilo opcionalmente sustituido, acilo
opcionalmente sustituido, carbamoílo opcionalmente sustituido,
alcoxicarbonilo;
- R_{14}= grupo alquilo opcionalmente
sustituido;
- R_{15}= H, alquilo opcionalmente sustituido o
acilo opcionalmente sustituido;
- R_{16}= H, alquilo opcionalmente sustituido
acilo opcionalmente sustituido;
- El hidrógeno en C5 puede se \alpha o
\beta.
y ............. representa un doble enlace
opcional.
2. El uso según la reivindicación 1, en el que
los derivados de sapogenina son como se ha definido para la fórmula
general (I), en la que:
- R_{4}, R_{9}, R_{12}, R_{13}= H
- R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{5}, R_{6},
R_{7}, R_{8}, R_{10} pueden ser de forma independiente uno de
otro H, OH, =O, OR, donde R= alquilo opcionalmente sustituido, acilo
opcionalmente sustituido, carbamoílo opcionalmente sustituido,
alcoxicarbonilo;
- R_{11}= H,OH, OR, donde R = alquilo
opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido,
carbamoílo opcionalmente sustituido, alcoxicarbonilo;
- R_{14}= alquilo opcionalmente sustituido;
- R_{15}= H, alquilo opcionalmente sustituido o
acilo opcionalmente sustituido,
- El hidrógeno en C5 puede ser \alpha o
\beta
y ............. representa un doble enlace
opcional.
3. El uso según la reivindicación 1, en el que
los derivados de sapogenina son como se ha definido en la
reivindicación 1 para la fórmula general (II), en la que:
- R_{4}, R_{9}, R_{12}, R_{13} = H;
- R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{5}, R_{6},
R_{7}, R_{8}, R_{10}, R_{17} son, independientemente uno de
otro, H, -OH, =O, OR, donde R= alquilo opcionalmente sustituido,
acilo opcionalmente sustituido, carbamoílo opcionalmente sustituido,
alcoxicarbonilo;
- R_{11}= H, OH, OR, donde R= alquilo
opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido,
carbamoílo opcionalmente sustituido,;
- R_{14}= grupo alquilo opcionalmente
sustituido;
- R_{15}= H, alquilo opcionalmente sustituido o
acilo opcionalmente sustituido;
- R_{16}= H, alquilo opcionalmente sustituido o
acilo opcionalmente sustituido;
- El hidrógeno en C5 puede se \alpha o
\beta.
y ............. representa un doble enlace
opcional.
4. El uso según la reivindicación 1, en el que
los derivados de sapogenina son como se ha definido en la
reivindicación 1 para la fórmula general (II), en la que:
- R_{1}= R_{2}= R_{4} = R_{6}= R_{7}=
R_{8}= R_{10}= R_{11} =R_{9}= R_{12}= R_{13}= R_{15}=
R_{16}= R_{17}= H,
- R_{3}= H, OH, o OCOCH_{3}, o =O;
- R_{14}= CH_{3}.
5. El uso según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, en el que dicho medicamento es para tratar
la disfunción cognitiva.
6. El uso según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, en el que dicho medicamento es para
intensificar la función cognitiva en un paciente que padece
disfunción cognitiva relacionada con la edad.
7. El uso según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, en el que dicho medicamento es para tratar
una enfermedad seleccionada de entre: enfermedad de Alzheimer,
demencia senil del tipo de Alzheimer, enfermedad de Parkinson,
demencia de cuerpos de Lewi, hipotensión postural, autismo, síndrome
de fatiga crónica, miastenia grave, enfermedad de Lambert Eaton,
enfermedades y problemas asociados con el síndrome de la guerra del
Golfo, exposición laboral a compuestos orgasnofosforados y problemas
asociados con el envejecimiento.
8. El uso según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7, en el que dicho medicamento es para el
tratamiento de un trastorno caracterizado por la presencia de
degenerescencias neurofibrilares y/o placas
\beta-amiloides.
9. El uso según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8, en el que dicho medicamento es para tratar
una enfermedad seleccionada de entre: enfermedad de Alzheimer o
demencia senil del tipo de Alzheimer.
10. Una composición farmacéutica que posee
propiedades de intensificación de la función cognitiva, que
comprende una cantidad farmacológicamente eficaz de un derivado de
sapogenina de fórmula (I) o (II) como se ha definido en cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 4.
11. Una composición farmacéutica que posee
propiedades de intensificación de la función cognitiva, que
comprende una cantidad farmacológicamente eficaz de un derivado de
sapogenina de fórmula (I) o (II) como se ha definido en cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 4, en forma de un extracto derivado de
una planta del género Smilax, Asparagus, Anemarrhena, Yucca o
Agave.
12. Un procedimiento no terapéutico para
intensificar la función cognitiva, que comprende administrar a un
ser humano o a un animal no humano una dosis eficaz de derivado de
sapogenina de fórmula (I) o (II) como se ha definido en cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 4.
13. El uso de un derivado de sapogenina de
fórmula (I) o (II) como se ha definido en cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4 en un producto alimenticio o una bebida para
intensificar la función cognitiva.
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