MXPA02003306A

MXPA02003306A - Derivados de la sapogenina y sus uso en el tratamiento de la disfuncion cognitiva.

Info

Publication number: MXPA02003306A
Application number: MXPA02003306A
Authority: MX
Inventors: Barraclough Paul
Original assignee: Phytopharm Plc
Priority date: 1999-09-29
Filing date: 2000-09-29
Publication date: 2002-10-04
Also published as: DE60014136D1; CA2385410A1; HK1045526A1; CN1377367A; CN101143147A; ES2228608T3; JP2003510333A; WO2001023407A1; EP1548025A2; BR0014355A; US20020183294A1; EP1224206B1; GB9923077D0; EP1548025A3; HK1045526B; EP1224206A1; ATE277072T1; US20080021004A1; DE60014136T2; AU7538200A

Abstract

La invencion se refiere al uso de derivados de la sapogenina en el tratamiento de la disfuncion cognitiva y condiciones similares; asimismo, se describen metodos de tratamiento y composiciones farmaceuticas.

Description

DERIVADOS DE LA SAPOGENINA Y SU USO EN EL TRATAMIENTO DE LA DISFUNCION COGNITIVA La presente invención se refiere a derivados de la sapogenina y 5 su uso en el tratamiento de la disfunción cognitiva y condiciones relacionadas; y a composiciones para el uso en tales tratamientos. La invención se refiere también al tratamiento de condiciones que se caracterizan por una deficiencia en el número o la función de receptores ligados a membrana. A continuación, la presente invención se describirá principalmente con referencia al 10 tratamiento de la enfermedad de Alzheimer (EA) y la demencia senil tipo Alzheimer (DSTA), en donde se han demostrado deficiencias en varios tipos de receptores. Sin embargo, debe comprenderse que la presente invención se refiere generalmente al tratamiento de condiciones que pueden atribuirse a condiciones patológicas intrínsecas y/o la exposición a condiciones 15 ambientales adversas, siendo estas condiciones caracterizadas por una deficiencia en el número o la función de los receptores ligados a membrana o una deficiencia en la transmisión en las uniones entre neuronas o en las uniones de neuronas y células efectoras. Las condiciones del tipo mencionado ¡ncluyen la enfermedad de 20 Parkinson, la demencia con cuerpos de Lewi, hipotensión postural, autismo, síndrome de fatiga crónica, Myasthenia Gravis, enfermedad de Lambert Eaton, enfermedades y problemas relacionados con el Síndrome de la Guerra def Golfo, exposición ocupacional a compuestos organofosforosos y problemas asociados con el envejecimiento. La enfermedad de Alzheimer (EA) y la demencia senil del tipo Alzheimer (DSTA) representan problemas graves y crecientes en todas las sociedades en donde, debido a un aumento de la expectativa de vida y el control de la enfermedad adventicia, el perfil demográfico se extiende cada vez más hacia una población de mayor edad. Se requieren urgentemente agentes que pueden tratar, o ayudar en, el manejo de EA/DSTA. La alteración de la memoria asociada con la edad (AAMI) es una característica de pacientes mayores, quienes, siendo psicológica y físicamente normales, se lamentan de una pérdida de memoria. Es un síndrome vagamente definido, pero los agentes que son eficaces en el tratamiento de EA/DSTA pueden ser también valiosos para estos pacientes. La investigación sobre EA/DSTA se realiza mediante métodos y disciplinas de investigación médica tradicionales y convencionales. En la medicina convencional, existen varios planteamientos con respecto al tratamiento de EA/DSTA. Es bien sabido que los procesos bioquímicos que ayudan a la memoria en la corteza cerebral son (por lo menos en parte) mediados colinérgicamente. Los expertos en la técnica sabrán que los mecanismos "mediados colinérgicamente" pueden atribuirse directamente a la acetilcolina actuando en los receptores, y estos son efectos directos. Otros efectos clínicamente útiles pueden producirse también a través de la modulación de la liberación de la acetilcolina desde extremos de nervios pre- sinápticos o la inhibición de enzimas que destruyen la acetilcolina. Estos factores de modulación pueden ejercerse a través de neuronas, en donde el mediador es no colinérgico; estos se consideran efectos indirectos. Algunos intentos de tratamiento se han centrado en el papel de otros mediadores como 5-hidroxitriptamina, que es un mediador en otras áreas del cerebro, como los núcleos del cerebro medio. Sin embargo, debido a que las fibras de estas áreas se proyectan hacia el interior de la corteza cerebral, en donde el transmisor principal es la acetilcolina, la atención deben fijarse en el manejo de este mediador en la búsqueda de agentes terapéuticos apropiados. Las estrategias colinérgicas para el tratamiento de EA/DSTA se han dirigido a varios puntos a lo largo de la ruta de formación, liberación sináptica y eliminación de la acetilcolina liberada. Un planteamiento incluye el tratamiento con altas dosis de lecítina y otros precursores de acetilcolina. Su uso es limitado con respecto a mejoramientos sostenidos en el rendimiento cognitivo. Otro planteamiento implica el uso de fármacos vegetales como el extracto de la raíz de polígala, que ha mostrado incrementar la actividad de la enzima colina-acetilcolina transferasa (CAT) y la secreción del factor de crecimiento nervioso (NGF) en el cerebro. La administración oral de NGF no tiene ningún efecto en las neuronas del sistema nervioso central porque es una proteína de alto peso molecular que no puede atravesar la barrera de sangre-cerebro. Sin embargo, los agentes que pueden atravesar la barrera sangre-cerebro y que tienen un efecto estimulante en la síntesis de NGF en el sistema nervioso central se han propuesto para el mejoramiento del comportamiento relacionado con la memoria. Los resultados de un tercer planteamiento clínico, que utiliza inhibidores de colinesterasa, como el hidrocloruro de tacrina, han sido marginalmente más positivos que los anteriores. Las sustancias obtenidas de plantas utilizadas en la medicina china y occidental, por ejemplo, huperzinc, galantamina y fisostigmina, han mostrado ser de cierto - aunque limitado -beneficio en el tratamiento de EA/DSTA en estudios clínicos y también en modelos de laboratorio. Todas estas sustancias son inhibidores de acetilcolina esterasa (AChE). En pacientes con EA/DSTA, puede haber una síntesis reducida de acetilcolina (ACh), eficiencia reducida en la liberación de ACh de depósitos pre-sinápticos y una disminución en el número o la función de los receptores post-sinápticos (M-i). Asimismo, se han demostrado reducciones en los receptores pre-sinápticos M2. El efecto benéfico de los inhibidores de AChE se atribuye al aumento de los niveles de la acetilcolina en las sinapsis en el cerebro al desacelerar la destrucción del transmisor liberado. Es bien sabido que las composiciones que modulan la función colinérgica afectan la memoria y los recuerdos. Por ejemplo, la nicotina estimula los receptores de acetilcolina nicotínica y se considera que los efectos acrecentadores de la memoria a corto plazo producidos por fumar tabaco son un efecto de la nicotina. La escopolamina, un antagonista de la acetilcolina, producirá amnesia y un deterioro de la función cognitiva que se manifiestan en exámenes psicomotores como una prolongación de tiempos de . &t?sM. % ¿, -wifc- ^ ^^^^^>'?--J^-^^ » é _ reacción simple, posiblemente como un resultado de la atención deteriorada, y se utiliza para este propósito como una tratamiento analgésico adjunto. El efecto amnésico de la escopolamina puede ser antagonizado por la nicotina. Existen dos familias de subtipos de receptores nicotínicos (a y ß) y cada una incluye cuatro subgrupos que se distinguen con respecto a la especificidad de los ligandos. El papel de los receptores nicotínicos en el sistema nervioso central no se comprende completamente a escala molecular. Es posible que los agentes que se unen con los receptores nicotínicos puedan modificar el índice de renovación en los sitios de receptores muscarínicos en el cerebro. Los receptores nicotínicos son canales de iones con puerta de ligando y su activación produce un aumento rápido (en milisegundos) en la permeabilidad celular a Na+ y Ca++, despolarización y excitación. Otra clase de receptores colinérgicos puede ser estimulada por la muscarina. Tales receptores muscarínicos (M) son receptores acoplados a la proteína G. Las respuestas de receptores muscarínicos son más lentas; pueden ser excitantes o inhibidores. No se vinculan necesariamente a cambios en la permeabilidad iónica. Cinco tipos de receptores muscarínicos se han detectado mediante la clonación de receptores colinérgicos y se designan como m?-m5. Los efectos farmacológicos se asocian con cuatro de los receptores clonados y se denominan M M , con base en la especificidad farmacológica. Mediante el uso de proteínas receptoras específicas y anticuerpos monoclonales, ha sido posible localizar los receptores ____*__-__-_*_~_Mw_-_*_-__ i-___t_ _• _ ^K-fc8-__- muscarínicos en el cerebro como ITH (post-sináptico) y m2 (pre-sináptico). En esencia, los receptores M2 son post-sinápticos. Se considera que los receptores pre-sinápticos muscarínicos son inhibidores, la unión de ACh a estos receptores atenuando la liberación de ACh adicional para proporcionar un mecanismo de retroalimentación negativa para la liberación de ACh. Los antagonistas del receptor M2 selectivos que se distribuyen de preferencia al cerebro pueden, por lo tanto, ser útiles en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. Es sabido que, en condiciones como EA/DSTA, existe una pérdida general de neuronas y déficits en la función nerviosa colinérgica. Se ha especulado que los sitios de unión nicotínica de alta afinidad en las neuronas colinérgicas restantes pueden convertirse en sitios de unión de baja afinidad en el tratamiento de tales enfermedades, sosteniendo así la liberación del transmisor. Al reducir la afinidad de los sitios de unión nicotínica se evita un proceso de rápida desensibilización. La activación de agonistas en los receptores nicotínicos en el cerebro inicia y termina rápidamente. Una menor afinidad de los receptores nicotínicos disminuirá el proceso de desensibilización. Schwarz R.D. et al. (J. Neuro Chem 42, (1984), 1495-8) han demostrado que los sitios de unión nictotínica se ubican presinápticamente en terminales de axón colinérgico (y también 5-hidroxitriptaminérgico y catecolaminérgico). Un cambio en los sitios de unión de alta afinidad en EA/DSTA puede inducir también un cambio en el ¿M_M_« ^2£¡yg¡^ ^|^¡g ¡¡ ^ * &f, efecto modulador que los sitios de unión nicotínica puedan tener en otros sistemas transmisores. Los mecanismos colinérgicos pre-sinápticos se encuentran también bajo control inhibidor por neuronas GABAérgicos y se considera que 5 esta inhibición es intensificada en EA/DSTA. La eliminación o reducción de esta inhibición intensifica la actividad colinérgica cortical pre-sináptica y aumenta el procesamiento cognitivo. Tanto las interacciones de fibras interneuronales inervadas y por la nicotina (reduciendo la afinidad de unión) como la desinhibición de fibras 0 GABAérgicas tienen una posición pre-sináptica. Este es un modelo simplista de la transmisión central, pero proporciona una marco para comprender los intentos que se han hecho para incrementar la concentración efectiva de la acetilcolina en las sinapsis centrales. Esto ilustra con más detalle el concepto de la acción directa e 5 indirecta. El apego a los tres planteamientos convencionales con respecto al tratamiento de EA/DSTA mencionados con anterioridad presenta ciertas desventajas: El suplemento del precursor ACh, el reemplazo de agonistas y la inhibición de acetilcolina esterasa. Estos tratamientos pueden ocasionar un aumento a corto plazo en la disponibilidad de ACh que puede activar los 0 mecanismos de retroalimentación conduciendo a la desensibilización de los receptores post- sinápticos. En teoría, los beneficios a largo plazo no se pronosticarían y cuando se interrumpe el tratamiento, los beneficios en el manejo de EA/DSTA y AAMI desaparecen y la condición puede, incluso, agravarse. Se ha demostrado que un compuesto con actividad de agonista Mi y antagonista M2/M3 mejoró el rendimiento cognitivo en pacientes con DSTA (Sramak et al., Life Sciences Vol. 2, No. 3, 195-202,1997). Sin embargo, este compuesto produce efectos secundarios colinérgicos inaceptables, como fatiga, diarrea y nauseas. Un planteamiento más radical con respecto a EA/DSTA y AAMI pretende incrementar el número de receptores post-sinápticos (M-i) en el cerebro. Como es sabido de la Patente China No. CN1096031A, la sarsasapogenina (SaG) puede regular los receptores colinérgicos Mi. Se han publicado solicitudes de patentes que reivindican la utilidad de varias sapogeninas esteroidales con estructuras de espirostano, furo-espirostano, espirosolano o solanidina en el tratamiento de enfermedades, incluyendo DSTA. Dos publicaciones de patentes son de particular importancia aquí: la publicación de la patente china No. CN1096031 A reivindica el uso de la sapogenina de espirostano, la sarsasapogenina, en el tratamiento de DSTA. Sin embargo, la descripción en este documento es muy breve. El otro documento relevante es la publicación de la patente DE 4303214A1 que reivindica el uso de una amplia gama de saponinas y sapogeninas en el tratamiento de un gran número de enfermedades que los inventores consideran tienen un origen viral. Sin embargo, el valor de la descripción es controvertido, ya que es bien sabido que no existe ningún elemento infectivo en un número muy grande de condiciones que se caracterizan por una transmisión sináptica deficiente y, por lo tanto, se ve afectada la premisa principal de la invención alegada. Además, no se presentan datos de ningún tipo que permiten que los expertos en la técnica seleccionen un compuesto preferido del gran número reivindicado. Los inventores han encontrado que ciertos derivados de la sapogenina exhiben la habilidad de regular los receptores. En particular, se ha encontrado que estos compuestos incrementan el número de receptores M2 en el cerebro. Por lo tanto, de conformidad con un aspecto de la invención, se provee el uso de un derivado de la sapogenina de la fórmula general (I) ó (II) en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una condición caracterizada por una deficiencia en el número o la función de receptores ligados a membrana. Los expertos en la técnica estarán conscientes de la relación entre las saponinas y sus sapogeninas y de que estas últimas tienden a ser solubles en grasa mientras las saponinas tienden a ser solubles en agua. Por lo tanto, las sapogeninas atraviesan la barrera sangre-cerebro con más facilidad. El experto estará también consciente de la epimerización de ciertas sapogeninas bajo condiciones de hidrólisis acida. La variación en las propiedades farmacológicas y acciones farmacodinámicos de varios tipos de sapogeninas subraya la necesidad de seleccionar aquellos agentes que son más útiles en el tratamiento de EA/DSTA. El descubrimiento de hechos novedosos acerca de la acción de los derivados de la sapogenina ha facilitado la determinación de sustancias más útiles para el tratamiento de EA/DSTA y similares. Los inventores han encontrado que las propiedades, que se describen con anterioridad, son exhibidas por los derivados de la sapogenina en donde el anillo E y/o F del anillo fusionado se ha disociado. En consecuencia, los derivados de la sapogenina de interés en la presente invención tienen las siguientes fórmulas generales (I) ó (II): y sus estereoisómeros y mezclas racémicas, sus profármacos y sales farmacéuticamente aceptables.

En la fórmula general (I): -R-i, R2, R3, R4, R5, Re. R7. Re, R10 son, independientemente uno del otro, ya sea H, OH, =0 y OR, en donde R = alquilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido, carbamoilo opcionalmente sustituido, alcoxicarbonilo; -Rg, R12, R11, R13 pueden ser H, OH, OR, en donde R = alquilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido, carbamoilo opcionalmente sustituido, alcoxicarbonilo; -Ru = grupo alquilo opcionalmente sustituido, -R15 = H, alquilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido; -el hidrógeno en C5 puede ser o ß y — representa un enlace doble opcional. De preferencia, en la fórmula general (I): -R-i, R2, R3, R5, RT, R7, Re. R10 son, independientemente uno del otro, ya sea H, OH, =0, OR, en donde R = alquilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido, carbamoilo opcionalmente sustituido, alcoxicarbonilo; -Rn = H, OH, OR, en donde R = alquilo opcionalmente sustituido, grupo acilo opcionalmente sustituido; -R?4 = alquilo opcionalmente sustituido, -Ris = H, alquilo opcionalmente sustituido o acilo opcionalmente sustituido, -el hidrógeno en C5 puede ser a o ß y ===z representa un enlace doble opcional. En la fórmula general (II): -Ri, R2, R3, R4, R5, R6, R7, Re. R10. R17 son, independientemente uno del otro, ya sea H, -OH, =0 u OR, en donde R = alquilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido, carbamoilo opcionalmente sustituido, alcoxicarbonilo; -Rg, R12, R-11, R13 pueden ser H, OH, OR, en donde R = alquilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido, carbamoilo opcionalmente sustituido, alcoxicarbonilo; -Ru = grupo alquilo opcionalmente sustituido, -R-15 = H, alquilo opcionalmente sustituido o acilo opcionalmente sustituido, -R16 = H, alquilo opcionalmente sustituido o acilo opcionalmente sustituido, -el hidrógeno en C5 puede ser a o ß y — representa un enlace doble opcional. De preferencia, en la fórmula general (II): -R?, R2, R3, R5, RT> R7, Re. R10, R17 son, independientemente uno del otro, ya sea H, OH, =0, OR, en donde R = alquilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido, carbamoilo opcionalmente sustituido, alcoxicarbonilo; -R11 = H, OH, OR, en donde R = grupo alquilo o acilo; -Ru = alquilo opcionalmente sustituido, -R15 = H, alquilo opcionalmente sustituido o acilo opcionalmente sustituido, -R-I6 = H, alquilo opcionalmente sustituido o acilo opcionalmente sustituido, -el hidrógeno en C5 puede ser a o ß y ^z^ representa un enlace doble opcional. De mayor preferencia, en la fórmula general (II): -R? = R2 = R¡? = R5 = Re = R7 = Re = R10 = R11 = Rg = R12 = R13 = -R3 = H, OH u OCOCH3 o =0 Según se emplean con anterioridad y a continuación: "Acilo" se refiere a un grupo H-CO- o alquilo-CO-, en donde el grupo alquilo es según se describe en la presente. Los acilos preferidos contienen un alquilo inferior. Los ejemplos de grupos acilo incluyen formilo, acetilo, propanoilo, 2-metilpropanoilo, butanoilo y palmitoilo. "Alquilo" se refiere a un grupo hidrocarburo alifático que puede ser lineal o ramificado con aproximadamente 1 a aproximadamente 20 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquilo preferidos tienen 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa t^^tW_____^^____^__,__._^^- ,_ ....>_____-_ a__,&_-____^__ ___a___a_- que uno o más grupos alquilo inferiores como metilo, etilo o propilo se adhieren a una cadena alquílica lineal. "Alquilo inferior" significa que hay de aproximadamente 1 a aproximadamente 4 átomos de carbono en la cadena que puede ser lineal o ramificada. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, t-butilo, n-pentilo, 3-pentilo. Opcionalmente sustituido" significa que dicho grupo puede ser sustituido con uno o más sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes e incluyen halo, alquilo, cicloalquilo, hidroxi, alcoxi, amino, acilamino, arilo, aroilamino, carboxi, alcoxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, heteroalcoxicarbonilo, carbamoilo opcionalmente sustituido. El término "composición farmacéutica" se refiere a una composición que comprende un compuesto de la fórmula I ó II y por lo menos un componente seleccionado del grupo que incluye portadores, diluyentes, adyuvantes, excipientes o vehículos farmacéuticamente aceptables, tales como agentes preservantes, rellenadores, agentes desintegrantes, agentes humectantes, agentes emulsificantes, agentes de suspensión, agentes endulzantes, agentes saborizantes, agentes perfumantes, agentes antibacterianos, agentes anti-hongos, agentes lubricantes y agentes esparcidores, dependiendo de la naturaleza del modo de administración y las formas de dosis. "Farmacéuticamente aceptable" significa que es, dentro del alcance del juicio médico fundamentado, adecuado para utilizarse en contacto con las células de humanos o animales inferiores sin producir toxicidad, ^___^^_____a_. |t TüHfnfi jf ****<** >- irritación, respuestas alérgicas indebidas y similares, y que son administrados con una relación razonable de beneficio/riesgo. "Formas de dosis farmacéuticamente aceptables" se refiere a las formas de dosis del compuesto de la invención e incluye, por ejemplo, tabletas, grageas, polvos, elixires, jarabes, preparaciones líquidas, incluyendo suspensiones, aerosoles, tabletas para inhalar, pastillas, emulsiones, soluciones, granulos, cápsulas y supositorios, así como preparaciones líquidas para inyecciones, incluyendo preparaciones de liposoma. En general, las técnicas y formulaciones pueden encontrarse en Remington, Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA, última edición. "Profármacos farmacéuticamente aceptables", según se emplea en la presente, se refiere a aquellos profármacos de compuestos útiles de conformidad con la presente invención que son, dentro del alcance del juicio médico fundamentado, adecuados para utilizarse en contacto con el tejido de humanos y animales inferiores en donde la toxicidad, la irritación, las respuestas alérgicas indebidas y similares son proporcionales con una relación razonable de beneficio/riesgo y efectivos para su uso previsto, así como las formas zwitteriónicas, en donde sea posible, de los compuestos de la invención. El término "profármaco" se refiere a compuestos que se transforman rápidamente in vivo para producir el compuesto original de la fórmula anterior, por ejemplo, a través de la hidrólisis en la sangre. Los grupos funcionales que pueden transformarse rápidamente, mediante la disociación metabólica, ¡n vivo forman una clase de grupos que reaccionan con el grupo tMái- _A8¿-____--_i____-_ Xk" carboxilo de los compuestos de la presente invención. Debido a la facilidad con la que los grupos metabólicamente disociables de los compuestos útiles de conformidad con la presente invención se disocian in vivo, los compuestos que comprenden dichos grupos actúan como profármacos. Una explicación 5 detallada de los profármacos se proporciona en los siguientes documentos: Design of Prodrugs, H. Bundgaard ed., Elsevier, 1985; Methods ¡n Enzymology, K. Widder et al., Ed., Academic Press, 42, p. 309-396, 1985; A Textbook of Drug Design and Development, Krogsgaard-Larsen y H. Bundgaard, ed., Capítulo 5; Design and Applications of Prodrugs, p. 113-191 , 10 1991 ; Advanced Drug Delivery Reviews, H. Bundgard, 8, p. 1-38, 1992; Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, p. 285, 1998; Chem. Pharm. Bull., N. Nakeya et al., 32, p. 692, 1984; Pro-drugs as Novel Delivery Systems, T. Higuchi y V. Stella, Vol. 14 de A.C.S. Symposium Series, y Bioreversible Carriers in Drug Design, Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical 15 Associations and Pergamon Press, 1987, que se incluyen en la presente por referencia. "Sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a las sales de adición del ácido inorgánico y orgánico relativamente no tóxicas y sales de adición de bases, de los compuestos de la presente invención. Estas sales 20 pueden prepararse in situ durante el aislamiento final y la purificación de los compuestos. En particular, las sales de adición de ácidos pueden prepararse por la reacción separada del compuesto purificado en forma de base libre, con un ácido orgánico o inorgánico adecuado, y el aislamiento de las sales así formadas. Véase, por ejemplo, S. M. Berge, et al., Pharmaceutical Salts, J. Pharm. Sci., 66: p. 1-19 (1977) que se incluye en la presente por referencia. Las sales de adición de bases pueden prepararse también al hacer reaccionar por separado el compuesto purificado en su forma acida con una base orgánica o inorgánica adecuada y aislar la sal así formada. Las sales de adición de bases incluyen sales de metal y amina farmacéuticamente aceptables. Algunos derivados de la sapogenina de interés en la presente invención pueden surgir de forma natural en una gama de especies vegetales, notablemente de los géneros smilax, asparagus, anemarrhena, yuca y agave. Las especies que son actualmente de mayor interés incluyen Smilax regelii Kilip & Morton - conocidos comúnmente como Honduran zarzaparrilla; Smilax aristolochíaefolia Miller - conocido comúnmente como zarzaparrilla mexicana; Smilax ornata Hooker - conocido comúnmente como zarzaparrilla jamaiquina; Smilax áspera - conocida comúnmente como zarzaparrilla española; Smilax glabra Roxburqh; Smilax febrífuga - Kunth - conocida comúnmente como zarzaparrilla ecuatoriana o peruviana; anemarrhena asphodeloides Bunqe; yuca schidigera Roezl ex Ortgíes y yuca brevifolia Engelm. Los derivados de la sapogenina que pueden ser de interés también pueden ocurrir en otros géneros, por ejemplo, dioscorea, trillium, solanum, strophanthus, digitalis y trigonella. Sin embargo, algunos derivados de la sapogenina de estas fuentes poseen propiedades no deseadas y son, por lo tanto, no recomendables para utilizarse en la invención. ttiiifi it f tüi lili _É_pt?_r?_ r^rt_-_____<__-_^___^_-__.-_i^^ . ?f\ Los derivados de la sapogenina de la invención también pueden ser comercialmente disponibles; los proveedores son bien conocidos para los expertos en la técnica y pueden incluir Sigma Aldrich, Research Plus Inc., Steraloids Inc., etc. 5 De conformidad con otro aspecto la invención, se provee un procedimiento de preparación de los compuestos de la invención. Las sapogeninas sustituidas de la presente invención pueden prepararse mediante métodos sintéticos, por ejemplo, a partir de derivados de sapogenina no sustituida, que pueden ser naturales o comercialmente 10 disponibles, como ya se mencionó. Partiendo de estas sapogeninas no sustituidas, la reacción puede incluir por lo menos un paso de sustitución, en donde el grupo funcional se sustituye en el derivado de la sapogenina; normalmente, el producto iniciador es una sapogenina no sustituida con la estereoquímica requerida y la 15 reacción puede incluir la sustitución de un grupo OH mediante el radical funcional deseado; se prefieren la esmilagenina y epismilagenina como productos iniciadores. Los compuestos útiles de conformidad con la invención pueden prepararse a través de la aplicación o adaptación de métodos conocidos, es 20 decir, los métodos empleados anteriormente o descritos en la literatura, por ejemplo, aquellos descritos por R. C. Larock in Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, 1989.

En las reacciones que se describirán a continuación, podrá ser necesario proteger los grupos reactivos funcionales, por ejemplo, grupos hidroxi o carboxi, cuando estos son deseados en el producto final, para evitar su participación no deseada en las reacciones. Pueden utilizarse grupos protectores convencionales de conformidad con la práctica estándar, por ejemplo, véase T.W. Green y P.G.M. Wuts en "Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley and Sons, 1991 ; J.F.W. McOmie en "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, 1973. El compuesto preparado de esta forma puede recuperarse de la mezcla de reacción a través de medios convencionales. Por ejemplo, los compuestos pueden recuperarse mediante la destilación del solvente de la mezcla de reacción o, si es necesario, después de la destilación del solvente de la mezcla de reacción, vertiendo el residuo en agua, seguido por la extracción con un solvente orgánico no miscible con agua y la destilación del solvente del extracto. Adicionalmente, el producto puede, si así se desea, purificarse aún más a través de varias técnicas de pozo, como la recristalización, re-precipitación o diferentes técnicas de cromatografía, particularmente la cromatografía en columnas o la cromatografía en capa fina a escala preparativa. De conformidad con otro aspecto de la presente invención, se provee una composición farmacéutica, con propiedades acrecentadoras de la función cognitiva, que comprende una cantidad eficaz de un derivado de la sapogenina de la invención.

Aún en otro aspecto, los derivados de la sapogenina de la presente invención son esteroidales; de preferencia, tienen un efecto no estrogénico. En otro aspecto, la invención provee una composición farmacéutica con propiedades que realzan la función cognitiva, que comprende una cantidad eficaz de un derivado de la sapogenina de la invención en forma de un extracto derivado de una planta del género Smilax, Asparagus, anemarrhena, yuca o agave. Se comprenderá que la invención abarca dentro de su alcance el uso de las composiciones definidas con anterioridad. Por lo tanto, de conformidad con un quinto aspecto, la presente invención provee un método para incrementar la función cognitiva, el cual comprende la administración de una dosis eficaz de una composición de la invención a un humano o animal. La invención provee también un método de realzar la función cognitiva en un humano o animal no humano, que comprende la administración de una dosis eficaz de derivados de la sapogenina de la invención. Asimismo, se refiere al uso de los derivados de la sapogenina de la invención en productos alimenticios o bebidas para acrecentar la función cognitiva. Como se emplea en la presente, el término "función cognitiva" se refiere a funciones como pensar, razonar, recordar, imaginar y aprender. De conformidad con otro aspecto, la invención se refiere también a composiciones con propiedades acrecentadoras de la función cognitiva que £ ¿t^^k$hM *ií£*^¡i^^¿Si^ m y comprenden por lo menos dos, de preferencia dos, derivados de la sapogenina de la invención. En la identificación de compuestos que podrían utilizarse en el tratamiento de DSTA y otras enfermedades caracterizadas por reducciones en 5 el número de receptores o la transmisión sináptica, los inventores han considerado la necesidad de identificar compuestos que tendrían el efecto deseado pero carecerían de efectos estrogénicos, ya que estos serían inaceptables, particularmente en pacientes masculinos. Varios de los compuestos declarados teniendo actividad en la solicitud de patente DE 10 4303214A1 presentan pronunciada actividad estrogénica y son, por lo tanto, inaceptables. Sin embargo, de preferencia, los derivados de la sapogenina de la presente invención no exhiben actividad estrogénica. Además, estos compuestos se examinaron en otros receptores esteroidales y se encontró que no presentan actividad en los siguientes receptores: 15 Progesterona Glucocorticoide Testosterona Los derivados de la sapogenina de la presente invención también se han examinado por actividad en varios ensayos in vitro. Los 20 ensayos/experimentos que se consideraron de importancia clave para la determinación de una posible actividad en la elevación de los números de receptores ligados a membrana fueron los siguientes: Células de ovario de hámsteres chinos (CHO) transfectados con la codificación de un fragmento de ADN para un receptor muscarínico. La línea celular utilizada para la mayoría de los experimentos fue una línea celular que expresa el receptor m2. Los métodos y resultados de estos experimentos se describen a continuación.

Experimentos de línea celular de CHO Se analizó el efecto de diferentes compuestos en la expresión de receptores m2 en células CHO transfectados con ADN para el receptor m2. Se examinaron los números de receptores mediante el enlace QNB tritiado y restando el enlace no específico. Los compuestos se disolvieron en DMSO y el DMSO se utilizó como control. Los compuestos se examinaron a una escala de concentraciones finales. Los compuestos se examinaron también en presencia y ausencia de tamoxifen para intentar distinguir un mecanismo mediado por un receptor de estrógeno. Los resultados se resumen en el cuadro 1 que se presenta a continuación. Los compuestos son activos cuando el efecto en la expresión del receptor proporcionada como un aumento del porcentaje en comparación con el control es mayor al 15%. fífif -~«^*^i¡mi??r- ^^^-^^^ > . CUADRO 1 Efectos de derivados de la sapoqenina en la expresión de receptores mg en células CHO 10 15 ^j^ ^^áíá^^ ^^^^ De esta forma, los experimentos indican que los derivados de la sapogenina de la invención podían incrementar el número de receptores 20 muscarínicos expresados en la superficie de células CHO cultivadas in vitro. El efecto no fue antagonizado por tamoxifen, indicando que el mecanismo involucrado no incluyó el receptor de estrógeno. ^^^ ¿^^^^^^£^^^¡^^^?j';yf'-¿- X?k X El trabajo experimental realizado demuestra que los compuestos de la presente invención actúan para normalizar el número del receptor muscarínico, es decir, tienden a prevenir una disminución en el número del receptor a lo largo del tiempo y también a restaurar el número del receptor a 5 niveles normales cuando se asigna a células en las que se reduce el número del receptor. Se especula aquí que el efecto del compuesto activo reivindicado en esta patente pueda.... ( falta texto) ....péptidos ß-amiloides resultantes que comprenden 39 - 43 aminoácidos son neurotóxicos y se acumulan en placas 10 que interfieren con las conexiones interneuronales. Varios estudios han demostrado que la estimulación de receptores Mi y M3 muscarínicos enlazados con proteína-quinasa (PKC) producen un incremento de la actividad de -secretasa. En consecuencia, se incrementa el procesamiento de APP a APPsa con sus efectos 15 neuroprotectivos. Paralelamente, el procesamiento de APP a través de ß- y ?- secretasa se disminuye y se presenta una reducción consecuente de ß- amiloíde. Otros transmisores como el factor de crecimiento nervioso (NGF) y el factor neurotrópico derivado del cerebro (FNDC), así como bradiquinina y vasopresina pueden tener efectos similares al incrementar la proporción de 20 APP procesado a APPsa. Puede haber varios factores involucrados en los efectos de NGF que pueden incluir el enlace del factor con el receptor de tirosina quinasa (TrkA) y la estimulación de fosfolipasa C? con una fosforilación y activación subsecuentes de la proteína quinasa C (PKC) y un aumento de la actividad relativa de a-secretasa. Cualquier tratamiento que aumenta la actividad de la proteína quinasa C selectivamente en el cerebro puede, por lo tanto, utilizarse en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. Hasta hace poco, no han estado disponibles agonistas selectivos en el receptor Mi. Se esperaría que los agonistas no selectivos estimularan a los receptores M2 pre-sinápticos que producen una retroalimentación negativa y, por ende, dañaran severamente la transmisión muscarínica. Ahora, los agonistas selectivos en el receptor M-i están disponibles (talsaclidina) y tales agentes se están investigando para el tratamiento de EA. Sin embargo, existe el riesgo sustancial de que, al igual que con la administración de cualquier agonista de receptor, los beneficios clínicos observados se limitarán severamente en términos del alcance del beneficio, al reducir los números de receptores o la sensibilidad, y con respecto a efectos secundarios debido a una falta de especificidad del receptor. Por lo tanto, se esperaría que los compuestos descritos en la presente invención, que regulan selectivamente el número o la función del receptor muscarínico, no implicaran los problemas que se han observado con los agonistas muscarínicos y, por ende, que fueran de particular utilidad. De hecho, los beneficios pueden observarse en tres partes, presentadas a continuación. 1. Un aumento selectivo de los números de receptor Mi que conduce a una mayor transmisión sináptica. La administración crónica de un _Éiffl Íf 1É_t_Í_ÉÉl___^ agonista selectivo no tendrá, en el mejor de los casos, efectos adversos en la transmisión; 2. Secundario al aumento de los números de receptor, una mayor estimulación de PKC con un incremento consecuente en la actividad de a-secretasa, que conduce a: 2.1 Una producción reducida de ß-amiloide y una reducción consecuente de la formación de placas y pérdida de neuronas; 2.2 Un aumento en APPsa y una mejoría consecuente de la función cerebral atestiguada por una mejoría de la memoria a corto y largo plazo. Para ilustrar la invención aún más mediante un ejemplo no limitativo, ahora se hará referencia a los dibujos anexos y al Ejemplo que se presenta a continuación, en los dibujos: La figura 1 ilustra los resultados obtenidos en el Ejemplo 1 ; La figura 2 ilustra un modo de acción hipotético para los derivados de la sapogenina. En la figura 2 se muestra una representación en forma de diagrama de la función de los derivados de la sapogenina de la presente invención. Se considera que los derivados de la sapogenina actúan principalmente en los núcleos celulares. Sin embargo, la invención no se limita a algún modo de acción en particular. El aumento observado del número del receptor muscarínico a consecuencia de la administración de derivados de la sapogenina se interpreta como conduciendo a una mayor expresión de la I -_ __ Í _í A ___________&____! a¿¡ »^»»^É¡<ugsyM&? proteína del receptor muscarínico. El posible enlace entre las secretasas y la formación de la proteína ß-amiloide (descrita con anterioridad) se indica en el dibujo. Se proporciona el siguiente ejemplo para ilustrar la invención de una manera no limitativa.

EJEMPLO .

En una línea celular de CHO que expresa los receptores muscarínicos humanos recombinantes in vitro, el número de receptores muscarínicos tiende a disminuirse con el tiempo. Los derivados de la sapogenina de la invención (1-1 OµM) incubados durante 72 horas incrementan la densidad del receptor muscarínico.

Métodos: El efecto de los derivados de la sapogenina de la invención en la densidad del receptor muscarínico en las células CHO que expresan los receptores muscarínicos humanos recombinantes. Las células de ovarios de hámster chino (CHO) que expresan altos niveles del receptor (-2.2 pmoles de receptor/mg de proteína) se cultivaron en matraces (150 ml) durante 24 horas antes de iniciar el experimento. El vehículo (DMSO) y los derivados de la sapogenina (a 1 y 10µM) se añadieron al medio durante 48 horas. El medio de cultivo se desechó, las células se eliminaron raspando y se suspendió de nuevo en una solución Hanks, se centrífugo y se determinaron los niveles de receptor m incubando con [3H]-QNB durante 30 minutos seguido por conteo en centelleo líquido. Los niveles proteínicos se determinaron mediante el micrométodo de Lowry.

Resultados: Los resultados se ilustran en la figura 1. A lo largo del periodo de cultivación, el tratamiento con los derivados de la sapogenina de la invención previene la disminución del número del receptor muscarínico en forma dependiente de la concentración. ^ ^^gg^^H t?ßiA?*u^*iAm?tíitt ¿?****?^

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Derivados de sapogenina de la fórmula general I ó II: y sus estereoisómeros y mezclas racémicas, sus profármacos y sales farmacéuticamente aceptables, caracterizados porque en la fórmula general (I): Ri, R2, R3, R4. R5, Rd, R7, Re. R10 son, independientemente uno del otro, ya sea H, OH, =0 y OR, en donde R = alquilo opcionalmente sustituido, acilo lii íil lí _ lii iiíil .11 íiÜlliH "irtiitfír At-i-"'*-Jrt, >J'i^i opcionalmente sustituido, carbamoilo opcionalmente sustituido, alcoxicarbonilo; Rg, R?2, Rn, R13 pueden ser H, OH, OR, en donde R = grupo alquilo o acilo, R = grupo alquilo opcionalmente sustituido, R15 = alquilo opcionalmente sustituido o acilo opcionalmente sustituido; el hidrógeno en C5 puede ser a o ß y ^ z representa un enlace doble opcional, y en donde, en la fórmula general (II): R-i, R2, R3, R4, R5, Rd, R7, Re. R10. R17 son, independientemente uno del otro, ya sea H, -OH, =0 u OR, en donde R = alquilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido, carbamoilo opcionalmente sustituido, alcoxicarbonilo; Rg, R-?2, Rn, R13 pueden ser H, OH, OR, en donde R = alquilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido, carbamoilo opcionalmente sustituido, alcoxicarbonilo; R = grupo alquilo opcionalmente sustituido, R15 = H, alquilo opcionalmente sustituido o acilo opcionalmente sustituido, R-?6 = H, alquilo opcionalmente sustituido o acilo opcionalmente sustituido, el hidrógeno en C5 puede ser a o ß y representa un enlace doble opcional, con las premisas que: cuando en la fórmula general (I) ^^ representa un enlace simple, R1 = R2 = R4 = R6 = R7 = R8 = Rg = R10 = R11 = R12 = R13 = R15 = H y Ru = CH3, entonces en esta fórmula general: R3 no es OH u OEt cuando R5 = H y R3 no es OH cuando R5 = OH; y cuando en la fórmula general (I) ^^ representa un enlace simple, R1 = R2 = R4 = R5 = Re = R7 = Re = R9 = R10 = R11 = R12 = R.3 = H y Ru = CH3, entonces en esta fórmula general: R3 no es OH, OAc u OEt cuando R15 = Ac y R3 no es H cuando R-?5 = H o AC; y cuando en la fórmula general (II) ^ i representa un enlace simple, R1 = R2 = R = R6 = R7 = Re = R9 = R11 = R12 = t X' R13 = R15 = R.6 = R17 = H y R1 = CH3, entonces en esta fórmula general R3 no es OH cuando R5 = R10 = OH o H o cuando R5 = (=0) y R10 = OH.

2.- Los derivados de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizados además porque en la fórmula general (I): R4l Rg, R12, R13 = H; 5 R1, R2, R3, R5, R6, R7, Rd. R10 pueden ser, independientemente uno del otro, ya sea H, OH, =0, OR, en donde R = alquilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido, carbamoilo opcionalmente sustituido, alcoxicarbonilo; Rn = H, OH, OR, en donde R = alquilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido, carbamoilo opcionalmente 10 sustituido, alcoxicarbonilo; Ru = grupo alquilo, R^ = H, alquilo o acilo; el hidrógeno en C5 puede ser a o ß y ^^ representa un enlace doble opcional.

3.- Los derivados de conformidad con una de las reivindicaciones anteriores, caracterizados además porque en la fórmula general (II): R4, Rg, R12. R13 = H; R1 f R2, R3, R5, R6, R7, Re, R10. R17 son, independientemente uno 15 del otro, ya sea H, OH, =0, OR, en donde R = alquilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido, carbamoilo opcionalmente sustituido, alcoxicarbonilo; R-n = H, OH, OR, en donde R = alquilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido, carbamoilo opcionalmente sustituido, alcoxicarbonilo; Ru = grupo alquilo opcionalmente 20 sustituido; R15 = H, alquilo opcionalmente sustituido o acilo opcionalmente sustituido; R16 = H, alquilo opcionalmente sustituido o acilo opcionalmente sustituido; el hidrógeno en C5 puede ser a o ß y representa un enlace doble opcional. !^^ ^^ tt^g^ÉM^^¡jggiM

4.- Los derivados de conformidad con una de las reivindicaciones anteriores, caracterizados además porque en la fórmula general (II): Ri = R2 = R4 = R5 = Rd = R7 = Re = R10 = R11 = Rg = R12 = R13 = R15 = R .6 = R17 = H; R3 = H, OCOCH3 o = O, o, cuando el enlace doble está presente entre R2 y R4, entonces la lista anterior se lee con OH en lugar de =0; R14 = CH3.

5.- El uso de derivados de la sapogenina de la fórmula general I y sus estereoisómeros y mezclas racémicas, sus profármacos y sales farmacéuticamente aceptables, en donde en la fórmula general (I): R1, R2, R3, R4, R5, Rd, R7, Re, R10 son, independientemente uno del otro, ya sea H, OH, =0 y OR, en donde R = alquilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido, carbamoilo opcionalmente sustituido, alcoxicarbonilo; Rg, R12, R11, R13 pueden ser H, OH, OR, en donde R = grupo alquilo o acilo; Ru = grupo alquilo opcionalmente sustituido; R15 = H, alquilo opcionalmente sustituido o acilo opcionalmente sustituido; el hidrógeno en C5 puede ser a o ß y — representa un enlace doble opcional, y en donde la fórmula general (II): R-i, R2, R3, R4, R5, Rd, R7, Re, R10, R17 son, independientemente uno del otro, ya sea H, -OH, =0 u OR, en donde R = alquilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido, carbamoilo opcionalmente sustituido, alcoxicarbonilo; Rg, R-?2, Rn, R13 pueden ser H, OH, OR, en donde R = alquilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido, carbamoilo opcionalmente sustituido, alcoxicarbonilo; R = grupo alquilo opcionalmente sustituido; R15 = H, alquilo opcionalmente sustituido o acilo opcionalmente sustituido; R-id = H, alquilo opcionalmente sustituido o acilo opcionalmente sustituido; el hidrógeno en C5 puede ser a o ß y ^^z representa un enlace doble opcional, en la elaboración de un medicamento para incrementar el número de receptor muscarínico o mejorar la función de receptores muscarínicos en un humano o animal no humano.

6.- El uso de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque los derivados de la sapogenina son según se definen en la reivindicación 5 para la fórmula (I), en donde R4, Rg, R12, R13 = H; R-i, R2, R3, R5, Rd, R7, Re, R10 son, independientemente uno del otro, ya sea H, OH, =0, OR, en donde R = alquilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido, carbamoilo opcionalmente sustituido, alcoxicarbonilo; Rn = H, OH, OR, en donde R = alquilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido, carbamoilo opcionalmente sustituido, alcoxicarbonilo; Ru = grupo alquilo; R15 = H, alquilo o acilo; el hidrógeno en C5 puede ser a o ß y representa un enlace doble opcional.

7.- El uso de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque los derivados de la sapogenina son según se definen en la reivindicación 5 para la fórmula general (II), en donde: R , Rg, R12, R13 = H; R1 t R2, R3, R5, Rd, R7, Rd, R10, R.7 son, independientemente uno del otro, ya sea H, OH, =0, OR, en donde R = alquilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido, carbamoilo opcionalmente sustituido, alcoxicarbonilo; Rn = H, OH, OR, en donde R = alquilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido, carbamoilo opcionalmente sustituido, alcoxicarbonilo; R1 = grupo alquilo opcionalmente sustituido; R15 = H, alquilo opcionalmente sustituido o acilo opcionalmente sustituido; R16 = H, alquilo opcionalmente sustituido o acilo opcionalmente sustituido; el hidrógeno en C5 puede ser a o ß y ^zzz representa un enlace doble opcional.

8.- El uso de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque los derivados de la sapogenina son según se definen en la fórmula general (II), en donde: R1 = R2 = R4 = R5 = Re = R7 = Re = R10 = R11 = R9 = R12 = R13 = R15 = R 16 = R17 = H; R3 = H, OH u OCOCH3 o =0; Ru = CH3.

9.- El uso de conformidad con una de las reivindicaciones 5 a 8, caracterizado además porque dicho medicamento es destinado a tratar la disfunción cognitiva.

10.- El uso de conformidad con una de las reivindicaciones 5 a 9, caracterizado además porque dicho medicamento es destinado a incrementar la función cognitiva en un paciente que sufre de disfunción cognitiva relacionada con la edad.

11.- El uso de conformidad con una de las reivindicaciones 5 a 10, caracterizado además porque dicho medicamento es destinado a tratar una de las siguientes enfermedades: enfermedad Alzheimer, demencia senil tipo Alzheimer, enfermedad de Parkinson, demencia con cuerpos de Lewi, hipotensión postural, autismo, síndrome de fatiga crónica, Myasthenia Gravis, enfermedad de Lambert Eaton, enfermedades y problemas relacionados con el Síndrome de la Guerra del Golfo, exposición ocupacional a compuestos organofosforosos y problemas asociados con el envejecimiento.

12.- El uso de conformidad con una de las reivindicaciones 5 a 11 , caracterizado además porque dicho medicamento es destinado al tratamiento de una condición caracterizada por la presencia de nudos neurofibrilares y/o placas ß-amiloides.

13.- El uso de conformidad con una de las reivindicaciones 5 a 12, caracterizado además porque dicho medicamento es destinado al tratamiento de una enfermedad seleccionada entre la enfermedad de Alzheimer o la demencia senil tipo Alzheimer.

14.- Una composición farmacéutica con propiedades acrecentadoras de la función cognitiva que comprende una cantidad farmacológicamente eficaz de un derivado de la sapogenina de la fórmula (I) ó (II) según se definen en las reivindicaciones 5 a 8.

15.- Una composición farmacéutica con propiedades acrecentadoras de la función cognitiva que comprende una cantidad farmacológicamente eficaz de un derivado de la sapogenina de la fórmula (I) ó (II), según se definen en las reivindicaciones 5 a 8, en forma de un extracto derivado de una planta del género smilax, asparagus, anemarrhena, yuca o agave.

16.- Un método no terapéutico para incrementar la función cognitiva en un ser humano o un animal no humano, que comprende la administración de una dosis eficaz de un derivado de la sapogenina de la fórmula (I) ó (II), según se definen en las reivindicaciones 5 a 8.

17.- El uso del derivado de la sapogenina de la fórmula (I) ó (II), según se definen en las reivindicaciones 5 a 8, en un producto alimenticio o bebida para incrementar la función cognitiva. lf tÉÜMÉiltlir'll l i ia^.--^_¿_, .,_-_ _____->__^-^^.^aü_