PL203412B1 - Zastosowanie pochodnych sapogeniny - Google Patents
Zastosowanie pochodnych sapogeniny Download PDFInfo
- Publication number
- PL203412B1 PL203412B1 PL357370A PL35737000A PL203412B1 PL 203412 B1 PL203412 B1 PL 203412B1 PL 357370 A PL357370 A PL 357370A PL 35737000 A PL35737000 A PL 35737000A PL 203412 B1 PL203412 B1 PL 203412B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- optionally substituted
- substituted alkyl
- alkoxycarbonyl
- carbamoyl
- acyl
- Prior art date
Links
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims description 48
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 47
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 41
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 33
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 33
- 206010001897 Alzheimer's disease Diseases 0.000 claims description 31
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 19
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 12
- 230000002708 enhancing Effects 0.000 claims description 10
- 125000002791 glucosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 claims description 6
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 claims description 5
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- -1 substituted alkyl R 15 Chemical compound 0.000 claims description 5
- 206010057668 Cognitive disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 claims description 4
- 206010003805 Autism Diseases 0.000 claims description 3
- 206010061536 Parkinson's disease Diseases 0.000 claims description 3
- 230000032683 aging Effects 0.000 claims description 3
- 201000002055 autistic disease Diseases 0.000 claims description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- 150000002903 organophosphorus compounds Chemical class 0.000 claims description 3
- 206010008874 Chronic fatigue syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 230000019771 cognition Effects 0.000 claims description 2
- 206010031127 Orthostatic hypotension Diseases 0.000 claims 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 41
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 41
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 29
- 229960004373 Acetylcholine Drugs 0.000 description 19
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 102000014415 Muscarinic acetylcholine receptor family Human genes 0.000 description 17
- 108050003473 Muscarinic acetylcholine receptor family Proteins 0.000 description 17
- 210000004027 cells Anatomy 0.000 description 16
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 13
- 102100017796 APP Human genes 0.000 description 12
- 108060000460 APP Proteins 0.000 description 12
- 210000004556 Brain Anatomy 0.000 description 10
- 108091006011 G proteins Proteins 0.000 description 9
- 102000030007 GTP-Binding Proteins Human genes 0.000 description 9
- 108091000058 GTP-Binding Proteins Proteins 0.000 description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 9
- 230000001713 cholinergic Effects 0.000 description 9
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 9
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 9
- 229940002612 prodrugs Drugs 0.000 description 9
- 229940053128 Nerve Growth Factor Drugs 0.000 description 8
- 102000015336 Nerve Growth Factor Human genes 0.000 description 8
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 description 8
- 230000003518 presynaptic Effects 0.000 description 8
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 7
- 229960002715 Nicotine Drugs 0.000 description 7
- 102000019315 Nicotinic acetylcholine receptors Human genes 0.000 description 7
- 108050006807 Nicotinic acetylcholine receptors Proteins 0.000 description 7
- 240000002493 Smilax officinalis Species 0.000 description 7
- 235000008981 Smilax officinalis Nutrition 0.000 description 7
- 230000001965 increased Effects 0.000 description 7
- 229930015196 nicotine Natural products 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 102000013455 Amyloid beta-Peptides Human genes 0.000 description 6
- 108010090849 Amyloid beta-Peptides Proteins 0.000 description 6
- GMBQZIIUCVWOCD-WWASVFFGSA-N Sarsapogenine Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(CC[C@@H]3[C@@]4(C)CC[C@H](O)C[C@H]4CC[C@H]3[C@@H]2C1)C)[C@@H]1C)[C@]11CC[C@H](C)CO1 GMBQZIIUCVWOCD-WWASVFFGSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N acetic acid ethyl ester Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N methylene dichloride Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 5
- 102000003923 Protein Kinase C Human genes 0.000 description 5
- 108090000315 Protein Kinase C Proteins 0.000 description 5
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 5
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 5
- 230000003247 decreasing Effects 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- 210000002569 neurons Anatomy 0.000 description 5
- 230000001242 postsynaptic Effects 0.000 description 5
- 230000002829 reduced Effects 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GMBQZIIUCVWOCD-UQHLGXRBSA-N (25R)-5β-spirostan-3β-ol Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(CC[C@@H]3[C@@]4(C)CC[C@H](O)C[C@H]4CC[C@H]3[C@@H]2C1)C)[C@@H]1C)[C@]11CC[C@@H](C)CO1 GMBQZIIUCVWOCD-UQHLGXRBSA-N 0.000 description 4
- 241000605422 Asparagus asparagoides Species 0.000 description 4
- 210000003169 Central Nervous System Anatomy 0.000 description 4
- GMBQZIIUCVWOCD-SGKIHABASA-N Epismilagenin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(CC[C@@H]3[C@@]4(C)CC[C@@H](O)C[C@H]4CC[C@H]3[C@@H]2C1)C)[C@@H]1C)[C@]11CC[C@@H](C)CO1 GMBQZIIUCVWOCD-SGKIHABASA-N 0.000 description 4
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 4
- 230000001076 estrogenic Effects 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 4
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 230000000051 modifying Effects 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 229920001276 Ammonium polyphosphate Polymers 0.000 description 3
- 210000001218 Blood-Brain Barrier Anatomy 0.000 description 3
- RINCXYDBBGOEEQ-UHFFFAOYSA-N Succinic anhydride Chemical compound O=C1CCC(=O)O1 RINCXYDBBGOEEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 240000008501 Yucca brevifolia Species 0.000 description 3
- 235000012044 Yucca brevifolia Nutrition 0.000 description 3
- 230000003942 amyloidogenic Effects 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 230000037411 cognitive enhancing Effects 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 230000001404 mediated Effects 0.000 description 3
- 230000003551 muscarinic Effects 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 150000007949 saponins Chemical class 0.000 description 3
- 235000017709 saponins Nutrition 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 229940014800 succinic anhydride Drugs 0.000 description 3
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 description 3
- 229930000680 A04AD01 - Scopolamine Natural products 0.000 description 2
- 240000009030 Agave Species 0.000 description 2
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 2
- 241000605447 Anemarrhena Species 0.000 description 2
- 241000234427 Asparagus Species 0.000 description 2
- 235000005340 Asparagus officinalis Nutrition 0.000 description 2
- 101700044176 BACE Proteins 0.000 description 2
- 229940077737 Brain-Derived Neurotrophic Factor Drugs 0.000 description 2
- 108090000715 Brain-Derived Neurotrophic Factor Proteins 0.000 description 2
- 102000004219 Brain-Derived Neurotrophic Factor Human genes 0.000 description 2
- 210000003710 Cerebral Cortex Anatomy 0.000 description 2
- 102000009660 Cholinergic Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010009685 Cholinergic Receptors Proteins 0.000 description 2
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 239000001653 FEMA 3120 Substances 0.000 description 2
- 206010016256 Fatigue Diseases 0.000 description 2
- ASUTZQLVASHGKV-JDFRZJQESA-N Galantamine Chemical compound O1C(=C23)C(OC)=CC=C2CN(C)CC[C@]23[C@@H]1C[C@@H](O)C=C2 ASUTZQLVASHGKV-JDFRZJQESA-N 0.000 description 2
- ZQPQGKQTIZYFEF-WCVJEAGWSA-N Huperzine Natural products C1([C@H]2[C@H](O)C(=O)N[C@H]2[C@@H](O)C=2C=CC=CC=2)=CC=CC=C1 ZQPQGKQTIZYFEF-WCVJEAGWSA-N 0.000 description 2
- STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N Hyoscine Natural products C1([C@H](CO)C(=O)OC2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N 0.000 description 2
- 206010028417 Myasthenia gravis Diseases 0.000 description 2
- 206010065508 Orthostatic hypertension Diseases 0.000 description 2
- 210000001672 Ovary Anatomy 0.000 description 2
- 210000000063 Presynaptic Terminals Anatomy 0.000 description 2
- STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N Scopolamine Chemical compound C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N 0.000 description 2
- 229950002323 Smilagenin Drugs 0.000 description 2
- 210000000225 Synapses Anatomy 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- 229960001603 Tamoxifen Drugs 0.000 description 2
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 2
- 235000004552 Yucca aloifolia Nutrition 0.000 description 2
- 235000017049 Yucca glauca Nutrition 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000172 allergic Effects 0.000 description 2
- 230000003042 antagnostic Effects 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 2
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atoms Chemical group C* 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 230000003931 cognitive performance Effects 0.000 description 2
- 229920003013 deoxyribonucleic acid Polymers 0.000 description 2
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 2
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 description 2
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 238000000185 intracerebroventricular Methods 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 230000000670 limiting Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic Effects 0.000 description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000000324 neuroprotective Effects 0.000 description 2
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N precursor Substances N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged Effects 0.000 description 2
- 230000001681 protective Effects 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory Effects 0.000 description 2
- 229960002646 scopolamine Drugs 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000486 side effect Toxicity 0.000 description 2
- INLFWQCRAJUDCR-LYLBMTSKSA-N spirostane Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(CC[C@@H]3[C@@]4(C)CCCCC4CC[C@H]3[C@@H]2C1)C)[C@@H]1C)[C@]11CC[C@@H](C)CO1 INLFWQCRAJUDCR-LYLBMTSKSA-N 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 229940086735 succinate Drugs 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002194 synthesizing Effects 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 210000001519 tissues Anatomy 0.000 description 2
- JLPULHDHAOZNQI-ZTIMHPMXSA-N 1-hexadecanoyl-2-(9Z,12Z-octadecadienoyl)-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC JLPULHDHAOZNQI-ZTIMHPMXSA-N 0.000 description 1
- JVKYZPBMZPJNAJ-OQFNDJACSA-N 22R,25S-Solanidine Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H]3N4C[C@@H](C)CC[C@@H]4[C@@H](C)[C@@H]3[C@@]1(C)CC2 JVKYZPBMZPJNAJ-OQFNDJACSA-N 0.000 description 1
- 206010001954 Amnestic disease Diseases 0.000 description 1
- 102000002659 Amyloid Precursor Protein Secretases Human genes 0.000 description 1
- 108010043324 Amyloid Precursor Protein Secretases Proteins 0.000 description 1
- 241000605445 Anemarrhena asphodeloides Species 0.000 description 1
- 108060001001 BRK1 Proteins 0.000 description 1
- 210000004369 Blood Anatomy 0.000 description 1
- QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N Bradykinin Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N 0.000 description 1
- 210000004900 C-terminal fragment Anatomy 0.000 description 1
- 101700013886 COX5A Proteins 0.000 description 1
- 210000003855 Cell Nucleus Anatomy 0.000 description 1
- 229960001231 Choline Drugs 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 240000001879 Digitalis lutea Species 0.000 description 1
- 235000005903 Dioscorea Nutrition 0.000 description 1
- 240000005760 Dioscorea villosa Species 0.000 description 1
- 235000000504 Dioscorea villosa Nutrition 0.000 description 1
- 229940088598 Enzyme Drugs 0.000 description 1
- 102000003688 G-protein coupled receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000045 G-protein coupled receptors Proteins 0.000 description 1
- 210000001222 GABA-ergic neuron Anatomy 0.000 description 1
- 108060003339 GPLD1 Proteins 0.000 description 1
- 229960003980 Galantamine Drugs 0.000 description 1
- 206010056557 Gulf war syndrome Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 102100011311 KNG1 Human genes 0.000 description 1
- 229940067606 Lecithin Drugs 0.000 description 1
- 102000004086 Ligand-Gated Ion Channels Human genes 0.000 description 1
- 108090000543 Ligand-Gated Ion Channels Proteins 0.000 description 1
- 206010025482 Malaise Diseases 0.000 description 1
- 206010027175 Memory impairment Diseases 0.000 description 1
- 210000001259 Mesencephalon Anatomy 0.000 description 1
- 108020004999 Messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 210000004940 Nucleus Anatomy 0.000 description 1
- KOZCINYDCJVLDW-RIEAZRPGSA-N O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(CC[C@@H]3[C@@]4(C)CCCCC4CC[C@H]3[C@@H]2C1)C)[C@@H]1C)[C@@]11CCC(C)CN1 Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(CC[C@@H]3[C@@]4(C)CCCCC4CC[C@H]3[C@@H]2C1)C)[C@@H]1C)[C@@]11CCC(C)CN1 KOZCINYDCJVLDW-RIEAZRPGSA-N 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- 229960001697 Physostigmine Drugs 0.000 description 1
- PIJVFDBKTWXHHD-HIFRSBDPSA-N Physostigmine Chemical compound C12=CC(OC(=O)NC)=CC=C2N(C)[C@@H]2[C@@]1(C)CCN2C PIJVFDBKTWXHHD-HIFRSBDPSA-N 0.000 description 1
- RJKFOVLPORLFTN-STHVQZNPSA-N Progesterone Natural products O=C(C)[C@@H]1[C@@]2(C)[C@H]([C@H]3[C@@H]([C@]4(C)C(=CC(=O)CC4)CC3)CC2)CC1 RJKFOVLPORLFTN-STHVQZNPSA-N 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108060006633 Protein Kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000014961 Protein Precursors Human genes 0.000 description 1
- 108010078762 Protein Precursors Proteins 0.000 description 1
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 241000612118 Samolus valerandi Species 0.000 description 1
- 240000009241 Smilax aspera Species 0.000 description 1
- 235000003531 Smilax aspera Nutrition 0.000 description 1
- 241001404789 Smilax glabra Species 0.000 description 1
- JVKYZPBMZPJNAJ-LZQZKFTPSA-N Solanidine Natural products O[C@@H]1CC=2[C@@](C)([C@@H]3[C@H]([C@H]4[C@@](C)([C@@H]5[C@@H](C)[C@H]6N([C@@H]5C4)C[C@H](C)CC6)CC3)CC=2)CC1 JVKYZPBMZPJNAJ-LZQZKFTPSA-N 0.000 description 1
- 241000207763 Solanum Species 0.000 description 1
- 235000002634 Solanum Nutrition 0.000 description 1
- 108010085012 Steroid Receptors Proteins 0.000 description 1
- 240000006531 Strophanthus gratus Species 0.000 description 1
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Syngestrets Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 1
- 229960003565 Tacrine Hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- XVFJONKUSLSKSW-JTQLQIEISA-N Talsaclidine Chemical compound C1CC2[C@@H](OCC#C)CN1CC2 XVFJONKUSLSKSW-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- 229950001645 Talsaclidine Drugs 0.000 description 1
- 229960003604 Testosterone Drugs 0.000 description 1
- 102000004357 Transferases Human genes 0.000 description 1
- 108090000992 Transferases Proteins 0.000 description 1
- 241001312519 Trigonella Species 0.000 description 1
- 241000245032 Trillium Species 0.000 description 1
- 208000001756 Virus Disease Diseases 0.000 description 1
- 235000004584 Yucca mohavensis Nutrition 0.000 description 1
- 240000002098 Yucca schidigera Species 0.000 description 1
- 235000006012 Yucca schidigera Nutrition 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 102000034433 acetylcholine receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020000715 acetylcholine receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000000240 adjuvant Effects 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic Effects 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229960000070 antineoplastic Monoclonal antibodies Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N argipressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)=O)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)C1=CC=CC=C1 KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N 0.000 description 1
- 125000005239 aroylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004429 atoms Chemical group 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 description 1
- 230000002457 bidirectional Effects 0.000 description 1
- 230000003851 biochemical process Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000003925 brain function Effects 0.000 description 1
- 108010046910 brain-derived growth factor Proteins 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000000768 catecholaminergic Effects 0.000 description 1
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- CRBHXDCYXIISFC-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CC[O-] CRBHXDCYXIISFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002932 cholinergic neuron Anatomy 0.000 description 1
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 235000019504 cigarettes Nutrition 0.000 description 1
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000000875 corresponding Effects 0.000 description 1
- 230000001054 cortical Effects 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 108091007491 cytoplasmic receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000001419 dependent Effects 0.000 description 1
- 230000002999 depolarising Effects 0.000 description 1
- 201000008286 diarrhea Diseases 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 235000004879 dioscorea Nutrition 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 230000000459 effect on growth Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000002329 esterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- FFLYUXVZEPLMCL-UHFFFAOYSA-N ethylchloranuidyl formate Chemical compound CC[Cl-]OC=O FFLYUXVZEPLMCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002964 excitative Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- JSDSJUPEGNNVNX-NERVNPJOSA-N furospirostane Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(CC[C@@H]3[C@@]4(C)CCCCC4CC[C@H]3[C@@H]2C1)C)[C@@H]1C)[C@]11CCC(C)(C)O1 JSDSJUPEGNNVNX-NERVNPJOSA-N 0.000 description 1
- 230000003371 gabaergic Effects 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth media Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- ZUFVXZVXEJHHBN-UHFFFAOYSA-N hydron;1,2,3,4-tetrahydroacridin-9-amine;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=C2C([NH3+])=C(CCCC3)C3=NC2=C1 ZUFVXZVXEJHHBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001771 impaired Effects 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000002458 infectious Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive Effects 0.000 description 1
- 230000003585 interneuronal Effects 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 230000004301 light adaptation Effects 0.000 description 1
- 238000005567 liquid scintillation counting Methods 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000002609 media Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229920002106 messenger RNA Polymers 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 102000005614 monoclonal antibodies Human genes 0.000 description 1
- 108010045030 monoclonal antibodies Proteins 0.000 description 1
- 229960000060 monoclonal antibodies Drugs 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic Effects 0.000 description 1
- 239000000472 muscarinic agonist Substances 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000001537 neural Effects 0.000 description 1
- 230000002887 neurotoxic Effects 0.000 description 1
- 231100000189 neurotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000000508 neurotrotrophic Effects 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000002536 noncholinergic Effects 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 102000006255 nuclear receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020004017 nuclear receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000001312 palmitoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000036961 partial Effects 0.000 description 1
- 235000010603 pastilles Nutrition 0.000 description 1
- 230000001575 pathological Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 201000010076 persian gulf syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000865 phosphorylative Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000002335 preservative Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 1
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 1
- 125000001325 propanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002797 proteolythic Effects 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000033300 receptor internalization Effects 0.000 description 1
- 102000027656 receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 1
- 108091007921 receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001340 slower Effects 0.000 description 1
- 230000000391 smoking Effects 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 102000005969 steroid hormone receptors Human genes 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating Effects 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003319 supportive Effects 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000000946 synaptic Effects 0.000 description 1
- 201000010874 syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic Effects 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001702 transmitter Effects 0.000 description 1
- 229960003726 vasopressin Drugs 0.000 description 1
- 230000003313 weakening Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
- C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
Description
Opis wynalazku Wynalazek dotyczy zastosowania pochodnych sapogeniny. Wynalazek zostanie opisany przede wszystkim w odniesieniu do leczenia choroby Alzheime- ra (AD) i ot epienia starczego typu Alzheimera (SDAT), w przypadku których wykazano zubo zenie w szereg typów receptorów. Jednak ze nale zy rozumie c, ze wynalazek ogólnie dotyczy leczenia sta- nów przypisywanych wewn etrznym stanom patologicznym i/lub dzia laniu niekorzystnych warunków srodowiskowych, które to stany charakteryzuj a si e niedoborem liczby lub dzia lania receptorów zwi a- zanych z b lon a lub z niedoborem przekazu w po laczeniach miedzy neuronami lub w po laczeniach neuronów z komórkami wykonawczymi. Do stanów wspomnianego powy zej typu nale zy choroba Parkinsona, choroba rozsianych cia l Lewy'ego, podci snienie ortostatyczne, autyzm, zespó l przewlek lego zm eczenia, miastenia, choroba Lamberta i Eatona, choroby i problemy zwi azane z zespo lem Wojny w Zatoce, praca ze zwi azkami fosforoorganicznymi i problemy zwi azane ze starzeniem. Choroba Alzheimera (AD) i ot epienie starcze typu Alzheimera (SDAT) stanowi a powa zny i nasi- laj acy si e problem we wszystkich spo lecze nstwach, w których, z uwagi na wzrost przewidywanej d lu- go sci zycia i zwalczanie zwyk lych chorób, profil demograficzny coraz bardziej rozszerza si e w kierun- ku starszej populacji. Pilnie poszukiwane s a srodki, z u zyciem których mo zna leczy c AD/SDAT lub pomaga c w post epowaniu z chorymi. Os labienie pami eci zwi azane z wiekiem (AAMI) jest charakterystyczne dla starszych pacjentów, którzy, b ed ac psychologicznie i fizycznie sprawni, cierpi a z powodu utraty pami eci. Jest to s labo zdefi- niowany zespó l, z tym ze srodki skuteczne w leczeniu AD/SDAT mog a by c równie z przydatne w przy- padku tych pacjentów. Badania AD/SDAT prowadzone s a tradycyjnymi i zwyk lymi metodami bada n medycznych, z wyko- rzystaniem znanych dyscyplin. W konwencjonalnej medycynie istnieje szereg podej sc do leczenia AD/SDAT. Wiadomo, ze procesy biochemiczne obs luguj ace pami ec w korze mózgowej s a (co najmniej cz esciowo) po sredniczone cholinergicznie. Fachowcy wiedz a, ze mechanizmy „po sredniczone choliner- gicznie” mo zna bezpo srednio przypisa c acetylocholinie dzia laj acej na receptory, i s a to dzia lania bezpo- srednie. Inne klinicznie przydatne dzia lania mog a by c równie z powodowane przez modulowanie uwalnia- nia acetylocholiny z presynaptycznych zako ncze n nerwów lub przez hamowanie enzymów rozk ladaj acych acetylocholin e. Te czynniki moduluj ace mog a dzia la c poprzez neurony, gdy mediator jest niecholinergicz- ny, co okre sla si e jako dzia lania po srednie. Pewne próby leczenia skoncentrowano na roli innych mediato- rów, takich jak 5-hydroksytryptamina, b ed aca mediatorem w innych obszarach mózgu, takich jak j adra sródmózgowia. Jednak ze z uwagi na to, ze w lókna z tych obszarów wystaj a w kierunku kory mózgowej, w której podstawowym przeka znikiem jest acetylocholina, zwrócono uwag e na kierowanie tym mediatorem w poszukiwaniu odpowiednich leków. Strategie cholinergiczne w leczeniu AD/SDAT skierowano do kilku punktów wzd lu z szlaku po- wstawania, uwalniania synaptycznego i usuwania uwolnionej acetylocholiny. Jedno z podejsc obejmowa lo leczenie du zymi dawkami lecytyny i innych prekursorów acetylo- choliny. Ma to jednak ograniczone zastosowanie w osi aganiu przed lu zonej poprawy w sprawno sci poznawczej. Inne podej scie obejmowa lo stosowanie leków ro slinnych, takich jak ekstrakt z korzeni Polygalae, który, jak to wykazano, wzmacnia aktywnosc transferazy cholinowo-acetylocholinowej (CAT) i wy- dzielanie czynnika wzrostu nerwów (NGF) w mózgu. Doustne podawanie NGF nie wywiera wp lywu na neurony o srodkowego uk ladu nerwowego (OUN), gdy z jest to bia lko o wysokiej masie cz asteczkowej, które nie mo ze przekroczy c bariery krew-mózg. Jednak do poprawy zachowania zwiazanego z pami e- cia zaproponowano srodki, które mog a przejsc przez barier e krew-mózg i wykazuj a pobudzaj ace dzia- lanie na syntez e NGF w o srodkowym uk ladzie nerwowym. Wyniki trzeciego podej scia klinicznego, zgodnie z którym zastosowano inhibitory cholineste- razy, takie jak chlorowodorek takryny, by ly jedynie minimalnie lepsze ni z w podej sciach opisanych powy zej. Wykazano, ze substancje otrzymane z ro slin stosowanych w chi nskiej i zachodniej medy- cynie, np. huperzyna, galantamina i fizostygmina, przynosz a pewn a, cho c ograniczon a, popraw e w leczeniu AD/SDAT w badaniach klinicznych oraz na modelach laboratoryjnych. Wszystkie te sub- stancje s a inhibitorami esterazy acetylocholinowej (AChE). U pacjentów z AD/SDAT mo ze wyst e- powa c zmniejszona synteza acetylocholiny (ACh), zmniejszona skutecznosc uwalniania ACh z zapasów presynaptycznych, oraz zmniejszona liczba receptorów postsynaptycznych (M 1 ) lub ichPL 203 412 B1 3 dzia lanie. Stwierdzono równie z zmniejszenie dzia lania presynaptycznych receptorów M 2 . Korzystne dzia lanie inhibitorów AChE przypisuje si e zwi ekszeniu poziomów acetylocholiny w synapsach w mózgu, poprzez spowolnienie rozk ladu uwolnionego przeka znika. Wiadomo, ze srodki, które moduluj a dzia lanie cholinergiczne, wp lywaj a na pami ec i przypomi- nanie. Przyk ladowo nikotyna pobudza nikotynowe receptory acetylocholinowe i uwa za si e, ze dzia la- nie wzmacniaj ace swie za pamiec zwi azane z paleniem papierosów jest wywo lane dzia laniem nikoty- ny. Skopolamina, antagonista acetylocholiny, b edzie powodowa c amnezj e i pogorszenie dzia lania poznawczego, objawiaj ace si e w testach psychomotorycznych wyd luzeniem czasu prostej reakcji, prawdopodobnie w wyniku pogorszenia uwagi, i jest stosowana w tym celu we wspomagaj acej terapii przeciwbólowej. Amnetyczne dzia lanie skopolaminy mo zna antagonizowa c nikotyn a. Istniej a dwie grupy podtypów receptorów nikotynowych ( a i ß), z których ka zda sk lada si e z 4 podgrup, które ró zni a si e specyficzno scia wzgl edem ligandów. Rola receptorów nikotynowych w OUN nie jest w pe lni zrozumia la na poziomie cz asteczkowym. By c mo ze srodki wi azace si e z receptorami nikotynowymi mog a modyfikowa c szybko sc obrotu metabolicznego w miejscach recep- torów muskarynowych w mózgu. Receptory nikotynowe s a bramkowanymi przez ligand kana lami jo- nowymi i ich uaktywnienie powoduje szybki (w ci agu milisekund) wzrost przepuszczalno sci komórek w stosunku do Na + i Ca ++ , depolaryzacj e i pobudzenie. Inna klasa receptorów cholinergicznych mo ze by c pobudzana przez muskaryn e. Takie recepto- ry muskarynowe (M) s a receptorami sprz ezonymi z bia lkiem G. Odpowiedzi receptorów muskaryno- wych s a wolniejsze; mog a by c one pobudzaj ace lub hamuj ace. Nie musz a by c one zwi azane ze zmia- nami w przepuszczalno sci jonów. Na drodze klonowania receptora cholinergicznego wykryto 5 typów receptorów muskarynowych, i oznaczono je jako m 1 -m 5 . Dzia lanie farmakologiczne jest zwi azane z czterema sklonowanymi receptorami, które oznaczono jako M 1 -M 4 w oparciu o specyficzno sc farma- kologiczn a. Z u zyciem okre slonych bia lek receptorowych i monoklonalnych przeciwcia l, mo zliwe by lo do- k ladniejsze zlokalizowanie receptorów muskarynowych w mózgu jako m 1 (postsynaptyczne) i m 2 (pre- synaptyczne). W sercu receptory M 2 s a postsynaptyczne. Presynaptyczne receptory muskarynowe uwa zane s a za hamuj ace, a wi azanie ACh z tymi receptorami spowalnia dalsze uwalnianie ACh, tak ze uwalnianie ACh zachodzi wed lug mechanizmu z ujemnym sprz ezeniem zwrotnym. W zwi azku z tym selektywne substancje antagonistyczne receptora M 2 , preferencyjnie doprowadzane do mózgu, mog a by c przydatne w leczeniu choroby Alzheimera. Wiadomo, ze w stanach chorobowych, takich jak AD/SDAT, nast epuje ogólny ubytek neuronów i ograniczenie cholinergicznego dzia lania nerwu. Przypuszczano, ze miejsca wi azania o wysokim po- winowactwie nikotynowym w pozosta lych neuronach cholinergicznych mog a zmieni c si e w miejsca wi azania o niskim powinowactwie podczas leczenia takich chorób, wskutek czego nast api opó znienie uwalniania przeka znika. Poprzez obni zenie powinowactwa nikotynowych miejsc wi azania, uniknac mo zna procesu szybkiego zmniejszania czu lo sci. Uaktywnienie agonistów przy receptorach nikotynowych w mózgu szybko w lacza si e i wy lacza. Zmniejszone powinowactwo receptorów nikotynowych b edzie os labia c proces zmniejszania czu lo sci. Schwarz R. D. i inni (J. Neuro Chem 42, (1984), 1495-8) wykazali, ze miejsca wi azania nikotyny s a presynaptycznie zlokalizowane na cholinergicznych (a tak ze 5-hydroksytryptaminergicznych i ka- techolaminergicznych) ko ncówkach aksonów. Zmiana w miejscach o wysokim powinowactwie w AD/SDAT mo ze równie z wywo lywa c zmian e w moduluj acym dzia laniu, jakie nikotynowe miejsca wi azania mog a wywiera c na inne uk lady przeka zników. Presynaptyczne mechanizmy cholinergiczne s a równie z pod hamuj ac a kontrol a neuronów GABAergicznych i s adzi si e, ze to hamowanie nasila si e w AD/SDAT. Wyeliminowanie lub os labienie tego hamowania zwi eksza presynaptyczn a korow a aktywno sc cholinergiczn a i wzmacnia procesy pami eciowe. Oddzia lywania w lókien mi edzyneuronalnych uaktywniane do przesy lania impulsów przez niko- tyn e (zmniejszaj ac a powinowactwo wi azania) oraz znoszenie hamowania w lókien GABAergicznych maja lokalizacj e presynaptyczn a. Jest to uproszczony model przekazu o srodkowego, z tym ze dostarcza on podstawy do zrozu- mienia wysi lków podj etych w celu skutecznego zwi ekszenia st ezenia acetylocholiny w synapsach o srodkowych. Jeszcze dobitniej ilustruje to koncepcj e bezpo sredniego i po sredniego dzia lania. Istniej a wady trzech wspomnianych powy zej znanych terapeutycznych podej sc do leczenia AD/SDAT: uzupe l- niaj acego podawania prekursora ACh, zast epowania agonisty i hamowania esterazy acetylocholinowej.PL 203 412 B1 4 Takie sposoby leczenia mog a doprowadzi c do krótkotrwa lego zwi ekszenia dost epno sci ACh, co mo ze uaktywni c mechanizmy ze sprz ezeniem zwrotnym powoduj ace zmniejszenie czu lo sci receptorów postsynaptycznych. W oparciu o podstawy teoretyczne nie mo zna przewidywa c d lugotrwa lych korzy- sci, a po przerwaniu terapii korzy sci zwi azane z kontrolowaniem AD/SDAT i AAMI zanikaj a i stan mo- ze nawet ulec pogorszeniu. Wykazano, ze zwi azek o dzia laniu agonisty M 1 i antagonisty M 2 /M 3 poprawia sprawno sc pa- mi eciow a pacjentów z SDAT (Sramak i inni, Life Sciences tom 2, nr 3, 195-202, 1997). Jednak ze zwi azek ten wywo luje niedopuszczalne cholinergiczne skutki uboczne, takie jak zm eczenie, biegunka i md losci. W bardziej radykalnym podej sciu do AD/SDAT i AAMI celem jest zwi ekszenie liczby receptorów postsynaptycznych (M 1 ) w mózgu. Z chi nskiego opisu patentowego nr CN1096031A wiadomo, ze sarsasapogenina (SaG) mo ze dodatnio regulowa c cholinergiczne receptory M 1 . Opublikowano zg loszenia patentowe, w których zastrze zono przydatnosc szeregu steroidowych sapogenin o strukturze spirostanu, furospirostanu, spirosolanu lub solanidyny, w leczeniu chorób. Szczególne znaczenie maj a w tym aspekcie dwie publikacje patentowe: chi nski opis patentowy nr CN1096031A ujawnia dwukierunkowe dzia lanie regulacyjne sapogeniny spirostanowej, sarsasapo- geniny, na receptory ß-adrenergiczne i M-cholinergiczne. Jednak ze ujawnienie w tym dokumencie jest lakoniczne. Drugim znacz acym dokumentem jest publikacja patentowa DE 4303214A1, w której za- strze zono zastosowanie wielu ró znych saponin i sapogenin w leczeniu wielu ró znych chorób, które twórcy uwa zaj a za choroby o pod lo zu wirusowym. Ujawnienie to ma jednak w atpliw a wartosc, gdy z dobrze wiadomo, ze nie ma zadnego sk ladnika zaka znego w bardzo du zej liczbie stanów charaktery- zuj acych si e zubo zonym przekazem synaptycznym i w zwi azku z tym podstawowa przes lanka powo- lanego wynalazku obarczona jest wadami. Na dodatek nie podano tam zadnych danych, które mog ly- by pomóc fachowcowi wybra c korzystny zwiazek spo sród wielkiej liczby zastrze zonych zwi azków. Wynalazcy stwierdzili, ze pewne pochodne sapogenin wykazuj a zdolno sc regulowania recepto- rów. W szczególno sci stwierdzono, ze zwi azki te zwi ekszaj a liczb e receptorów M 2 w mózgu. Wynalazek dotyczy zastosowania pochodnych sapogeniny o ogólnym wzorze I lub II: oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, gdzie w ogólnym wzorze (I) R 1 , R 2 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 i R 10 niezale znie oznaczaj a H, OH, =O lub OR, gdzie R oznacza ewentualnie podstawiony alkil,PL 203 412 B1 5 ewentualnie podstawiony acyl, ewentualnie podstawiony karbamoil lub alkoksykarbonyl; R 3 oznacza H, =O lub OR, gdzie R oznacza ewentualnie podstawiony alkil, ewentualnie podstawiony acyl, ewen- tualnie podstawiony karbamoil lub alkoksykarbonyl; R 9 , R 12 , R 11 i R 13 niezale znie oznaczaj a H, OH lub OR, gdzie R oznacza ewentualnie podstawiony alkil, ewentualnie podstawiony acyl, ewentualnie pod- stawiony karbamoil lub alkoksykarbonyl; R 14 oznacza ewentualnie podstawiony alkil, oznacza ewentualne wi azanie podwójne, a w ogólnym wzorze (II) R 1 , R 2 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 i R 10 niezale znie oznaczaj a H, OH, =O lub OR, gdzie R oznacza ewentualnie podstawiony alkil, ewentualnie podsta- wiony acyl, ewentualnie podstawiony karbamoil lub alkoksykarbonyl; R 3 niezale znie oznacza H, =O lub OR, gdzie R oznacza ewentualnie podstawiony alkil, ewentualnie podstawiony acyl, ewentualnie podstawiony karbamoil lub alkoksykarbonyl; R 9 , R 12 , R 11 i R 13 niezale znie oznaczaj a H, OH lub OR, gdzie R oznacza ewentualnie podstawiony alkil, ewentualnie podstawiony acyl, ewentualnie podsta- wiony karbamoil lub alkoksykarbonyl; R 14 oznacza ewentualnie podstawiony alkil; R 15 oznacza H, ewentualnie podstawiony alkil, ewentualnie podstawiony acyl lub glukozyl; a oznacza ewentual- ne wi azanie podwójne, do wytwarzania leku do wzmacniania funkcji poznawczej lub leczenia dysfunk- cji poznawczej. Korzystnie w zwi azku o ogólnym wzorze (I) R 4 , R 9 , R 12 i R 13 oznaczaj a H; R 1 , R 2 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 i R 10 niezale znie oznaczaj a H, OH, =O lub OR, gdzie R oznacza ewentualnie podstawiony alkil, ewen- tualnie podstawiony acyl, ewentualnie podstawiony karbamoil lub alkoksykarbonyl; R 3 niezale znie oznacza H, =O lub OR, gdzie R oznacza ewentualnie podstawiony alkil, ewentualnie podstawiony acyl, ewentualnie podstawiony karbamoil lub alkoksykarbonyl; R 11 oznacza H, OH lub OR, gdzie R oznacza ewentualnie podstawiony alkil, ewentualnie podstawiony acyl, ewentualnie podstawiony karbamoil lub alkoksykarbonyl; R 14 oznacza ewentualnie podstawiony alkil, a oznacza ewentu- alne wi azanie podwójne. Korzystniej w zwi azku o ogólnym wzorze (I) R 1 , R 2 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 10 , R 11 , R 9 , R 12 i R 13 oznaczaj a H, R 3 oznacza H, -OH, -OMe, -OCOCH 3 , =O, -O-CO 2 Et lub -O-CO-(CH 2 ) 2 -CO 2 H; R 14 = CH 3 . Tak ze korzystnie w zwi azku o ogólnym wzorze (II) R 4 , R 9 , R 12 i R 13 oznaczaj a H; R 1 , R 2 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 i R 10 niezale znie oznaczaj a H, OH, =O lub OR, gdzie R oznacza ewentualnie podstawiony alkil, ewentualnie podstawiony acyl, ewentualnie podstawiony karbamoil lub alkoksykarbonyl; R 3 oznacza H, =O lub OR, gdzie R oznacza ewentualnie podstawiony alkil, ewentualnie podstawiony acyl, ewen- tualnie podstawiony karbamoil lub alkoksykarbonyl; R 11 oznacza H, OH lub OR, gdzie R oznacza ewentualnie podstawiony alkil, ewentualnie podstawiony acyl, karbamoil lub alkoksykarbonyl; R 14 oznacza ewentualnie podstawiony alkil; R 15 oznacza H, ewentualnie podstawiony alkil, ewentual- nie podstawiony acyl lub glukozyl; a oznacza ewentualne wi azanie podwójne.PL 203 412 B1 6 Szczególnie korzystnie zwi azek wybiera si e spo sród: a najkorzystniej zwi azek wybiera si e spo sród:PL 203 412 B1 7 Korzystnie lek stosuje si e do wzmacniania funkcji poznawczej u pacjenta cierpi acego na dys- funkcj e poznawcz a zwi azan a z wiekiem, a korzystniej do leczenia choroby wybranej spo sród choro- by Alzheimera, ot epienia starczego typu Alzheimera, choroby Parkinsona, choroby rozsianych cia l Lewy'ego, podci snienia ortostatycznego, autyzmu, zespo lu przewlek lego zm eczenia, miastenii, choro- by Lamberta i Eatona, chorób i problemów zwiazanych z zespo lem Wojny w Zatoce, pracy ze zwi az- kami fosforoorganicznymi i problemów zwi azanych ze starzeniem. Jeszcze korzystniej lek stosuje si e do leczenia choroby wybranej spo sród choroby Alzheimera lub ot epienia starczego typu Alzheimera. Fachowcy powinni zdawa c sobie spraw e z zale zno sci mi edzy saponinami i odpowiadaj acymi im sapogeninami, oraz ze te ostatnie s a rozpuszczalne w t luszczach, podczas gdy saponiny s a raczej rozpuszczalne w wodzie. Z tego wzgl edu sapogeniny mog a latwiej przekracza c barier e krew-mózg. Fachowcy powinni równie z zdawa c sobie spraw e, ze pewne sapogeniny mog a ulega c epimeryzacji w warunkach hydrolizy kwasowej. Zmiennosc w la sciwo sci farmakologicznych i dzia lania farmakodynamicznego ró znych typów sapogenin le zy u podstaw konieczno sci wyboru srodków najbardziej przydatnych w leczeniu AD/SDAT. Odkrycie nowych faktów odno snie dzia lania pochodnych sapogeniny umo zliwi lo ustalenie, które substancje s a najbardziej przydatne w leczeniu AD/SDAT i podobnych stanów. Stwierdzono, ze wy zej opisane w la sciwo sci wykazuj a pochodne sapogeniny, w których konfor- macja pier scieni A/B w uk ladzie skondensowanych pier scieni jest cis. Zatem znaczenie z punktu widzenia wynalazku maj a pochodne sapogeniny okre slone nast epu- jacymi wzorami ogólnymi (I) lub (II): oraz ich stereoizomery i mieszaniny racemiczne, a tak ze ich farmaceutycznie dopuszczalne proleki i sole. We wzorze ogólnym (I): R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 i R 10 niezale znie oznaczaj a H, OH, =O lub OR, gdzie R oznacza ewentualnie podstawiony alkil, ewentualnie podstawiony acyl, ewentualnie podstawiony karbamoil lub alkoksykarbonyl; R 9 , R 12 , R 11 i R 13 niezale znie oznaczaj a H, OH lub OR, gdzie R oznacza ewentualnie podsta- wiony alkil, ewentualnie podstawiony acyl, ewentualnie podstawiony karbamoil lub alkoksykarbonyl; R 14 oznacza ewentualnie podstawiony alkil, oznacza ewentualne wi azanie podwójne, ale z wy laczeniem przypadku, gdy równocze snie: R 1 = R 2 = R 4 = R 5 = R 6 = R 7 = R 8 = R 10 = R 11 = R 9 = R 12 = R 13 = H, R 3 = ßOH,PL 203 412 B1 8 R 14 = CH 3 grupa metylowa przy C22 ma konfiguracj e a, przy C20 wyst epuje konfiguracja a, a przy C25 wyst epuje konfiguracja S. Korzystnie w ogólnym wzorze (I): R 4 , R 9 , R 12 i R 13 oznaczaj a H, R 1 , R 2 , R 3 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 i R 10 niezale znie oznaczaj a H, OH, =O lub OR, gdzie R oznacza ewen- tualnie podstawiony alkil, ewentualnie podstawiony acyl, ewentualnie podstawiony karbamoil lub al- koksykarbonyl; R 11 oznacza H, OH lub OR, gdzie R oznacza ewentualnie podstawiony alkil, ewentualnie pod- stawiony acyl, ewentualnie podstawiony karbamoil lub alkoksykarbonyl; R 14 oznacza ewentualnie podstawiony alkil, a oznacza ewentualne wi azanie podwójne, ale z wy laczeniem przypadku, gdy równocze snie: R 1 , R 2 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 10 , R 11 , R 9 , R 12 i R 13 oznaczaj a H, R 3 oznacza ßOH, R 14 oznacza CH 3 grupa metylowa przy C22 ma konfiguracj e a, przy C20 wyst epuje konfiguracja a, a przy C25 wyst epuje konfiguracja S. Korzystniej w ogólnym wzorze (I): R 1 , R 2 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 10 , R 11 , R 9 , R 12 i R 13 oznaczaj a H, R 3 oznacza H, -OH, -OMe, -OCOCH 3 , =O, -O-CO-OEt lub -O-CO-(CH 2 ) 2 CO 2 H, R 14 oznacza CH 3 ale z wy laczeniem przypadku, gdy równocze snie: R 1 , R 2 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 10 , R 11 , R 9 , R 12 i R 13 oznaczaj a H, R 3 oznacza ßOH, R 14 oznacza CH 3 , przy C25 wyst epuje konfiguracja S, przy C20 wyst epuje konfiguracja a, a grupa metylowa przy C22 ma konfiguracj e a. We wzorze ogólnym (II): R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 i R 10 niezale znie oznaczaj a H, OH, =O lub OR, gdzie R oznacza ewentualnie podstawiony alkil, ewentualnie podstawiony acyl, ewentualnie podstawiony karbamoil lub alkoksykarbonyl; R 9 , R 12 , R 11 i R 13 niezale znie oznaczaj a H, OH lub OR, gdzie R oznacza ewentualnie podsta- wiony alkil, ewentualnie podstawiony acyl, ewentualnie podstawiony karbamoil lub alkoksykarbonyl; R 14 oznacza ewentualnie podstawiony alkil; R 15 oznacza H, ewentualnie podstawiony alkil, ewentualnie podstawiony acyl lub glukozyl; a oznacza ewentualne wi azanie podwójne. Korzystnie w ogólnym wzorze (II): R 4 , R 9 , R 12 i R 13 oznaczaj a H R 1 , R 2 , R 3 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 i R 10 niezale znie oznaczaj a H, OH, =O lub OR, gdzie R oznacza ewen- tualnie podstawiony alkil, ewentualnie podstawiony acyl, ewentualnie podstawiony karbamoil lub al- koksykarbonyl; R 11 oznacza H, OH lub OR, gdzie R oznacza ewentualnie podstawiony alkil, ewentualnie pod- stawiony acyl, karbamoil lub alkoksykarbonyl; R 14 oznacza ewentualnie podstawiony alkil R 15 oznacza H, ewentualnie podstawiony alkil, ewentualnie podstawiony acyl lub glukozyl; a oznacza ewentualne wi azanie podwójne. Szczególnie korzystne s a nast epuj ace zwi azki: W znaczeniu u zytym powy zej i poni zej:PL 203 412 B1 9 „Acyl” oznacza grup e H-CO- lub alkil-CO-, w której alkil ma podane znaczenie. Korzystne acyle zawieraj a ni zszy alkil. Do przyk ladowych grup acylowych nale zy formyl, acetyl, propanoil, 2-metylo- propanoil, butanoil i palmitoil. „Alkil” oznacza alifatyczn a grup e w eglowodorow a, która mo ze by c prosta lub rozga leziona, za- wierajac a oko lo 1-20 atomów w egla w lancuchu. Korzystne grupy alkilowe zawieraj a od 1 do oko lo 12 atomów w egla w lancuchu. Rozga leziony oznacza, ze jeden lub wi eksza liczba ni zszych alkili, takich jak metyl, etyl lub propyl, przy laczonych jest do liniowego la ncucha alkilowego. „Ni zszy alkil” zawiera oko lo 1-4 atomy w egla w lancuchu, który mo ze by c prosty lub rozgaleziony. Do przyk ladowych alkili nale zy metyl, etyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, t-butyl, n-pentyl, 3-pentyl. „Ewentualnie podstawiony” oznacza, ze grupa mo ze by c podstawiona jednym lub wi eksz a licz- b a podstawników, które mog a by c takie same lub ró zne, wybranych z grupy obejmuj acej atom chlo- rowca, alkil, cykloalkil, hydroksyl, alkoksyl, grup e aminow a, grup e acyloaminow a, aryl, grup e aroilo- aminow a, karboksyl, alkoksykarbonyl, aralkoksykarbonyl, heteroaralkoksykarbonyl, ewentualnie pod- stawiony karbamoil. Okre slenie „ srodek farmaceutyczny” oznacza srodek zawieraj acy zwi azek o wzorze I lub II i co najmniej jeden sk ladnik wybrany z grupy obejmuj acej farmaceutycznie dopuszczalne no sniki, rozcie n- czalniki, srodki pomocnicze, zaróbki lub rozczynniki, takie jak srodki konserwuj ace, wype lniacze, srod- ki rozsadzaj ace, srodki zwil zaj ace, srodki emulguj ace, srodki suspenduj ace, srodki s lodz ace, srodki aromatyzuj ace, srodki zapachowe, srodki przeciwbakteryjne, srodki przeciwgrzybicze, srodki po sli- zgowe i srodki dysperguj ace, w zale zno sci od charakteru trybu podawania i postaci dawkowanych. „Farmaceutycznie dopuszczalny” oznacza, w zakresie rzetelnej wiedzy medycznej, przydatny do stosowania w kontakcie z komórkami ludzi i ni zszych istot zywych, bez niepo zadanej toksyczno sci, podra znienia, odpowiedzi alergicznej itp., przy uwzgl ednieniu rozs adnego stosunku korzy sci do ryzyka. „Farmaceutycznie dopuszczalne postacie dawkowane” oznaczaj a postacie dawkowane zwi azku wed lug wynalazku, i obejmuj a np. tabletki, dra zetki, proszki, eliksiry, syropy, ciek le preparaty, w tym suspensje, spreje, tabletki do inhalatorów, pastylki, emulsje, roztwory, granulaty, kapsu lki i czopki, a tak ze ciek le preparaty do iniekcji, w tym preparaty liposomowe. Sposoby i receptury mo zna znale zc w Remington, Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA, najnowsze wydanie. W u zytym znaczeniu okre slenie „farmaceutycznie dopuszczalne proleki” oznacza te proleki zwi azków przydatnych wed lug wynalazku, które s a, w zakresie rzetelnej wiedzy medycznej, odpo- wiednie do stosowania w kontakcie z tkankami ludzi i ni zszych istot zywych, bez niepo zadanej tok- syczno sci, podra znienia, odpowiedzi alergicznej itp., przy uwzgl ednieniu rozs adnego stosunku korzy- sci do ryzyka, oraz skuteczne w przewidywanym zastosowaniu, a tak ze, gdy jest to mo zliwe, postacie amfoteryczne zwi azków wed lug wynalazku. Okre slenie „prolek” oznacza zwi azek, który ulega latwo przemianie in vivo z wytworzeniem macierzystego zwi azku o powy zszym wzorze, np. na drodze hy- drolizy w krwi. Grupy funkcyjne, które mog a latwo ulec przemianie, na drodze metabolicznego rozsz- czepiania in vivo, stanowi a klas e grup reaguj acych z grup a karboksylow a zwi azków wed lug wynalaz- ku. Z uwagi na latwo sc, z jak a metabolicznie rozszczepialne grupy w zwi azkach przydatnych wed lug wynalazku ulegaj a rozszczepianiu in vivo, zwi azki zawieraj ace takie grupy dzia laj a jako proleki. Szczegó lowe omówienie proleków dostarczaj a nast epuj ace publikacje: Design of Prodrugs, H. Bund- gaard, red., Elsevier, 1985; Methods in Enzymology, K. Widder i inni, red., Academic Press, 42, str. 309-396, 1985; A Textbook of Drug Design and Development, Krogsgaard-Larsen i H. Bundgaard, red., rozdzia l 5; Design and Applications of Prodrugs, str. 113-191, 1991; Advanced Drug Delivery Reviews, H. Bundgaard, 8, str. 1-38, 1992; Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, str. 285, 1988; Chem. Pharm. Bull., N. Nakeya i inni, 32, p. 692, 1984; Pro-drugs as Novel Delivery Systems, T. Hi- guchi i V. Stella, tom 14 A.C.S. Symposium Series, oraz Bioreversible Carriers in Drug Design, Edward B. Roche, red., American Pharmaceutical Association i Pergamon Press, 1987, które wpro- wadza si e jako zród la literaturowe. Okre slenie „farmaceutycznie dopuszczalne sole” oznacza stosunkowo nietoksyczne, nieorga- niczne i organiczne sole addycyjne z kwasami, oraz sole addycyjne z zasadami zwi azków wed lug wynalazku. Sole mo zna wytwarza c in situ podczas ko ncowego wydzielania i oczyszczania zwi azków. W szczególno sci sole addycyjne z kwasami mo zna wytwarza c przez poddanie oczyszczonego zwi az- ku w postaci wolnej zasady oddzielnej reakcji z kwasem organicznym lub nieorganicznym, oraz wy- dzielenie powsta lej w ten sposób soli. Patrz np. S. M. Berge i inni, Pharmaceutical Salts, J. Pharm. Sci, 66: str. 1-19 (1977), publikacja, któr a wprowadza si e jako zród lo literaturowe. Sole addycyjne z zasadami mo zna równie z wytwarza c przez poddanie oczyszczonego zwi azku w postaci wolnegoPL 203 412 B1 10 kwasu oddzielnej reakcji z odpowiedni a organiczn a lub nieorganiczn a zasad a, oraz wydzielenie po- wsta lej w ten sposób soli. Do soli addycyjnych z zasadami naleza farmaceutycznie dopuszczalne sole z metalami i aminami. Pewne pochodne sapogeniny interesuj ace z punktu widzenia wynalazku mog a wyst epowa c w postaci naturalnej w ró znych gatunkach ro slin, zw laszcza z rodzajów Smilax, Asparagus, Ane- marrhena, Yucca i Agave. Do obecnie najbardziej interesuj acych gatunków nale za: Smilax regelii Kilip & Morton - powszechnie znana jako sarsaparilla hondura nska; Smilax aristolochiaefolia Miller - po- wszechnie znana jako sarsaparilla meksyka nska; Smilax ornata Hooker - powszechnie znana jako sarsaparilla jamajska; Smilax aspera - powszechnie znana jako sarsaparilla hiszpa nska; Smilax glabra Roxburgh: Smilax febrifuga - Kunth - powszechnie znana jako sarsaparilla ekwadorska lub peruwia n- ska; Anemarrhena asphodeloides Bunge; Yucca schidigera Roezl ex Orteies; i Yucca brevifolia En- gelm. Interesuj ace pochodne sapogeniny mog a równie z wyst epowa c w przyrodzie w innych rodzajach ro slin, np. Dioscorea, Trillium, Solanum, Strophanthus, Digitalis i Trigonella. Jednak ze pewne pochod- ne sapogeniny z tych zróde l maja niepozadane w la sciwo sci i w zwi azku z tym nie s a zalecane do stosowania zgodnie z wynalazkiem. Pochodne sapogeniny wed lug wynalazku mog a by c równie z dost epne w handlu; do dostawców, dobrze znanych fachowcom, nale za Sigma Aldrich, Research Plus Inc., Steraloids Inc., itp. Podstawione sapogeniny stosowane wed lug wynalazku mo zna wytwarza c na drodze syntezy. Mo zna je np. wytwarza c z niepodstawionych pochodnych sapogeniny, które mog a wyst epowa c w przyrodzie lub s a dost epne w handlu, jak to zaznaczono powy zej. Je sli wychodzi si e z niepodstawionych sapogenin, reakcja mo ze obejmowa c co najmniej jeden etap podstawiania, w którym pochodn a sapogeniny podstawia si e grup a funkcyjn a; zazwyczaj sub- stancj e wyj sciow a stanowi niepodstawiona sapogenina o wymaganej stereochemii, i reakcja mo ze obejmowa c podstawienie jednej grupy OH zadan a grup a funkcyjn a; smilagenina i epismilagenina s a korzystnymi substancjami wyj sciowymi. U zyteczne zwi azki mo zna wytwarza c z zastosowaniem lub dostosowaniem znanych sposobów, czyli sposobów stosowanych dotychczas lub opisanych w literaturze, np. opisanych w podr eczniku R. C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, 1989. W opisanych poni zej reakcjach konieczne mo ze by c zabezpieczanie reaktywnych grup funkcyj- nych, np. grup hydroksylowych lub karboksylowych, gdy s a one po zadane w produkcie ko ncowym, aby uniknac ich niepo zadanego udzia lu w reakcjach. Stosowa c mo zna zwyk le grupy zabezpieczaj ace, zgodnie ze znan a praktyk a; patrz np. T.W. Green i P.G.M. Wuts, „Protective Groups in Organic Chem- istry” John Wiley and Sons, 1991; J.F.W. McOmie, „Protective Groups in Organic Chemistry” Plenum Press, 1973. Otrzymane w ten sposób zwi azki mo zna wydzieli c z mieszaniny reakcyjnej znanymi sposobami. Zwi azki mo zna np. odzyska c przez odparowanie rozpuszczalnika z mieszaniny reakcyjnej lub, w razie potrzeby, po odparowaniu rozpuszczalnika z mieszaniny reakcyjnej, wylanie pozosta lo sci do wody, a nast epnie ekstrakcj e rozpuszczalnikiem organicznym nie mieszaj acym si e z wod a, oraz oddestylo- wanie rozpuszczalnika z ekstraktu. W razie potrzeby produkt mo zna dodatkowo dalej oczyszcza c ró znymi, dobrze znanymi sposobami, takimi jak rekrystalizacja, powtarzane wytr acanie lub ró zne techniki chromatograficzne, a zw laszcza chromatografia kolumnowa lub preparatywna chromatografia cienkowarstwowa. Srodek farmaceutyczny o dzia laniu wzmacniaj acym funkcje poznawcze zawiera skuteczn a ilo sc pochodnej sapogeniny. Pochodne sapogeniny wed lug wynalazku s a steroidalne; korzystnie nie wykazuj a one dzia lania estrogenowego. Srodek farmaceutyczny o dzia laniu wzmacniaj acym funkcje poznawcze zawiera skuteczn a ilo sc pochodnej sapogeniny w postaci ekstraktu pochodz acego z ro sliny z rodzaju Smilax, Asparagus, Anemarrhena, Yucca lub Agave. Sposób wzmacniania funkcji poznawczych polega na podawaniu cz lowiekowi lub innej istocie skutecznej dawki srodka. Sposób wzmacniania funkcji poznawczych u cz lowieka lub innych istot zywych polega na po- dawaniu cz lowiekowi lub innej istocie zywej skutecznej dawki pochodnych sapogeniny. Mo zliwe jest zastosowanie pochodnych sapogeniny w produktach lub napojach spo zywczych, do wzmacniania funkcji poznawczych.PL 203 412 B1 11 W u zytym znaczeniu okre slenie „funkcja poznawcza” odnosi si e do dzia la n, takich jak my slenie, rozumienie, zapami etywanie, wyobra zanie i uczenie si e. W kolejnej postaci wynalazek dotyczy srodka o dzia laniu wzmacniaj acym funkcje poznawcze, zawieraj acego co najmniej dwie, korzystnie dwie, pochodne sapogeniny wed lug wynalazku. Przy identyfikacji zwi azków, które mog lyby znale zc zastosowanie w leczeniu SDAT i innych chorób charakteryzuj acych si e zmniejszeniem liczby receptorów lub os labieniem przekazu synaptycz- nego, rozwa zono koniecznosc identyfikacji zwi azków, które wykazuj a zadane dzia lanie, ale s a pozba- wione dzia lania estrogenowego, gdy z zwi azki te mog lyby by c niedopuszczalne, zw laszcza u osobni- ków p lci m eskiej. Szereg zwi azków zastrze zonych jako aktywne w zg loszeniu patentowym DE 4303214A1 wykazuje znacz ace dzia lanie estrogenowe i s a one w zwi azku z tym niedopuszczalne. Jednak ze korzystnie pochodne sapogeniny wed lug wynalazku nie wykazuj a dzia lania estrogenowego. Zbadano ponadto dzia lanie tych zwi azków w odniesieniu do innych receptorów steroidowych i stwier- dzono, ze nie wykazuj a one aktywno sci w stosunku do nast epuj acych receptorów: progesteronu glukokortykoidu testosteronu Pochodne sapogeniny wed lug wynalazku zbadano równie z pod wzgl edem dzia lania w szeregu testach in vitro. Próby/do swiadczenia, które uznano za maj ace kluczowe znaczenie w ustaleniu ewen- tualnej aktywno sci w podwy zszaniu liczby receptorów zwi azanych z b lon a, by ly nast epuj ace: Komórki jajnika chomika chi nskiego (CHO) transfekowano fragmentem DNA koduj acym recep- tor muskarynowy. Jako lini e komórek w wi ekszo sci do swiadcze n zastosowano lini e komórek ekspry- mujac a receptor m 2 . Poni zej opisano sposoby przeprowadzania tych do swiadcze n i otrzymane wyniki. Do swiadczenia z lini a komórek CHO Zbadano wp lyw ró znych zwi azków na ekspresj e receptorów m 2 na komórkach CHO transfeko- wanych DNA dla receptora m 2 . Liczb e receptorów oceniano na podstawie wi azania trytowanego QNR, z odejmowaniem wi azania nieswoistego. Zwi azki rozpuszczano w DMSO i DMSO stosowano jako kontrol e. Zwi azki badano w pewnym zakresie ostatecznego st ezenia. Zwi azki badano równie z w obecno sci i w nieobecno sci tamoksyfenu w celu próby odró znienia mechanizmu po sredniczonego przez receptor estrogenowy. Zwi azki s a aktywne, gdy oddzia lywanie na ekspresj e receptora powoduje wzrost w porównaniu z kontrol a o ponad 15%. Wyniki zestawiono poni zej w tabeli 1. T a b e l a 1 Wp lyw pochodnych sapogeniny na ekspresj e receptorów m 2 na komórkach CHO Zwi azek St ezenie molowe Aktywno sc 1 2 3 10 -5 aktywny 10 -5 aktywnyPL 203 412 B1 12 cd. tabeli 1 1 2 3 10 -5 aktywny 10 -5 aktywny 10 -5 aktywny 10 -5 aktywny 10 -5 aktywna 10 -5 aktywnaPL 203 412 B1 13 cd. tabeli 1 1 2 3 10 -5 aktywny 10 -5 aktywny 10 -5 aktywny 10 -5 aktywny 10 -5 nieaktywna 10 -5 nieaktywnaPL 203 412 B1 14 cd. tabeli 1 1 2 3 10 -5 nieaktywna 10 -5 nieaktywna 10 -6 nieaktywna 10 -5 nieaktywna 10 -5 nieaktywna 10 -6 nieaktywna 10 -5 nieaktywna 10 -5 nieaktywnaPL 203 412 B1 15 cd. tabeli 1 1 2 3 10 -5 nieaktywna 10 -5 nieaktywny 10 -5 nieaktywny 10 -5 nieaktywna 10 -5 nieaktywna 10 -6 nieaktywna 10 -5 nieaktywnaPL 203 412 B1 16 cd. tabeli 1 1 2 3 10 -5 nieaktywna 10 -5 nieaktywna 10 -5 nieaktywny Zatem do swiadczenia wykazuj a, ze pochodne sapogeniny wed lug wynalazku by ly zdolne do zwi ekszania liczby receptorów muskarynowych eksprymowanych na powierzchni komórek CHO ho- dowanych in vitro. Dzia lanie to nie by lo antagonizowane przez tamoksyfen, co wskazuje, ze stosowa- ny mechanizm nie obejmowa l receptorów estrogenowych. Z przeprowadzonych prac do swiadczalnych wynika, ze zwi azki wed lug wynalazku dzia laj a w ten sposób, ze normalizuj a liczb e receptorów muskarynowych - czyli zapobiegaj a spadkowi liczby receptorów w czasie, a tak ze mog a powodowa c odtworzenie liczby receptorów do normalnych pozio- mów, gdy przedostan a si e do komórek, w których liczba receptorów uleg la zmniejszeniu. Przypuszcza si e, ze aktywne zwi azki mog a dzia la c poprzez wp lywanie na bia lko G, oraz ze wp lyw na liczb e receptorów jest wtórny w stosunku do dzia lania na bia lko G. Gdy zwi azany z b lon a receptor polaczony z bia lkiem G zostaje pobudzony, zainicjowane zostaj a dwa podstawowe zestawy zjawisk: odpowied z efektorowa i internalizacja receptora. Okazuje si e, ze zachodz aca nast epnie ob- róbka receptora do stanu, w którym jest on ponownie na powierzchni komórki lub powierzchni innej b lony w postaci, w której mo ze oddzia lywa c z ligandami innych receptorów, zale zy od szeregu czynni- ków. Okaza lo si e, ze szereg tych czynników lub mechanizmów zwi azanych jest z bia lkiem G. Istniej a dowody na to, ze uaktywnienie receptorów m 3 mo ze wywiera c wp lyw na ekspresj e lub poziomy bia lka G. Przypuszcza si e, ze dzia lanie opisanych zwi azków mo ze polega c na oddzia lywaniu w procesach regeneracji receptorów, polaczeniu bia lka G lub homeostazy bia lka G. Wed lug wariantowej hipotezy zwiazki intensyfikuja syntez e lub uwalnianie, albo zmniejszaj a szybko sc rozk ladu czynników neurotropowych, takich jak czynnik wzrostu pochodz acy z mózgu i/lub czynnik wzrostu nerwów. To dzia lanie na czynniki wzrostu mo ze by c spowodowane dzia laniem zwi az- ku receptor cytosoliczny lub j adrowy, albo wi azaniem si e zwi azku z obszarem promotora, z wynikaj a- cym st ad bezpo srednim wp lywem na szybko sc wytwarzania mRNA dla czynnika wzrostu lub w wynikuPL 203 412 B1 17 zwi ekszania wytwarzania innego czynnika materia lowego, takiego jak bia lko G, b ad z te z efekty ko n- cowe mog a stanowi c efekt wtórny dzia lania na receptor lub przetwarzanie bia lka G. Wzrost ekspresji i/lub nienormalne przetwarzanie prekursorowego bia lka amyloidu (APP) jest zwi azany z tworzeniem si e p lytek amyloidowych i mózgowo-naczyniowych z logów amyloidowych, które stanowi a g lówne morfologiczne znamiona choroby Alzheimera. Szczególnie interesuj ace s a procesy reguluj ace proteolityczne rozszczepianie APP na fragment amyloidogenowy i nieamyloidoge- nowy. Rozszczepianie APP przez enzym a-sekretaz w sekwencji ß-amyloidu bia lka powoduje po- wstanie nieamyloidogenowego fragmentu C-ko ncowego, oraz rozpuszczalnego fragmentu APPs a; wykazano, ze ten ostatni fragment ma dzia lanie neurotropowe i neuroochronne, a tak ze wzmacnia pamiec u myszy po wstrzykni eciu do komory mózgowej (ICV). Natomiast przetwarzanie APP przez ß-sekretaz e ods lania N-koniec ß-amyloidu, który uwalniany jest przez rozszczepienie ?-sekretaz a zmiennego ko nca C. Wykazano, ze powsta le peptydy ß-amyloidowe, zawieraj ace 39-43 aminokwasy, s a neurotoksyczne i gromadz a si e w plytkach, które zak lócaj a polaczenia mi edzyneuronowe. W szeregu bada n wykazano, ze po laczonych z kinaz a bia lkow a (PKC) receptorów muskaryno- wych M 1 i M 3 powoduje wzrost aktywno sci a-sekretaz. W wyniku tego nasila si e przetwarzanie APP do APPs a z jego dzia laniem neuroochronnym. Równocze snie os labia si e przetwarzanie APP przez ß- i ?- -sekretaz e, a w efekcie zmniejsza si e ilosc ß-amyloidu. Inne przeka zniki, takie jak czynnik wzrostu nerwów (NGF) i pochodz acy z mózgu czynnik neurotrofowy (BDNF), a tak ze bradykinina i wazopresy- na mog a wywiera c podobne dzia lanie zwi ekszaj ace udzia l przetwarzania APP do APPs a. Szereg efektorów mo ze odgrywa c rol e w dzia laniach NGF, które mog a obejmowa c wi azanie czynnika z recep- torem kinazy tyrozynowej (TrkA) i pobudzanie fosfolipazy C ?, z wynikaj acym st ad fosforylowaniem i uaktywnianiem kinazy bia lkowej C (PKC) i wzrost wzgl ednej aktywno sci a-sekretazy. Mo zna w zwi azku z tym oczekiwa c, ze jakiekolwiek leczenie zwi ekszaj ace selektywnie aktyw- nosc kinazy bia lkowej C w mózgu mog loby by c przydatne w post epowaniu w chorobie Alzheimera. Do niedawna selektywne substancje agonistyczne receptora M 1 nie by ly dost epne. Mo zna oczekiwa c, ze nieselektywne substancje agonistyczne b ed a pobudza c presynaptyczne receptory M 2 , które powoduj a ujemne sprz ezenie zwrotne i w zwi azku z tym mog a silnie zak lóca c przekaz muskarynowy. Selektyw- ne substancje agonistyczne receptora M 1 sta ly si e obecnie dost epne (talsaklidyna) i obecnie bada si e przydatno sc takich srodków w leczeniu AD. Istnieje jednak znaczne ryzyko, ze z uwagi na to, i z przy d lugotrwa lym podawaniu jakiegokolwiek agonisty receptora, obserwowane kliniczne korzy sci b ed a silnie ograniczone w odniesieniu do zakresu korzy sci, w wyniku zmniejszenia liczby receptorów lub zmniejszenia selektywno sci, oraz w odniesieniu do skutków ubocznych, z uwagi na brak swoisto sci wzgl edem receptora. W zwi azku z tym nale zy oczekiwa c, ze zwi azki wed lug wynalazku, które selek- tywnie reguluj a liczb e i dzia lanie receptorów muskarynowych, nie dostarcz a problemów obserwowa- nych w przypadku agonistów muskarynowych i z tego wzgl edu b ed a szczególnie przydatne. W rzeczywisto sci mo zna zaobserwowa c potrójn a korzy sc. 1. Selektywny wzrost liczby receptorów M 1 , prowadz acy do wzrostu przekazu synaptycznego. D lugotrwa le podawanie selektywnego agonisty w najlepszym przypadku nie b edzie wykazywa c nieko- rzystnego wp lywu na przekaz; 2. Oprócz wzrostu liczby receptorów, zwi ekszone pobudzanie PKC, co w konsekwencji powodu- je wzrost aktywno sci a-sekretazy, co prowadzi do: 2.1 Zmniejszenia wytwarzania ß-amyloidu i w konsekwencji zmniejszenie tworzenia si e p lytek i ubytku neuronów; 2.2 Wzrost APPs a i w konsekwencji popraw e dzia lania mózgu, czego swiadectwem jest popra- wa pami eci swie zej i wstecznej. Wynalazek zostanie lepiej zilustrowany przy pomocy nie ograniczaj acego go przyk ladu, z od- niesieniem do za laczonych rysunków i do podanego poni zej przyk ladu; przy czym: Fig. 1, 2 i 3 ilustruj a wyniki otrzymane w poni zszym przyk ladzie 1, Fig. 4 ilustruje hipotetyczny sposób dzia lania pochodnych sapogeniny; Na fig. 4 przedstawiono schematycznie dzia lanie pochodnych sapogeniny stosowanych wed lug wynalazku. S adzi si e, ze pochodne sapogeniny dzia laj a przede wszystkim na j adro komórki; jednak ze wynalazek nie ogranicza si e do jakiegokolwiek konkretnego sposobu dzia lania. Uwa za si e, ze zaob- serwowany wzrost liczby receptorów muskarynowych w wyniku podawania pochodnych sapogeniny prowadzi do zwi ekszonej ekspresji bia lka receptora muskarynowego. Ewentualny zwi azek sekretaz z tworzeniem si e bia lka ß-amyloidowego (opisanym powy zej) przedstawiono na rysunku.PL 203 412 B1 18 Poni zsze przyk lady podano w celu zilustrowania wynalazku w nieograniczaj acy sposób. P r z y k l a d 1 W linii komórek CHO eksprymuj acych zrekombinowane ludzkie receptory muskarynowe in vitro, liczba receptorów muskarynowych wykazuje tendencj e spadkow a w czasie. Pochodne sapogeniny wed lug wynalazku (1-10 µM) inkubowane przez 72 godziny zwi ekszaj a g esto sc receptorów muskarynowych. Metodyka: Wp lyw pochodnych sapogeniny wed lug wynalazku na g esto sc receptorów muskarynowych w komórkach CHO eksprymuj acych zrekombinowane ludzkie receptory muskarynowe. Komórki jajnika chomika chi nskiego (CHO) eksprymuj acych w wysokim poziomie receptor (oko- lo 2,2 pmol receptora/mg bia lka) hodowano w kolbach (150 ml) przez 24 godziny przed rozpocz eciem do swiadczenia. No snik (DMSO) i pochodne sapogeniny (1 i 10 µM) dodano do o srodka na 48 godzin. Osrodek hodowli odrzucono, komórki zdrapano i zdyspergowano w roztworze Hanksa, odwirowano i poziomy receptorów m oznaczono przez inkubowanie z [ 3 H]-QNB przez 30 minut, a nast epnie zlicza- nie w cieczowym liczniku scyntylacyjnym. Poziom bia lka oznaczano metod a mikro-Lowry'ego. Wyniki: Wyniki te zilustrowano na fig. 1-3. W okresie hodowli pochodne sapogeniny wed lug wynalazku zapobiegaj a spadkowi liczby receptorów muskarynowych w sposób zale zny od st ezenia. P r z y k l a d 2 3-O-Etoksykarbonylo-5 ß,20 a,22 a,25R-spirostan-3 ß-ol W trakcie mieszania do roztworu smilageniny (2,08 g, 5,0 mmoli) w bezwodnym dichlorometa- nie (15 ml) i bezwodnej pirydynie (1,02 g, 12,9 mmola) wkroplono chloromrówczan etylu (1,40 g, 12,9 mmola). Mieszanin e reakcyjn a mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin, po czym roz- dzielono j a pomi edzy wod e (30 ml) i dichlorometan. Faz e wodn a wyekstrahowano dwukrotnie dichlo- rometanem, po czym po laczone warstwy organiczne przemyto wod a i wysuszono nad MgSO 4 (bez- wodnym). Rozpuszczalnik odparowano pod pró zni a i otrzymano olej (2,1 g), który szybko skrystalizo- wa l. Materia l ten poddano chromatografii na krzemionce (oko lo 70 g). W wyniku eluowania mieszani- n a octan etylu-heksan (1:9) i rekrystalizacji z metanolu otrzymano bia le kryszta ly 3-O-etoksykarbo- nylo-5 ß,20 a,22 a,25R-spirostan-3 ß-olu (1,08 g): temperatura topnienia 154-156°C; m/z 488 (M + dla C 30 H 48 O 5 ); 1 H NMR (270 MHz, CDCl 3 ) d 0,76 (3H, s, 18-CH 3 ), 0,78 (3H, s, 27-CH 3 ), 0,95 (3H, s, 21-CH 3 ), 0,98 (3H, s, 19-CH 3 ), 1,0-2,05 (27H, z lo zony m, alifatyczne), 1,31 (3H, t, J = 7 Hz, CO 2 -C-CH 3 ), 3,33- 3,46 (2H, m, 26-OCH 2 ), 4,18 (2H, q, J = 7Hz, CO 2 CH 2 ), 4,40 (1H, m, 16-OCH), 4,95 (1H, m, H-3) ppm; 13 C NMR (270 MHz, CDCI 3 ) 14,3 (C-C-O 2 C), 14,5, 16,5, 17,1, 20,9, 23,7, 25,0, 26,4, 28,8, 30,3, 30,6, 31,4, 31,8, 35,0, 35,3, 37,0, 40,0, 40,3, 40,7, 41,6, 56,4 (C-14), 62,3 (C-17), 63,6 (C-O 2 C), 66,9 (C-26), 74,8 (C-3), 80,9 (C-16), 109,2 (C-22), 154,8 (karbonyl) ppm; R f 0,65 (krzemionka, octan etylu-heksan, 1:9) P r z y k l a d 3 Bursztynian epismilageninyPL 203 412 B1 19 Roztwór epismilageniny (200 mg, 0,48 mmola) i bezwodnika bursztynowego (60 mg, 0,59 mmo- la) w bezwodnej pirydynie mieszano przez noc w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu. Doda- no kolejn a porcj e bezwodnika bursztynowego (120 mg, 1,18 mmola) i mieszanin e reakcyjn a mieszano przez kolejne 24 godziny. Po dodaniu kolejnej porcji bezwodnika bursztynowego (120 mg, 1,18 mmo- la) mieszanin e reakcyjn a ogrzewano w 50°C w trakcie mieszania przez kolejne 24 godziny. Po och lo- dzeniu mieszaniny reakcyjnej dodano wody (10 ml) i roztwór wodny wyekstrahowano eterem dietylo- wym (4 x 20 ml). Po laczone ekstrakty organiczne przemyto wod a (3 x 20 ml), wysuszono (MgSO 4 , bezwodny) i przes aczono. Rozpuszczalnik odparowano pod pró zni a i otrzymano pomara nczowy olej (1,8 g), który poddano chromatografii na zelu krzemionkowym z u zyciem mieszaniny octan etylu/eter naftowy (1:4) jako eluenta. W wyniku rekrystalizacji produktu z acetonu otrzymano bia le kryszta ly bursztynianu epismilageniny (87 mg); temperatura topnienia 180-182°C; widmo 1 H NMR (CDCl 3 , 270 MHz): dane cz esciowe d 4,75 (1H, m), 4,6 (1H, m), 3,50 (1H, dd), 3,40 (1H, t), 2,6 (4H, br dd), 0,98 (3H, d), 0,95 (3H, s), 0,80 (3H, d), 0,75 (3H, s) ppm; widmo 13 C NMR (CDCI 3 , 68 MHz): d 171,81, 109,27, 80,91, 74,90, 66,85, 62,25, 56,29, 41,84, 41,62, 40,65, 40,51, 40,18, 35,44, 35,01, 34,72, 32,17, 31,77, 31,38, 30,25, 29,33, 28,79, 26,93, 26,55, 23,58, 20,58, 17,11, 16,43, 14,48 ppm; R f 0,11 (krzemionka, octan etylu/eter naftowy, 3:7) PL PL
Claims (9)
1. Zastrze zenia patentowe 1. Zastosowanie pochodnych sapogeniny o ogólnym wzorze I lub II: oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, gdzie: w ogólnym wzorze (I): R 1 , R 2 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 i R 10 niezale znie oznaczaj a H, OH, =O lub OR, gdzie R oznacza ewen- tualnie podstawiony alkil, ewentualnie podstawiony acyl, ewentualnie podstawiony karbamoil lub al- koksykarbonyl; R 3 oznacza H, =O lub OR, gdzie R oznacza ewentualnie podstawiony alkil, ewentualnie pod- stawiony acyl, ewentualnie podstawiony karbamoil lub alkoksykarbonyl; R 9 , R 12 , R 11 i R 13 niezale znie oznaczaj a H, OH lub OR, gdzie R oznacza ewentualnie podsta- wiony alkil, ewentualnie podstawiony acyl, ewentualnie podstawiony karbamoil lub alkoksykarbonyl; R 14 oznacza ewentualnie podstawiony alkil, oznacza ewentualne wi azanie podwójne,PL 203 412 B1 20 a w ogólnym wzorze (II): R 1 , R 2 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 i R 10 niezale znie oznaczaj a H, OH, =O lub OR, gdzie R oznacza ewen- tualnie podstawiony alkil, ewentualnie podstawiony acyl, ewentualnie podstawiony karbamoil lub al- koksykarbonyl; R 3 niezale znie oznacza H, =O lub OR, gdzie R oznacza ewentualnie podstawiony alkil, ewentu- alnie podstawiony acyl, ewentualnie podstawiony karbamoil lub alkoksykarbonyl; R 9 , R 12 , R 11 i R 13 niezale znie oznaczaj a H, OH lub OR, gdzie R oznacza ewentualnie podsta- wiony alkil, ewentualnie podstawiony acyl, ewentualnie podstawiony karbamoil lub alkoksykarbonyl; R 14 oznacza ewentualnie podstawiony alkil; R 15 oznacza H, ewentualnie podstawiony alkil, ewentualnie podstawiony acyl lub glukozyl; a oznacza ewentualne wi azanie podwójne, do wytwarzania leku do wzmacniania funkcji poznawczej lub leczenia dysfunkcji poznawczej.
2. Zastosowanie wed lug zastrz. 1, w którym w zwi azku o ogólnym wzorze (I): R 4 , R 9 , R 12 i R 13 oznaczaj a H; R 1 , R 2 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 i R 10 niezale znie oznaczaj a H, OH, =O lub OR, gdzie R oznacza ewentu- alnie podstawiony alkil, ewentualnie podstawiony acyl, ewentualnie podstawiony karbamoil lub alko- ksykarbonyl; R 3 niezale znie oznacza H, =O lub OR, gdzie R oznacza ewentualnie podstawiony alkil, ewentu- alnie podstawiony acyl, ewentualnie podstawiony karbamoil lub alkoksykarbonyl; R 11 oznacza H, OH lub OR, gdzie R oznacza ewentualnie podstawiony alkil, ewentualnie pod- stawiony acyl, ewentualnie podstawiony karbamoil lub alkoksykarbonyl; R 14 oznacza ewentualnie podstawiony alkil, a oznacza ewentualne wi azanie podwójne. 3. Zastosowanie wed lug zastrz. 1 albo 2, w którym w zwi azku o ogólnym wzorze (I): R 1 , R 2 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 10 , R 11 , R 9 , R 12 i R 13 oznaczaj a H, R 3 oznacza H, -OH, -OMe, -OCOCH 3 , =O, -O-CO 2 Et lub -O-CO-(CH 2 ) 2 -CO 2 H R 14 = CH
3. .
4. Zastosowanie wed lug zastrz. 1, w którym w zwi azku o ogólnym wzorze (II): R 4 , R 9 , R 12 i R 13 oznaczaj a H, R 1 , R 2 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 i R 10 niezale znie oznaczaj a H, OH, =O lub OR, gdzie R oznacza ewentu- alnie podstawiony alkil, ewentualnie podstawiony acyl, ewentualnie podstawiony karbamoil lub alko- ksykarbonyl; R 3 oznacza H, =O lub OR, gdzie R oznacza ewentualnie podstawiony alkil, ewentualnie pod- stawiony acyl, ewentualnie podstawiony karbamoil lub alkoksykarbonyl; R 11 oznacza H, OH lub OR, gdzie R oznacza ewentualnie podstawiony alkil, ewentualnie pod- stawiony acyl, karbamoil lub alkoksykarbonyl; R 14 oznacza ewentualnie podstawiony alkil R 15 oznacza H, ewentualnie podstawiony alkil, ewentualnie podstawiony acyl lub glukozyl; a oznacza ewentualne wi azanie podwójne.PL 203 412 B1 21
5. Zastosowanie wed lug zastrz. 1, gdzie zwi azek wybiera si e spo sród:PL 203 412 B1 22
6. Zastosowanie wed lug zastrz. 5, gdzie zwi azek wybiera si e spo sród:
7. Zastosowanie wed lug zastrz. 1 - 6, w którym lek stosuje si e do wzmacniania funkcji poznaw- czej u pacjenta cierpi acego na dysfunkcj e poznawcz a zwi azan a z wiekiem.
8. Zastosowanie wed lug zastrz. 1 - 7, w którym lek stosuje si e do leczenia choroby wybranej spo sród choroby Alzheimera, ot epienia starczego typu Alzheimera, choroby Parkinsona, choroby roz- sianych cia l Lewy'ego, podci snienia ortostatycznego, autyzmu, zespo lu przewlek lego zm eczenia, mia- stenii, choroby Lamberta i Eatona, chorób i problemów zwi azanych z zespo lem Wojny w Zatoce, pracy ze zwi azkami fosforoorganicznymi i problemów zwi azanych ze starzeniem.
9. Zastosowanie wed lug zastrz. 8, w którym lek stosuje si e do leczenia choroby wybranej spo- sród choroby Alzheimera lub ot epienia starczego typu Alzheimera.PL 203 412 B1 23 RysunkiPL 203 412 B1 24PL 203 412 B1 25PL 203 412 B1 26 Departament Wydawnictw UP RP Cena 4,92 z l (w tym 23% VAT) PL PL
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9923076.5A GB9923076D0 (en) | 1999-09-29 | 1999-09-29 | Sapogenin derivatives and their use |
| GB9923076.5 | 1999-09-29 | ||
| PCT/GB2000/003737 WO2001023406A1 (en) | 1999-09-29 | 2000-09-29 | 5-beta-sapogenin and pseudosapogenin derivatives and their use in the treatment of dementia |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL357370A1 PL357370A1 (pl) | 2004-07-26 |
| PL203412B1 true PL203412B1 (pl) | 2009-10-30 |
Family
ID=
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU778294C (en) | 5-beta-sapogenin and pseudosapogenin derivatives and their use in the treatment of dementia | |
| CA2395100C (en) | Substituted sapogenins and their use | |
| US20080021004A1 (en) | Sapogenin derivatives and their use in the treatment of cognitive dysfunction | |
| US20080020021A1 (en) | 5-Hydroxysapogenin derivatives with anti-dementia activity | |
| PL203412B1 (pl) | Zastosowanie pochodnych sapogeniny |