JP2003525869A - 抗痴呆活性を有する５−ヒドロキシサポゲニン - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、認知機能障害及び類似症状の治療におけるサポゲニン誘導体の使用を開示する。また、これを用いた治療法及び医薬組成物を開示する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 本発明は、サポゲニン誘導体、並びに認知機能障害及び類似症状の治療におけ
るサポゲニン誘導体の使用に関し、更には、それらの治療に使用される組成物に
関する。また、本発明は、膜結合受容体の数や機能の欠損を特徴とする症状の治
療に関する。以下の記載では主に、多種の受容体の欠損が実証されているアルツ
ハイマー病（Alzheimer's disease：ＡＤ）及びアルツハイマー型老年痴呆（sen
ile dementia of the Alzheimer's type：ＳＤＡＴ）の治療との関連において本
発明を説明するが、本発明はあくまでも、内因性の病的条件及び/又は劣悪な環
境条件への暴露に起因する症状であって、膜結合受容体の数や機能の欠損、又は
、ニューロン間の接合部若しくはニューロンと効果細胞との接合部における伝達
の欠損を特徴とする症状の治療全般に関するものであることを理解されたい。

【０００２】 上述した種類の症状としては、パーキンソン病、レビー小体型痴呆（Lewi bod
y dementia）、起立性低血圧（postural hypotension）、自閉症、慢性疲労症候
群、重症性筋無力症、ランバート・イートン（Lambert Eaton）病、湾岸戦争症
候群と関連する疾病又は問題、有機リン化合物への職業性被曝、及び老化と関連
する問題が挙げられる。

【０００３】 平均余命の高まりや後天性傷病の抑制により、人口統計の形状が高年齢側へと
急激に広がりつつある社会全般において、アルツハイマー病（ＡＤ）及びアルツ
ハイマー型老年痴呆（ＳＤＡＴ）は、深刻且つ増大している問題である。ＡＤや
ＳＤＡＴを治療できる薬剤、又はその処置の助けとなる薬剤が、緊急に求められ
ている。

【０００４】 老化に伴う記憶障害（age-associated memory impairment：ＡＡＭＩ）は、精
神的や肉体的には正常であるにもかかわらず、記憶力の低下を訴える老齢の患者
に見られる特徴の一つである。この症候群の定義はあまり明確ではないが、ＡＤ
／ＳＤＡＴの治療に有効な薬剤は、これらの患者でも有効な可能性がある。

【０００５】 ＡＤ／ＳＤＡＴの研究は、伝統的且つ様式的な医学研究の方法及び規律に従っ
て行なわれている。従来の医学では、ＡＤ／ＳＤＡＴの治療に対する幾つかのア
プローチがある。大脳皮質で記憶の機構を支えている生化学過程は、（少なくと
もある程度は）コリン作動性の媒介を受けることが知られている。当業者には、
「コリン作動性媒介（cholinergically-mediated）」機構が、受容体に作用する
アセチルコリンに直接起因し得ることが知られているが、これらが直接的効果で
ある。他にも、シナプス前神経終末からのアセチルコリン放出の調節やアセチル
コリンを失活する酵素の阻害によって、臨床的に有効な効果が得られる可能性も
ある。これらの調節因子は、媒介物質が非コリン作動性であるニューロンを通じ
て作用すると考えられる。従って、これらは間接的効果と呼ばれている。治療の
試みにおいては、中脳核など脳における他の領域の伝達物質である５−ヒドロキ
シトリプタミン等、他の媒介物質の役割に注目する向きもあった。しかし、これ
らの領域から突出する線維が、アセチルコリンを主要伝達物質とする大脳皮質の
内部まで達していることから、適切な治療剤を探索する上で、この伝達物質の取
り扱いが注目を集めてきた。

【０００６】 コリン作動性に基づくＡＤ／ＳＤＡＴ治療の戦略は、アセチルコリンの形成、
シナプス放出、及び放出されたアセチルコリンの除去という一連の経路における
、幾つかの点に向けられてきた。

【０００７】 アプローチの一つとして、レシチンやその他のアセチルコリン前駆体の大量投
与による治療が挙げられるが、認識能力の持続的改善を生じさせるという面での
有効性は限られている。

【０００８】 別のアプローチとして、脳におけるコリン−アセチルコリン転移酵素（cholin
e-acetylcholine transferase：ＣＡＴ）の活性及び神経成長因子（nerve growt
h factor：ＮＧＦ）の分泌を高めることが示されている、オンジ抽出物などの植
物医薬の使用が挙げられる。ＮＧＦは血液脳関門を通過できない高分子量蛋白質
であるため、経口投与しても中枢神経系ニューロンに対する効果は得られない。
それでも、血液脳関門を通過でき、かつ中枢神経系におけるＮＧＦ合成の活性効
果を有する薬剤によって、記憶関連行動を改善することが提案されている。

【０００９】 第三の臨床的アプローチは、タクリン塩酸塩等のコリンエステラーゼ阻害剤を
使用するものであるが、その成果は上記のものよりも僅かながら実用的である。
中国及び西洋医薬に使用される植物から得られる物質、例えばフペルジン、ガラ
ンタミン、及びフィゾスチグミンの全てが、臨床的研究においても、また実験的
モデルにおいても、ＡＤ／ＳＤＡＴの治療にある程度の（限られてはいるが）効
果があることが示された。これらの物質は、全てアセチルコリンエステラーゼ（
acetylcholine esterase：ＡＣｈＥ）の阻害剤である。ＡＤ／ＳＤＡＴ患者では
、アセチルコリン（ＡＣｈ）合成の低下、シナプス前部に貯蔵されたＡＣｈの放
出効率の低下、及びシナプス後部（Ｍ₁）受容体の数や機能の減少が見られる。
また、シナプス前部（Ｍ₂）受容体の低減も示されている。ＡＣｈＥ阻害剤の有
益な効果は、放出された伝達物質の破壊を遅らせて、脳におけるシナプスでのア
セチルコリン濃度を上昇させることによるものである。

【００１０】 コリン作動性の機能を調整する組成物は、記憶や想起に影響を及ぼすことが知
られている。例えば、ニコチンはニコチン性アセチルコリン受容体を刺激するこ
とから、喫煙による短期記憶の増強作用は、ニコチンの作用によるものと考えら
れている。アセチルコリンの拮抗物質であるスコポラミンが記憶消失や認知機能
の障害を引き起こすことは、精神運動試験において単純反応時間の延長が見られ
ることから明らかであるが、これは注意力減損の結果と考えられており、それゆ
えにこの薬物は補助的な鎮痛治療に使用される。スコポラミンによる健忘作用は
、ニコチンによって拮抗させることができる。

【００１１】 ニコチン受容体には２系統のサブタイプ（αおよびβ）があり、それぞれリガ
ンド特異性の異なる４つのサブグループを含んでいる。ＣＮＳにおけるニコチン
受容体の役割は、分子レベルにおいては十分に解明されていないが、ニコチン受
容体に結合する薬剤によって、脳のムスカリン受容体部位における代謝回転の速
度が変更される可能性はある。ニコチン受容体はリガンド依存性（ligand-gated
）イオンチャンネルであり、それらの活性化によって、急激な（ミリ秒単位での
）細胞のＮａ⁺及びＣａ⁺⁺透過性の増大、脱分極及び興奮が引き起こされる。

【００１２】 別のクラスのコリン作動性受容体として、ムスカリンによって刺激され得るも
のがある。このようなムスカリン（Ｍ）受容体は、Ｇ蛋白質結合受容体である。
ムスカリン受容体の応答は緩やかであり、興奮性か抑制性かは判然としない。そ
れらはイオン透過性の変化と必ずしも連携していない。コリン作動性受容体クロ
ーニングによって、５タイプのムスカリン受容体が検出されており、これらはｍ ₁ −ｍ₅と呼ばれている。これらのクローン化受容体のうち４つに薬理効果との関
連が見られ、それらの効果は薬理特異性に基づいてＭ₁−Ｍ₄と呼ばれている。

【００１３】 特定の受容体蛋白質及びモノクローナル抗体を用いることによって、脳のムス
カリン受容体の位置をより限定することが可能となり、例えばｍ₁はシナプス後
部、ｍ₂はシナプス前部であることが特定された。心臓では、Ｍ₂受容体はシナプ
ス後部に存在する。シナプス前部のムスカリン受容体は、抑制性であると考えら
れている。これらの受容体にＡＣｈが結合すると、更なるＡＣｈの放出が抑えら
れることにより、ＡＣｈ放出に対する負のフィードバック機構が形成される。し
たがって、優先的に脳に分配される選択的なＭ₂受容体の拮抗物質が、アルツハ
イマー病の治療に有効であると考えられる。

【００１４】 ＡＤ／ＳＤＡＴ等の疾病の状態では、コリン作動性の神経機能において様々な
ニューロンの欠損や不足が見られることが知られている。このような疾病の治療
に際しては、残存するコリン作動性ニューロンにおける高親和性のニコチン結合
部位が低親和性の結合部位に変換されることによって、伝達物質の放出が維持さ
れるものと推測される。ニコチン結合部位の親和性を低下させることによって、
急激な脱感作過程を避けることができる。

【００１５】 脳のニコチン受容体の作用薬による活性化は、急激なオンセット及びオフセッ
トを伴う。ニコチン受容体の親和性を減少させることによって、脱感作過程を抑
えることができる。Schwarz R. D. et al. （J. Neuro. Chem. 42, (1984), 14
95-8）は、ニコチン結合部位が、コリン作動性の（そして、５−ヒドロキシトリ
プタミン作動性及びカテコラミン作動性でもある）軸索端末上のシナプス前部に
位置していることを示した。ＡＤ／ＳＤＡＴにおける高親和性結合部位の変化は
、ニコチン結合部位による他の伝達物質系の調節作用に対しても、変化を引き起
こしているものと考えられる。

【００１６】 シナプス前部のコリン作動性機構は、ＧＡＢＡ作動性ニューロンによる抑制的
な制御も受けており、ＡＤ／ＳＤＡＴではこの抑制が強過ぎるものと考えられる
。この抑制を解除し、又は減少させることによって、シナプス前部の皮質コリン
作動性活性が高められ、認知処理が強化される。

【００１７】 （結合親和性を低減する）ニコチンによって神経支配された介在ニューロン繊
維間の相互作用、及びＧＡＢＡ作動性繊維の脱抑制は、共にシナプス前部をその
作用部位としている。

【００１８】 これは中枢伝達を極端に単純化したモデルではあるが、中枢シナプスにおける
アセチルコリンの有効濃度を上昇させる目的でなされてきた試みを理解する枠組
みを提供してくれる。更に、これによって、直接及び間接作用の概念が説明され
る。上述したＡＤ／ＳＤＡＴ治療に対する従来の３種類の治療アプローチ、即ち
、ＡＣｈ前駆体の補給、作用薬による置換、及びアセチルコリンエステラーゼの
抑制は、いずれも不利な点を伴っている。これらの治療によってＡＣｈの有効性
が短期的には強められるかも知れないが、その結果としてフィードバック機構が
活性化され、シナプス後部受容体の脱感作が引き起こされる可能性がある。理論
的見地からすると、長期的には利益がないと予測される上に、治療を中断した場
合にはＡＤ／ＳＤＡＴ及びＡＡＭＩの改善効果が喪失して、病状が更に悪化する
可能性もある。

【００１９】 Ｍ₁作用薬活性及びＭ₂／Ｍ₃拮抗薬活性を有する化合物が、ＳＤＡＴ患者の認
知能力を改善したことが報告されている（Sramak et al., Life Sciences, vol.
2, No. 3, 195-202, 1997）。しかし、この化合物は、疲労、下痢、吐き気等の
容認し難いコリン作動性の副作用を引き起こす。

【００２０】 ＡＤ／ＳＤＡＴやＡＡＭＩに対するより根本的なアプローチは、脳におけるシ
ナプス後部（Ｍ₁）受容体の数を増加させることを狙ったものである。中国特許
番号第ＣＮ１０９６０３１Ａ号によれば、サルササポゲニン（sarsasapogenin：
ＳａＧ）によってＭ１コリン作動性受容体が増大（up-regulate）することが知
られている。

【００２１】 スピロスタン、フロスピロスタン、スピロソラン、又はソラニジン構造を有す
る多くのステロイドサポゲニン類について、ＳＤＡＴを含む疾病の治療における
有効性を主張する特許出願が公開されている。ここでは特に関連のあるものとし
て、２つの特許公報を挙げる。中国特許公報ＣＮ１０９６０３１Ａ号は、スピロ
スタン系サポゲニンであるサルササポゲニンを、ＳＤＡＴの治療に使用すること
を請求するものである。しかし、この文献の開示は極めて簡潔なものに過ぎない
。もう一つの関連文献である特許公開公報ＤＥ４３０３２１４Ａ１は、発明者等
がウイルス起源であると考えるあらゆる種類の疾病の治療において、極めて広範
囲なサポニン類及びサポゲニン類が使用できることを請求するものである。しか
し、この開示の価値には以下の点で疑問が残る。即ち、シナプス伝達の欠陥を特
徴とする極めて多くの症状が、伝染性の性質を持たないことが十分に認識されて
おり、従って、この発明に関する主張の根本的な前提が無効となるからである。
さらに、これらの公報では、極めて多くの化合物が請求されているにもかかわら
ず、当業者が好ましい化合物を選択するために必要なデータが全く提示されてい
ない。

【００２２】 本発明者等は、特定の種類のサポゲニン誘導体が、受容体を調整する能力を有
することを見出した。特にこれらの化合物は、脳中のM２受容体の数を上昇させ
ることが判明した。かくして、本発明の一態様は、膜結合受容体の数又は機能の
欠損を特徴とする症状の治療に用いられる医薬の製造に、後述する一般式（Ｉ）
で表される構造のサポゲニン誘導体を使用することに存する。

【００２３】 当業者には周知であるが、サポニン類とそのサポゲニンとは関連を有する一方
で、サポニン類が水溶性である傾向が強いのに対し、後者は脂溶性である傾向が
強い。したがって、サポゲニン類は血液脳関門をより通過し易い。また、これも
当業者には周知であるが、特定の種類のサポゲニン類は、酸加水分解条件下にお
いてエピマー化される。

【００２４】 サポゲニン類には様々な種類が存在し、その薬理学的特性及び薬力学的作用も
異なっていることから、Ａ／ＳＤＡＴの治療に最も有効な薬剤を選択する必要が
ある。サポゲニン誘導体の作用について新たな事実が発見されたことで、ＡＤ／
ＳＤＡＴ等の治療に最も有効な物質を決定することが可能となった。

【００２５】 本発明者等は、縮合環系のＣ５の位置にヒドロキシ基を有するサポゲニン誘導
体が、上記特性を発揮することを見出した。

【００２６】 即ち、本発明の趣旨は、下記一般式（Ｉ）で表される構造を有することを特徴
とするサポゲニン誘導体，該誘導体の立体異性体及びラセミ混合物，ならびに薬
学的に許容され得る該誘導体のプロドラッグ及び塩に存する。

【００２７】

【化２】 一般式（Ｉ）

【００２８】 上記一般式（Ｉ）において、 Ｒ₁，Ｒ₂，Ｒ₃，Ｒ₄，Ｒ₅，Ｒ₆，Ｒ₇，Ｒ₈，Ｒ₁₀は、互いに独立に−Ｈ，−Ｏ
Ｈ，＝Ｏ，及び−ＯＲ（前記式において、Ｒは、置換されても良いアルキル基、
置換されても良いアシル基、置換されていてもよいカルバモイル基、アルコキシ
カルボニル基の何れかを表わす。）の何れかを表わし、 Ｒ₉，Ｒ₁₂，Ｒ₁₁，Ｒ₁₃は、−Ｈ，−ＯＨ，及び−ＯＲ（前記式において、Ｒ
は、置換されても良いアルキル基、置換されても良いアシル基、置換されていて
もよいカルバモイル基、アルコキシカルボニル基の何れかを表わす。）の何れか
を表わし、 Ｒ₁₄は、置換されても良いアルキル基を表わし、 .....は、単結合又は二重結合を表わし、 Ｃ₅を中心とする立体配置は、ＲでもＳでもよい。

【００２９】 中でも、上記一般式（Ｉ）において、 Ｒ₄，Ｒ₉，Ｒ₁₂，Ｒ₁₃が、いずれも−Ｈであり、 Ｒ₁，Ｒ₂，Ｒ₃，Ｒ₅，Ｒ₆，Ｒ₇，Ｒ₈，Ｒ₁₀が、互いに独立に−Ｈ，−ＯＨ，
＝Ｏ，−ＯＲ（前記式において、Ｒは、置換されても良いアルキル基、置換され
ても良いアシル基、置換されても良いカルバモイル基、アルコキシカルボニル基
の何れかを表わす。）の何れかであり、 Ｒ₁₁が、−Ｈ，−ＯＨ，−ＯＲ（前記式において、Ｒは、置換されても良いア
ルキル基、置換されても良いアシル基、置換されても良いカルバモイル基、アル
コキシカルボニル基）の何れかであり、 Ｒ₁₄が、置換されても良いアルキル基であり、 .....が、単結合又は二重結合であり、且つ、 Ｃ₅を中心とした立体配置が、Ｒ又はＳであることが好ましい。

【００３０】 特に、上記一般式（Ｉ）において、 Ｒ₁，Ｒ₂，Ｒ₄，Ｒ₆，Ｒ₇，Ｒ₈，Ｒ₁₀，Ｒ₁₁，Ｒ₉，Ｒ₁₂，Ｒ₁₃が、いずれも
−Ｈであり、 Ｒ₃が、−ＯＨ，−ＯＣＯＣＨ₃，＝Ｏの何れかであり、 Ｒ₅が、−ＯＨ，−ＯＣＯＣＨ₃，＝Ｏの何れかであり、 Ｒ₁₄が、−ＣＨ₃であり、 .....が、単結合又は二重結合であり、 Ｃ₅を中心とした立体配置が、Ｒ又はＳであることが好ましい。

【００３１】 なお、本明細書の記載における用語の定義は次の通りである。 「アシル」基とは、Ｈ−ＣＯ−又はアルキル−ＣＯ−基を意味する（アルキル
基についてはこの後で説明する）。中でも、低級アルキルを含むアシル基が好ま
しい。アシル基の例としては、ホルミル基、アセチル基、プロパノイル基、２−
メチルプロパノイル基、ブタノイル基及びパルミトイル基が挙げられる。

【００３２】 「アルキル」基とは、炭素数１以上２０以下程度の直鎖又は分岐鎖を有する脂
肪族炭化水素を意味する。中でも、炭化水素鎖中の炭素数が１以上１２以下程度
のアルキル基が好ましい。分岐とは、メチル基、エチル基又はプロピル基等の１
以上の低級アルキル基が、直鎖状のアルキル鎖に付いていることを意味する。「
低級アルキル」基とは、直鎖か分岐鎖かによらず、炭化水素鎖中の炭素数が１以
上４以下程度のアルキル基を意味する。アルキル基の例としては、メチル基、エ
チル基、n−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、ｔ−ブチル基、n−ペ
ンチル基及び３−ペンチル基が挙げられる。

【００３３】 「置換されていてもよい」とは、前記基が、同一であっても異なっていてもよ
い１以上の置換基で置換され得ることを意味する。置換基としては、ハロ基、ア
ルキル基、シクロアルキル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アミノ基、アシル
アミノ基、アリール基、アロイルアミノ（aroylamino）基、カルボキシ基、アル
コキシカルボニル基、アラルコキシカルボニル（aralkoxycarbonyl）基、ヘテロ
アラルコキシカルボニル（heteroaralkoxycarbonyl）基、置換されていてもよい
カルバモイル基が挙げられる。

【００３４】 「医薬組成物」という語は、一般式（Ｉ）の化合物に加えて、薬学的に許容し
得る担体、希釈剤、補助剤、賦形剤、並びに保存剤、充填剤、崩壊剤、湿潤剤、
乳化剤、懸濁剤、甘味剤、風味剤、香料、抗菌剤、抗真菌剤、滑剤及び調薬剤等
のベヒクルより成る群から、投薬様式及び投薬形式の種類に応じて選択された少
なくとも１種の成分を含む組成物を意味する。

【００３５】 「薬学的に許容し得る」とは、正常な医学的判断に基づき、ヒトやその他の動
物の細胞と接触した状態で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応等を引き起こす
ことなく、好適に使用できると判断されることを意味するもので、対危険便益比
（benefit/risk ratio）が妥当な値であることと同義である。

【００３６】 「薬学的に許容し得る投薬形式」とは、本発明の化合物の投薬形式を意味し、
例としては、錠剤、糖剤、散剤、エリキシル剤、シロップ剤、液剤（懸濁剤を含
む）、噴霧剤、吸入錠剤、ロゼンジ、乳剤、溶液剤、顆粒剤、カプセル剤、及び
座薬、並びに注射用の液製剤（リポソーム製剤を含む）が挙げられる。これらの
手法及び処方の多くは、Remington, Pharmaceutical Sciences, Mack Publishin
g Co., Easton, PA, latest edition に掲載されている。

【００３７】 本明細書において「薬学的に許容し得るプロドラッグ」とは、本発明に係る有
用な化合物のプロドラッグのうち、正常な医学的判断に基づき、ヒトやその他の
動物の細胞と接触した状態で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応等を引き起こ
すことなく、好適に使用できると判断されるもの、即ち、対危険便益比が妥当な
ものであり、且つ、その所期の目的において効力を有するものを意味し、更に、
可能ならば、本発明の化合物の両性のイオンを含むものとする。「プロドラッグ
」という語は、例えば血液中での加水分解等によって、生体内で急速に転換され
ることにより、上記一般式の親化合物を生じる化合物を意味する。代謝切断（me
tabolic cleavage）によって急速に転換され得る官能基は、生体内で本発明の化
合物のカルボキシル基と反応し得る官能基群を形成する。本発明に係る有用な化
合物が有する代謝切断し得る基は、生体内で容易に開裂されるものであるので、
そのような基を生じる化合物であればプロドラッグとして作用する。プロドラッ
グの詳細な議論は、例えば、Design of Prodrugs, H. Bundgaard, ed., Elsevie
r, 1985、Methods in Enzymology, K. Widder et al, Ed., Academic Press, 42
, p.309-396, 1985、A Textbook of Drug Design and Development, Krogsgaard
-Larsen and H. Bundgaard, ed., Chapter 5、Design and Applications of Pro
drugs p.113-191, 1991、Advanced Drug Delivery Reviews, H. Bundgard, 8, p
.1-38, 1992、Joumal of Pharmaceutical Sciences, 77, p. 285, 1988、Chem.
Pharm. Bull., N. Nakeya et al, 32, p.692, 1984、Pro-drugs as Novel Deliv
ery Systems, T. Higuchi and V. Stella. Vol. 14 of the A.C.S. Symposium S
eries、及び、 Bioreversible Carriers in Drug Design, Edward B. Roche, ed
., American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987の各記載
を参照されたい。

【００３８】 「薬学的に許容し得る塩」とは、本発明の化合物に比較的毒性の少ない無機又
は有機の酸又は塩基を付加した酸付加塩・塩基付加塩を意味する。これらの塩は
、化合物類を最終的に単離・精製する際に、in situ で調製することができる。
特に酸付加塩は、遊離塩基の状態の精製化合物類を適切な有機又は無機酸とそれ
ぞれ反応させ、これにより形成された塩を単離することによって調製できる。例
えば、S. M. Berge, et al., Pharmaceutical Salts, J. Pharm. Sci., 66: p.1
-19 (1977) を参照のこと。塩基付加塩も、酸の状態の精製化合物を適切な有機
又は無機塩基とそれぞれ反応させ、これにより形成された塩を単離することによ
って調製できる。塩基付加塩としては、薬学的に許容し得る金属及びアミン塩が
挙げられる。

【００３９】 本発明の対象となるサポゲニン誘導体は、一部の植物種において天然的に存在
する。この様な植物種としては、特にシオデ（Smilax）属、アスパラガス属、ハ
ナスゲ（Anemarrhena）属、ユッカ属、及びアガーベ属が挙げられる。現在のと
ころ最も好ましい種として、ホンジュラン・サルサパリラとして一般に知られて
いるSmilax regilii Kilip & Morton；メキシカン・サルサパリラとして一般に
知られているSmilax aristolochiaefolia Miller；ジャマイカン・サルサパリラ
として一般に知られているSmilax ornata Hooker；スパニッシュ・サルサパリラ
として一般に知られているSmilax aspera；Smilax glabra Roxburgh；エクアド
リアン又はペルービアン・サルサパリラとして一般に知られているSmilax febri
fuga-Kunth；Anemarrhena asphodeloides Bunge；及び Yucca schidigera Roezl ex Ortgies ；Yucca brevifolia Engelmが挙げられる。また、この他の属、例え
ばジオスコレア、トリリウム、ソラナム、ストロファンタス、ジギタリス及びト
リゴネラにおいても、本発明の対象となり得るサポゲニン誘導体が天然的に存在
する。しかし、これらの原料から得られるサポゲニン誘導体の一部は望ましくな
い特性を有しており、本発明ではこれらの使用は勧められない。

【００４０】 本発明のサポゲニン誘導体は市場でも入手可能である。その提供者は当業者に
は周知であるが、例えばSigma Aldrich、Research Plus Inc.、Steraloids Inc.
等が挙げられる。

【００４１】 本発明の更に他の態様によれば、本発明の化合物の製造方法が提供される。 本発明の置換サポゲニン類は、種々の合成法によって調製可能である。例えば
、上述の様に天然で存在し得る、又は市場で入手し得る未置換サポゲニン誘導体
を用いて調製することができる。 これらの未置換サポゲニンを出発物質として、少なくとも１回の置換工程を含
む反応を行なうことにより、サポゲニン誘導体上の官能基を置換する。通常は、
所望の立体配置を有する未置換サポゲニンを出発物質として、一つの−ＯＨ基を
所望の官能ラジカルで置換する反応を行なう。出発物質としては、スミラゲニン
及びエピスミラゲニンが好ましい。

【００４２】 本発明に係る有用な化合物は、公知の方法をそのまま、又は改変して適用する
ことにより調製可能である。ここで、公知の方法とは、従来使用されてきた方法
や文献に記載された方法、例えばR. C. Larock, Comprehensive Organic Transf
ormations, VCH publishers, 1989に記載された方法等を意味する。

【００４３】 以下に記載する反応では、最終生成物に求められる反応性官能基、例えばヒド
ロキシルやカルボキシル基を保護して、それらが期せずして反応に関与してしま
うのを避ける必要がある。標準的な技法に従って、従来の保護基を使用すること
ができる。例えば、T.W. Green and P. G. M. Wuts in "Protective Groups in
Organic Chemistry" John Wiley and Sons, 1991、J. F. W. McOmie in "Protec
tive Groups in Organic Chemistry" Plenum Press, 1973等を参照されたい。

【００４４】 かくして調製された化合物は、従来の手段によって反応粗生成物から回収する
ことができる。例えば、反応粗生成物から溶媒を留去することによって、また必
要ならば、反応粗生成物から溶媒を留去した後、残渣を水に注ぎ、続いて水と混
合しない有機溶媒で抽出し、抽出物から溶媒を留去することによって、目的化合
物を回収することができる。加えて、所望ならば、再結晶、再沈殿、又は種々の
クロマトグラフィー技術、具体的にはカラムクロマトグラフィー又は分取薄層ク
ロマトグラフィー等、種々の適当な技法を用いて、目的生成物をさらに精製する
ことができる。

【００４５】 本発明の更に別の態様によれば、本発明のサポゲニン誘導体を有効量含有する
ことを特徴とする、認知機能強化特性を有する薬学的組成物が提供される。

【００４６】 更に別の態様として、本発明のサポゲニン誘導体類はステロイド性である。こ
の場合、非エストロゲン様の効果を有することが好ましい。

【００４７】 別の態様として、本発明は、シオデ属、アスパラガス属、ハナスゲ属、ユッカ
属、又はアガーベ属の植物から得られた抽出物の形態で、本発明のサポゲニン誘
導体を有効量含有することを特徴とする、認知機能強化特性を有する薬学的組成
物を提供する。

【００４８】 本発明では更に、上に定義した組成物の使用方法を、その好ましい趣旨の一つ
とする。かくして、本発明の第５の態様によれば、本発明の組成物を人間又は動
物に有効量投与することにより、認知機能を強化する方法が提供される。

【００４９】 本発明は、本発明のサポゲニン誘導体を有効量投与することにより、人間又は
人間以外の動物における認知機能を強化する方法も提供する。また、本発明は、
認知機能を強化する食品又は飲料に本発明のサポゲニン誘導体を使用する方法に
も関する。

【００５０】 ここで用いられる「認知機能」という語は、思考力、推理力、記憶力、想像力
及び知識力等の機能を指す。

【００５１】 本発明の更に別の態様によれば、本発明のサポゲニン誘導体を少なくとも２種
以上、好ましくは２種含有する、認知機能強化特性を有する組成物が提供される
。

【００５２】 受容体数やシナプス伝達の低下を特徴とする、ＳＤＡＴ及びその他の疾病の治
療に使用可能な化合物を同定するに際し、本発明者等が特にその必要性を考慮し
たのは、所望の効果を有するとともに、エストロゲン様効果を全く有さない化合
物を同定することであった。こうした効果を有する化合物は、とりわけ男性患者
には許容できないからである。特許出願ＤＥ４３０３２１４Ａ１号では、多くの
化合物が活性を有すると主張されているが、これらの化合物は顕著なエストロゲ
ン様活性を有しているので、許容することができない。これに対して、本発明の
サポゲニン誘導体は、エストロゲン様活性を示さないことを、その好ましい特徴
としている。加えて、これらの化合物を他のステロイド受容体についても試験し
たところ、以下の受容体の何れに対しても活性を有しないことが判った。 プロゲステロン グルココルチコイド テストステロン

【００５３】 また、本発明のサポゲニン誘導体を様々な生体外アッセイに供し、その活性に
ついての試験を行なった。膜結合受容体数の増大活性の有無を決定する上で、と
りわけ重要であると考えられるアッセイ及び試験の内容は、以下の通りであった
。

【００５４】 ムスカリン受容体をコードするＤＮＡ断片を形質導入したチャイニーズハムス
ター卵巣（Chinese hamster ovary：ＣＨＯ）細胞。実験の多数において使用し
た細胞株は、ｍ２受容体を発現する細胞株であった。 これらの試験の方法及び結果について順に説明する。

【００５５】 ・ＣＨＯ細胞株試験 ｍ２受容体のＤＮＡを形質導入したＣＨＯ細胞において、種々の化合物がｍ２
受容体の発現に及ぼす効果を検討した。トリチウムで標識したＱＮＢを結合させ
、非特異的な結合分を差し引くことにより、受容体数の分析を行なった。化合物
はＤＭＳＯに溶解して使用し、対照としてはＤＭＳＯを使用した。最終濃度を一
定の範囲に調整して、化合物の試験を行なった。また、タモキシフェンの存在下
及び不存在下で、同様に化合物の試験を行ない、エストロゲン受容体の媒介機構
の識別を試みた。

【００５６】 化合物が受容体の発現に及ぼす効果を、対照と比較した場合の増分としてパー
センテージで表わし、この値が１５％を超える場合に、その化合物は活性である
と判断した。

【００５７】 結果を以下の表１にまとめて示す。

【００５８】

【表１】

【００５９】

【表２】

【００６０】 以上の試験結果は、本発明のサポゲニン誘導体が、生体外で培養したＣＨＯ細
胞の表面に発現するムスカリン受容体の数を増大させたことを示している。この
効果はタモキシフェンによって相殺されなかったが、これは、関係する機構がエ
ストロゲン受容体を必要としないことを示している。

【００６１】 実施された実験の結果から明らかなのは、本発明の化合物が、ムスカリン受容
体の数を正常化する方向に働く、ということである。すなわち、本発明の化合物
は、受容体の数の経時的な減少を抑制する性質があり、また、受容体の数が低下
している細胞に与えると、受容体の数を正常なレベルまで回復させる性質も有し
ている。

【００６２】 ここで推測されるのは、本特許に係る活性化合物の効果が、Ｇ蛋白質に影響を
与えることによって作用しており、また、受容体数に及ぼす効果は、Ｇ蛋白質に
与える影響に付随して生じている、ということである。膜結合Ｇ蛋白質連関受容
体（membrane bound G-protein linked receptor）が刺激されると、基本的には
二組の現象が生じる。即ち、エフェクター応答（effector response）と、受容
体の細胞内取り込み（internalisation）である。その後、受容体が細胞表面や
他の膜表面に再度形成され、他の受容体リガンドと相互作用し得る状態となるま
でに、受容体に対して施されるプロセッシングは、多くの因子の影響を受けてい
るものと考えられる。これらの因子や機構の多くが、Ｇ蛋白質と連関していると
考えられる。ｍ₃受容体の活性化が、Ｇ蛋白質の発現や濃度に効果を及ぼす可能
性を示す証拠がある。本特許に記載した化合物の作用は、受容体の再生、Ｇ蛋白
質の連鎖、又はＧ蛋白質の恒常性の過程における相互作用によるものと推測され
る。

【００６３】 もう１つの仮説としては、本発明の化合物が、脳由来成長因子及び／又は神経
成長因子等の神経向性因子の合成や放出を増大させ、又はその減少速度を抑えて
いるということが考えられる。成長因子にこの様な効果を及ぼす理由としては、
本発明の化合物が細胞質基質や核受容体、又はプロモータ領域への化合物の結合
に影響を与え、その結果として成長因子に対するｍＲＮＡの産生速度に直接影響
を与えている、又は、本発明の化合物がＧ蛋白質等の他の物質因子の産生を増大
する結果であると考えられる。或いは、本発明の化合物が受容体やＧ蛋白質の産
生に与える影響に付随して、この様な効果が生じている可能性もある。

【００６４】 アミロイド前駆体蛋白質（amyloid precursor protein：ＡＰＰ）の発現の増
加及び／又は異常プロセッシングは、アルツハイマー病の主な形態学的特徴であ
るアミロイド班の形成及び脳血管におけるアミロイド沈着と関連している。特に
興味深いのは、ＡＰＰから蛋白質分裂によってアミロイド生成断片と非アミロイ
ド生成断片とを生じる、その分裂を調節する方法である。α−セクレターゼとい
う酵素によるＡＰＰの分裂は、蛋白質のβ−アミロイド配列内において行なわれ
、非アミロイド生成Ｃ−末端断片と可溶性ＡＰＰｓα断片とを生じるが、この後
者の断片が、向神経活性及び神経保護活性を有し、脳室内（intra-cerebro-vent
rically：ＩＣＶ）投与によってマウスの記憶を向上させることが示された。こ
れと対称的に、β−セクレターゼによるＡＰＰのプロセッシングは、β−アミロ
イドのＮ−末端を露出させるが、これは、γ−セクレターゼによって可変Ｃ−末
端で分裂されることにより、分離されたものである。結果として生じたβ−アミ
ロイドペプチドは３９〜４３個のアミノ酸を含んでおり、神経毒性を有するとと
もに、蓄積してプラークを形成し、それが神経間の接続を妨げていることが明ら
かにされている。

【００６５】 多くの研究が示すところによれば、プロテインキナーゼ（ＰＫＣ）連関ムスカ
リンＭ₁及びＭ₃受容体の刺激により、α−セクレターゼ活性が増大する。その結
果として、ＡＰＰから神経保護効果を有するＡＰＰｓαへのプロセッシングが増
加される。それに並行して、β−及びγ−セクレターゼによるＡＰＰのプロセッ
シングが減少し、結果としてβ−アミロイドが減少する。他の伝達物質、例えば
神経成長因子（ＮＧＦ）や脳派生向神経性因子（ＢＤＮＦ）、更にはブラジキニ
ンやバソプレシン等も、同様にＡＰＰがＡＰＰｓαへとプロセッシングされる割
合を増大する効果を有している。ＮＧＦの有する効果には多数の要因が関連して
いると考えられるが、具体的にはＮＧＦのチロシンキナーゼ受容体（ＴｒｋＡ）
への結合、ホスホリパーゼＣγの刺激、それに伴うプロテインキナーゼＣ（ＰＫ
Ｃ）のリン酸化及び活性化、並びにα−セクレターゼの相対活性の増加等が挙げ
られる。

【００６６】 したがって、脳において選択的にプロテインキナーゼＣの活性を増大させる治
療であれば、アルツハイマー病の改善に有効であることが期待される。Ｍ₁受容
体に選択的に作用する作用薬は、最近まで得られていなかった。非選択的な作用
薬は、負のフィードバックを生じるシナプス前部のＭ₂受容体を刺激してしまう
と予想されるので、却ってムスカリン性伝達を著しく低下させてしまう可能性が
ある。現在では、Ｍ₁受容体に選択的な作用薬（タルサクリジン）が入手可能と
なっており、こうした薬剤をＡＤの治療に用いる研究がなされている。しかし、
受容体作用薬を長期投与した場合と同様、そこには根本的なリスクが存在する。
即ち、得られる利益は飽くまでも受容体の数や感度の低減によるものに過ぎず、
更に、受容体特異性の欠如による副作用の影響で、臨床的に所見される利益は極
めて限られたものとなってしまうのである。これに対して、本発明記載の化合物
は、ムスカリン受容体の数や機能を選択的に増大させているので、ムスカリン作
用薬に見られる問題が解消され、顕著な効用が期待される。実際に、以下に挙げ
る３点の利益が得られると考えられる。

【００６７】 １． Ｍ₁受容体の数を選択的に増加させることによって、シナプス伝達を増強
する。選択性作用薬の長期投与は、少なくとも伝達に悪影響を与えることはない
。 ２． 受容体数増加に伴ってＰＫＣの刺激を増大し、結果としてα−セクレター
ゼ活性を高める。これは以下の効果をもたらす。 ２．１ β−アミロイド産生の低減、並びにそれに伴うプラーク形成及びニュー
ロン損失の低減。 ２．２ ＡＰＰｓαの増大、並びにそれに伴う大脳機能の改善。これは短期及び
長期記憶の改善によって証明される。

【００６８】 以下、実施例に即して本発明を更に詳しく説明するが、本発明はこれに限定さ
れるものではない。説明に当たっては、添付図面及び以下の実施例を参照する。
なお、添付図面のうち、 図１は、実施例１で得られた結果を表わす図であり、 図２は、サポゲニン誘導体類の仮想的な作用機構を表わす図である。

【００６９】 図２に、本発明のサポゲニン誘導体類の機能を図示する。サポゲニン誘導体は
、主に細胞核に作用すると考えられているが、本発明は、特定の形態の作用機構
に制限されるものではない。サポゲニン誘導体の投与の結果、ムスカリン受容体
数の増大が観察されたが、これはムスカリン受容体蛋白質の発現の増加によるも
のと解釈される。セクレターゼとβ−アミロイド蛋白質の形成との間に存在する
と考えられる連関（これについては上で述べた）を、図に示していた。

【００７０】 以下、実施例を用いて本発明を説明するが、本発明はこれらに限定されるもの
ではない。

【００７１】 ［実施例１］ in vitro で組換え型ヒトムスカリン受容体を発現するＣＨＯ細胞株において
、ムスカリン受容体数は時間の経過とともに減少する。本発明のサポゲニン誘導
体（１〜１０μＭ）を与えて７２時間インキュベートすると、ムスカリン受容体
の密度を増大する。

【００７２】 ・方法 本発明のサポゲニン誘導体が組換えヒトムスカリン受容体を発現するＣＨＯ細
胞のムスカリン受容体の密度に対して与える影響 高濃度の受容体（−２．２ｐｍｏｌ受容体／ｍｇ蛋白質）を発現するチャイニ
ーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞を、実験の開始に先立ち、フラスコ（１５０
ｍｌ）中で２４時間培養した。基剤（ＤＭＳＯ）で希釈したサポゲニン誘導体（
１及び１０μＭ）を培地に添加して、更に４８時間培養した。培養液を除去して
細胞を掻取り、ハンクス溶液に再懸濁させて遠心分離し、３０分間［³Ｈ］−Ｑ
ＮＢでインキュベートして、引き続き液体シンチレーション計数を行なうことに
よって、ｍ−受容体の濃度を定量した。蛋白質の濃度はマイクロ・ローリー法に
よって定量した。

【００７３】 ・結果 図１に結果を示す。本発明のサポゲニン誘導体による処理を行なった培養期間
において、サポゲニン誘導体濃度に比例してムスカリン受容体数の減少が抑制さ
れているのが分かる。

【図面の簡単な説明】

【図１】 実施例１で得られた結果を表わす図である。

【図２】 サポゲニン誘導体類の仮想的な作用機構を表わす図である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 35/78 Ａ６１Ｐ 3/00 Ａ６１Ｐ 3/00 9/02 9/02 21/04 21/04 25/16 25/16 25/28 25/28 39/02 39/02 43/00 43/00 Ａ２３Ｌ 2/00 Ｆ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，Ｃ Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ， ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ Ｅ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ， ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ハンソン ジム イギリス ウエスト サセックス ビーエ ヌ44 ３ピーエフ ステイニング イング ラム ロード 13 (72)発明者 ガニング フィル イギリス ケンブリッジシャイヤ シービ ー３ ９エヌピー グランチェスター ス ラドウェル クロース 16 (72)発明者 リース ダリル イギリス サンディ エスジー19 ２ディ ーディー エヴァートン ロード ヘイゼ ルズ ホール ４ (72)発明者 シア ゾンチン 中華人民共和国 シャンハイ 200025 チ ーアン−デ ロード １， ブロック ８， フラット 403 (72)発明者 フ ヤアー 中華人民共和国 シャンハイ 200025 マ −ダン ロード レーン 357， ブロッ ク １， フラット 1209 Ｆターム(参考） 4B017 LC03 LG06 LG15 LK11 4B018 MD43 ME10 ME14 MF10 4C086 AA01 AA02 AA03 DA12 MA01 MA04 ZA02 ZA15 ZA16 ZA43 ZA94 ZC21 ZC37 ZC52 4C088 AB71 AB82 AB85 BA02 BA08 BA32 CA03 NA14 ZA02 ZA15 ZA16 ZA43 ZA94 ZC21 ZC37 ZC52 4C091 AA01 BB01 CC01 DD01 EE04 FF01 FF03 FF04 FF14 GG01 HH01 JJ03 KK01 LL01 MM03 NN12 PA02 QQ07 QQ15 QQ18

Claims (13)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記一般式（Ｉ）で表される構造を有することを特徴とする
   サポゲニン誘導体，該誘導体の立体異性体及びラセミ混合物，ならびに薬学的に
   許容され得る該誘導体のプロドラッグ及び塩。 【化１】 一般式（Ｉ） （上記一般式（Ｉ）において、 Ｒ₁，Ｒ₂，Ｒ₃，Ｒ₄，Ｒ₅，Ｒ₆，Ｒ₇，Ｒ₈，Ｒ₁₀は、互いに独立に−Ｈ，−Ｏ
   Ｈ，＝Ｏ，及び−ＯＲ（前記式において、Ｒは、置換されても良いアルキル基、
   置換されても良いアシル基、置換されていてもよいカルバモイル基、アルコキシ
   カルボニル基の何れかを表わす。）の何れかを表わし、 Ｒ₉，Ｒ₁₂，Ｒ₁₁，Ｒ₁₃は、−Ｈ，−ＯＨ，及び−ＯＲ（前記式において、Ｒ
   は、置換されても良いアルキル基、置換されても良いアシル基、置換されていて
   もよいカルバモイル基、アルコキシカルボニル基の何れかを表わす。）の何れか
   を表わし、 Ｒ₁₄は、置換されても良いアルキル基を表わし、 .....は、単結合又は二重結合を表わし、 Ｃ₅を中心とする立体配置は、ＲでもＳでもよい。）
2. 【請求項２】 上記一般式（Ｉ）において、 Ｒ₄，Ｒ₉，Ｒ₁₂，Ｒ₁₃が、いずれも−Ｈであり、 Ｒ₁，Ｒ₂，Ｒ₃，Ｒ₅，Ｒ₆，Ｒ₇，Ｒ₈，Ｒ₁₀が、互いに独立に−Ｈ，−ＯＨ，
   ＝Ｏ，−ＯＲ（前記式において、Ｒは、置換されても良いアルキル基、置換され
   ても良いアシル基、置換されても良いカルバモイル基、アルコキシカルボニル基
   の何れかを表わす。）の何れかであり、 Ｒ₁₁が、−Ｈ，−ＯＨ，−ＯＲ（前記式において、Ｒは、置換されても良いア
   ルキル基、置換されても良いアシル基、置換されても良いカルバモイル基、アル
   コキシカルボニル基）の何れかであり、 Ｒ₁₄が、置換されても良いアルキル基であり、 .....が、単結合又は二重結合であり、且つ、 Ｃ₅を中心とした立体配置が、Ｒ又はＳである ことを特徴とする、請求項１記載のサポゲニン誘導体。
3. 【請求項３】 上記一般式（Ｉ）において、 Ｒ₁，Ｒ₂，Ｒ₄，Ｒ₆，Ｒ₇，Ｒ₈，Ｒ₁₀，Ｒ₁₁，Ｒ₉，Ｒ₁₂，Ｒ₁₃が、いずれも
   −Ｈであり、 Ｒ₃が、−ＯＨ，−ＯＣＯＣＨ₃，＝Ｏの何れかであり、 Ｒ₅が、−ＯＨ，−ＯＣＯＣＨ₃，＝Ｏの何れかであり、 Ｒ₁₄が、−ＣＨ₃であり、 .....が、単結合又は二重結合であり、 Ｃ₅を中心とした立体配置が、Ｒ又はＳである ことを特徴とする、請求項１又は請求項２に記載のサポゲニン誘導体。
4. 【請求項４】 請求項１〜３の何れか一項に記載の化合物を、人間又は人間
   以外の動物においてムスカリン受容体の数を増大させ、又はムスカリン受容体の
   機能を強化する薬剤の製造に使用することを特徴とする、サポゲニン誘導体の使
   用方法。
5. 【請求項５】 前記薬剤が、認知機能障害を治療するためのものであること
   を特徴とする、請求項４記載のサポゲニン誘導体の使用方法。
6. 【請求項６】 前記薬剤が、老化に伴う認知機能障害の患者において、認知
   機能を強化するためのものであることを特徴とする、請求項４又は請求項５に記
   載のサポゲニン誘導体。
7. 【請求項７】 前記薬剤が、アルツハイマー病、アルツハイマー型老人性痴
   呆、パーキンソン病、レビー小体型痴呆（Lewi body dementia）、起立性低血圧
   （postural hypotension）、自閉症、慢性疲労症候群、重症性筋無力症、ランバ
   ート・イートン（Lambert Eaton）病、湾岸戦争症候群と関連する疾病又は問題
   、有機リン化合物への職業性被爆、及び老化と関連する問題の中から選択される
   疾病を治療するためのものであることを特徴とする、請求項４〜６の何れか一項
   に記載のサポゲニン誘導体の使用。
8. 【請求項８】 前記薬剤が、神経原線維変化及び／又はβ−アミロイド斑の
   存在を特徴とする症状を治療するためのものであることを特徴とする、請求項４
   〜７の何れか一項に記載のサポゲニン誘導体の使用。
9. 【請求項９】 前記薬剤が、アルツハイマー病及びアルツハイマー型老年痴
   呆のうち何れかの疾病を治療するためのものであることを特徴とする、請求項４
   〜８の何れか一項に記載のサポゲニン誘導体。
10. 【請求項１０】 請求項１〜３の何れか一項に記載の上記一般式（Ｉ）の構
    造を有するサポゲニン誘導体を薬学的に有効な量含有することを特徴とする、認
    知機能強化特性を有する医薬組成物。
11. 【請求項１１】 請求項１〜３の何れか一項に記載の上記一般式（Ｉ）の構
    造を有するサポゲニン誘導体を、シオデ属、アスパラガス属、ハナスゲ属、ユッ
    カ属、又はアガーベ属の植物由来の抽出物の形態で、薬学的に有効な量含有する
    ことを特徴とする、認知機能強化特性を有する医薬組成物。
12. 【請求項１２】 請求項１〜４の何れか一項に記載の上記一般式（Ｉ）の構
    造を有するサポゲニン誘導体を有効用量投与することを特徴とする、人間又は人
    間以外の動物において非治療的に認知機能を強化する方法。
13. 【請求項１３】 請求項１〜４の何れか一項に記載の上記一般式（Ｉ）の構
    造を有するサポゲニン誘導体を、認知機能を強化する食品又は飲料品に使用する
    ことを特徴とする、サポゲニン誘導体の使用。