HRP20000638A2 - Steroidal sapogenins and their derivatives for treating alzheimer's disease - Google Patents
Steroidal sapogenins and their derivatives for treating alzheimer's disease Download PDFInfo
- Publication number
- HRP20000638A2 HRP20000638A2 HR20000638A HRP20000638A HRP20000638A2 HR P20000638 A2 HRP20000638 A2 HR P20000638A2 HR 20000638 A HR20000638 A HR 20000638A HR P20000638 A HRP20000638 A HR P20000638A HR P20000638 A2 HRP20000638 A2 HR P20000638A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- receptor
- receptors
- membrane
- protein
- tissue
- Prior art date
Links
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 title claims description 31
- INLFWQCRAJUDCR-IQVMEADQSA-N (1R,2S,4S,5'S,6R,7S,8R,9S,12S,13S)-5',7,9,13-tetramethylspiro[5-oxapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosane-6,2'-oxane] Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(CC[C@@H]3[C@@]4(C)CCCCC4CC[C@H]3[C@@H]2C1)C)[C@@H]1C)[C@]11CC[C@H](C)CO1 INLFWQCRAJUDCR-IQVMEADQSA-N 0.000 title abstract description 16
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 title abstract description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 40
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 36
- 229930182490 saponin Natural products 0.000 claims abstract description 27
- 150000007949 saponins Chemical class 0.000 claims abstract description 27
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 claims description 96
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims description 96
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 55
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 44
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 37
- 239000012528 membrane Substances 0.000 claims description 34
- WQLVFSAGQJTQCK-UHFFFAOYSA-N diosgenin Natural products CC1C(C2(CCC3C4(C)CCC(O)CC4=CCC3C2C2)C)C2OC11CCC(C)CO1 WQLVFSAGQJTQCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- NWMIYTWHUDFRPL-UHFFFAOYSA-N sapogenin Natural products COC(=O)C1(CO)C(O)CCC2(C)C1CCC3(C)C2CC=C4C5C(C)(O)C(C)CCC5(CCC34C)C(=O)O NWMIYTWHUDFRPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- RTMWIZOXNKJHRE-UHFFFAOYSA-N Tigogenin Natural products CC1COC2CC(C)(OC12)C3CCC4C5CCC6CC(O)CCC6(C)C5CCC34C RTMWIZOXNKJHRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 210000003463 organelle Anatomy 0.000 claims description 20
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 claims description 20
- GMBQZIIUCVWOCD-WWASVFFGSA-N Sarsapogenine Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(CC[C@@H]3[C@@]4(C)CC[C@H](O)C[C@H]4CC[C@H]3[C@@H]2C1)C)[C@@H]1C)[C@]11CC[C@H](C)CO1 GMBQZIIUCVWOCD-WWASVFFGSA-N 0.000 claims description 19
- 230000009471 action Effects 0.000 claims description 19
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 19
- 102000014415 Muscarinic acetylcholine receptor Human genes 0.000 claims description 18
- 108050003473 Muscarinic acetylcholine receptor Proteins 0.000 claims description 18
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 claims description 18
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 17
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 17
- 239000001397 quillaja saponaria molina bark Substances 0.000 claims description 17
- 239000000556 agonist Substances 0.000 claims description 16
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 claims description 15
- 230000006870 function Effects 0.000 claims description 15
- GMBQZIIUCVWOCD-UQHLGXRBSA-N (25R)-5beta-spirostan-3beta-ol Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(CC[C@@H]3[C@@]4(C)CC[C@H](O)C[C@H]4CC[C@H]3[C@@H]2C1)C)[C@@H]1C)[C@]11CC[C@@H](C)CO1 GMBQZIIUCVWOCD-UQHLGXRBSA-N 0.000 claims description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 14
- 230000001076 estrogenic effect Effects 0.000 claims description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 11
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 claims description 9
- 102000019315 Nicotinic acetylcholine receptors Human genes 0.000 claims description 9
- 108050006807 Nicotinic acetylcholine receptors Proteins 0.000 claims description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 9
- 230000001242 postsynaptic effect Effects 0.000 claims description 9
- 241000605422 Asparagus asparagoides Species 0.000 claims description 8
- SMDOOINVMJSDPS-UHFFFAOYSA-N Astragaloside Natural products C1=C(O)C(OC)=CC(C2=C(C(=O)C3=C(O)C=C(O)C=C3O2)OC2C(C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(O)C(CO)O2)O)=C1 SMDOOINVMJSDPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 244000193174 agave Species 0.000 claims description 8
- QMNWISYXSJWHRY-XWJCTJPOSA-N astragaloside Chemical compound O1[C@H](C(C)(O)C)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@]2(C)CC[C@]34C[C@]4(CC[C@H](O[C@H]4[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)CO4)O)C4(C)C)C4[C@@H](O[C@H]4[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O4)O)CC3[C@]2(C)C[C@@H]1O QMNWISYXSJWHRY-XWJCTJPOSA-N 0.000 claims description 8
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 claims description 8
- 108010085012 Steroid Receptors Proteins 0.000 claims description 7
- 235000012044 Yucca brevifolia Nutrition 0.000 claims description 7
- 229950002323 smilagenin Drugs 0.000 claims description 7
- 241000605447 Anemarrhena Species 0.000 claims description 6
- 235000005340 Asparagus officinalis Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000001653 FEMA 3120 Substances 0.000 claims description 6
- QOLRLLFJMZLYQJ-LOBDNJQFSA-N Hecogenin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(C(=O)C[C@@H]3[C@@]4(C)CC[C@H](O)C[C@@H]4CC[C@H]3[C@@H]2C1)C)[C@@H]1C)[C@]11CC[C@@H](C)CO1 QOLRLLFJMZLYQJ-LOBDNJQFSA-N 0.000 claims description 6
- OXLGJTRVVNGJRK-UHFFFAOYSA-N Hecogenin Natural products CC1CCC2(CC3CC4C5CCC6CC(O)CCC6(C)C5CC(=O)C4(C)C3C2C)OC1 OXLGJTRVVNGJRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 6
- UVLDESQWQRMYKD-UHFFFAOYSA-N Neobotogenin Natural products CC1C(C2(C(=O)CC3C4(C)CCC(O)CC4=CCC3C2C2)C)C2OC11CCC(C)CO1 UVLDESQWQRMYKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229930186759 Prazerigenin Natural products 0.000 claims description 6
- 235000004552 Yucca aloifolia Nutrition 0.000 claims description 6
- 235000017049 Yucca glauca Nutrition 0.000 claims description 6
- 229930191283 anemarrhena Natural products 0.000 claims description 6
- WQLVFSAGQJTQCK-VKROHFNGSA-N diosgenin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(CC[C@@H]3[C@@]4(C)CC[C@H](O)CC4=CC[C@H]3[C@@H]2C1)C)[C@@H]1C)[C@]11CC[C@@H](C)CO1 WQLVFSAGQJTQCK-VKROHFNGSA-N 0.000 claims description 6
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 claims description 5
- DWCSNWXARWMZTG-UHFFFAOYSA-N Trigonegenin A Natural products CC1C(C2(CCC3C4(C)CCC(O)C=C4CCC3C2C2)C)C2OC11CCC(C)CO1 DWCSNWXARWMZTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 5
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 claims description 5
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 claims description 5
- -1 ruskogenin Chemical compound 0.000 claims description 5
- 238000012546 transfer Methods 0.000 claims description 5
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 claims description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims description 3
- 210000003855 cell nucleus Anatomy 0.000 claims description 3
- 239000004031 partial agonist Substances 0.000 claims description 3
- 238000013518 transcription Methods 0.000 claims description 3
- 230000035897 transcription Effects 0.000 claims description 3
- 108060003345 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 claims description 2
- 102000017910 Adrenergic receptor Human genes 0.000 claims description 2
- JYLQYOXTEAKERB-UHFFFAOYSA-N Anzurogenin D Natural products CC1C(C2(CCC3C4(C)CCC(O)CC4(O)C(O)CC3C2C2)C)C2OC11CCC(C)CO1 JYLQYOXTEAKERB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 102000007999 Nuclear Proteins Human genes 0.000 claims description 2
- 108010089610 Nuclear Proteins Proteins 0.000 claims description 2
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 claims description 2
- 210000000172 cytosol Anatomy 0.000 claims description 2
- 230000009849 deactivation Effects 0.000 claims description 2
- 239000000419 plant extract Substances 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- 229930002600 steroidal saponin Natural products 0.000 claims description 2
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 claims 5
- 241001532059 Yucca Species 0.000 claims 3
- 230000007547 defect Effects 0.000 claims 1
- 102000005969 steroid hormone receptors Human genes 0.000 claims 1
- 235000017709 saponins Nutrition 0.000 abstract description 19
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 abstract description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 2
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 18
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 18
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 14
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 description 12
- 210000004940 nucleus Anatomy 0.000 description 12
- 102000013455 Amyloid beta-Peptides Human genes 0.000 description 11
- 108010090849 Amyloid beta-Peptides Proteins 0.000 description 11
- 102000015336 Nerve Growth Factor Human genes 0.000 description 11
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 11
- 229940053128 nerve growth factor Drugs 0.000 description 11
- 108091006027 G proteins Proteins 0.000 description 10
- 102000030782 GTP binding Human genes 0.000 description 10
- 108091000058 GTP-Binding Proteins 0.000 description 10
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 10
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 10
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 10
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 10
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 9
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 9
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 8
- 102000002659 Amyloid Precursor Protein Secretases Human genes 0.000 description 8
- 108010043324 Amyloid Precursor Protein Secretases Proteins 0.000 description 8
- 101710137189 Amyloid-beta A4 protein Proteins 0.000 description 8
- 101710151993 Amyloid-beta precursor protein Proteins 0.000 description 8
- 102100022704 Amyloid-beta precursor protein Human genes 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 108020005497 Nuclear hormone receptor Proteins 0.000 description 8
- DZHSAHHDTRWUTF-SIQRNXPUSA-N amyloid-beta polypeptide 42 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)[C@@H](C)CC)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DZHSAHHDTRWUTF-SIQRNXPUSA-N 0.000 description 8
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 8
- 108091007930 cytoplasmic receptors Proteins 0.000 description 8
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 8
- 102000006255 nuclear receptors Human genes 0.000 description 8
- 108020004017 nuclear receptors Proteins 0.000 description 8
- 230000003518 presynaptic effect Effects 0.000 description 8
- 240000002493 Smilax officinalis Species 0.000 description 7
- 235000008981 Smilax officinalis Nutrition 0.000 description 7
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 7
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 7
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000007451 Steroid Receptors Human genes 0.000 description 6
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 6
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 102000003923 Protein Kinase C Human genes 0.000 description 5
- 108090000315 Protein Kinase C Proteins 0.000 description 5
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Natural products C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 5
- 210000004413 cardiac myocyte Anatomy 0.000 description 5
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 5
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 5
- 102000017926 CHRM2 Human genes 0.000 description 4
- 102000009660 Cholinergic Receptors Human genes 0.000 description 4
- 108010009685 Cholinergic Receptors Proteins 0.000 description 4
- 101150012960 Chrm2 gene Proteins 0.000 description 4
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 244000116042 Yucca brevifolia Species 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 4
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 4
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 4
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 4
- 230000015654 memory Effects 0.000 description 4
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 4
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100033639 Acetylcholinesterase Human genes 0.000 description 3
- 108010022752 Acetylcholinesterase Proteins 0.000 description 3
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 3
- 208000037259 Amyloid Plaque Diseases 0.000 description 3
- 102000009091 Amyloidogenic Proteins Human genes 0.000 description 3
- 108010048112 Amyloidogenic Proteins Proteins 0.000 description 3
- 102000004219 Brain-derived neurotrophic factor Human genes 0.000 description 3
- 108090000715 Brain-derived neurotrophic factor Proteins 0.000 description 3
- 102000017927 CHRM1 Human genes 0.000 description 3
- 101150073075 Chrm1 gene Proteins 0.000 description 3
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 3
- 229940022698 acetylcholinesterase Drugs 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000003942 amyloidogenic effect Effects 0.000 description 3
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 229940077737 brain-derived neurotrophic factor Drugs 0.000 description 3
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 3
- 238000000586 desensitisation Methods 0.000 description 3
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 3
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 3
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 3
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 3
- 229930000680 A04AD01 - Scopolamine Natural products 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 240000001879 Digitalis lutea Species 0.000 description 2
- STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N Hyoscine Natural products C1([C@H](CO)C(=O)OC2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N 0.000 description 2
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 2
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 2
- STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N N-Methyl-scopolamin Natural products C1C(C2C3O2)N(C)C3CC1OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010067572 Oestrogenic effect Diseases 0.000 description 2
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 2
- 102000004278 Receptor Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 2
- 108090000873 Receptor Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 2
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 2
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 230000001195 anabolic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001548 androgenic effect Effects 0.000 description 2
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 230000003931 cognitive performance Effects 0.000 description 2
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 2
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 2
- 210000004748 cultured cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000008713 feedback mechanism Effects 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 230000003371 gabaergic effect Effects 0.000 description 2
- ASUTZQLVASHGKV-JDFRZJQESA-N galanthamine Chemical compound O1C(=C23)C(OC)=CC=C2CN(C)CC[C@]23[C@@H]1C[C@@H](O)C=C2 ASUTZQLVASHGKV-JDFRZJQESA-N 0.000 description 2
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 2
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 2
- 238000007901 in situ hybridization Methods 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 230000006984 memory degeneration Effects 0.000 description 2
- 208000023060 memory loss Diseases 0.000 description 2
- 230000003551 muscarinic effect Effects 0.000 description 2
- 210000001577 neostriatum Anatomy 0.000 description 2
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 2
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 2
- 239000003076 neurotropic agent Substances 0.000 description 2
- 230000002536 noncholinergic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 2
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 210000000063 presynaptic terminal Anatomy 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N scopolamine Chemical compound C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N 0.000 description 2
- 229960002646 scopolamine Drugs 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006403 short-term memory Effects 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 2
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- INLFWQCRAJUDCR-LYLBMTSKSA-N spirostane Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(CC[C@@H]3[C@@]4(C)CCCCC4CC[C@H]3[C@@H]2C1)C)[C@@H]1C)[C@]11CC[C@@H](C)CO1 INLFWQCRAJUDCR-LYLBMTSKSA-N 0.000 description 2
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 2
- 210000000225 synapse Anatomy 0.000 description 2
- 230000016978 synaptic transmission, cholinergic Effects 0.000 description 2
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- 229930182834 17alpha-Estradiol Natural products 0.000 description 1
- VOXZDWNPVJITMN-SFFUCWETSA-N 17α-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-SFFUCWETSA-N 0.000 description 1
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJMPSRSMBJLKKB-UHFFFAOYSA-N 3-methylphenylacetic acid Chemical compound CC1=CC=CC(CC(O)=O)=C1 GJMPSRSMBJLKKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHNLZOVBAQWGQU-UHFFFAOYSA-N 380814_sial Chemical compound CS(O)(=O)=O.O=P(=O)OP(=O)=O JHNLZOVBAQWGQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124596 AChE inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 241000746976 Agavaceae Species 0.000 description 1
- 208000031091 Amnestic disease Diseases 0.000 description 1
- 241000605445 Anemarrhena asphodeloides Species 0.000 description 1
- 206010003805 Autism Diseases 0.000 description 1
- 208000020706 Autistic disease Diseases 0.000 description 1
- 101800004538 Bradykinin Proteins 0.000 description 1
- 102400000967 Bradykinin Human genes 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940122041 Cholinesterase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000003914 Cholinesterases Human genes 0.000 description 1
- 108090000322 Cholinesterases Proteins 0.000 description 1
- 206010008874 Chronic Fatigue Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 1
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 235000005903 Dioscorea Nutrition 0.000 description 1
- 244000281702 Dioscorea villosa Species 0.000 description 1
- 235000000504 Dioscorea villosa Nutrition 0.000 description 1
- 206010013142 Disinhibition Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000003688 G-Protein-Coupled Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000045 G-Protein-Coupled Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000005915 GABA Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010005551 GABA Receptors Proteins 0.000 description 1
- 108700039691 Genetic Promoter Regions Proteins 0.000 description 1
- 206010056557 Gulf war syndrome Diseases 0.000 description 1
- QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N H-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg-OH Natural products NC(N)=NCCCC(N)C(=O)N1CCCC1C(=O)N1C(C(=O)NCC(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CO)C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQPQGKQTIZYFEF-WCVJEAGWSA-N Huperzine Natural products C1([C@H]2[C@H](O)C(=O)N[C@H]2[C@@H](O)C=2C=CC=CC=2)=CC=CC=C1 ZQPQGKQTIZYFEF-WCVJEAGWSA-N 0.000 description 1
- 108090000862 Ion Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 1
- VHJLVAABSRFDPM-IMJSIDKUSA-N L-1,4-dithiothreitol Chemical compound SC[C@H](O)[C@@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 1
- 102000003855 L-lactate dehydrogenase Human genes 0.000 description 1
- 108700023483 L-lactate dehydrogenases Proteins 0.000 description 1
- 229940126083 M3 antagonist Drugs 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- UQOFGTXDASPNLL-XHNCKOQMSA-N Muscarine Chemical compound C[C@@H]1O[C@H](C[N+](C)(C)C)C[C@H]1O UQOFGTXDASPNLL-XHNCKOQMSA-N 0.000 description 1
- 102000007207 Muscarinic M1 Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010008406 Muscarinic M1 Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000007205 Muscarinic M2 Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010008407 Muscarinic M2 Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000007202 Muscarinic M3 Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010008405 Muscarinic M3 Receptor Proteins 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 102000007072 Nerve Growth Factors Human genes 0.000 description 1
- 108020005187 Oligonucleotide Probes Proteins 0.000 description 1
- BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N Orthosilicate Chemical compound [O-][Si]([O-])([O-])[O-] BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010031127 Orthostatic hypotension Diseases 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 102000004422 Phospholipase C gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010056751 Phospholipase C gamma Proteins 0.000 description 1
- PIJVFDBKTWXHHD-UHFFFAOYSA-N Physostigmine Natural products C12=CC(OC(=O)NC)=CC=C2N(C)C2C1(C)CCN2C PIJVFDBKTWXHHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010039918 Polylysine Proteins 0.000 description 1
- 102000007327 Protamines Human genes 0.000 description 1
- 108010007568 Protamines Proteins 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- 101100463797 Rattus norvegicus Pgrmc1 gene Proteins 0.000 description 1
- 102000006382 Ribonucleases Human genes 0.000 description 1
- 108010083644 Ribonucleases Proteins 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 241000612118 Samolus valerandi Species 0.000 description 1
- 240000009241 Smilax aspera Species 0.000 description 1
- 235000003531 Smilax aspera Nutrition 0.000 description 1
- 241001404789 Smilax glabra Species 0.000 description 1
- 241000207763 Solanum Species 0.000 description 1
- 235000002634 Solanum Nutrition 0.000 description 1
- 244000166550 Strophanthus gratus Species 0.000 description 1
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 1
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 1
- 102000004357 Transferases Human genes 0.000 description 1
- 108090000992 Transferases Proteins 0.000 description 1
- 241001312519 Trigonella Species 0.000 description 1
- 241000245032 Trillium Species 0.000 description 1
- GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J Trypan blue Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].C1=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C(/N=N/C3=CC=C(C=C3C)C=3C=C(C(=CC=3)\N=N\C=3C(=CC4=CC(=CC(N)=C4C=3O)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)C)=C(O)C2=C1N GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J 0.000 description 1
- GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N Vasopressin Natural products N1C(=O)C(CC=2C=C(O)C=CC=2)NC(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CC1=CC=CC=C1 GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010004977 Vasopressins Proteins 0.000 description 1
- 102000002852 Vasopressins Human genes 0.000 description 1
- 235000004584 Yucca mohavensis Nutrition 0.000 description 1
- 244000110633 Yucca schidigera Species 0.000 description 1
- 235000006012 Yucca schidigera Nutrition 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 230000006986 amnesia Effects 0.000 description 1
- 230000003109 amnesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N argipressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)=O)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)C1=CC=CC=C1 KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- 102000012740 beta Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010079452 beta Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000003851 biochemical process Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N bradykinin Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N 0.000 description 1
- 210000004958 brain cell Anatomy 0.000 description 1
- 108010046910 brain-derived growth factor Proteins 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 230000000768 catecholaminergic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000064 cholinergic agonist Substances 0.000 description 1
- 230000006949 cholinergic function Effects 0.000 description 1
- 210000002932 cholinergic neuron Anatomy 0.000 description 1
- 229940048961 cholinesterase Drugs 0.000 description 1
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 1
- 230000037411 cognitive enhancing Effects 0.000 description 1
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 229960000633 dextran sulfate Drugs 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 235000004879 dioscorea Nutrition 0.000 description 1
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 238000006345 epimerization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 230000002964 excitative effect Effects 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 1
- JSDSJUPEGNNVNX-NERVNPJOSA-N furospirostane Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(CC[C@@H]3[C@@]4(C)CCCCC4CC[C@H]3[C@@H]2C1)C)[C@@H]1C)[C@]11CCC(C)(C)O1 JSDSJUPEGNNVNX-NERVNPJOSA-N 0.000 description 1
- 229960003980 galantamine Drugs 0.000 description 1
- ASUTZQLVASHGKV-UHFFFAOYSA-N galanthamine hydrochloride Natural products O1C(=C23)C(OC)=CC=C2CN(C)CCC23C1CC(O)C=C2 ASUTZQLVASHGKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 1
- 239000000321 herbal drug Substances 0.000 description 1
- 231100000008 high dose toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- ZUFVXZVXEJHHBN-UHFFFAOYSA-N hydron;1,2,3,4-tetrahydroacridin-9-amine;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=C2C([NH3+])=C(CCCC3)C3=NC2=C1 ZUFVXZVXEJHHBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 230000000297 inotrophic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000007787 long-term memory Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 238000010339 medical test Methods 0.000 description 1
- 230000028161 membrane depolarization Effects 0.000 description 1
- 230000006386 memory function Effects 0.000 description 1
- 210000001259 mesencephalon Anatomy 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000000897 modulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000472 muscarinic agonist Substances 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 208000029766 myalgic encephalomeyelitis/chronic fatigue syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 231100000189 neurotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002887 neurotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003900 neurotrophic factor Substances 0.000 description 1
- 230000002276 neurotropic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 239000002751 oligonucleotide probe Substances 0.000 description 1
- 238000009806 oophorectomy Methods 0.000 description 1
- 150000002903 organophosphorus compounds Chemical class 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 210000005105 peripheral blood lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 201000010076 persian gulf syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001697 physostigmine Drugs 0.000 description 1
- PIJVFDBKTWXHHD-HIFRSBDPSA-N physostigmine Chemical compound C12=CC(OC(=O)NC)=CC=C2N(C)[C@@H]2[C@@]1(C)CCN2C PIJVFDBKTWXHHD-HIFRSBDPSA-N 0.000 description 1
- 229920000656 polylysine Polymers 0.000 description 1
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 1
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 1
- 229940048914 protamine Drugs 0.000 description 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 230000006337 proteolytic cleavage Effects 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000033300 receptor internalization Effects 0.000 description 1
- 239000013074 reference sample Substances 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000009256 replacement therapy Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 210000003705 ribosome Anatomy 0.000 description 1
- 229920002477 rna polymer Polymers 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- JVKYZPBMZPJNAJ-OQFNDJACSA-N solanidine group Chemical group [C@H]12CC[C@H](C)CN1[C@H]1C[C@H]3[C@@H]4CC=C5C[C@@H](O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@]3(C)[C@H]1[C@@H]2C JVKYZPBMZPJNAJ-OQFNDJACSA-N 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 230000000946 synaptic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008293 synaptic mechanism Effects 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001685 tacrine Drugs 0.000 description 1
- YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-N tacrine Chemical compound C1=CC=C2C(N)=C(CCCC3)C3=NC2=C1 YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003565 tacrine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- KOZCINYDCJVLDW-YOGGMVBGSA-N tomatanine Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(CC[C@@H]3[C@@]4(C)CCCCC4CC[C@H]3[C@@H]2C1)C)[C@@H]1C)C11CCC(C)CN1 KOZCINYDCJVLDW-YOGGMVBGSA-N 0.000 description 1
- 229940117957 triethanolamine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 150000003648 triterpenes Chemical class 0.000 description 1
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 1
- 229960003726 vasopressin Drugs 0.000 description 1
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
- A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
- A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
- A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
- A61K36/88—Liliopsida (monocotyledons)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
- A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
- A61K36/88—Liliopsida (monocotyledons)
- A61K36/896—Liliaceae (Lily family), e.g. daylily, plantain lily, Hyacinth or narcissus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
- A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
- A61K36/88—Liliopsida (monocotyledons)
- A61K36/896—Liliaceae (Lily family), e.g. daylily, plantain lily, Hyacinth or narcissus
- A61K36/8964—Anemarrhena
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
- A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
- A61K36/88—Liliopsida (monocotyledons)
- A61K36/896—Liliaceae (Lily family), e.g. daylily, plantain lily, Hyacinth or narcissus
- A61K36/8965—Asparagus, e.g. garden asparagus or asparagus fern
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
- A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
- A61K36/88—Liliopsida (monocotyledons)
- A61K36/90—Smilacaceae (Catbrier family), e.g. greenbrier or sarsaparilla
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/02—Antidotes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/06—Free radical scavengers or antioxidants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/94—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving narcotics or drugs or pharmaceuticals, neurotransmitters or associated receptors
- G01N33/9406—Neurotransmitters
- G01N33/944—Acetylcholine
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Natural Medicines & Medicinal Plants (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Mycology (AREA)
- Botany (AREA)
- Alternative & Traditional Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Pathology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
Description
Ovaj izum odnosi se na receptore vezane na membranu i njihovu funkciju; na kognitivne poremećaje i povezana stanja; na njihovo liječenje; kao i na mješavine koje se koriste kod takvih liječenja. Preciznije rečeno, no ne isključivo, ovaj izum odnosi se na liječenje stanja koje karakterizira nedostatak odgovarajuće količine odnosno funkcije receptora vezanih na membranu. U nastavku izuma bit će opisan prvenstveno izvještaj o liječenje Alzheimerove bolesti (AD) i senilne demencije Alzheimerovog tipa (SDAT), gdje je prikazan nedostatak odgovarajuće količine tipova receptora. Potrebno je shvatiti kako se ovaj izum općenito odnosi na liječenje stanja koja se mogu pripisati prirođenim patološkim stanjima i/ili izlaganju različitim uvjetima iz okoliša koje karakterizira nedostatak odgovarajuće količine odnosno funkcije receptora vezanih na membranu ili nedostatak prijenosa na spojevima između neurona ili spojevima između neurona i efektora.
Gore navedeni uvjeti odnose se na Parkinsonovu bolest, demenciju Lewi-jevog tijela, posturalnu hipotenziju, autizam, sindrom kroničnog umora, miasteniju gravis, Lambert Eatonovu bolest, te probleme povezane sa sindromom Zaljevskog rata, velikim izlaganjem organofosfornim spojevima, kao i staračkim problemima.
Alzheimerova bolest (AD) i senilna demencija Alzheimerovog tipa (SDAT) teški su i rastući problemi u svim društvima u kojima se zbog produljenja životnog vijeka i nadzora nad iznenadnim bolestima demografski dijagram pojačano pomiče u korist starije populacije. Stoga su agensi koji mogu liječiti odnosno pomoći u kontroli AD/SDAT hitno potrebni.
Slabljenje pamćenja povezano sa starošću (AAMI) karakteristično je za starije pacijente koji su psihički i fizički normalni, a žale se na gubitak pamćenja. To je slabo definirani sindrom, no agensi koji su djelotvorni u liječenju AD/SDAT također mogu biti dragocjeni i ovim pacijentima.
Ispitivanje AD/SDAT izvodi se pomoću tradicionalnih i konvencionalnih medicinskih ispitivanja i disciplina. Konvencionalna medicina poznaje nekoliko pristupa liječenju AD/SDAT. Poznato je da su biokemijski procesi koji potpomažu pamćenje u cerebralnom korteksu (barem djelomično) kolinergijski posredovani. Stručnjaci znaju da se “kolinergijski posredovani” mehanizmi mogu direktno pripisati acetilkolinu koji djeluje na receptore i ima direktan učinak. Ostali klinički korisni učinci mogu također biti izazvani modulacijom otpuštanja acetilkolina iz završetaka presinaptičkih krajeva živaca ili inhibicijom enzima koji uništavaju acetilkolin. Ti modulacijski faktori mogu se očitovati preko neurona pri čemu je posrednik nekolinergik; to se odnosi na indirektne učinke. Neki pokušaji u postupku liječenja usredotočili su se na ulogu drugih posrednika poput 5-hidroksitriptamina koji je posrednik u drugim dijelovima mozga, kao što su jezgre srednjeg mozga. S obzirom da su vlakna iz tih područja projicirana prema cerebralnom korteksu gdje je primarni prenositelj acetilkolin, pozornost je bila usredotočena na upravljanje tim posrednikom kako bi se pronašli odgovarajući terapijski agensi.
Kolinergijske strategije koje su se koristile za liječenje AD/SDAT bile su usmjerene na nekoliko točaka na putu nastajanja, sinaptičkog otpuštanja i uklanjanja otpuštenog acetilkolina.
Jedan pristup uključuje liječenje visokim dozama lecitina i drugih prekursora acetilkolina. Taj pristup ima ograničenu uporabu s obzirom na nastajanje produljenih poboljšanja kognitivne performanse.
Drugačiji pristup uključuje uporabu biljnih droga poput ekstrakta iz korijena Polygalae, za koju se pokazalo da povisuje aktivnost kolin-acetilkolin transferaze (CAT) i izlučivanje faktora živčanog rasta (NGF). Oralnom primjenom NGF ne dolazi ni do kakvog učinka na neurone središnjeg živčanog sustava jer je to protein velike molekulske mase koji ne može prijeći kroz hemolikvornu barijeru. Agensi koji mogu prijeći kroz hemolikvornu barijeru, a imaju stimulirajući učinak na sintezu NGF u središnjem živčanom sustavu, predloženi su za poboljšanje načina funkcioniranja pamćenja.
Rezultati trećeg kliničkog pristupa, koji koristi kolinesterazu kao inhibitor takrin hidroklorida, nisu bitno bolji od gore navedenih. Pokazalo se da su tvari koje se koriste u kineskoj i zapadnoj medicini, a dobivene su iz biljaka, kao što su npr. huperzin, galantamin i fizostigmin, djelotvorne - iako ograničeno - u postupku liječenja AD/SDAT u kliničkim proučavanjima, kao i kod laboratorijskih modela. Sve su te tvari inhibitori acetilkolinesteraze (AChE). Kod pacijenata koji boluju od AD/SDAT može doći do smanjene sinteze acetilkolina (ACh), smanjene djelotvornosti pri otpuštanju ACh iz presinaptičkih depoa, kao i do smanjenja količine ili funkcije postsinaptičkih (M1) receptora. Pokazalo se također da dolazi i do smanjenja kod presinaptičkih M2 receptora. Koristan učinak AChE inhibitora pripisuje se povećanju razine acetilkolina na sinapsama u mozgu zbog usporenog uništavanja otpuštenih prijenosnika.
Poznato je da mješavine koje moduliraju kolinergijsku funkciju utječu na pamćenje i sjećanje. Na primjer nikotin stimulira receptore nikotin acetilkolina, te se smatra da su pojačani učinci na kratkotrajno pamćenje ovisni o djelovanju nikotina. Skopolamin je antagonist acetilkolina koji uzrokuje amneziju i slabljenje funkcije pamćenja, što se manifestira kao produljenje jednostavnih vremenskih perioda potrebnih za reagiranje u psihomotornim ispitivanjima, vjerojatno kao rezultat smanjenje pažnje, te se stoga koristi u dodatnom analgezijskom liječenju. Nikotin može antagonistički djelovati na amnezijski učinak skopolamina.
Postoje dvije porodice podtipova nikotinskih receptora (α i β), a svaki uključuje četiri podskupine koje se razlikuju s obzirom na specifičnost liganada. Uloga nikotinskih receptora u središnjem živčanom sustavu nije dobro razjašnjena na molekulskoj razini. Moguće je da tvari koje se vežu na nikotinske receptore modificiraju brzinu prijenosa na muskarinskim receptorskim mjestima u mozgu. Nikotinski receptori su ionski kanali “zatvoreni” ligandom, a njihova aktivacija uzrokuje brzo (u milisekundama) povećanje stanične propusnosti za Na+ i Ca2+, depolarizaciju i ekscitaciju.
Slijedeća skupina kolinergijskih receptora može se stimulirati pomoću muskarina. Takvi receptori muskarina (M) su G protein spareni receptori. Reakcije receptora muskarina su sporije, a mogu biti ekscitatorske ili inhibitorske. Oni nisu nužno povezani s promjenom ionske propusnosti. Otkriveno je 5 vrsta receptora muskarina pomoću kolinergijskog kloniranja receptora, a označeni su kao m1-m5. Farmakološki učinci povezani su s četiri klonirana receptora, te su označeni s M1-M4, što se odnosi na farmakološku specifičnost.
Pomoću specifičnih proteinskih receptora i monoklonskih antitijela bilo je u mozgu moguće daljnje lokaliziranje receptora muskarina kao m1 (postsinaptički) i m2 (presinaptički). U srcu su M2 receptori postsinaptički. Smatra se da presinaptički receptori muskarina imaju inhibicijsko djelovanje, a vezanje ACh na te receptore slabi otpuštanje daljnjeg ACh, što uzrokuje negativni povratni mehanizam kod ACh otpuštanja. Selektivni M2 antagonisti receptora, koji su preferencijano raspoređeni u mozgu, mogu biti korisni u liječenju Alzheimerove bolesti.
Poznato je da kod stanja bolesti kao što su AD/SDAT dolazi do općenitog gubitka neurona i nedostatka kolinergijske živčane funkcije. Nagađalo se da se veliki afinitet veznih mjesta prema nikotinu kod preostalih kolinergijskih neurona može promijeniti u mali afinitet veznih mjesta kod liječenja takvih bolesti odgađanjem otpuštanja prijenosnika. Smanjivanjem afiniteta veznih mjesta za nikotin, izbjegava se brzi desenzibilizacijski proces.
Aktivacija agonista na receptorima nikotina u mozgu ima brzi početak i svršetak. Smanjeni afinitet receptora nikotina smanjit će desenzibilizacijski proces. R. D. Schwarz i suradnici (J. Neuro Chem 42, (1984), 1495-8) pokazali su da su vezna mjesta nikotina presinaptički locirana na kolinergijskim krajevima aksona (kao i također 5-hidroksitriptaminergijskim i kateholaminergijskim). Promjena velikog afiniteta veznih mjesta kod AD/SDAT može također prouzročiti promjenu modulatornog učinka kojeg vezna mjesta za nikotin mogu imati na ostale prijenosne sustave.
GABAergijski živci također inhibicijski kontroliraju presinaptičke kolinergijske mehanizme, te se smatra da ta inhibicija pojačava presinaptičku kortikalnu kolinergijsku aktivnost i pojačava kognitivni proces.
Međudjelovanja intraneuronskih vlakana uzrokovana nikotinom (smanjenje afiniteta vezanja) i ne-inhibicija GABAergijskih vlakana imaju presinaptički lokus.
To je simplificirani model središnjeg prijenosa, ali stvara okvir koji omogućava razumijevanje pokušaja napravljenih kako bi se povećala djelotvorna koncentracija acetilkolina u središnjim sinapsama. To nadalje oslikava koncept posrednog i neposrednog djelovanja. Postoje određeni nedostaci vezani uz tri gore navedena konvencionalna terapeutska pristupa liječenju bolesti AD/SDAT: nadomjestak ACh prekursora, zamjena agonista i inhibicija acetilkolinesteraze. Ti postupci liječenja mogu dovesti do kratkotrajnog povećanja količine dostupnog ACh koji može aktivirati povratni mehanizam, što dovodi do desenzibilizacije postsinaptičkih receptora. Teorijski gledano, dugotrajna korist ne može se predvidjeti, a ako se liječenje prekine, bilo kakav pozitivni učinak u vezi s nadzorom nad AD/SDAT i AAMI nestaje, te se stanje može čak i pogoršati.
Pokazalo se da spojevi s M1 agonističkim i M2/M3 antagonističkim djelovanjem poboljšavaju kognitivnu performansu kod pacijenata koji boluju od SDAT (Sramak i suradnici, Life Science vol. 2, br. 3, 195-202, 1997). Ovaj spoj uzrokuje neprihvatljive kolinergijske neželjene učinke poput umora, proljeva i mučnine.
Radikalniji pristup u odnosu na AD/SDAT teži povećanju količine postsinaptičkih receptora (M1) u mozgu. Poznato je iz Kineskog patenta br. CN1096031A da sarasapogenin (SaG) može regulirati povišenje M1 kolinergijskih receptora, kao i regulirati snižavanje (npr. pomaknuti prema normalnoj razini) β-androgenih receptora čiji broj može biti patološki povišen kod AD/SDAT.
Izumitelji su pronašli određenu količinu saponina i sapogenina koji mogu regulirati receptore. Stoga, prema jednom aspektu izuma, osigurana je uporaba jednog ili više spojeva iz skupine koju čine smilagenin, anzurogenin D ili astragalozid u proizvodnji lijekova koji se koriste za liječenje stanja okarakteriziranih nedostatkom dovoljne količine postsinaptičkih receptora vezanih na membranu odnosno nedostatkom njihove funkcije.
Stručnjaci se mogu uvjeriti u odnos između saponina i njihovih sapogenina, kao i da se željeni učinak sapogenina može vidjeti na pacijentima kojima se daju odgovarajući saponini, odnosno njihove smjese. Do hidrolize određene količine saponina dolazi u gastrointestinalnom traktu. Stručnjak se također može uvjeriti u epimerizaciju odgovarajućih sapogenina u uvjetima kisele hidrolize.
Nisu svi saponini i/ili njihovi aglikoni korisni u postupku liječenja AD/SDAT, a neki poput saponina i sapogenina iz digitalisa imaju moguće inotropno djelovanje na miokard. Izgleda da ta skupina saponina ne utječe na središnji živčani sustav (CNS), što bi omogućavalo terapeutsku uporabu kod AD/SDAT; njihova jakost i toksičnost u visokim dozama također to isključuju.
Neki osnovni sapogenini imaju slijedeću opću formula:
[image]
S obzirom na opću formulu, struktura odgovarajućih sapogenina prikazana je u tablici koja slijedi:
[image]
Variranje farmakoloških svojstava i farmakodinamičkih djelovanja različitih tipova sapogenina ističe potrebu za odabirom onih agenasa koji su najkorisniji za liječenje AD/SDAT. Otkriće novih činjenica omogućilo je da se odredi koje su tvari najkorisnije za liječenje AD/SDAT i sl.
Saponini i sapogenini koji su od primarnog interesa s obzirom na odgovarajuće aspekte ovog izuma pojavljuju se u prirodi u nizu biljnih vrsta, većinom iz roda Smilax, Asparagus, Anemarrhena, Yucca ili Agava. Najinteresantnije vrste uključuju Smilax regelii Kilip & Morton - pod uobičajenim nazivom honduraška sarsaparilla; Smilax aristolochiaefolia Miller - pod uobičajenim nazivom meksička sarsaparilla; Smilax ornata Hooker - pod uobičajenim nazivom jamajčanska sarsaparilla; Smilax aspera - pod uobičajenim nazivom španjolska sarsaparilla; Smilax glabra Roxburgh; Smilax febrifuga - Kunth - pod uobičajenim nazivom ekvadorska ili peruanska sarsaparilla; Anemarrhena asphodeloides Bunge; Yucca schidigera Roezel ex Ortgies; i Yucca brevifolia Engelm. Interesantni saponini i sapogenini također se pojavljuju u prirodi kod drugih porodica, kao što su na primjer Dioscorea, Trillium, Solanum, Strophanthus, Digitalis i Trigonella. Kao što je navedeno gore, neki saponini i sapogenini iz tog izvora imaju neželjena svojstva, te stoga nisu preporučljivi za uporabu u ovom izumu.
U skladu s daljnjim aspektima ovog izuma, pripravljena je farmaceutska mješavina sa svojstvima koja unapređuju kognitivnu funkciju, a koja uključuje djelotvornu količinu saponina ili sapogenina. Najpogodniji saponin ili sapogenin je steroidni saponin ili sapogenin.
S druge strane, izum daje farmaceutske mješavine sa svojstvima koja unapređuju kognitivnu funkciju, a koja uključuje djelotvornu količinu saponina ili sapogenina (po mogućnosti neestrogeni saponin ili sapogenin) dobiven iz biljnih porodica Smilax, Asparagus, Anemarrhena, Yucca ili Agava.
Izum nadalje omogućava uporabu biljnih ekstrakata porodica Smilax, Asparagus, Anemarrhena, Yucca ili Agava u pripravi lijekova sa svojstvima koja unapređuju kognitivnu funkciju.
Bilo bi poželjno da u svojim okvirima izum obuhvati uporabu ranije navedenih mješavina. Stoga, a u skladu s petim aspektom, ovaj izum opisuje metodu za unapređenje kognitivne funkcije koja uključuje primjenu djelotvorne doze mješavine na ljudima ili životinjama navedene u ovom izumu.
Ovaj izum opisuje metodu za unapređenje kognitivne funkcije kod ljudi i životinja koja uključuje davanje djelotvorne doze saponina ili sapogenina, po mogućnosti neestrogenog saponina ili sapogenina.
Ovdje korišten pojam “kognitivna funkcija” odnosi se na funkcije kao što su mišljenje, razumijevanje, pamćenje, zamišljanje i učenje.
Stoga je prema sedmom aspektu moguća uporaba jednog ili više spojeva iz skupine koju čine smilagenin, prazerigenin, astragalozid, tigogenin, ruskogenin, hekogenin i diozgenin za proizvodnju lijeka za liječenje stanja karakteriziranih nedostatkom odgovarajuće količine ili funkcije receptora vezanih na membranu.
Izumitelji su također pronašli da prilikom miješanja sarsasapogenina s odgovarajućim sapogeninima dolazi do neočekivanog sinergističkog učinka.
Stoga je prema osmom aspektu izuma dobivena je mješavina za liječenje stanja karakteriziranih nedostatkom odgovarajuće količine ili funkcije receptora vezanih na membranu, a mješavina sadržava barem dvije od slijedećih tvari: sapogenin, smilagenin, prazerigenin, astragalozid, tigogenin, ruskogenin, hekogenin i diozgenin.
Tvar korištena u sedmom i osmom aspektu izuma nema jako estrogeno i/ili androgeno i/ili anaboličko djelovanje kod pacijenata. Međutim, u nekim tijelima, postoji niska razina estrogenog i/ili androgenog nadomjestka.
U skladu s devetim aspektom ovog izuma, razvijena je metoda za liječenje stanja karakteriziranih nedostatkom odgovarajuće količine ili funkcije receptora vezanih na membranu u tkivu, organu, tipu stanice, organeli, pri čemu ona uključuje:
direktno ili indirektno moduliranje djelovanja citosolnog proteina, proteina jezgre ili proteina vezanog na membranu, odnosno receptora koji regulira povišenje i/ili normalizira količinu i/ili prijenos receptora vezanih na membranu u tkivu, organu, tipu stanice ili organeli. Do reguliranja dolazi nakon aktivacije djelovanjem agonista vezanog na njega, ili kada se njegovo djelovanje potiče deaktivacijom antagonista.
Sasvim iznenađujuće, izumitelji su pronašli da se SaG s radioaktivnim obilježivačem koncentrira u jezgrama stanica mozga izoliranih iz štakora, te da se razina M receptora mRNA povećava kod štakora koji su liječeni s SaG. Iako izumitelji ne žele biti povezani ni s kakvom teorijom, vjeruje se da SaG pokazuje učinak moduliranjem DNA ekspresije opisan u Kineskom patentu br. CN1096031A.
Moguće objašnjenje u skladu s ovim izumom je da je SaG unutarstanični agonist steroidnog receptora, moguće estrogenog receptora, ili transkripcijski faktor ili promotor. Postoje kemijske sličnosti između strukture steroida i SaG-a, te je stoga moguće da je mehanizam prijenosa SaG-a iz citoplazme u jezgru isti kao i za steroide. Stoga, nakon difuzije kroz staničnu membranu, SaG se veže na steroidni receptor koji je prisutan u citoplazmi i potiče promjenu konformacije receptora tako da se dovodi nuklearni kompleks visokog afiniteta na mjesta reakcije kompleksa proteina i DNA iz jezgre. Tamo dolazi do pojačavanja transkripcije mRNA koja migrira iz jezgre k ribosomima, što rezultira povećanom proizvodnjom receptora muskarina.
Druga mogućnost je da je SaG agonist nepoznatog receptora, koji djeluje u smjeru povećanja mRNA ekspresije vezujući se na kompleks DNA i proteina u jezgri, te tako ima ulogu promotora.
U oba slučaja vezanje kompleksa SaG-a i receptora na DNA može prouzrokovati povećanu ekspresiju mRNA koja ima kod za kolinergijske receptore, dopaminergijske receptore ili edrenergijske receptore, ili neke druge receptore vezane na membranu.
Alternativno, vezanje kompleksa SaG-a i receptora na DNA može prouzrokovati povećanje proizvodnje spojenih proteina, kao što je G protein, ili sprečavanje njihove razgradnje; ili kasnije povezivanje među takvim proteinima i pridruženim receptorima, te time uzrokuje sekundarne promjene s obzirom na količinu receptora.
Djelovanje SaG-a može se prenijeti preko povećanja razine jednog ili više neurotrofijskih faktora, npr. faktora živčanog rasta (NGF).
Također je primijećeno da je moguće, uz neuronske i kolinergijski posredovane sinaptičke mehanizme, da tvari poput dušik(II)-oksida (NO) i nekolinergijskih agonista moduliraju kolinergijski prijenos.
Bez obzira na preciznu prirodu staničnog dijela na kojeg se SaG veže s namjerom ispoljavanja učinka, to omogućava novi pristup na kojem se mogu temeljiti potencijalni postupci liječenja AD/SDAT, AAMI i sl.
Pokazalo se da SaG povisuje razine receptore za mRNA vezene na membranu, a posebno m1 receptore za mRNA. Zbog toga je moguće da nakon aktivacije citosolni receptor ili receptor jezgre ili promotor poveća proizvodnju mRNA molekula u tkivu, organu, tipu stanice ili organeli koje imaju kod za receptore vezane na membranu, ili pak smanjuje kidanje mRNA molekula u tkivu, organu tipu stanice ili organeli koje imaju kod za receptore vezane na membranu.
Kada je aktiviran citosolni receptor ili receptor jezgre, on također može povećati transkripciju mRNA molekula u tkivu, organu, tipu stanice ili organeli koje imaju kod za receptore vezane na membranu.
Kao što je gore navedeno, receptor nikotina može modulirati količinu i/ili prijenos receptora vezanih na membranu. Prema tome, u određenom tijelu djelovanje citosolnih receptora ili receptora jezgre modulira se davanjem tvari koja je barem djelomično agonist receptora nikotina.
Pri tome je poželjno da se djelovanje citosolnih receptora ili receptora jezgre modulira davanjem tvari koja je barem djelomično njihov agonist.
Agonist može biti saponin ili sapogenin, po mogućnost jedan ili više spojeva iz skupine koju čine sarsasapogenin, smilagenin, prazerigenin, astragalozid, tigogenin, ruskogenin, hekogenin i disogenin. Ovi spojevi nemaju visoko primjetno estrogeno i/ili androgeno i/ili anaboličko djelovanje na pacijente. Niska razina estrogenog i/ili androgenog nadomjestka može biti korisna u metodi devetog aspekta ovog izuma.
Receptor se može pronaći u citosolu stanice tkiva, organa, tipa stanice ili organele, a kada se aktivira vezanjem agonista migrira u jezgru stanica. Također je moguće da se receptor nalazi u jezgri stanice tkiva, organa, vrste stanice, organela, agonista koji difundira u jezgru ili koji se prenosi u nju putem nekog drugog mehanizma.
U metodi koja je u skladu s petim aspektom ovog izuma, nije od suštinskog značaja za primijenjenu tvar da djeluje direktno na sam citosolni receptor ili receptor jezgre. Umjesto toga, djelovanje može ići uzvodno ili nizvodno u odnosu na uključenost citosolnog receptora ili receptora jezgre ili promotora u smjeru provodnog puta. Stoga se djelovanje citosolnog receptora ili receptora jezgre može modulirati davanjem tvari koja povećava ekspresiju mRNA molekula u tkivu, organu, tipu stanice ili organela koji ima kod za receptore vezane na membranu.
Uloga estrogena i ostalih srodnih tvari kao potencijalnih tvari za liječenje SDAT zaslužuje dužnu pažnju. U ispitivanjima izvedenim s namjerom sagledavanja učinka inhibitora kolinesteraze, takrina na kognitivnu funkciju kod pacijenata koji boluju od SDAT, sekundarna analiza upućivala je da se cjelokupno poboljšanje može vidjeti kod pacijentica koje su također primale zamjensku hormonsku (estrogen) terapiju (ERT). Epidemiološki podaci također su upućivali da ERT može zaštititi od razvitka SDAT. Proveden je ekstenzivan rad na štakorima koji je upućivao da ovarijektomija dovodi do smanjenja kognitivne funkcije, te da se taj učinak može barem djelomično promijeniti davanjem estrogena. Učinak estrogena kod ovog modela očituje se u obliku povećanja visokog afiniteta unosa kolina u određena područja mozga, posebno u hipokampus, pri čemu dolazi do poboljšanja kolinergijskog prijenosa. Prema istom modelu, pokazalo se da davanje estrogena povećava razinu mRNA neurotropskog faktora koji potječe iz mozga (BDNF) upotrebom odgovarajućih in-situ hibridizacijskih tehnika. (Singh 1995).
Osim učinaka estrogena, ispitivani su mogući mehanizmi u in-vitro pokusima. Ispitivanja su provedena uz uporabu niza stanica neuroblastoma te reakciju stanica na smanjenje seruma ili učinke frakcija beta amiloida (BA). Smatra se da ovaj potonji stimulans ima posebnu važnost zbog značenja amiloidnih naslaga u kasnim fazama SDAT. I smanjenje seruma i BA izazivaju smrt. Pokazalo se da 17-β-estradiol štiti od nastanka stanične smrti koja je izazvana smanjenjem seruma te zbog BA. Zaštitni učinak nije bio prekinut kada se 17-β-estradiol ispitivao u prisustvu antagonista estrogena - tamoksifena. Neestrogeni enantiomer, 17-α-estradiol, također je bio jednako učinkovit u sprečavanju stanične smrti. Kasniji rad ukazao je da zaštitno djelovanje tih spojeva ovisi o prisustvu potpuno nezasićenog fenolnog A prstena i o deblokiranoj hidroksilnoj skupini na trećem mjestu (Simpkins 1997; Green 1997). Kod kultura stanica neuroblastoma pokazalo se da spojevi estrogena povećavaju oslobađanje faktora živčanog rasta. Značaj ovih otkrića na učinke estrogena kod SDAT ostaje nejasan.
Objavljene su patentne prijave koje tvrde da su steroidi sapogenina sa strukturama spirostana, furo-spirostana, spirosolana ili solanidina nekorisni za postupak liječenja bolesti uključujući i SDAT. Ovdje su dvije patentne publikacije od posebnog značenja: publikacija Kineskog patenta br. CN 1096031A zahtijeva uporabu spirostan sapogenina, sarsasapogenina u liječenju SDAT. Priopćenje u tom dokumentu vrlo je kratko. Slijedeći značajni dokument predstavlja publikacija patenta DE 4303214A1 koja zahtijeva uporabu vrlo širokog spektra saponina i sapogenina za liječenje cijelog niza bolesti za koje izumitelji smatraju da su virusnog podrijetla. To priopćenje ima sumnjivu vrijednost s obzirom da je vrlo dobro poznato da ne postoji nikakav infektivni faktor kod velikog mnoštva stanja koje karakterizira nedostatak sinaptičkog prijenosa, te je stoga osnovna pretpostavka navedenog izuma propala. Nadalje, oni ne daju nikakve podatke koji bi omogućili stručnjaku da bude u stanju odabrati pogodnu tvar iz ogromnog mnoštva koje je navedeno u zahtjevu.
Kod identifikacijskih spojeva koji bi se mogle koristiti u liječenju SDAT i drugih bolesti karakteriziranih smanjenjem količine receptora ili sinaptičkog prijenosa, izumitelji su obratili pozornost na potrebu identifikacije spojeva koji bi mogli imati željeni učinak, ali bi bili lišeni ikakvog estrogenog učinka, koji bi bio neprihvatljiv, posebno kod muških pacijenata. Kod određenog broja spojeva, kod kojih je zahtjevana aktivnost, u Patentnoj prijavi DE 4303214A1 primijećeno je estrogeno djelovanje, te su stoga neprihvatljivi. Ti su podaci skupno prikazani u Tablici 1. koja slijedi u nastavku.
Tablica 1. Estrogeni učinak steroidnih sapogeninskih tvari i odabrani triterpenoid
[image]
Ovi spojevi ispitivani su u nastavku na ostale steroidne receptore s obzirom da se smatralo da spojevi koji bi mogli imati kliničku primjenu ne bi trebali djelovati na ostale steroidne receptore. Nije pronađeno da niti jedna tvar ima ikakvo djelovanje na bilo koji od
slijedećih receptora:
progesteron
glukokortikoid
testosteron
Ovi spojevi za koje se pokazalo da ne djeluju na receptore estrogena, također ne djeluju ni na ostale važne steroidne receptore.
Odabranim spojevima također je ispitivano djelovanje u nizu in-vitro određivanja: Provedena ispitivanja/pokusi, za koje se smatralo da su od ključne važnosti za određivanje mogućeg djelovanja u podizanju količine receptora vezanih na membranu, bili su:
1. Stanice jajnika kineskog hrčka (CHO) transfektirane su s DNA fragmentnim kodom za receptor muskarina. Stanični niz korišten za većinu pokusa bio je takav niz koji vrši ekspresiju m2 receptora.
2. Ispitivani su učinci ekspresije receptora muskarina u uzgojenim staničnim nizovima neuronskog podrijetla.
3. Uzgojene su stanice srčanog mišića dobivene od novorođenih Sprague Dawley štakora. Stanice srčanog mišića vrše ekspresiju receptora muskarina, uobičajeno m2. Razina tih receptora pada kod produljenih kultura, te su ispitivani učinci zanimljivih spojeva na sprečavanje pada količine receptora.
Slijedi opis metoda i rezultata pokusa .
1 CHO pokusi na staničnom nizu
Ispitivani su učinci različitih spojeva na ekspresiju m2 receptora na CHO stanice transfektirane s DNA za m2 receptor. Količina receptora određena je uporabom QNB obilježenog tricijem te oduzimanjem nespecifičnog vezanja. Spojevi su otopljeni u DMSO, a DMSO se također koristi za usporedbu. Spojevi su ispitivani u području konačnih koncentracija. Spojevi su također ispitivani u prisustvu i odsustvu tamoksifena kako bi se pokušalo razlikovati mehanizam kojim upravlja estrogeni receptor. Podaci su skupno prikazani u Tablici 2. koja slijedi u nastavku:
Tablica 2. Učinci spojeva na ekspresiju m2 receptota na CHO stanice
[image]
NS = nema signifikantnog značajnog utjecaja
U pokusima se pokazalo da nekoliko spojeva može povećati količinu receptora muskarina kod kojih je došlo do ekspresije na površini stanica CHO uzgojenih in-vitro. Tamoksifen nije imao antagonističko djelovanje, što je upućivalo na činjenicu da uključeni mehanizam nije uključivao estrogeni receptor. Suprotno u odnosu na rad kojeg su objavili Simpkin i suradnici, pronađeno je da nije potreban netaknuti fenolni A-prsten. Slično tome, određeni broj spojeva koji spadaju u skupinu steroidnih sapogenina bili su bez aktivnosti. Nadalje, dodatna ispitivanja pokazala su da je β-estradiol imao sličan učinak u povećanju ekspresije receptora kad je bio primijenjen u koncentraciji od 10-5 M.
2 Učinak spojeva na preživljavanje stanica
Druga in vitro određivanja uporabljena su kako bi se mogli razlikovati aktivni i neaktivni spojevi. Različiti stanični nizovi neuroblastoma uzgojeni su in vitro, uključujući i SKN-SN i SH-SY5Y stanice, kao i stanični nizovi fakromoacitoma u prisustvu β-amiloidnih fragmenata ili pražnjenja seruma. Ispitivan je niz tehnika s kojima se željela pokazati učinkovitost spojeva u zaštiti uzgojenih stanica. Te su tehnike uključile tripan plavu ekskluziju, kemiluminiscenciju i otpuštanje laktatdehidrogenaze. Najzanimljivije je bilo promatranje inkubacije stanica, a posebno PC12 stanica, s β-amiloidom koji je smanjivao količinu receptora muskarina pomoću tehnike vezivanja s radioaktivnoobilježenim ligandom. Pronađeno je da djelatne tvari pozitivno utječu na smanjenje količine receptora.
3 Učinci spojeva na uzgojene stanice srčanog mišića
Stanice srčanog mišića izolirane su iz ventrikularnog mišića novorođenih Sprague Dawley štakora pomoću standardnih tehnika. Stanice su uzgajane in vitro, te je pomoću specifičnog vezanja QNB-a obilježenog tricijem određivana količina receptora muskarina na kojima je izvršena ekspresija na površini fragmenata membrane nakon homogenizacije stanica skupljenih u različitim vremenskim razmacima. Preliminarni pokusi pokazali su da je količina receptora na kojima je izvršena ekspresija imala tendenciju otklona 10 dana nakon uzgoja. Stoga su pokusi bili oblikovani tako da ispitaju učinak različitih spojeva na inhibiciju ovog otklona s obzirom na količinu receptora.
Podaci su skupno prikazani u Tablici 4:
Tablica 4. Učinci različitih spojeva na ekspresiju receptota muskarina na uzgojene stanice srčanog mišića
[image]
NS = nema značajnog utjecaja
Sasvim iznenađujuće, izumitelji su pronašli da se sapogenini preferencijalno koncentriraju u jezgrama stanica uzgojenih in vitro. To je iznenađujuće, jer kao što je diskutirano gore, sarsasapogenin (SaG) i neki drugi spojevi, za koje se pokazalo da povećavaju količinu receptora muskarina, ne vežu se na poznate steroidne receptore. Dodatno je iznenađujuće to što se SaG preferencijalno prenosi u jezgru jer se učinak ovih spojeva može vidjeti u in-vitro pokusima gdje dolazi do ekspresije receptora muskarina, ali gdje je DNA bila transfektirana u citoplazmu zbog receptora, te više nije pod normalnim kontrolnim mehanizmom jezgre.
SaG i drugi spojevi koji su ispitivani pokazali su sposobnost reguliranja povišenje razina receptora, te da se niti jedan ne veže direktno na neki od glavnih poznatih razreda receptora vezanih na membranu.
Stoga se može pretpostaviti da uočeni učinak vjerojatno nije odgovoran za djelovanje na nikotinske receptore te konskventno povećanje količine receptora muskarina. Ovo objašnjenje izgleda još neprihvatljivije (iako ne može biti isključeno) ako se uzme u obzir da su izumitelji za određene spojeve pokazali da povećavaju količinu beta adrenergijskih receptora ekspresiranih na periferijske krvne limfocite. Tako bi izgledalo da mehanizam ima općenitiji učinak na upravljanje receptorima vezanim na membranu.
Ovdje se nagađa da učinak djelatne tvari koja se zahtjeva u ovom patentu može djelovati preko učinka G proteina, te da je učinak na količinu receptora sekundaran u odnosu na učinak na G-protein. Kada dolazi do stimulacije receptora vezanog na membranu na kojeg se spojio G-protein dolazi do dva osnovna niza događaja: odgovor činitelja; te internalizacija receptora. Postoji mnoštvo faktora o kojima ovisi prevođenje receptora u takvo stanje u kojem se ponovno nalazi na površini stanice ili površini neke druge membrane, gdje može stupiti u interakciju s nekim drugim ligandom. Izgleda da je mnoštvo tih faktora ili mehanizama vezano s G-proteinom. Postoji dokaz da aktivacija m3 receptora može utjecati na ekspresiju ili na razinu G-proteina. Pretpostavlja se da djelovanje spojeva opisanih u ovom patentu može dovesti do interakcije u postupku regeneracije receptora, G-proteinske veze ili G-proteinske homeostaze.
Druga pretpostavka je da spojevi povećavaju sintezu odnosno otpuštanje odnosno smanjenje stupnja razgradnje neurotropnih faktora, kao što je faktor rasta koji potječe iz mozga i/ili faktor živčanog rasta. Taj učinak na faktor rasta može potjecati od učinka spoja na citosolni receptor ili receptor jezgre, ili od vezanja spoja na promotorsko područje koji direktno ima posljedični učinak na povećanje proizvodnje mRNA za faktor rasta, ili kao posljedica povećane proizvodnje neke druge vrste faktora, kao što je G-protein, ili pak konačni učinak može biti sekundaran u odnosu na učinak na receptor ili na procesiranje G-proteina.
Povećana ekspresija i/ili abnormalno procesiranje prekursora proteina amiloida (APP) povezano je s nastajanjem amiloidnih naslaga i cerebrovaskularnim naslagama amiloida koje predstavljaju glavne morfološke pokazatelje Alzheimerove bolesti. Naročito su zanimljivi načini upravljanja proteolitičkim cijepanjem APP-a na amiloidogene i neamiloidogene dijelove. Cijepanje APP-a pomoću enzima α-sekretaze unutar β-amiloidne sekvencije proteina dovodi do oblikovanja neamiloidogenog C-terminalnog dijela i topljivog APPsα dijela; pokazalo se da ovaj posljednji dio ima neurotropno i neurozaštitno djelovanje, kao i da povećava sposobnost pamćenja kod miševa ako je injektiran intracerebroventrikalno (ICV). Suprotno tome, procesiranje APP-a pomoću β-sekretaze izlaže N-terminal β-amiloid koji se otpušta pri cijepanju γ-sekretazom na promjenjivom C-terminalu. Pokazalo se da su neurotoksični nastali β-amiloidni peptidi koji sadržavaju 39-43 aminokiseline, te da se skupljaju u naslagama koje interferiraju s koncentracijom neurona.
Niz proučavanja pokazao je da stimulacija receptora muskarina M1 i M3 spojenih na protein-kinazu (PKC) rezultira povećanim djelovanjem α-sekretaze. Posljedica toga je povećano procesiranja APP-a u APPsα te neurozaštitni učinak tog procesiranja. Paralelno tome, procesiranje APP-a pomoću β- i γ-sekretaze se smanjuje te dolazi do konsekventnog smanjenja β-amiloida. Ostali prijenosnici, kao što je faktor živčanog rasta (NGF) i neurotropni faktor koji potječe iz mozga (BDNF), kao i bradikinin i vazopresin mogu imati sličan učinak na povećanje udjela APP-a procesiranog u APPsα. Cijeli niz faktora može biti uključen u učinak NGF-a koji može uključivati vezanje faktora na receptor tirozinkinaze (TrKA) i stimulaciju fosfolipaze Cγ sa fosforilacijom koja slijedi, te aktivaciju proteinkinaze C (PKC) i povećanje relativnog djelovanja α-sekretaze.
Stoga bi se moglo očekivati da svako liječenje koje povećava djelovanje selektivnosti protein-kinaze C u mozgu bude korisno u kontroli Alzheimerove bolesti. Sve donedavno nisu bili dostupni agonisti M1 receptora. Očekivalo bi se da neselektivni agonisti stimuliraju presinaptičke M2 receptore koji uzrokuju negativnu povratnu reakciju te bi stoga nadalje mogli snažno suzbiti prijenos muskarina. Sada su postali dostupni selektivni agonisti M1 receptora (talsaklidin) te se ti spojevi ispituju u postupku liječenja AD. No postoji veliki rizik da uslijed kroničnog davanja bilo kojeg agonista receptora klinička korist bude značajno ograničena s obzirom na nuspojave zbog nedostatka specifičnosti receptora. Stoga bi se očekivalo da spojevi opisani u ovom izumu koji selektivno povećavaju količinu M1 muskarinskih receptora u mozgu, s malo ili bez učinka na muskarinske M2 receptore, budu bez problema primijećeni od strane agonista muskarina, te da imaju određenu uporabnu vrijednost. Primijećene prednosti mogu se podijeliti u tri skupine, kao što slijedi.
1. Selektivno povećanje količine M1 receptora dovodi do povećanja sinaptičkog prijenosa. U najboljem slučaju kronična primjena selektivnog agonista neće imati suprotni učinak na prijenos;
2. Sekundarno u odnosu na povećanu količinu receptora, povećana stimulacija PKC-a s posljedičnim povećanjem djelovanja α-sekretaze dovodi do:
2.1 smanjenja proizvodnje β-amiloida i konsekventno smanjenja stvaranja naslaga i nestanka živaca;
2.2 povećanja APPsα i konsekventno poboljšanja cerebralne funkcije, o čemu svjedoči poboljšanje kratkotrajnog i dugotrajnog pamćenja.
Konačan učinak GABA sustava u moduliranju prijenosa razmatran je gore. Dobro je poznato da postoji steroidno vezno mjesto na GABA receptoru koje se razlikuje od benzodiazepina, klorida i GABA veznih mjesta. Poznato je da se mnoštvo terapeutskih spojeva veže na to mjesto te da su korišteni za povećanje ili smanjenje razine svijesti. Nagađa se da kronično davanje djelomičnog agonista na tom mjestu može dovesti do povećanja prijenosa.
Izum će nadalje biti opisan na slijedećem primjeru.
Primjer - Ispitivanje mRNA razina uz korištenje in situ hibridizacije
20 čistokrvnih mužjaka SD štakora nasumce je podijeljeno u dvije skupine. Jedna skupina dobivala je dnevno po štakoru prosječnu dozu od 3 mg sarsapogenina pomiješanog u hrani. Poredbena skupina dobivala je običnu hranu i vodu. Nakon četiri mjeseca njihovi mozgovi iskorišteni su u ispitivanjima hibridizacijske tehnike, sa štakorima iz poredbene grupe koji su bili stari od 4 do 6 mjeseci. Ostale metode hranjenja bile su identične za obje skupine.
Sintetiziran je cDNA lanac koji je odgovarao mRNA (m-ribonukleinskoj kiselini) i m1 i m2. m1 je odgovarao sekvenciji receptora proteina koju sačinjava od 3-18 aminokiselina, npr. TGG TGC CAA GAC AGT GAT GTT GGG ACT GAC AGC AGG GGG CAC TGA GGT, te M2 sa sekvencijom od 1-16 aminokiselina, npr. ATG AAT AAC TCA ACA AAC TCC TCG AAC AAT GGC TTG GCT ATT ACC AGT. cDNA označena je pomoću kita reagenasa s označenim 3’-terminalom kod kojeg je marker a-35S-dATP (8,9 TBq/mmol). Nakon što je reakcija dovršena, ona je očišćena uporabom nukleotidne kolone. Ispitana je specifična aktivnost šarže (16,67-33,34) x 108 MBq/μg. a-35S-dATP; kit reagenasa s označenim 3’-terminalom, te nukleotidna kolona nabavljeni su kod Du Pont co., SAD.
Iz svake skupine odabran je jedan štakor te su obavljeni paralelni pokusi. Štakorima se odrube glave, a njihovi se mozgovi uklone netaknuti. 15 μm tanki koronalni režnjevi priprave se u konstantno smrznutom kriomikrotomu (AS-600 kriomikrotom, Anglia Scientific Co, Velika Britanija). Režnjevi se uzimaju s raznih mjesta (identična mjesta za svakog štakora), montiraju na slajdove te namažu polilizinom, osuše u hladnoj struji zraka, fiksiraju u 4 %-tnoj otopini paraformaldehida (koja sadržava 1 x fosfatni pufer (PBS), pH 7,0) u trajanju od 5 minuta prije nego što su isprani dva puta s PBS-om. Nakon toga premjeste se u 0,25 %-tnu otopinu acetanhidrida (koja sadržava 0,1 M trietanolamin hidroklorid, pH 8,0, te 0,9 % natrijevog klorida) u trajanju od 10 minuta, dehidriraju u 70 %, 80 %, 95 %-tnom etanolu tijekom 1 minute, odmaste u kloroformu tijekom 5 minuta, te konačno tretiraju redom sa 100 %-tnim i 95 %-tnim etanolom u trajanju od 1 minute.
Režnjevi koji se koriste kao poredbeni uzorak dehidriraju se u etanolu itd., kao što je već gore podrobno opisano, no prethodno se tretiraju otopinom od 100 mg/ml RNaze i 2 x SSC otopinom (otopina sol/natrijev citrat koja sadržava 300 mmol/l natrijevog klorida i 45 mmol/l natrijevog citrata) tijekom 2 sata na temperaturi od 37 °C.
Hibridizacija se provodi pomoću matriksa za hibridizaciju koja se sastoji od 50 % deioniziranog formamida, 4 x SSC, 10 % dekstran sulfata, 250 μg/μl kvaščeve tRNA, 5 x Denhardove otopine, 500 μg/ml denaturirane protamin DNA, 10 mmol/l ditiotreitola. Oligonukleotidna proba [(16,67-33,34) x 10 MBq/50 μl] označena s 35S doda se na kraju, te ravnomjerno promiješa. 50 μl matriksa kapne se na svaki režanj te se svaki lagano poklopi sa silikatnim pokrovnim stakalcem, pri čemu se nastoje izbjeći mjehurići zraka. Nakon toga režnjevi se odlože u uređaj za hibridizaciju s 2 x SSC na dnu kako bi se sačuvala vlažnost, te inkubiraju na 37 °C u trajanju od 18 do 24 sata.
Nakon hibridizacije, režnjevi se natope u 1 x SSC otopini te lagano mućkaju kako bi se ispralo pokrovno stakalce. Kratko se operu u 1 x SSC otopini, nakon toga lagano vibriraju u 2x SSC otopini koja sadržava formamid na 37 °C tijekom 20 minuta pri čemu se otopina mijenja 4 puta, te se tada prenesu u 1 x SSC otopinu gdje se vibriranje nastavi na laboratorijskoj temperaturi tijekom 30 minuta (dva puta ponovljeno). Na kraju se režnjevi isperu redestiliranom vodom, dehidriraju 70 %-tnim, te 95 %-tnim etanolom i osuše na zraku.
Autoradiografije se priprave u tamnoj komori, uzorci i hiperfilm beta maks presaju se zajedno uz pomoć kontaktne metode i stave u kasetu sa sredstvom za upijanje vlage, te tako ostave na temperaturi od 4 °C tijekom 2 do 3 tjedna. Razvijene su (D196) i fiksirane (F5). Na posljetku radiografije se analiziraju pomoću kompjutoriziranog analizatora slika (VIDAS analizator slika; Kontron, Njemačka).
m2 proba nije imala nikakvo lokalizirano područje aktivnosti. m1 iskazivala je aktivnost u nazupčanim jezgrama, cerebralnom korteksu i striatumu. Usporedba tih triju područja za različite skupine životinja prikazana je u Tablici 5. :
Tablica 5
[image]
Pozitivna vrijednost označava povećanje u usporedbi s poredbenom vrijednosti
* p<0,01. Brojevi u zagradama = broj režnjeva.
Uočeno je značajno smanjenje mRNA ekspresije za m1 receptore u striatumu starih štakora u usporedbi s kontrolnim uzorcima dobivenim kod mladih štakora. Davanje SaG-a rezultiralo je značajnim povećanjem m1 receptora mRNA u istim područjima mozga kada su tretirane životinje uspoređivane sa starim netretiranim probnim životinjama.
Claims (30)
1. Uporaba jednog ili više spojeva iz skupine koju čine smilagenin, prazerigenin, astragalozid, tigogenin, ruskogenin, hekogenin i diozgenin, naznačena time, da se isti koriste u proizvodnji lijekova za liječenje stanja koja karakterizira nedostatak količine ili funkcije postsinaptičkih receptora vezanih na membranu.
2. Uporaba smilagenina, anzurogenina D i astragalozida naznačena time, da se isti koriste u proizvodnji lijeka za liječenje stanja koja karakterizira nedostatak količine ili funkcije postsinaptičkih receptora vezanih na membranu.
3. Mješavina za liječenje stanja koje karakterizira nedostatak količine ili funkcije postsinaptičkih receptora vezanih na membranu, naznačena time, da uključuje barem dva spoja iz skupine koju čine sarsasapogenin, prazerigenin, astragalozid, tigogenin, ruskogenin, hekogenin i diozgenin.
4. Farmaceutska mješavina, naznačena time, da ima svojstva koja unapređuju kognitivnu funkciju, a uključuje farmakološki djelatnu količinu saponina ili sapogenina.
5. Farmaceutska mješavina prema zahtjevu 4, naznačena time, da su navedeni saponin ili sapogenin - steroidni saponin ili sapogenin.
6. Farmaceutska mješavina, naznačena time, da posjeduje svojstva koja unapređuju kognitivnu funkciju, a uključuje farmakološki djelatnu količinu neestrogenog saponina ili sapogenina.
7. Farmaceutska mješavina, naznačena time, da posjeduje svojstva koja unapređuju kognitivnu funkciju, a uključuje farmakološki djelatnu količinu saponina ili sapogenina dobivenih iz biljaka roda Smilax, Asparagus, Anemarrhena, Yucca ili Agava.
8. Farmaceutska mješavina, naznačena time, da posjeduje svojstva koja unapređuju kognitivnu funkciju, a uključuje farmakološki djelatnu količinu neestrogenog saponina ili sapogenina dobivenih iz biljaka roda Smilax, Asparagus, Anemarrhena, Yucca ili Agava.
9. Uporaba biljnog ekstrakta roda Smilax, Asparagus, Anemarrhena, Yucca ili Agava, naznačena time, da se iste koriste u pripravi lijeka koji posjeduje svojstva koja unapređuju kognitivnu funkciju.
10. Postupak za povećanje kognitivne funkcije, naznačen time, da uključuje primjenu djelotvorne doze mješavine, prema bilo kojem zahtjevu od 1 do 8, na ljudima ili životinjama.
11. Postupak za unapređenje kognitivne funkcije kod ljudi ili životinja, naznačen time, da uključuje primjenu djelotvorne doze neestrogenog saponina ili sapogenina.
12. Postupak za unapređenje kognitivne funkcije kod pacijenata koji pate od staračke kognitivne disfunkcije, naznačen time, da uključuje davanje pacijentu farmakološki djelotvorne doze neestrogenog saponina ili sapogenina.
13. Postupak za liječenje stanja koje karakterizira nedostatak količine ili funkcije receptora vezanih na membranu u tkivu, organu, vrsti stanice ili organeli, naznačen time, da uključuje:moduliranje, direktno ili indirektno, djelovanja citosolnog proteina, proteina jezgre ili proteina vezanog na membranu odnosno receptora koji kada je aktiviran djelovanjem agonista koji se na njega veže, ili kada se njegovo djelovanje potiče deaktivacijom antagonista, regulira povišenje i/ili normalizira količinu i/ili prijenos receptora vezanih na membranu u tkivu, organu, tipu stanice ili organeli.
14. Postupak prema zahtjevu 13, naznačen time, da tamo navedeni protein ili receptor, kada je aktiviran, povećava količinu mRNA molekula u tkivu, organu, tipu stanice ili organeli koje imaju kod za receptore vezane na membranu.
15. Postupak prema zahtjevu 13 ili 14, naznačen time, da tamo navedeni protein ili receptor, kada je aktiviran, povećava proizvodnju mRNA molekula u tkivu, organu, tipu stanice ili organeli koje imaju kod za receptore vezane na membranu.
16. Postupak prema zahtjevu 13, 14, ili 15, naznačen time, da tamo navedeni protein ili receptor, kada je aktiviran, povećava transkripciju ili ekspresiju mRNA molekula u tkivu, organu, tipu stanice ili organeli koje imaju kod za receptore vezane na membranu.
17. Postupak prema zahtjevu 13, 14, 15, ili 16, naznačen time, da tamo navedeni protein ili receptor, kada je aktiviran, smanjuje defekte mRNA molekula u tkivu, organu, tipu stanice ili organeli koje imaju kod za receptore vezane na membranu.
18. Postupak prema bilo kojem od zahtjeva od 13 do 17, naznačen time, da tamo navedeni protein ili receptor, kada je aktiviran, modulira ekspresiju DNA u tkivu, organu, tipu stanice ili organeli koje imaju kod za receptore vezane na membranu.
19. Postupak prema zahtjevu 14, 15, 16, 17 ili 18, naznačen time, da je djelovanje tamo navedenog proteina ili receptora modulirano davanjem supstancije koja povećava ekspresiju mRNA molekula u tkivu, organu, tipu stanice ili organeli koje imaju kod za receptore vezane na membranu..
20. Postupak prema bilo kojem od zahtjeva od 13 do 19, naznačen time, da tamo navedeni protein ili receptor, kada je aktiviran, direktno ili indirektno regulira povišenje i/ili normalizira količinu i/ili prijenos receptora muskarina u tom tkivu, organu, tipu stanice ili organeli.
21. Postupak prema bilo kojem od zahtjeva od 13 do 20, naznačen time, da tamo navedeni protein ili receptor, kada je aktiviran, direktno ili indirektno normalizira i/ili regulira snižavanje količinu i/ili prijenos adrenergijskih receptora u tom tkivu, organu, tipu stanice ili organeli.
22. Postupak prema bilo kojem od zahtjeva od 13 do 21, naznačen time, da je djelovanje receptora modulirano davanjem tvari koja je barem djelomični agonist nikotinskih receptora.
23. Postupak prema bilo kojem od zahtjeva od 13 do 22, naznačen time, da je djelovanje navedenog proteina ili receptora modulirano davanjem tvari koja je barem djelomični agonist receptora.
24. Postupak prema zahtjevu 23, naznačen time, da je agonist farmaceutski prihvatljivi saponin ili sapogenin.
25. Postupak prema zahtjevu 24, naznačen time, da je agonist jedan ili više spojeva iz skupine koju čine sarsasapogenin, smilagenin, prazerigenin, astragalozid, tigogenin, hekogenin, ruskogenin i diozgenin.
26. Postupak prema bilo kojem od zahtjeva od 13 do 25, naznačen time, da je receptor lokaliziran u citosolu stanice tkiva, staničnog tipa ili organele, koji kada je aktiviran migrira u staničnu jezgru.
27. Postupak prema bilo kojem od zahtjeva od 13 do 25, naznačen time, da je receptor lokaliziran u staničnoj jezgri tkiva, staničnog tipa ili organele.
28. Postupak prema bilo kojem od zahtjeva od 13 do 27, naznačen time, da je receptor - receptor za steroide.
29. Postupak prema bilo kojem od zahtjeva od 13 do 28, naznačen time, da je receptor receptor za estrogen.
30. Postupak prema bilo kojem zahtjevu od 13 do 29, naznačen time, da se koristi za liječenje Alzheimerove bolesti ili senilne demencije Alzheimerovog tipa.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9806513.9A GB9806513D0 (en) | 1998-03-26 | 1998-03-26 | Membrane-bound receptors |
| GBGB9905275.5A GB9905275D0 (en) | 1999-03-08 | 1999-03-08 | Treatment of conditions associated with membrane-bound receptors and their function |
| PCT/GB1999/000951 WO1999048507A2 (en) | 1998-03-26 | 1999-03-26 | Steroidal saponins for treating alzheimer's disease |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HRP20000638A2 true HRP20000638A2 (en) | 2001-04-30 |
Family
ID=26313369
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HR20000638A HRP20000638A2 (en) | 1998-03-26 | 2000-09-26 | Steroidal sapogenins and their derivatives for treating alzheimer's disease |
| HR20000637A HRP20000637A2 (en) | 1998-03-26 | 2000-09-26 | Smilagenin and anzurogenin-d for the treatment of alzheimer's disease |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HR20000637A HRP20000637A2 (en) | 1998-03-26 | 2000-09-26 | Smilagenin and anzurogenin-d for the treatment of alzheimer's disease |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6812213B2 (hr) |
| EP (3) | EP1066033B1 (hr) |
| JP (4) | JP3768100B2 (hr) |
| KR (6) | KR100632052B1 (hr) |
| CN (3) | CN1198622C (hr) |
| AT (3) | ATE507834T1 (hr) |
| AU (2) | AU748138B2 (hr) |
| BR (2) | BR9909109A (hr) |
| CA (2) | CA2325634A1 (hr) |
| CY (1) | CY1105653T1 (hr) |
| DE (3) | DE69929177T2 (hr) |
| DK (2) | DK1719512T3 (hr) |
| ES (2) | ES2257042T3 (hr) |
| GB (1) | GB2335599B (hr) |
| HK (3) | HK1033742A1 (hr) |
| HR (2) | HRP20000638A2 (hr) |
| HU (2) | HUP0101693A3 (hr) |
| ID (2) | ID26781A (hr) |
| IL (4) | IL138663A0 (hr) |
| IS (2) | IS5638A (hr) |
| MX (1) | MXPA00009437A (hr) |
| NO (4) | NO20004803L (hr) |
| NZ (1) | NZ507355A (hr) |
| PL (3) | PL207723B1 (hr) |
| PT (1) | PT1066042E (hr) |
| RU (1) | RU2297228C2 (hr) |
| TR (2) | TR200002774T2 (hr) |
| WO (2) | WO1999048507A2 (hr) |
Families Citing this family (42)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6277978B1 (en) | 1995-12-22 | 2001-08-21 | University Of Utah Research Foundation | KVLQT1—a long QT syndrome gene |
| AU781810B2 (en) * | 1998-03-26 | 2005-06-16 | Phytopharm Plc. | Steroidal sapogenins and their derivatives for treating Alzheimer's disease |
| HUP0101693A3 (en) * | 1998-03-26 | 2002-08-28 | Phytopharm Plc Godmanchester | Use of steroidal sapogenins and their derivatives for producing pharmaceutical compositions for the treatment of alzheimeirs disease |
| US20030118673A1 (en) * | 1998-03-26 | 2003-06-26 | Zongqin Xia | Smilagenin and anzurogenin-D for the treatment of alzheimer's disease |
| GB9923076D0 (en) * | 1999-09-29 | 1999-12-01 | Phytopharm Plc | Sapogenin derivatives and their use |
| GB2347676A (en) * | 1999-03-08 | 2000-09-13 | Phytopharm Plc | Screening method |
| US20010024664A1 (en) * | 1999-03-19 | 2001-09-27 | Obukowicz Mark G. | Selective COX-2 inhibition from edible plant extracts |
| GB9923078D0 (en) * | 1999-09-29 | 1999-12-01 | Phytopharm Plc | Sapogenin derivatives and their use |
| GB9923077D0 (en) * | 1999-09-29 | 1999-12-01 | Phytopharm Plc | Sapogenin derivatives and their use |
| GB0000228D0 (en) * | 2000-01-06 | 2000-03-01 | Phytopharm Plc | Fluoro substituted sapogenins and their use |
| GB0107822D0 (en) * | 2001-03-28 | 2001-05-23 | Phytopharm Plc | Sapogenin derivatives their synthesis and use methods based upon their use |
| US20050130948A1 (en) * | 2002-03-27 | 2005-06-16 | Daryl Rees | Therapeutic methods and uses of sapogenins and their derivatives |
| NZ547897A (en) * | 2002-03-27 | 2008-02-29 | Phytopharm Plc | Therapeutic methods and uses of sapogenins and their derivatives |
| PT1490071E (pt) * | 2002-03-27 | 2009-05-25 | Phytopharm Plc | Métodos terapêuticos e utilizações de sapogeninas e seus derivados |
| AU2003229877B8 (en) * | 2002-03-27 | 2008-06-12 | Phytopharm Plc | Theraputic methods and uses of sapogenins and their derivatives |
| CN102727501A (zh) * | 2002-03-27 | 2012-10-17 | 菲特法姆股份有限公司 | 皂角苷配基及其衍生物的用途 |
| ATE459636T1 (de) * | 2002-10-28 | 2010-03-15 | Phytopharm Plc | Stereospezifische reduktion von sapogen-3-onen |
| GB0329667D0 (en) * | 2003-12-22 | 2004-01-28 | King S College London | Core 2 GlcNAc-T inhibitor |
| GB0513881D0 (en) * | 2005-07-06 | 2005-08-10 | Btg Int Ltd | Core 2 GLCNAC-T Inhibitors III |
| US20080182801A1 (en) * | 2003-12-22 | 2008-07-31 | Btg International Limited | Core 2 glcnac-t inhibitors |
| GB0409567D0 (en) * | 2004-04-28 | 2004-06-02 | Phytopharm Plc | Chemical compounds |
| CA2584333A1 (en) * | 2004-10-14 | 2006-04-27 | Georgetown University | Neuroprotective spirostenol pharmaceutical compositions |
| GB0424528D0 (en) | 2004-11-05 | 2004-12-08 | Phytopharm Plc | Chemical compounds |
| GB0512726D0 (en) * | 2005-06-22 | 2005-07-27 | Btg Int Ltd | Multiple sclerosis therapy and diagnosis |
| GB0513883D0 (en) * | 2005-07-06 | 2005-08-10 | Btg Int Ltd | Diagnosis of Atherosclerosis |
| GB0513888D0 (en) * | 2005-07-06 | 2005-08-10 | Btg Int Ltd | Core 2 GLCNAC-T Inhibitors II |
| KR100779179B1 (ko) * | 2006-05-19 | 2007-11-28 | 충북대학교 산학협력단 | 토복령의 메탄올 추출물을 함유하는 뇌신경 보호 또는퇴행성뇌질환 예방 또는 치료제 |
| JP2009256243A (ja) * | 2008-04-17 | 2009-11-05 | Noevir Co Ltd | 保湿剤、抗老化剤、抗酸化剤、皮膚外用剤及び機能性経口組成物 |
| US8217165B2 (en) | 2008-06-17 | 2012-07-10 | Pawan Kumar Goel | Process for the extraction of furostanolic saponins from fenugreek seeds |
| KR101027384B1 (ko) * | 2009-06-29 | 2011-04-11 | 에이디엠이십일 주식회사 | 플랫와이퍼블레이드와 와이퍼아암의 연결장치 |
| KR20110115589A (ko) | 2009-01-24 | 2011-10-21 | 파이토팜 피엘씨 | 신경영양인자가 매개된 장애의 치료 |
| EP2595621A1 (en) | 2010-07-20 | 2013-05-29 | Phytopharm PLC | Treatment of l-dopa, dopamine agonist and/or dopamine enhancer induced disorders |
| TWI422378B (zh) * | 2010-11-18 | 2014-01-11 | Univ Chung Shan Medical | 使用薯蕷皂素來改善與停經期症候群有關聯的認知缺陷 |
| CN102389438A (zh) * | 2011-06-30 | 2012-03-28 | 北京师范大学 | 黄芪甲苷的应用 |
| WO2014112145A1 (ja) * | 2013-01-21 | 2014-07-24 | レジリオ株式会社 | アルツハイマー病等を含む神経疾患の1,25d3-marrsが関与する治療薬及び治療法 |
| KR101777920B1 (ko) * | 2015-07-27 | 2017-09-14 | 재단법인 지능형 바이오 시스템 설계 및 합성 연구단 | 진세노사이드 f1을 포함하는 아밀로이드 플라크 제거용 조성물 |
| CN105168785A (zh) * | 2015-10-08 | 2015-12-23 | 湖北民族学院 | 一种治疗阿尔茨海默病的中药制剂及制备方法 |
| EP3572085A1 (en) | 2018-05-25 | 2019-11-27 | Neuro-Sys | Synergestic combination composition comprising a steroidal saponin, a first polyphenolic compound and optionnaly a second polyphenolic compound |
| CN108514603B (zh) * | 2018-06-28 | 2021-12-28 | 佳木斯大学 | 一种治疗强直型帕金森病的中药组合物及其制备方法 |
| KR102028730B1 (ko) | 2019-05-22 | 2019-10-04 | (주)클래시스 | 집속초음파 기술을 이용한 지모 추출물의 제조방법 및 이로부터 수득된 지모 추출물 |
| CN110859849A (zh) * | 2019-12-11 | 2020-03-06 | 大连医科大学 | 薯蓣皂苷在制备帕金森病保护药物中的应用 |
| US11788574B2 (en) | 2021-08-13 | 2023-10-17 | Rimgard Sweden AB | Anti-theft locking bolt assembly |
Family Cites Families (45)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE794362A (fr) * | 1972-01-22 | 1973-07-23 | Merck Patent Gmbh | Sulfates hydrosolubles de sterine |
| US3929769A (en) * | 1972-05-19 | 1975-12-30 | Ciba Geigy Corp | Process for the manufacture of steroid epoxides |
| CA985172A (en) | 1972-10-06 | 1976-03-09 | Dushan M. Dvornik | Compositions and methods for reducing blood cholesterol |
| DE2416978A1 (de) * | 1974-04-08 | 1975-10-09 | Degussa | Arzneimittel mit dem hauptsapogenin der helleborus-arten als wirkstoff |
| LU81256A1 (fr) | 1979-05-15 | 1980-12-16 | Oreal | Composition cosmetique capillaire notamment pour le lavage et/ou le demelage des cheveux,a base d'un extrait de plantes contenant des saponosides |
| JPS5855500A (ja) * | 1981-09-25 | 1983-04-01 | Tokiwa Yakuhin Kogyo Kk | １６−デヒドロプレグネノロンの製造法 |
| US4602005A (en) * | 1982-05-17 | 1986-07-22 | Medical Research Foundation Of Oregon | Tigogenin cellobioside for treating hypercholesterolemia and atherosclerosis |
| US4602003A (en) * | 1982-05-17 | 1986-07-22 | Medical Research Foundation Of Oregon | Synthetic compounds to inhibit intestinal absorption of cholesterol in the treatment of hypercholesterolemia |
| US4562250A (en) * | 1982-09-13 | 1985-12-31 | Regents Of The University Of Minnesota | Steroidal glycosides produced by Yucca tissue culture |
| US4546097A (en) * | 1983-11-04 | 1985-10-08 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Saponin-based polyether polyols, pharmaceutical compositions and a method of using same |
| US4680289A (en) | 1985-06-05 | 1987-07-14 | Progenics, Inc. | Treatment of obesity and diabetes using sapogenins |
| US5017562A (en) | 1987-02-11 | 1991-05-21 | Regents Of The University Of Minnesota | Crystalline saponin-containing complex |
| DE3838716A1 (de) * | 1988-11-15 | 1990-05-17 | Kanoldt Arzneimittel Gmbh | Arzneimittelzubereitung aus esterderivaten des hecogenins und dessen verwendung zur behandlung von benigner prostatahyperplasie |
| BR9105952A (pt) * | 1990-01-18 | 1992-11-17 | Cura Nominees Pty Ltd | Metodo para identificar composto e para controlar autofagia celular,aglutinacao ou imobilizacao celulares de celulas moveis,metodo para tratamento de cancer,contracepcao,termino de gravidez,remocao de organismos patogenicos e de desenvolvimento celular anormal,metodo de induzir autofagia celular,aglutinacao ou imobilizacao celulares em um corpo animal,metodo de marcar e identificar celula-alvo,composto e composicao contendo pelo menos um composto para controlar autofagia celular,aglutinacao ou imobilizacao celuares de celulas moveis |
| US5252729A (en) * | 1991-10-23 | 1993-10-12 | Schering Corporation | Extraction of compounds from plant materials using supercritical fluids |
| US5244887A (en) * | 1992-02-14 | 1993-09-14 | Straub Carl D | Stanols to reduce cholesterol absorption from foods and methods of preparation and use thereof |
| CZ331094A3 (en) * | 1992-06-26 | 1995-09-13 | Pfizer | Steroidal glycosides and their use for treating hypercholesterolemia and atherosclerosis |
| DE4303214A1 (de) * | 1993-02-04 | 1994-08-11 | Wolfgang Marks | Behandlung von Erkrankungen viraler, viroidaler oder onkogener Genese durch Steroid-Saponine oder deren Aglykone |
| WO1994018994A1 (en) * | 1993-02-23 | 1994-09-01 | Pharmakon Usa, Inc. | Therapeutic herbal composition |
| CN1092992A (zh) * | 1993-03-29 | 1994-10-05 | 中国科学院沈阳应用生态研究所 | 提高脑功能的药物及其制备方法 |
| CN1052636C (zh) * | 1993-03-29 | 2000-05-24 | 中国科学院沈阳应用生态研究所 | 文冠果子的醇提取物在制备治疗智力低下的药物中的应用 |
| CA2161239A1 (en) * | 1993-04-28 | 1994-11-10 | Douglas J.M. Allen | Spirostanyl glycosidal crystalline monohydrate |
| CN1033754C (zh) * | 1993-05-31 | 1997-01-08 | 上海第二医科大学 | 知母皂甙元作为制备β肾上腺素和M胆碱受体双向调节药的用途及其制法 |
| US5589182A (en) * | 1993-12-06 | 1996-12-31 | Tashiro; Renki | Compositions and method of treating cardio-, cerebro-vascular and alzheimer's diseases and depression |
| JPH09500906A (ja) * | 1993-12-28 | 1997-01-28 | ファイザー・インク． | 血中コレステロール低下薬 |
| EP0737203A1 (en) * | 1993-12-28 | 1996-10-16 | Pfizer Inc. | Steroidal glycosides |
| US5840740A (en) * | 1995-06-07 | 1998-11-24 | Magainin Pharmaceuticals Inc. | Aminosterol compounds and a method of treating infection using the aminosterol compounds |
| US5856535A (en) * | 1994-08-18 | 1999-01-05 | Magainin Pharmaceuticals, Inc. | Aminosterol ester compounds |
| PL318937A1 (en) * | 1994-08-30 | 1997-07-21 | Pfizer | Spirostanyloglycoside crystals |
| MX9702175A (es) * | 1994-09-20 | 1997-06-28 | Pfizer | Combinacion de un inhibidor de absorcion de colesterol y un inhibidor de sintesis de colesterol. |
| US6150336A (en) * | 1995-05-29 | 2000-11-21 | Pfizer Inc. | Steroidal glycosides |
| US5840936A (en) * | 1995-06-07 | 1998-11-24 | Magainin Pharmaceuticals Inc. | Aminosterol compounds useful as inhibitors of the sodium/proton exchanger (NHE) |
| US5763430A (en) * | 1995-06-07 | 1998-06-09 | Magainin Pharmaceuticals Inc. | Method of treating a viral infection by administering a steroid compound |
| US5792635A (en) * | 1995-06-07 | 1998-08-11 | Magainin Pharmaceuticals, Inc. | Method of inhibiting the sodium/proton exchanger NHE3 and method of inhibiting growth by administering squalamine |
| US5847172A (en) * | 1995-06-07 | 1998-12-08 | Magainin Pharmaceuticals Inc. | Certain aminosterol compounds and pharmaceutical compositions including these compounds |
| US6143738A (en) * | 1995-06-07 | 2000-11-07 | Magainin Pharmaceuticals, Inc. | Therapeutic uses for an aminosterol compound |
| US5795885A (en) * | 1995-06-07 | 1998-08-18 | Magainin Pharmaceuticals Inc. | Method of inhibiting profileration of cells by administering an aminosterol compound |
| US5804239A (en) | 1996-07-26 | 1998-09-08 | Nouveau Technologies, Inc. | Method and composition for food flavoring |
| EP1019044B1 (en) * | 1997-05-15 | 2007-04-11 | University of Washington | Composition and methods for treating alzheimer's disease and other amyloidoses |
| CN1268027A (zh) * | 1997-08-28 | 2000-09-27 | Cv技术公司 | 草本提取物的化学和药理学标准化方法 |
| CN1131237C (zh) | 1997-09-26 | 2003-12-17 | 中国人民解放军军事医学科学院放射医学研究所 | 甾体皂甙防治老年性痴呆的用途及新的甾体皂甙 |
| JP3873097B2 (ja) * | 1997-11-06 | 2007-01-24 | 独立行政法人理化学研究所 | 抗肥満剤及び脂質代謝改善剤 |
| GB9905275D0 (en) * | 1999-03-08 | 1999-04-28 | Phytopharm Ltd | Treatment of conditions associated with membrane-bound receptors and their function |
| HUP0101693A3 (en) * | 1998-03-26 | 2002-08-28 | Phytopharm Plc Godmanchester | Use of steroidal sapogenins and their derivatives for producing pharmaceutical compositions for the treatment of alzheimeirs disease |
| US6544566B1 (en) * | 1999-04-23 | 2003-04-08 | Protein Technologies International, Inc. | Composition containing plant sterol, soy protein and isoflavone for reducing LDL cholesterol |
-
1999
- 1999-03-26 HU HU0101693A patent/HUP0101693A3/hu unknown
- 1999-03-26 KR KR1020007010677A patent/KR100632052B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-03-26 IL IL13866399A patent/IL138663A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-03-26 PL PL380866A patent/PL207723B1/pl unknown
- 1999-03-26 DK DK06017380.4T patent/DK1719512T3/da active
- 1999-03-26 KR KR1020097000581A patent/KR20090009997A/ko not_active Application Discontinuation
- 1999-03-26 BR BR9909109-7A patent/BR9909109A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-03-26 EP EP99913462A patent/EP1066033B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-26 EP EP06017380A patent/EP1719512B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-26 PL PL99343423A patent/PL195897B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1999-03-26 GB GB9907100A patent/GB2335599B/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-03-26 ES ES99913462T patent/ES2257042T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-26 KR KR1020097000085A patent/KR101092050B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-03-26 TR TR2000/02774T patent/TR200002774T2/xx unknown
- 1999-03-26 DE DE69929177T patent/DE69929177T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-26 CA CA002325634A patent/CA2325634A1/en not_active Abandoned
- 1999-03-26 TR TR2000/02773T patent/TR200002773T2/xx unknown
- 1999-03-26 AT AT06017380T patent/ATE507834T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-03-26 WO PCT/GB1999/000951 patent/WO1999048507A2/en active IP Right Grant
- 1999-03-26 NZ NZ507355A patent/NZ507355A/xx unknown
- 1999-03-26 ID IDW20002147A patent/ID26781A/id unknown
- 1999-03-26 KR KR1020007010698A patent/KR100713311B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-03-26 EP EP99913453A patent/EP1066042B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-26 HU HU0103654A patent/HUP0103654A2/hu unknown
- 1999-03-26 MX MXPA00009437A patent/MXPA00009437A/es active IP Right Grant
- 1999-03-26 DE DE69943415T patent/DE69943415D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-26 AU AU31574/99A patent/AU748138B2/en not_active Ceased
- 1999-03-26 CN CNB998061581A patent/CN1198622C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-03-26 JP JP2000537555A patent/JP3768100B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-03-26 ES ES99913453T patent/ES2272060T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-26 AT AT99913453T patent/ATE337788T1/de active
- 1999-03-26 IL IL13866499A patent/IL138664A0/xx unknown
- 1999-03-26 AT AT99913462T patent/ATE314057T1/de active
- 1999-03-26 WO PCT/GB1999/000960 patent/WO1999048482A2/en not_active Application Discontinuation
- 1999-03-26 KR KR1020067027786A patent/KR20070007214A/ko not_active Application Discontinuation
- 1999-03-26 PL PL99343508A patent/PL343508A1/xx unknown
- 1999-03-26 KR KR1020077027370A patent/KR20070117001A/ko not_active Application Discontinuation
- 1999-03-26 JP JP2000537532A patent/JP2003524581A/ja active Pending
- 1999-03-26 CA CA002325633A patent/CA2325633C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-03-26 AU AU31581/99A patent/AU3158199A/en not_active Abandoned
- 1999-03-26 CN CNB998060429A patent/CN1209112C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-03-26 PT PT99913453T patent/PT1066042E/pt unknown
- 1999-03-26 CN CNB2005100529656A patent/CN100377714C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-03-26 DK DK99913453T patent/DK1066042T3/da active
- 1999-03-26 DE DE69933016T patent/DE69933016T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-26 BR BR9909110-0A patent/BR9909110A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-03-26 ID IDW20002146A patent/ID26989A/id unknown
-
2000
- 2000-09-24 IL IL138663A patent/IL138663A/en unknown
- 2000-09-25 IS IS5638A patent/IS5638A/is unknown
- 2000-09-25 IS IS5637A patent/IS5637A/is unknown
- 2000-09-26 HR HR20000638A patent/HRP20000638A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2000-09-26 NO NO20004803A patent/NO20004803L/no not_active Application Discontinuation
- 2000-09-26 NO NO20004804A patent/NO20004804L/no not_active Application Discontinuation
- 2000-09-26 HR HR20000637A patent/HRP20000637A2/hr not_active Application Discontinuation
-
2001
- 2001-06-20 HK HK01104289A patent/HK1033742A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-06-22 HK HK01104373A patent/HK1033903A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-02-15 US US10/077,493 patent/US6812213B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2004
- 2004-03-15 JP JP2004073546A patent/JP2004224797A/ja active Pending
- 2004-03-15 JP JP2004073541A patent/JP2004217666A/ja active Pending
- 2004-07-17 US US10/894,425 patent/US20060182817A1/en not_active Abandoned
- 2004-07-29 RU RU2004123463/15A patent/RU2297228C2/ru not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-04-11 IL IL174991A patent/IL174991A0/en unknown
- 2006-10-10 CY CY20061101448T patent/CY1105653T1/el unknown
- 2006-11-22 HK HK06112803.6A patent/HK1091417A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-09-19 NO NO20083993A patent/NO20083993L/no not_active Application Discontinuation
- 2008-12-16 NO NO20085251A patent/NO20085251L/no unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HRP20000638A2 (en) | Steroidal sapogenins and their derivatives for treating alzheimer's disease | |
| EP1224206B1 (en) | Sapogenin derivatives and their use in the treatment of cognitive dysfunction | |
| US6258386B1 (en) | Smilagenin and its use | |
| US7368137B2 (en) | Smilagenin and its use | |
| EP1224207B1 (en) | 5-hydroxysapogenin derivatives with anti-dementia activity | |
| RU2242978C2 (ru) | Стероидные сапогенины и их производные для лечения болезни альцгеймера | |
| AU781810B2 (en) | Steroidal sapogenins and their derivatives for treating Alzheimer's disease | |
| MXPA00009441A (en) | Membrane-bound receptors and their function;cognitive disfunction;treatments therefor;and compositions for use in such treatments | |
| CZ20003541A3 (cs) | Steroidní sapogeniny a jejich deriváty pro léčbu Alzheimerovy nemoci | |
| CZ20003538A3 (cs) | Použití smilageninu a anzurogeninu D pro léčbu Alzheimerovy nemoci |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A1OB | Publication of a patent application | ||
| ARAI | Request for the grant of a patent on the basis of the submitted results of a substantive examination of a patent application | ||
| ODRP | Renewal fee for the maintenance of a patent |
Payment date: 20080213 Year of fee payment: 10 |
|
| AIPI | Request for the grant of a patent on the basis of a substantive examination of a patent application | ||
| ODBI | Application refused |