ES2257042T3

ES2257042T3 - Esmilagenina y anzurogenina-d para el tratamiento de enfermedad de alzheimer.

Info

Publication number: ES2257042T3
Application number: ES99913462T
Authority: ES
Inventors: Zongqin Xia; Yaer Hu; Ian Rubin; Jonathan Brostoff; Brian Whittle; Weijun Wang; Phil Gunning
Original assignee: Phytopharm Ltd
Current assignee: Phytopharm Ltd
Priority date: 1998-03-26
Filing date: 1999-03-26
Publication date: 2006-07-16
Anticipated expiration: 2019-03-26
Also published as: HK1091417A1; CN1198622C; NO20004804L; EP1719512A2; WO1999048482A3; CA2325634A1; AU3158199A; KR20010042205A; TR200002774T2; ATE314057T1; PL343423A1; WO1999048507A3; NO20083993L; GB2335599A; DK1719512T3; HRP20000637A2; ID26989A; MXPA00009437A; NZ507355A; EP1719512B1

Abstract

Uso, en la preparación de un medicamento para tratar disfunción cognitiva en un ser humano o un animal no humano, de uno o más agentes activos seleccionados entre esmilagenina y anzurogenina-D.

Description

Esmilagenina y anzurogenina-D para el tratamiento de enfermedad de Alzheimer.

La presente invención se refiere al uso de uno o más agentes activos seleccionados entre esmilogenina y anzurogenina D en la preparación de un medicamento para tratar disfunción cognitiva. En lo que sigue, la presente invención se describirá principalmente con referencia al tratamiento de enfermedad de Alzheimer (EA) y demencia senil de tipo Alzheimer (DSTA), en las que se han demostrado deficiencias en una serie de tipos de receptores. Sin embargo, debe entenderse que la presente invención se refiere en general al tratamiento de afecciones atribuibles a afecciones patológicas intrínsecas y/o a exposición a condiciones ambientales adversas, caracterizándose estas afecciones por una deficiencia en el número o función de los receptores ligados a membrana o a deficiencia en la transmisión en las uniones entre neuronas o en las uniones de neuronas y células efectoras.

Las afecciones del tipo mencionado anteriormente incluyen enfermedad de Parkinson, demencia por cuerpos de Lewi, hipotensión postural, autismo, síndrome de fatiga crónica, miastenia grave, enfermedad de Lambert-Eaton, enfermedades y problemas asociados con el síndrome de la Guerra del Golfo, exposición ocupacional a compuestos organofosforados y problemas asociados con el envejecimiento.

La enfermedad de Alzheimer (EA) y la demencia senil de tipo Alzheimer (DSTA) son problemas graves y en aumento en todas las sociedades en las que, debido al aumento en la esperanza de vida y al control de enfermedad adventicia, el perfil demográfico se extiende crecientemente hacia una población de más edad. Se requieren urgentemente agentes que puedan tratar, o ayudar en el tratamiento de EA/DSTA.

La alteración de memoria asociada con la edad (AMAE) es una característica de pacientes mayores que, aunque son normales psicológica y físicamente, se quejan de pérdida de memoria. Éste es un síndrome definido deficientemente, pero los agentes que son eficaces en el tratamiento de EA/DSTA pueden ser también útiles en estos pacientes.

La investigación en EA/DSTA se está llevando a cabo mediante procedimientos y disciplinas de investigación médica tradicionales y convencionales. En medicina convencional, existen varios enfoques para el tratamiento de EA/DSTA. Se sabe que los procedimientos bioquímicos que ayudan a la memoria en el córtex cerebral están (al menos en parte) mediados colinérgicamente. Los expertos en la materia sabrán que los mecanismos "mediados colinérgicamente" pueden ser directamente atribuibles a acetilcolina que actúa sobre los receptores, y éstos son efectos directos. Otros efectos útiles clínicamente pueden ser provocados también por modulación de liberación de acetilcolina a partir de terminaciones nerviosas presinápticas o inhibición de enzimas que destruyen acetilcolina. Estos factores de modulación pueden ejercerse a través de neuronas en las que el mediador es no colinérgico; éstos se refieren como efectos indirectos. Algunos intentos para el tratamiento se han centrado en el papel de otros mediadores como 5-hidroxitriptamina, que es un mediador en otras áreas del encéfalo, como en los núcleos mesoencefálicos. Sin embargo, como las fibras de estas áreas se proyectan hacia el córtex cerebral en el que el transmisor primario es acetilcolina, la atención se ha centrado en el tratamiento de este mediador en la búsqueda de agentes terapéuticos apropiados.

Las estrategias colinérgicas para el tratamiento de EA/DSTA se han dirigido a varios puntos a lo largo de la ruta de formación, la liberación sináptica y la eliminación de la acetilcolina liberada.

Un enfoque implica tratamiento con altas dosis de lecitina y otros precursores de acetilcolina. Esto tiene un uso limitado para producir mejoras sostenidas en rendimiento cognitivo.

Otro enfoque implica el uso de fármacos vegetales como extracto de raíz de Polygalae, que ha demostrado que mejora la actividad de colina-acetilcolina transferasa (CAT) y la secreción de factor de crecimiento nervioso (FCN) en el encéfalo. La administración oral de FCN no tiene efecto en las neuronas del sistema nervioso central porque es una proteína de alto peso molecular que no puede pasar a través de la barrera hematoencefálica. Sin embargo, se han propuesto agentes que pueden pasar a través de la barrera hematoencefálica y tienen un efecto estimulante en la síntesis de FCN en el sistema nervioso central para mejora del comportamiento relacionado con la memoria.

Los resultados de un tercer enfoque clínico, que usa inhibidores de colinesterasa como clorhidrato de tacrina, han sido marginalmente más positivos que los anteriores. Las sustancias obtenidas de plantas usadas en la medicina china y occidental como, por ejemplo, huperzina, galantamina y fisostigmina han demostrado tener algún efecto beneficioso, aunque limitado, en el tratamiento de EA/DSTA en estudios clínicos y también en modelos de laboratorio. Todas estas sustancias son inhibidores de acetilcolina-esterasa (AChE). En pacientes con EA/DSTA puede existir una síntesis reducida de acetilcolina (ACh), eficacia reducida en la liberación de ACh desde depósitos presinápticos y una disminución en el número o función de los receptores postsinápticos (M_{1}). También se han mostrado reducciones en receptores presinápticos M_{2}. El efecto beneficioso de los inhibidores de AChE se atribuye a la potenciación de los niveles de acetilcolina en sinapsis en el encéfalo por ralentización de la destrucción de transmisor liberado.

Se sabe que las composiciones que modulan la función colinérgica afectan a la memoria y el recuerdo. Por ejemplo, la nicotina estimula a los receptores nicotínicos de acetilcolina, y se cree que los efectos potenciadores de la memoria a corto plazo de fumar cigarrillos se deben al efecto de la nicotina. La escopolamina, un antagonista de acetilcolina, producirá amnesia y función cognitiva deteriorada que se manifiesta en pruebas psicomotoras como una prolongación de los tiempos de reacción sencillos, posiblemente como consecuencia de un deterioro en la atención, y se usa para este propósito como un tratamiento analgésico adyuvante. El efecto amnésico de la escopolamina puede antagonizarse con la nicotina.

Hay dos familias de subtipos de receptores nicotínicos (\alpha y \beta), y cada una incluye cuatro subgrupos que difieren en la especificidad de los ligandos. El papel de receptores nicotínicos en el SNC no se conoce bien en el nivel molecular. Es posible que los agentes que se unen a receptores nicotínicos puedan modificar la tasa de sustitución en los sitios de receptores muscarínicos en el encéfalo. Los receptores nicotínicos son canales iónicos activados por ligando, y su activación provoca un rápido aumento (milisegundo) en la permeabilidad celular a Na^{+} y Ca^{++}, despolarización y excitación.

Otra clase de receptores colinérgicos puede estimularse por la muscarina. Dichos receptores muscarínicos (M) son receptores acoplados a la proteína G. Las respuestas de los receptores muscarínicos son más lentas; pueden ser excitadoras o inhibidoras. No están necesariamente ligadas a cambios en la permeabilidad iónica. Se han detectado cinco tipos de receptores muscarínicos por clonación de receptores colinérgicos, y se han designado como m_{1}-m_{5}. Los efectos farmacológicos se asocian con cuatro de los receptores clonados y se designan como M_{1}-M_{4} basándose en la especificidad farmacológica.

Mediante el uso de proteínas específicas de receptores y anticuerpos monoclonales, ha sido posible localizar más receptores muscarínicos en el encéfalo como m_{1} (postsinápticos) y m_{2} (presinápticos). En el corazón, los receptores M_{2} son postsinápticos. Se piensa que los receptores muscarínicos presinápticos son inhibidores, ya que la unión de ACh a estos receptores atenúa la liberación de más ACh para proporcionar un mecanismo de realimentación negativo para la liberación de ACh. Por tanto, los antagonistas de receptores M_{2} selectivos que se distribuyen preferentemente al encéfalo pueden ser útiles en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.

Se sabe que, en estados de enfermedad como EA/DSTA, existe una pérdida neuronal general y deficiencia en la función nerviosa colinérgica. Se ha especulado acerca de que los sitios de unión nicotínica de alta afinidad en las restantes neuronas colinérgicas podrían convertirse en sitios de unión de baja afinidad en el tratamiento de dichas enfermedades, sosteniendo así la liberación de transmisores. Al reducir la afinidad de los sitios de unión nicotínica, puede evitarse un procedimiento de rápida desensibilización.

La activación agonista en receptores nicotínicos en el encéfalo tiene una conexión y una desconexión rápidas. Un descenso en la afinidad de los receptores nicotínicos reducirá el procedimiento de desensibilización. Schwarz R.D. y col. (J. Neuro. Chem. 42, (1984), 1495-8) ha demostrado que los sitios de unión a nicotina están situados presinápticamente en terminales de axones colinérgicos (y también 5-hidroxitriptaminérgicos y catecolaminérgicos). Un cambio en los sitios de unión de alta afinidad en EA/DSTA puede inducir también un cambio en el efecto modulador de los sitios de unión nicotínicos que pueden tener en otros sistemas de transmisores.

Los mecanismos colinérgicos presinápticos están también bajo el control inhibidor por neuronas GABAérgicas y, según se piensa, esta inhibición se intensificará en la EA/DSTA. La eliminación o reducción de esta inhibición intensifica la actividad colinérgica cortical presináptica y potencia el procesamiento cognitivo.

Las interacciones de las fibras interneuronales inervadas por nicotina (que reducen la afinidad de unión), y desinhibición de fibras GABAérgicas tienen un locus presináptico.

Este es un modelo simplista de la transmisión central, aunque proporciona un marco para comprender los intentos que se han realizado para aumentar la concentración eficaz de acetilcolina en la sinapsis central. Ello ilustra además el concepto de acción directa e indirecta. Se han encontrado inconvenientes para los tres enfoques terapéuticos para el tratamiento de EA/DSTA mencionado anteriormente: complemento de precursores de ACh, sustitución agonista e inhibición de acetilcolina-esterasa. Estos tratamientos pueden tener como resultado un aumento a corto plazo en la disponibilidad de ACh que puede activar mecanismos de realimentación que tienen como resultado la desensibilización de los receptores postsinápticos. En el ámbito teórico, no pueden predecirse los beneficios a largo plazo y, cuando se interrumpe el tratamiento, todos los beneficios en el tratamiento de EA/DSTA y AMAE desaparecen y la afección puede incluso agravarse.

Se ha demostrado que un compuesto con actividad agonista M_{1} y M_{2}/M_{3} mejoró el rendimiento cognitivo en pacientes de DSTA (Sramak y col.; Life Sciences vol. 2, nº 3, 195-202, 1997). Sin embargo, este compuesto provoca efectos secundarios colinérgicos inaceptables, como fatiga, diarrea y náuseas.

Un enfoque más radical para EA/DSTA y AMAE persigue aumentar el número de receptores postsinápticos (M_{1}) en el encéfalo. De la patente china nº CN-1.096.031-A se sabe que la sarsasapogenina (SaG) puede regular por incremento receptores colinérgicos M_{1} y también regular por decremento (es decir, mover hacia niveles normales) receptores \beta-adrenérgicos, cuyo número puede estar patológicamente elevado en EA/DSTA.

Un resumen titulado "The Mechanism of a Sapogenin from Anemarrhenae Asphodeloides Bge in the Treatment of Senile Dementia" de autoría compartida por Ningyu Yi, Yaer Hu y Zongqin Xia y publicado en el 6º Simposio Internacional de la Sociedad Internacional de Isótopos en Filadelfia, EE.UU., celebrado del 14 al 18 de septiembre de 1997, desvela una actividad de sarsasapogenina frente a la demencia senil y frente a la memoria débil y defectos de aprendizaje y cognición en personas mayores. Se publicó un informe más extenso de esta obra el 1 de abril de 1998 con el título "Sarsasapogenin: Mechanism in Treating Senile Dementia" en Synthesis and Applications of Isotopically Labelled Compounds 1997, ed. JR Heys y DG Melillo (Pub. J Wiley & Sons), páginas 315 a 320.

El documento WO-A-99/016.786 (fecha de prioridad reivindicada: 26 de septiembre de 1997; fecha de presentación internacional: 28 de septiembre de 1998; fecha de publicación internacional: 8 de abril de 1999; fecha de publicación de solicitud de fase regional EP nº. EP-A-1.024.146: 2 de agosto de 2000; estados de fase regional de EP designados: DE, FR, GB, IT, SE) desvela en términos genéricos sin especificidad el uso de un ámbito de saponinas y sapogeninas esteroideas contra la demencia, e ilustra ciertas saponinas dentro de la fórmula genérica.

Se han publicado solicitudes de patentes que reivindican la utilidad de una serie de sapogeninas de esteroides que tienen estructuras de espirostano, furoespirostano, espirosolano o solanidina en el tratamiento de enfermedades. En esta cuestión son de particular relevancia dos publicaciones de patentes: la Solicitud de Patente China nº CN-1.096.031-A desvela efectos reguladores en doble sentido de la sapogenina de espirostano, sarsasapogenina, en receptores \beta-adrenérgicos y M-colinérgicos. La descripción de este documento es, sin embargo, breve. El otro documento de relevancia es la publicación de patente DE-4.303.214-A1 que reivindica el uso de una gama muy amplia de saponinas y sapogeninas en el tratamiento de una gama extensa de enfermedades que los autores de la invención consideran de origen viral. Esta descripción es, sin embargo, de dudoso valor porque está bien reconocido que no existe un elemento infeccioso para un número muy grande de las afecciones que se caracterizan por transmisiones sinápticas deficientes y, así, la premisa básica de la presunta invención es imperfecta. Además no presenta datos de ninguna clase que permitan que un experto en la materia pueda seleccionar un compuesto preferido a partir del gran número de los que se reivindican.

Los autores de la invención han encontrado que la esmilagenina (SMI) y la anzurogenina D (AZD) exhiben la capacidad de regular receptores. En particular, han encontrado que estos compuestos, y especialmente la SMI, aumentan el número de receptores M_{2} en el encéfalo.

Los expertos en la materia conocerán la relación entre las saponinas y sus sapogeninas, y que los efectos deseados de las sapogeninas pueden mostrarse en pacientes por administración de las saponinas correspondientes, o una mezcla de las mismas. En el tracto gastrointestinal se produce la hidrólisis de al menos una proporción de saponina. El experto en la materia conocerá también la epimerización de ciertas sapogeninas bajo condiciones de hidrólisis ácida.

La presente invención es según se define en las reivindicaciones adjuntas.

Las sapogeninas de interés en esta invención tienen la siguiente fórmula general:

\vskip1.000000\baselineskip

1

\vskip1.000000\baselineskip

Con referencia a esta fórmula general, SMI y AZD tienen la estructura indicada en la Tabla que se muestra a continuación:

\vskip1.000000\baselineskip

Compuesto	Insaturación cis/trans	Estereoquímica de metilo	Grupo(s) hidroxilo en anillo
	de anillo A/B	C25 (R o S)	de espirostano
Esmilagenina	Cis	R	3\beta-OH
Anzurogenina-D	Trans	R	3\beta-OH, 5\alpha-OH, 6\beta-OH

\newpage

Las saponinas y sapogeninas de interés en la presente invención aparecen naturalmente en una gama de especies vegetales, notablemente de los géneros Smilax, Asparagus, Anemarrhena, Yucca y Agave. Las especies de mayor interés actualmente incluyen Smilax regelii Kilip & Morton, conocida comúnmente como zarzaparrilla hondureña; Smilax aristolochiaefolia Miller, conocida comúnmente como zarzaparrilla mexicana; Smilax omata Hooker, conocida comúnmente como zarzaparrilla jamaicana; Smilax aspera, conocida comúnmente como zarzaparrilla española; Smilax glabra Roxburgh; Smilax febrifuga Kunth, conocida comúnmente como zarzaparrilla ecuatoriana o peruana; Anemarrhena asphodeloides Bunge; Yucca schidigera Roezl ex Ortgies; y Yucca brevifolia Engelm.

La invención hace disponible el uso de esmilagenina y/o anzurogenina D en la preparación de un medicamento para tratar disfunción cognitiva en un ser humano o en un animal no humano.

Según se usa en la presente memoria descriptiva, el término "función cognitiva" se refiere a funciones como el pensamiento, el razonamiento, la capacidad de recordar, la capacidad de formar imágenes y el aprendizaje.

Al identificar compuestos que podrían tener uso en el tratamiento de DSTA y otras enfermedades caracterizadas por reducciones en números de receptores o transmisión sináptica, los autores de la invención han tenido en consideración la necesidad de identificar compuestos que puedan tener el efecto deseado pero estén desprovistos de cualquier efecto estrogénico, ya que sería inaceptable, sobre todo en pacientes varones. Una serie de los compuestos reivindicados que tienen actividad en la solicitud de patente DE-4.303.214-A1 tienen una marcada actividad estrogénica y, por tanto, son inaceptables. Sin embargo, la esmilagenina y la anzurogenina D no muestran actividad estrogénica. Además, se ensayaron dos compuestos en otros receptores de esteroides y no se encontró ningún compuesto que tuviera ninguna actividad en ninguno de los siguientes receptores:

Progesterona

Glucocorticoide

Testosterona

Los compuestos seleccionados se han ensayado también en cuanto a su actividad en una serie de ensayos in vitro. Los ensayos/experimentos que se consideraron de importancia vital en la determinación de posible actividad en la elevación del número de receptores ligados a membrana fueron los siguientes:

1. Células de ovario de hámster chino (OHC) transfectadas con un fragmento de ADN que codifica un receptor muscarínico. La línea celular usada para la mayoría de los experimentos fue una línea celular que expresaba el receptor m_{2}.

2. Se investigaron los efectos de la expresión de receptores muscarínicos en líneas celulares cultivadas de origen neuronal.

3. Células cultivadas de músculo cardíaco obtenidas de ratas neonatales de Sprague-Dawley. Las células de músculo cardíaco expresan receptores muscarínicos, normalmente m_{2}. El nivel de estos receptores desciende en un cultivo prolongado y se investigaron los efectos de los compuestos de interés para evitar la caída en el número de receptores.

A continuación se describen uno a uno los procedimientos y los resultados de estos experimentos.

1 Experimentos de líneas celulares de OHC

Se investigaron los efectos de varios compuestos en la expresión de receptores m_{2} en células de OHC transfectadas con ADN para el receptor m_{2}. Se sometió a ensayo el número de receptores usando unión QNB de tritio y restando la unión no específica. Se disolvieron los compuestos en DMSO y se usó DMSO como un control. Se probaron los compuestos en un intervalo de concentraciones finales. También se probaron los compuestos en presencia y ausencia de tamoxifeno para intentar distinguir un mecanismo mediado por receptores de estrógenos. Los resultados se resumen en la Tabla 2 a continuación, en la que los compuestos usados en la invención aparecen en negrita, y en la que se ofrecen los datos sobre otras sapogeninas con fines de comparación:

TABLA 2

Efectos de compuestos en la expresión de receptores m_{2} en células de OHC
Compuesto	Concentración molar de	Efecto en expresión de receptor - dada como % de
	compuesto	aumento en comparación con el control
		(valores negativos entre paréntesis)
Sarsasapogenina	10^{-5}	34
	10^{-6}	(14)
Anzurogenina D	10^{-5}	22
	10^{-6}	(26)
Sisalgenina	10^{-5}	SE
	10^{-6}	SE
Esmilagenina	10^{-5}	57
	10^{-6}	18
Diosgenina	10^{-5}	SE
	10^{-6}	SE
Ruscogenina	10^{-5}	(22)
	10^{-6}	SE
Tigogenina	10^{-5}	SE
	10^{-6}	SE
SE = Sin efecto significativo

Así, los experimentos indican que la esmilagenina y la anzurogenina D fueron capaces de aumentar el número de receptores muscarínicos expresados en la superficie de células OHC cultivadas in vitro. El efecto no fue antagonizado por tamoxifeno, lo que indica que el mecanismo implicado no afectaba al receptor de estrógenos.

2 Efectos de los compuestos en la supervivencia celular

Se han empleado otros ensayos in vitro para establecer los efectos de la esmilagenina y la anzurogenina D. En particular, se han cultivado in vitro varias líneas celulares de neuroblastomas, incluyendo células SKN-SN y SH-SY5Y, así como líneas celulares de fecromocitoma en presencia de fragmentos \beta-amiloides o depleción sérica. Se investigó una serie de técnicas para demostrar la eficacia de los compuestos en la protección de las células cultivadas. Estas técnicas incluyeron exclusión del azul tripano, quimioluminiscencia y liberación de lactato-deshidrogenasa. Del máximo interés fue la observación de que la incubación de células, en particular células PC12, con \beta-amiloide redujo el número de receptores muscarínicos medidos usando técnicas de unión a ligandos radiomarcadas. Se encontró que esta reducción en el número de receptores mejoraba mediante esmilagenina y anzurogenina D.

3 Efectos de los compuestos en células cultivadas de músculo cardíaco

Se aislaron células de músculo cardíaco a partir del músculo ventricular de ratas neonatales de Sprague-Dawley usando técnicas estándar. Se cultivaron células in vitro y el número de receptores muscarínicos, expresados en fragmentos de membranas de superficies celulares después de la homogeneización de células recogidas en varios puntos de tiempo, se estimó usando unión específica de QNB de tritio. Los experimentos preliminares demostraron que el número de receptores expresados tendía a descender después de 10 días de cultivo. Por tanto, los experimentos se diseñaron para investigar los efectos de los diversos compuestos en la inhibición de esta disminución en el número de receptores.

Los resultados de estos experimentos se resumen en la Tabla 3, en la que los compuestos usados en la invención aparecen en negrita, y en la que se ofrecen datos sobre otras sapogeninas con fines de comparación:

TABLA 3

Efectos de varios compuestos en expresión de receptores muscarínicos en células
cultivadas de músculo cardíaco
Compuesto	Concentración de compuesto que produce un aumento significativo del número
	de receptores expresados en músculo cardíaco neonatal
	después de 10 días de cultivo in vitro
Diosgenina	SE
Anzurogenina D	10^{-6} M
Ruscogenina	SE
Sarsasapogenina	10^{-5} M
Tigogenina	SE
Astragalosido	10^{-5} M
Esmilagenina	10^{-6} M
SE = Sin efecto significativo

Se ha especulado aquí acerca de que el efecto de los compuestos activos reivindicados en esta patente puede actuar a través de un efecto en la proteína G y que los efectos en el número de receptores son secundarios al efecto en la proteína G. Cuando se estimula un receptor ligado a proteína G unida a membrana se inician dos conjuntos básicos de hechos: la respuesta del efector; y la internalización del receptor. El procesamiento posterior del receptor al estado en el que se encuentra de nuevo en una forma sobre la superficie celular u otra superficie de membrana en la que puede interaccionar con otro ligando de receptor parece estar sujeto una serie de factores. Una serie de estos factores o mecanismos parece estar ligada a la proteína G. Existen evidencias de que la activación de receptores m_{3} puede tener un efecto en la expresión o los niveles de proteína G. Se ha especulado acerca de que las acciones de los compuestos descritos en esta patente puede deberse a una interacción en los procedimientos de regeneración de receptores, unión a proteína G u homeostasis de proteína G.

Una hipótesis alternativa es que los compuestos están aumentando la síntesis o liberación o una tasa reducida de degradación de factores neurotrópicos como el factor de crecimiento derivado del encéfalo y/o el factor de crecimiento nervioso. Estos efectos en factores de crecimiento podrían deberse a un efecto del compuesto en un receptor citosólico o nuclear o a la unión de un compuesto con una región de promotor, con efecto consiguiente directamente en la tasa de producción de ARNm para el factor de crecimiento o como consecuencia del aumento de la producción de otro factor material tal como proteína G o, finalmente, los efectos pueden ser secundarios a un efecto en receptor o el procesamiento de proteína G.

Claims

1. Uso, en la preparación de un medicamento para tratar disfunción cognitiva en un ser humano o un animal no humano, de uno o más agentes activos seleccionados entre esmilagenina y anzurogenina-D.

2. Uso según la reivindicación 1, en el que el agente activo es anzurogenina-D.

3. Uso según la reivindicación 1, en el que el agente activo es una combinación de esmilagenina y anzurogenina-D.

4. Uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el animal es un ser humano que padece enfermedad de Alzheimer o DSTA.

5. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el animal es un ser humano que padece enfermedad de Parkinson.

6. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el animal es un ser humano que padece demencia por cuerpos de Lewi.

7. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el animal es un ser humano que padece hipotensión postural.

8. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el animal es un ser humano que padece autismo.

9. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el animal es un ser humano que padece síndrome de fatiga crónica.

10. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el animal es un ser humano que padece miastenia grave.

11. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el animal es un ser humano que padece enfermedad de Lambert-Eaton.

12. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el animal es un ser humano que padece síndrome de la Guerra del Golfo.

13. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el animal es un ser humano que padece exposición ocupacional a compuestos organofosforados.

14. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el animal es un ser humano de edad avanzada.

15. Uso, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad seleccionada entre enfermedad de Parkinson, hipotensión postural, autismo, síndrome de fatiga crónica, miastenia grave, enfermedad de Lambert-Eaton, síndrome de la Guerra del Golfo y exposición ocupacional a compuestos organofosforados, de un agente activo seleccionado entre anzurogenina-D y una combinación de esmilagenina y anzurogenina-D.

16. Uso según la reivindicación 15, en el que el agente activo es anzurogenina-D.

17. Uso según la reivindicación 15, en el que el agente activo es una combinación de esmilagenina y anzurogenina-D.

18. Uso, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad seleccionada entre enfermedad de Alzheimer, DSTA y enfermedad de Parkinson, de un agente activo seleccionado entre anzurogenina-D y una combinación de esmilagenina y anzurogenina-D.

19. Uso según la reivindicación 18, en el que la enfermedad es enfermedad de Alzheimer o DSTA y el agente activo es anzurogenina-D.

20. Uso según la reivindicación 18, en el que la enfermedad es enfermedad de Alzheimer o DSTA y el agente activo es una combinación de esmilagenina y anzurogenina-D.

21. Uso según la reivindicación 18, en el que la enfermedad es enfermedad de Parkinson y el agente activo es anzurogenina-D.

22. Uso según la reivindicación 18, en el que la enfermedad es enfermedad de Parkinson y el agente activo es una combinación de esmilagenina y anzurogenina-D.