RU2124021C1 - Производные андростана, замещенные по 16-положению четвертичной аммониевой группой, фармацевтическая композиция - Google Patents

Производные андростана, замещенные по 16-положению четвертичной аммониевой группой, фармацевтическая композиция Download PDF

Info

Publication number
RU2124021C1
RU2124021C1 RU93049598A RU93049598A RU2124021C1 RU 2124021 C1 RU2124021 C1 RU 2124021C1 RU 93049598 A RU93049598 A RU 93049598A RU 93049598 A RU93049598 A RU 93049598A RU 2124021 C1 RU2124021 C1 RU 2124021C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
acetoxy
piperidinyl
androstan
bromide
hydroxy
Prior art date
Application number
RU93049598A
Other languages
English (en)
Other versions
RU93049598A (ru
Inventor
Туба Золтан
Е.Визи Сильвестер
Ф.Фолдес Ференц
Махо Шандор
Original Assignee
Рихтер Гедеон Ведьесети Дьяр РТ
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Рихтер Гедеон Ведьесети Дьяр РТ filed Critical Рихтер Гедеон Ведьесети Дьяр РТ
Publication of RU93049598A publication Critical patent/RU93049598A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2124021C1 publication Critical patent/RU2124021C1/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J13/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having a carbon-to-carbon double bond from or to position 17
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
    • C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
    • C07J71/001—Oxiranes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J43/00—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C07J43/003—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not condensed

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Изобретение относится к новым производным андростана формулы I, где R1 - атом водорода или алкaноил: R2 - алканоил; W1 и W2 - одинаковые или различные
Figure 00000001
или один из символов означает химическую связь, а другой -
Figure 00000002
, или W1 -
Figure 00000003
, а W2 -
Figure 00000004
; один из R3 и R4 - атом водорода, а другой - OR1 или R3 и R4 вместе означают оксогруппу или C2-5 - алкилендиоксил; Е, R5- алкил или алкенил; при условии, что в производных, содержащих циклическую структуру с двумя атомами азота, только тот заместитель Е означает указанную выше группу, который соединен химической связью с атомом азота, непосредственно не связанным со стероидным скелетом молекулы, в то время как другой заместитель Е означает свободную пару электронов; X- - анион, n и m независимо друг от друга - 2 или 4 при условии, что сумма n и m в одной циклической структуре равна от 4 до 6 независимо от их значения в другом цикле. Соединения формулы I обладают неразрушающим нервно-мышечным блокирующим действием и могут использоваться для миорелаксации во время эндотрахеальной анестезии, а также при проведении шоковой терапии и для лечения спастических заболеваний поперечно-полосатых мышц. 2 с. и 1 з. п. ф-лы, 4 табл.

Description

Изобретение относится к новым, терапевтически активным производным андростана, замещенным по 16-му положению четвертичной аммониевой группой и имеющим формулу (I)
Figure 00000011

в которой
R1 означает атом водорода или C1-4-алканоильную группу;
R2 означает C1-4-алканоильную группу;
W1 и W2 представляют собой одинаковые или различные >CR3R4 группы или один из символов означает химическую связь (валентную), а другой - >CR3R4, или W1 означает >CR3R4 группу, а W2 - >NER5 группу;
один из символов R3 и R4 означает атом водорода, а другой - -OR1 группу или R3 и R4 вместе означают оксогруппу или C2-5-алкилендиоксильную группу;
E - означает C1-4-алкильную или C3-5-алкенильную группу при том условии, что в производных, содержащих циклическую структуру с двумя атомами азота, только тот заместитель E означает указанную выше группу, который соединен химической связью с атомом азота, косвенно связанным со стероидным скелетом молекулы, в то время как другой заместитель E означает свободную пару электронов;
X- означает эквивалентное количество аниона и n и m независимо друг от друга - 1, 2, 3 или 4 при условии, что сумма n и m в одной циклической структуре равна 4, 5, 6 или 7 независимо от их значения в другом цикле, а также их соли кислого присоединения и фармацевтические композиции, содержащие эти соединения.
Кроме того, изобретение относится к способу приготовления упомянутых выше соединений и композиций.
Соединения формулы (I) обладают способностью блокировать нервно-мышечную передачу.
Исходя из этого изобретение также относится к способу лечения, который характеризуется введением в организм млекопитающих (в том числе и человека) одной или нескольких терапевтически эффективных доз соединения формулы (I) или фармацевтически приемлемых солей кислого присоединения в виде отдельного препарата или в виде фармацевтической композиции с целью блокирования передачи импульсов с нервов на поперечно-полосатые мышцы.
Многочисленные литературные источники, заявки на изобретения и научные публикации подтверждают терапевтическую значимость нервно-мышечных блокаторов.
Первые значительные результаты исследований в области стероидных нервно-мышечных блокаторов изложены в описании к патенту [1]. В этом патенте описаны синтезы производных 2β, 16β-бис(амино)-3α, 17β-диацетокси-5α- андростана и их четвертичных солей. Эти соединения содержат пиперидино-, морфолино- и алкиламиногруппы по 2-му и 16-му положению стероидного скелета. Таким образом, четвертичные центры в молекулах данных соединений могут быть образованы только по атомам азота, связанным с углеродными атомами C-2 и C-16 .
Способы синтеза, описанные в вышеупомянутом патенте, и полученные результаты биологических исследований обобщены в [2].
Из описанных в этой публикации соединений бромид панкурония (химическое название 1,1'-[3α, 17β-бис(ацетокси) -5α-андростан-2β, 16β-диил] бис[1-метилпиперидиния] дибромид) стали использовать в терапии в качестве нервно-мышечного блокатора, характеризующегося продолжительным периодом влияния и недеполяризующим механизмом действия.
Поскольку бромид векурония (химическое название 1-[ 3α, 17β-бис-(ацетокси] -2β- (1-пиперидинил)андростан-16β-ил]-1-метилпиперидиния дибромид гидрохлорид) производное, близкое по структуре к бромиду панкурония, за исключением того, что его молекула содержит только одну четвертичную группу по атому азота, связанному с углеродным атомом C-16, обладает более коротким периодом действия и не проявляет побочного влияния на сердечно-сосудистую систему, это соединение имеет больше преимуществ, чем панкуроний и другие бисчетвертичные производные. Приготовление панкурония описано в [3].
Результаты более поздних исследований в области нервно-мышечных блокаторов изложены в [6]. Из упомянутых в этом литературном источнике соединений бромид пипекурония (химическое название 4,4'-[3α, 17β-бис(ацетокси)-5α-андростан -2β, 16β-диил] бис[1,1-диметилпиперазиния] дибромид) по своей эффективности и стабилизирующему воздействию на сердесно-сосудистую систему превосходит бромид панкурония и бромид векурония.
Кроме того, синтезы четвертичных производных бис(амино)ангдростанов описаны в [4, 5, 6].
Соединения, опубликованные в этих литературных источниках, до сих пор не нашли применения в клинике.
Способы синтеза четвертичных производных так называемых аза-аминостероидов, имеющих различную химическую структуру, описаны в [8].
Несмотря на то, что эти соединения характеризуются быстрым началом и короткой продолжительностью действия, они проявляют ряд побочных эффектов на сердечно-сосудистую систему и по этой причине не используются в клинике.
Несмотря на то, что бромид панкурония, бромид векурония и бромид пипекурония широко применяют в клинической практике, до сих пор существует потребность в лекарственных препаратах, обладающих наиболее желательными свойствами (например, более быстрым началом действия).
Удобный для клинического применения нервно-мышечный блокатор должен иметь недеполяризующий механизм действия, не должен проявить ваголитическе или ганглиоблокирующее действие или вызвать высвобождение гистамина. Такой препарат также должен проявлять стабилизирующее действие на сердечно-сосудистую систему. Другое требование - быстрое начало действия препарата, позволяющее осуществлять более раннюю интубацию. Это свойство препарата с точки зрения анестезии является важным фактором безопасности. Еще одно требование касается короткого периода действия, соблюдение этого требования увеличивает контролируемость и безопасность применения этих соединений при хирургических вмешательствах.
Целью настоящего изобретения является получение соединений, которые качественно превосходят известный уровень науки, обладая стабилизирующим действием на сердечно-сосудистую систему, а также быстрым началом и короткой продолжительностью действия.
Неожиданно было установлено, что производные андростана формулы (I), замещенные по 16-му положению четвертичной аминогруппой, обладают быстрым началом и короткой продолжительностью действия и оказывают стабилизирующее действие на сердечно-сосудистую систему. Основным структурным отличием этих соединений от соединений, описанных в предыдущих литературных источниках, является то, что по меньшей мере один из заместителей у аминного атома азота содержит гидроксильную, C1-4 - алканоилоксильную или C2-5-алкилендиоксидную группу или оксогруппу. В сравнении с известными физиологически активными соединениями (лекарственными препаратами) указанные выше свойства приводят к более благоприятной возможности терапевтического применения новых производных андростана.
Согласно изобретению соединения формулы (I), а также их соли кислого присоединения приготавливают
а) для получения производных андростана формулы (I), содержащих в качестве W1 >CR3R4 группу, а в количестве W2 валентную связь или >NER5 группу.
проводят реакцию производного 17β-гидрокси-16-амино -2α, 3α-эпоксиандростана формулы (IVа)
Figure 00000012

в которой
Z1 означает валентную связь или >NR5 группу,
с гетероциклическим амином формулы (VII)
Figure 00000013

в которой
Z означает >CR3R4 группу;
после чего по необходимости производные 3α, 17β- дигидрокси-2β, 16β-диаминоандростана формулы (IIIa)
Figure 00000014

в которой
Z2 означает то же самое, что и Z,
а1) обрабатывают кислотой для гидролиза C2-5-алкилендиоксильной группы, обозначенной R3 и R4, с образованием оксогруппы и/или
а2) восстанавливают, превращая оксогруппу, обозначенную как R3 и R4, в гидроксильную группу; и ацетилируют по 17-гидроксильной группе или по необходимости более чем по одной гидроксильной группе с помощью активного производного C1-4-алканкарбоновой кислоты в одну или несколько ацилирующих стадий перед проведением гидролиза алкилендиоксильной группы, и/или перед и/или после восстановления оксогруппы;
в конечном итоге, полученное ацетилированное производное 3α, 17β-дигидрокси-2β, 16β-/ диаминоангдростана формулы (IIa)
Figure 00000015

в которой
W1 определено как указано в настоящем способе, превращают в четвертичную аммониевую соль с помощью C1-4-алкинил и C3-5-алкенилгалогенида; или
б) для получения производных андростана формулы (I), содержащих в качестве W1 валентную связь или >CR3R4 группу и в качестве W2 >CR3R4 группу, проводят реакцию производного 17β-галоген-2α, 3α:16α, 17α-диэпоксиандростана формулы (VI)
Figure 00000016

в которой
Y - галоген, с производным гетероциклического амина формулы (VII), в которой Z означает >CR3R4 группу; производное 17-оксо-16β-амино-2α, 3α-эпоксиандростана формулы (V)
Figure 00000017

в которой
Z2 означает то же самое, что и Z, восстанавливают борогидридом щелочного металла; проводят реакцию полученного производного 17β-гидрокси-16β-амино-2α, 3α- эпоксиандростана формулы (IVб)
Figure 00000018

с производным гетероциклического амина формулы (VII), в которой Z означает валентную связь или >CR3R4 группу; по необходимости полученное производное 3α, 17β-дигидрокси -2β, 16β-диаминоандростана формулы (IIIб)
Figure 00000019

в которой
Z2 означает то же самое, что и Z в последнем случае,
б1) может быть обработано кислотой для гидролиза C2-5-алкилендиоксильной группы, обозначенной R3 и R4, и образования оксогруппы и/или
б2) восстанавливают с превращением оксогруппы, обозначенной R3 и R4, в гидроксильную группу и ацетилируют по гидроксильной группе в 17-м положении или по необходимости по одной или нескольким гидроксильным группам с помощью активного производного C1-4-алканкарбоновой кислоты в одну или несколько ацилирующих стадий перед проведением гидролиза алкилендиоксильной группы и/или перед и/или после восстановления оксогруппы;
в конечном итоге, полученное ацетилированное производное 3α, 17β-дигидрокси-2β, 16β-/ диаминоандростана формулы (IIб)
Figure 00000020

в которой
W1 и W2 определены как указано в настоящем способе, превращают в четвертичное аммониевое соединение с помощью C1-4-алкилгалогенида или C3-5-алкенилгалогенида;
затем, по необходимости, полученное производное андростана формулы (I), замещенное по 16-му положению четвертичной аммониевой группой, превращают в соль кислого присоединения, обрабатывая его нетоксичной неорганической или органической кислотой.
Соединение формул (IIб) и (IIIб) является симметричными или асимметричными диаминами в зависимости от того, одинаковые ли аминные заместители связаны со стероидным скелетом по 2-му и 16-му положениям.
Согласно изобретению помимо производных формулы (I) новыми соединениями являются соединения, описанные в формулах (IIа) (IIб), (IIIа) и (IIIб). Также новыми соединениями являются промежуточные соединения формул (V) и (IVб), содержащие в качестве Z2 >CR3R4 группу, в которой один из символов R3 и R4 обозначает атом водорода, а другой - гидроксильную группу или R3 и R4 вместе обозначают C2-4-алкилендиоксильную группу.
Производные 17β-гидрокси-16-амино-2α, 3α- эпоксиандростана формулы (IVа) и производные 17β-галоген -2α, 3α:16α, 17α-диэпоксиандростана формулы (VI), используемые согласно изобретению в качестве исходных веществ, описаны соответственно в [10] и [11].
Согласно способу (а) предпочтительно проводят реакцию соединения формулы (IVа) с 1,4-диокса-8-азаспиро[4,5]деканом или 4-гидроксипиперидином в присутствии воды или в смеси с инертным органическим растворителем, например в смеси H-пропанол и вода, при температуре кипения реакционной смеси. За протеканием реакции наблюдают с помощью тонкослойной хроматографии (ТСХ). По завершении реакции (для протекания которой требуется 70 - 100 часов) избыток используемого амина вместе с растворителем отгоняют, осадок, выпавший при добавлении воды, отфильтровывают, промывают водой для удаления маточного раствора и затем высушивают. В соответствии с другим вариантом очистки осадок перемешивают, например, с ацетонитрилом или ацетоном и после осаждения маточного раствора высушивают и затем, по необходимости, перекристаллизовывают.
Одну или несколько гидроксильных групп полученных производных 3α, 17β-гидрокси-2β, 16β-диаминоандростана формулы (IIIа) предпочтительнее этерифируют следующим образом.
После растворения соединений формулы (IIIа) в галогенированном углеводороде, предпочтительнее в метиленхлориде, и добавления основания - третичного амина, предпочтительнее триэтиламина, раствор охлаждают до 0-5oC и в зависимости от количества ацетилируемых гидроксильных групп больший или меньший избыток в сравнении с эквивалентным количеством ангидрида алканкарбоновой кислоты или хлорангидрида алканкарбоновой кислоты, предпочтительнее ацетилхлорида, по порциям добавляют к раствору таким образом, чтобы температура не превышали 10oC. Затем увеличивают температуру реакционной смеси до комнатной температуры и поддерживают ее на данном уровне до окончания реакции. Когда ацетилируют не все гидроксильные группы молекулы, за протеканием реакции предпочтительнее наблюдать с помощью ТСХ, чтобы предупредить протекание нежелательного ацетилирования. Затем избыток ацетилирующего агента разлагают добавлением воды, раствор промывают водой, а затем разбавленным водным раствором гидроксида натрия до нейтральной реакции. После отгона растворителя полученный продукт очищают с помощью хроматографии или перекристаллизации, или с помощью и того и другого метода.
Соединения формулы (IIa) также могут быть приготовлены и другим способом: соединение формулы (IIIa) содержащее в качестве Z2 >CR3R4 группу, в которой R3 и R4 означают C2-5-алкилендиоксильную группу, гидролизуют при кипячении в диоксане в присутствии кислоты для получения соответствующего производного формулы (IIIa), содержащего в качестве Z2 >C=O группу, затем, по завершении реакции, раствор подшелачивают, диоксан отгоняют, после тщательного перемешивания с водой остаток отфильтровывают, осадок промывают водой для удаления маточного раствора, затем высушивают и перекристаллизовывают, после чего полученное соединение формулы (IIIa) ацетилируют по одной или нескольким гидроксильным группам способом, описанным выше.
При необходимости соединение формулы (IIIa), содержащее в качестве Z2 >C= O группу, также может быть восстановлено перед или после ацетилирования предпочтительнее с помощью комплексного гидрида металла, лучше борогидрида щелочного металла, в спирту, преимущественно в метаноле или в растворителе эфирного типа, предпочтительнее тетрагидрофуране или галогеноуглеводороде, например метиленхлориде, или в смеси указанных выше растворителей, лучше в метаноле, при температуре от -10oC до 10oC.
При необходимости образованная при восстановлении гидроксильная группа также может быть проацетилирована способом, описанным выше.
Четвертичные производные соединений формулы (IIa), полученные при ацилировании, приготавливают следующим образом: соединение формулы (IIa) растворяют в инертном растворителе, например ацетонитриле, метиленхлориде или растворителе эфирного типа, таком как диэтиловый эфир, или в кетонном растворителе, предпочтительнее в ацетоне, и затем проводят реакцию с алкилгалогенидом в том же растворителе, например, с раствором метилбромида или аллилбромида в ацетоне. Реакционную смесь выдерживают до завершения реакции, затем осадок отфильтровывают, промывают для удаления маточного раствора и затем очищают.
Если полученная четвертичная соль не кристаллизуется из раствора, ее осаждают, добавляя диэтиловый эфир.
В соответствии с процессом б) проводят реакцию производного 17-галоген-2α, 3α:16α, 17α-диэпокси-5α- андростана формулы (VI) с амином формулы (VII), например 1,4-диокса-8-азаспиро[4,5]-деканом или 4-гидроксипиперидином, лучше в инертном растворителе, предпочтительнее в ацетонитриле, при комнатной температуре. По завершении реакции реакционную смесь упаривают, а остаток разбавляют водой. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой для удаления маточного раствора, высушивают и очищают с помощью перекристаллизации. Полученный новый продукт формулы (V), содержащий а-аминокетонную группу в кольце D стероидного скелета, восстанавливают до соединения, имеющего 17-оксогруппу, с помощью борогидрида щелочного металла, лучше борогидрида натрия, в инертном растворителе, например тетрагидрофуране, метиленхлориде, метаноле или в смеси вышеуказанных растворителей, предпочтительнее в метаноле. После разложения комплексного гидрида металла и отгона растворителя, например метанола, продукт получают в виде осадка. После того, как осадок отфильтровали и промыли водой для удаления маточного раствора, продукт высушивают и затем перекристаллизовывают.
Полученные таким образом соединения формулы (IVб) превращают в соединения формулы (I) через вещества формул (IIIб) и (IIб) посредством химических реакций, приведенных для соединений формулы (IVб).
Соли четвертичных производных с нетоксичными минеральными или органическими кислотами предпочтительнее получают, растворяя четвертичное соединение в этаноле, добавляя к этому раствору любую из вышеуказанных кислот и высаживая соль добавлением эфира.
Биологическая эффективность новых производных андростана формулы (I), замещенных по 16-му положению четвертичной аминогруппы, изучали следующим образом.
Опыты in vitro проводили на препаратах грудобрюшный нерв (nervus phrenicus) - купол диафрагмы крыс с массой тела 300-350 грамм или морских свинок с массой тела 400-450 грамм. Грудобрюшный нерв стимулировали супрамаксимальными электрическими импульсами длительностью 0,2 мс (при частоте 0,1 Гц), при этом непрерывно регистрировали изометрические сокращения мускула. Препараты суспендировали (хранили) в ваннах на 50 мл в физиологическом растворе Кребса (Krebs). Состав раствора - 113 ммоль/л хлорида натрия, 4,7 ммоль/л хлорида калия, 1,5 ммоль/л хлорида кальция, 1,2 ммоль/л сульфата магния, 25 ммоль/л гидрокарбоната натрия и 11,5 ммоль/л глюкозы. Раствор Кребса насыщали газовой смесью 95%O - 5%CO. Кумулятивно увеличивали концентрации испытуемых соединений и определяли значения ED50 и ED90 (т.е. концентраций, которые уменьшают силу /величину/ сокращения мускула - купола диафрагмы - на 50% и 90% соответственно). Поскольку в предыдущих опытах было установлено, что воздействие миорелаксантов у морских свинок аналогично воздействую, наблюдаемому в клинике у людей, было проведено сравнение влияния, оказываемого полученными соединениями, с влиянием других недеполяризующих миорелаксантов на эти виды животных. Во время опытов in vivo морских свинок подвергали анестезии с помощью смеси пентобарбитала [5-этил-5-(1-метилбутил)-2,4,6(1H,3H, 5H)-пиримидинтрион] и уретана (этилкарбамата), дыхание подопытных животных поддерживали с помощью аппарата искусственной вентиляции легких. Отделяли (препарировали) переднюю большеберцовую мышцу, стимулировали седалищный нерв с помощью электричества (супрамаксимальные импульсы продолжительностью 0,2 мс с частотой 0,1 Гц), сокращение мышцы регистрировали. Ингибирующее действие соединений на блуждающий нерв изучали на кошках, подвергнутых анестезии с помощью смеси хлоралозы (продукта конденсации хлораль-гидрата и глюкозы) и уретана. Блуждающий нерв стимулировали с помощью электрического тока (супрамаксимальные импульсы продолжительностью 0,3 мс с частотой 20 Гц), влияние на частоту сердечных сокращений и артериальное давление регистрировали с помощью регистрирующего устройства Геллига (Hellige). Все соединения вводили в организм через яремную вену. Результаты опытов обобщены и представлены в таблицах (таблицы 1 - 4).
Данные таблицы 1 показывают, что нервно-мышечный блокирующий эффект бромида 1-[3α, 17β-бис(ацетокси)-2β- (1,4-диокса-8-азаспиро[4.5] дец-8-ил)-5α-андростан-16β-ил] -1-(2-пропенил)пирролидиния (пример 8) как у крыс, так и у морских свинок имеет по величине тот же эффект, что и эффект других известных, уже используемых в клинике миорелаксантов. Это соединение характеризуется быстрым началом и легкой обратимостью действия с помощью промывания. Воздействие соединения также может быть ингибировано с помощью антагонистов - неостигмин метилсульфата[3-диметилкарбамоксифенил)триметиламмония метилсульфат] или хлорида эдрофония [этил-(3-гидроксифенил)-диметиламмония хлорид].
Данные таблицы 2 показывают, что во время опытов in vivo на морских свинках начало действия соединения (пример 8) было более быстрым, а продолжительность действия более короткой, чем соответствующие характеристики других известных веществ, имеющих подобную химическую структуру. Таким образом, например, после введения в организм подопытного двойной ED90 дозы нервно-мышечная блокада снижалась с 75% до 25% в течение 10,1 минуты. Для сравнения соответствующая характеристика для бромида панкурония и бромида пипекурония - 45,6 и 60,6 минут соответственно.
Известно, что некоторые недеполяризующие миорелаксанты обладают нежелательными побочными эффектами и по причине ингибирующего воздействия на блуждающий нерв и/или воздействия на высвобождение гистамина могут вызвать тахикардию и понижение артериального давления [7] такого рода нежелательные побочные эффекты могут ограничить клиническое применение этих соединений. Данные таблицы 3 демонстрируют, что во время испытаний in vivo на кошках не наблюдалось раздражающего действия соединения (пример 8) на блуждающий нерв, а его электрическая стимуляция не вызывала значительных изменений частоты сердечных сокращений и артериального давления. В то время, как 4-кратная ED90 доза бромида панкурония вызывала 50%-ное ингибирование уменьшения частоты сердечных сокращений и артериального давления, обусловленного стимуляцией блуждающего нерва (см. процитированную выше), даже 8-кратная ED90 доза соединения (пример 8) не блокирует блуждающего нерва и не ингибирует воздействие электрической стимуляции этого нерва на частоту сердечных сокращений или артериальное давление.
Соединения формулы (I) являются курареподобными нервно-мышечными блокаторами, обладающими недеполяризующим механизмом действия, т.е. они ингибируют передачу нервных импульсов к поперечно-полосатым мышцам. Они не индуцируют ни высвобождение гистамина, ни гипотензию, их воздействие можно регулировать с помощью антагониста - неостигмина. Они не имеют гормонального побочного действия. Быстрое начало и короткая продолжительность их действия являются дополнительными преимуществами и приводят к быстрому восстановлению невротрансмиссии после прекращения введения препарата в организм.
Соединения формулы (I) могут применяться, в первую очередь, в хирургии для продуцирования мышечной релаксации во время эндотрахеальной анестезии. Они могут быть использованы для предупреждения травмы при электрошоковой терапии и для уменьшения мышечного тонуса при судорогах и т.д.
Новые производные андростана формулы (I), замещенные по 16-му положению четвертичной аминогруппы, используются в виде оснований или в виде их солей, лучше в виде составов (композиций), широко применяемых в клинической практике. Эти композиции могут быть приготовлены таким образом, чтобы было удобным их применение при внутривенных инъекциях или инфузиях, в первую очередь, в виде ампул с лиофинизированным сухим содержимым. При приготовлении этих композиций могут применяться широкоизвестные наполнители, разбавители, консерванты, примеси и добавки, влияющие на pH или осмотическое давление. Пациенту назначают необходимое для продуцирования желаемого эффекта количество активного соединения, содержащегося в данной фармацевтической композиции. Эта доза зависит от желаемого эффекта, массы тела и чувствительности пациента к активному препарату. Назначаемая доза активного препарата определяется врачом в соответствии с состоянием пациента и фармакологическими характеристиками соединения.
Для того, чтобы облегчить применение препарата, предлагается приготовлять фармацевтические композиции, содержащие в качестве единицы препарата однократную или многократную дозу, или половину или четверть однократной дозы.
Согласно изобретению фармацевтические композиции содержат 2-60 мг активного агента в одной единице дозы (ампуле). Разумеется, что в некоторых случаях количество активного препарата может быть выше или ниже указанных выше значений.
Изобретение также относится к способу блокирования передачи нервных импульсов к поперечно-полосатым мышцам. Изобретение относится к назначению терапевтически эффективных доз активного соединения формулы (I) или фармацевтически активной соли оснований (I) млекопитающим (в том числе людям).
Тестирование с помощью тонкослойной хроматографии проводили на адсорбенте DC - Alufolitn Kieselgel 60 (Merck, Art. 5553, размер 0,2 мм). Проявитель - иод. Используемые элюенты:
1) 9:1 (объемн.) смесь хлороформа и метанола,
2) 7:3 (объемн.) смесь хлороформа и метанола,
3) 1:1 (объемн.) смесь бензола и ацетона. Элюент в примерах обозначается в виде индекса в значениях Rf.
Изобретение подробно иллюстрируется с помощью следующих неограничивающих примеров.
Пример1.2Приготовление2α, 3α-эпокси-16β-(1-пирролидинил)-5α-андростан-17-она.
К суспензии, содержащей 60 г 17-бромо-2α, 3α:16α, 17α- диэпокси-5α-андростана в 400 мл ацетонитрила, при комнатной температуре, энергичном перемешивании и в атмосфере газообразного азота добавляют 42 мл пирролидина. После перемешивания в течение 5 минут суспензия становится прозрачной в то время, как температура реакционной смеси достигает 50oC. В процессе реакции начинается выпадение продукта в осадок. По завершении реакции реакционную смесь упаривают, к остатку добавляют воду, осадок отфильтровывают, тщательно промывают водой и высушивают, получая 55,9 г целевого продукта, который перекристаллизовывают из метанола, Tпл = 167-169oC.
Пример2.Приготовление2α, 3α-эпокси-16β(1-пирролидинил)-5α-андростан-17β-ола.
Растворяют 39,2 г 2α, 3α-эпокси-16β-(1-пирролидинил)-5α- андростан-17-она в смеси 392 мл метанола и 56 мл метиленхлорида. К этому раствору при перемешивании и в атмосфере азота порциями добавляют 14,7 г борогидрида натрия с такой скоростью, чтобы температура реакционной смеси не превышала комнатной температуры. Раствор, содержащий осадок, оставляют на 12 часов, затем метиленхлорид отгоняют, остаток разбавляют водой. Осадок отфильтровывают, тщательно промывают водой, высушивают и перекристаллизовывают из метанола, получая целевой продукт с выходом 33,3 г (89,5%). Тпл = 167-169oC.
Пример 3. Приготовление 2β-1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]дец-8-ил)-16β-(1-пирролидинил)-5α-андростан -3α, 17β-диола.
После добавления 63 г 1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]декана и 13 мл воды к 17 г 2α, 3α-эпокси-16β-(1-пирролидинил)-5α- андростан-17β-ола реакционную смесь выдерживают в течение 80 часов в атмосфере азота при температуре 100-105oC. По завершении реакции раствор, содержащий осадок, разбавляют 200 мл ацетонитрила и после фильтрования тщательно промывают водой и ацетонитрилом, высушивают и перекристаллизовывают из метанола, получая целевой продукт с выходом 18,2 г (76,5%). Tпл = 184-187oC.
Пример 4. Приготовление 2β-(1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]дец-8-ил)-16β-(1-пирролидинил)-5α-андростан -3α, 17β-диол-17-ацетата.
После растворения 10 г 2β-(1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]дец-8-ил)-16β-(1-пирролидинил)-5α-андростан-3α, 17β-диола в 50 мл метиленхлорида к данному раствору добавляют 3,5 мл триэтиламина. Раствор охлаждают до 0oC и по капле добавляют 2,5 мл ацетилхлорида, поддерживая температуру реакционной смеси в диапазоне 0-5oC. После этого повышают температуру до комнатной и при этой температуре проводят реакцию в течение 3 часов. По завершении реакции избыток ацетилхлорида разлагают водой, раствор в метиленхлориде промывают сперва раствором гидроксида натрия, а затем водой. После разделения фаз органическую фазу высушивают над безводным сульфатом натрия, после чего осушитель отфильтровывают, а метиленхлорид отгоняют. Остаток очищают на колонке с силикагелем и перекристаллизовывают из ацетона, получая 7,19 г (65,4%). Tпл = 174-177oC.
Пример 5. Приготовление бромида 1-[17β-ацетокси-2β-(1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]дец-8-ил)-3α-гидрокси-5α-андростан -16β-ил]-1-(2-пропенил)пирролидина.
После растворения 1,5 г 2β-(1,4-диокса-8-азаспиро[4.5] дец-8-ил)-16β-(1-пирролидинил)-5α-/ андростан -3α, 17β-диол-17-ацетата в 30 мл ацетона к данному раствору добавляют 2,5 мл аллилбромида, реакционную смесь выдерживают в течение 24 часов, затем продукт реакции преципитируют с помощью эфира, отфильтровывают и перекристаллизовывают из ацетона, получая целевой продукт с выходом 1,4 г (76,5%). Tпл = 178-180oC.
1H-ЯМР: 300 MHz (CDCl3) δ ppm: 0.82 (s, 6H, 18-CH3 и 19-CH3), 2.24 (s, 3H, 17-OAc), 2.44-2.8 (m, 5H, 2α-H и NCH2), 3.6-4.1 (m, 5H, 3β-H и N+CH2), 3.96 (s, 4H, CH2O), 4.18 и 4.42 (m, 2H,
Figure 00000021
), 4.55 (vbr, 1H, 16α-H), 5.22 (d, 1H, 17α-H), 5.66-5.80 (m, 2H, =CH2), 6.17 (m, 1H, -CH=),
где
δppm-δ частей на тысячу.
Пример 6. Приготовление 2β-(1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]дец-8-ил)-16β-(1-пирролидинил)-5α-андростан -3α, 17β-диол-диацетата.
К раствору, содержащему 10 г 2β-(1,4-диокса-8-азаспиро[4.5] дец-8-ил)-16β-(1-пирролидинил)-5α-андростан -3α, 17β-диола в 50 мл метиленхлорида, добавляют 7 мл триэтиламина и охлаждают раствор до 0oC. К полученному раствору по каплям добавляют 4,4 мл ацетилхлорида, охлаждая и перемешивая с такой скоростью, чтобы температура реакционной смеси не превышала 10oC. По завершении добавления ацетилхлорида охлаждение прекращают и нагревают реакционную смесь до комнатной температуры. Для полного протекания реакции требуется примерно 16 часов. После этого избыток ацетилхлорида разлагают водой и раствор в метиленхлориде промывают водным раствором гидроксида натрия, а затем водой до нейтральной реакции. Органическую (метиленхлорид) фазу высушивают, растворитель отгоняют, а остаток очищают на колонке с силикагелем, получая 9 г (77,1%) целевого продукта в виде пены.
1H-ЯМР: 300 MHz (CDCl3) δ ppm: 0.87 (s, 3H, 18-CH3), 0.99 (s, 3H, 19-CH3), 2.06 и 2.11 (s, s, 3H, 3H, 3-OAc и 17-OAc), 2.42 (q, 1H, 2α-H), 2.92 (q, 1H, 16α-H), 3.93 (s, 4H, CH2O), 4.80 (d, 1H, 17α-H), 5.24 (q, 1H, 3β-H).
Пример 7. Приготовление бромида 1-[ 3α, 17β- бис(ацетокси)-2β-(1,4-диокса-8-азаспиро[4,5]дец-8-ил)-5α- андростан-16β-ил]-1-метил-пирролидина.
После растворения 1 г 2β-(1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]дец-8-ил)-16β-(1-пирролидинил)-5α-андростан-3α, 17β-диол-диацетата в 20 мл диэтилового эфира и добавления 25 мл 10%-ного раствора метилбромида в ацетоне реакционную смесь оставляют на 48 часов. Затем осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из смеси ацетон - диэтиловый эфир, получая целевой продукт с выходом 1,00 г (82%). Тпл=167 - 170oC.
1H-ЯМР: 300 MHz (CDCl3) δ ppm: 0.82 (s, 6H, 18-CH3), 1.00 (s, 3H, 19-CH3), 2.06 (s, 3H, 3-OAc), 2.23 (s, 3H, 17-OAc), 2.61 (br, 4H, NCH2), 3.30 (s, 3H, N+CH3), 3.65 - 4.1 (m, 4H, N+CH2), 3.94 (s, 4H, OCH2CH2O), 4.75 (m, 1H, 16α-H), 5.24 (m, 1H, 3β- H), 5.26 (d, 1H, 17α-H).
Пример 8. Приготовление бромида 1-[ 3α, 17β- бис(ацетокси)-2β-(1,4-диокса-8-азаспиро-[4.5]дец-8-ил)-5α- андростан-16β-ил]-1-(2-пропенил)пирролидиния.
После добавления 20 мл аллилбромида к раствору, содержащему 13 г 2β-(1,4-диокса-8-азаспиро[4,5]дец-8-ил)- -16β-(1-пирролидинил)-5α-андростан-3α, 17β-диол-диацетата в 100 мл ацетона, реакционную смесь выдерживают при комнатной температуре в течение 24 часов. По завершении реакции продукт реакции преципитируют эфиром, отфильтровывают, промывают смесью эфир - ацетон до удаления аллилбромида и высушивают. Полученное таким образом четвертичное соединение (13,4 г) очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле. После упаривания объединенной фракции, содержащей целевой продукт, остаток перекристаллизовывают из смеси ацетон - эфир, получая целевой продукт с выходом 9 г (55,8%). Тпл=186 - 189oC.
1H-ЯМР: 300 MHz (CDCl3) δ ppm: 0.81 (s, 3H, 18-CH3), 0.99 (s, 3H, 19-CH3), 2.07 (s, 3H, 3-OAc), 2.23 (s, 3H, 17-OAc), 3.75 - 4.1 (m, 4H, N+CH2), 3.94 (s, 4H, OCH2CH2O), 4.18 & 4.38 (m, 2H,
Figure 00000022
), 4.65 (vbr, 1H, 16α-H), 5.22 и 5.24 (m, 2H, 3β-Н и 17α-H), 5.66-5.80 (m, 2H, =CH2), 6.17 (m, 1H, -CH=).
Пример 9. Приготовление 2β-(4-оксо-1-пиперидинил)-16β- (1-пирродинил)-5α-андростан-3α, 17β-диола.
После добавления 42 мл 10%-ного водного раствора соляной кислоты к 5 г 2β-(1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]дец-8-ил) -16β-(1-пирролидинил)-5α-андростан-3α, 17β-диола, растворенного в 100 мл диоксана, реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3 часов. По завершении реакции диоксан отгоняют, а остаток разбавляют водой. Осадок фильтруют, промывают водой до нейтральной реакции и высушивают. Неочищенный продукт растворяют в ацетонитриле, очищают активированным углем и отфильтровывают адсорбент, две трети ацетонитрила отгоняют. Кристаллический осадок отфильтровывают, получая целевой продукт с выходом 4,2 г (92,1%). Тпл=136 - 138oC.
Пример 10. Приготовление 2β-/ (4-оксо-1-пиперидинил)-16β- (1-пирролидинил)-5α-андростан-3α, 17β-диола-17-ацетата.
2β-(1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]дец-8-ил)-16β-(1-пирролидинил)-5α-андростан-3α, 17β-диол ацетилируют по методике, описанной в примере 4, получая целевой продукт с выходом 53,8%. Tпл=190 - 192oC.
Пример 11. Приготовление 2β-(4-гидрокси-1-пиперидинил) -16β-(1-пирролидинил)-5α-андростан-3α, 17β-диол-17-ацетата.
После того, как к раствору, содержащему 2 г 2β-(4-оксо-1-пиперидинил)-16β-(1-пирролидинил)-5α-андростан-3α, 17β-диол-17-ацетата в смеси 10 мл метиленхлорида и 10 мл метанола, при 0oC по частям добавили 0,8 г боргидрида натрия, реакционную смесь энергично перемешивают в течение 3 часов. По завершении реакции избыток реагента разлагают водой, а после отгона метиленхлорида остаток тщательного перемешивают с водой, отфильтровывают и высушивают. Выход продукта 1,3 г (64,7%). Тпл=206 - 209oC.
Пример 12. Приготовление бромида 1-[17β-ацетокси-3α- гидрокси-2β-(4-гидрокси-1-пиперидинил)-5α-андростан-16β-ил]-1-метилпирролидиния.
2β-(4-гидрокси-1-пиперидинил)-16β-(1-пирролидинил)-5α- андростан-3α, 17β-диол-17-ацетат реагирует с метилбромидом согласно методике, описанной в примере 7, с выходом 93,6% получают целевой продукт. Tпл=262 - 264oC.
1H-ЯМР: 300 MHz (DMSO-d6) δ ppm: 0.77 (s, 3H, 18-CH3), 0.96 (s, 3H, 19-CH3), 2.19 (s, 3H, 17-OAc), 3.09 (s, 3H, N+CH3), 3.96 (m, 1H, 3β-H), 4.15 (m, 1H, 16α-H), 5.08 (d, 1H, 17α-H).
Пример 13. Приготовление бромида 1-[17β-ацетокси-3α- гидрокси-1-пиперидинил)-5α-андростан-16β-ил]-1-(2-пропенил)пирролидия.
2β-(4-гидрокси-1-пиперидинил)-16β-(1-пирролидинил)-5α- андростан-3α, 17β-диол-17-ацетат реагирует с аллилбромидом согласно методике, описанной в примере 5, с выходом 74,6% получают целевой продукт. Тпл=227 - 232oC.
Пример 14. Приготовление 2β-(4-оксо-1-пиперидинил)-16β- (1-пирролидинил)-5α-андростан-3α, 17β-диол-диацетата.
2β-(4-оксо-1-пиперидинил)-16β-(1-пирролидинил)-5α- андростан-3α, 17β-диол ацетилируют согласно методике, описанной в примере 6, получая с выходом 62% целевой продукт в виде пены. R 1 f = 0,34.
Пример 15. Приготовление 2β-(4-гидрокси-1-пиперидинил) -16β-(1-пирролидинил)-5α-андростан-3α, 17β-диол-диацетата.
2β-(4-оксо-1-пиперидинил)-16β-(1-пирролидинил)-5α- андростан-3α, 17β-диол-диацетат восстанавливают боргидридом натрия по методике, описанной в примере 11, получая с выходом 81% целевой продукт в виде пены. R 2 f = 0,55.
Пример 16. Приготовление бромида 1-[3α, 17β-/ бис(ацетокси)-2β-(4-гидрокси-1-пиперидинил)-5α-андростан -16β-ил]-1-(2-пропенил)пирролидиния.
2β-(4-гидрокси-1-пиперидинил)-16β-(1-пирролидинил)-5α- андростан-3α, 17β-диол-диацетат реагирует с аллилбромидом согласно методике, описанной в примере 5, с выходом 93,28% получают целевой продукт.
1H-ЯМР: 300 MHz (CDCl3) δ ppm: 0.82 (s, 3H, 18-CH3), 1.00 (s, 3H, 19-CH3), 2.08 (s, 3H, 3-OAc), 2.23 (s, 3H, 17-OAc), 3.55 - 4.1 (m, 5H, N+CH2 и гидроксипиперидин -4-H), 4.18 и 4.37 (m, 2H,
Figure 00000023
), 4.65 (vbr, 1H, 16α-H), 5.21 and 5.24 (m, 2H, 3β-Н and 17α-H), 5.65 - 5.80 (m, 2H, =CH2), 6.17 (m, 1H, -CH=).
Пример 17. Приготовление 2β-(4-гидрокси-1-пиперидинил) -16β-(1-пирролидинил)-5α-андростан-3α, 17β-диола.
2α, 3α-эпокси-16β-(1-пирролидинил)-5α-андростан-17β-ол реагирует с 4-гидроксипиперидином согласно методике, описанной в примере 3, с выходом 76,5% получают целевой продукт. Тпл=188 - 190oC.
Пример 18. Приготовление 2β-(4-ацетокси-1-пиперидинил) -16β-(1-пирролидинил)-5α-андростан-3α, 17β-диол-диацетата.
После добавления 7,9 г триэтиламина к раствору, содержащему 9 г 2β-(4-гидрокси-1-пиперидинил)-16β-(1-пирролидинил)-5α-андростан-3α, 17β-диола в 80 мл метиленхлорида, к данному раствору по капле добавили 9 г ацетилхлорида при охлаждении ниже 0oC и перемешивании. По завершении добавления реакционную смесь выдерживают при комнатной температуре в течение 24 часов. По завершении реакции избыток ацетилхлорида разлагают водой, раствор метиленхлорида промывают водным раствором гидроксида натрия для удаления кислоты, а затем несколько раз промывают водой до нейтральной реакции. Органическую фазу высушивают, метиленхлорид отгоняют, осадок очищают на колонке с силикагелем, получая целевой продукт с выходом 8,3 г (71,9%). R 1 f = 0,36.
Пример 19. Приготовление бромида 1-[3α, 17β- бис(ацетокси)-2β-(4-ацетокси-1-пиперидинил)-5α-андростан -16β-ил]-1-метилпирролидиния.
2β-(4-ацетокси-1-пиперидинил)-16β-(1-пирролидинил)-5α- андростан-3α, 17β-диол-диацетат реагирует с метилбромидом согласно методике, описанной в примере 7, с выходом 79,7% получают целевой продукт. Tпл=160 - 180oC.
Пример 20. Приготовление 2β-(1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]дец-8-ил)-3α, 17β-дигидрокси-16β-(1-пиперидинил) -5α-андростана.
2α, 3α-эпокси-16β-(1-пиперидинил)-5α-андростан-17β-ол реагирует с 1,4-диокса-8-азаспиро[4.5] деканом согласно методике, описанной в примере 3, с выходом 79,88% получают целевой продукт. Tпл=216 - 218oC.
Пример 21. Приготовление 2β-(4-оксо-1-пиперидинил)-16β- (1-пиперидинил)-5α-андростан-3α, 17β-диола.
2β-(1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]дец-8-ил)-16β-(1-пиперидинил)-5α-андростана-3α, 17β-диол гидролизуют в соответствии с методикой, описанной в примере 9. Выход - 81,66%. Tпл=205 - 206oC.
Пример 22. Приготовление 2β-(4-оксо-1-пиперидинил)-16β-/ (1-пиперидинил)-5α-андростан-3α, 17β-диол-17-ацетата.
2β-(4-оксо-1-пиперидинил)-16β-(1-пиперидинил)-5α- андростан-3α, 17β-диол ацетилируют согласно методике, описанной в примере 4, получая целевой продукт с выходом 60,5%. Tпл=204 - 207oC.
1H-ЯМР: 300 MHz (CDCl3) δ ppm: 0.80 (s, 3H, 18-CH3), 0.86 (s, 3H, 19-CH3), 2.09 (s, 3H, 17-OAc), 3.06 (m, 1H, 16α-H), 3.89 (m, 1H, 3β-H), 4.77 (d, 1H, 17α-H).
Пример 23. Приготовление 2β-(4-гидрокси-1-пиперидинил) -16β-(1-пиперидинил)-5α-андростана-3α, 17β-диол-17-ацетата.
2β-(4-оксо-1-пиперидинил)-16β-(1-пиперидинил)-5α- андростан-3α, 17β-диол-17-ацетат восстанавливают боргидридом натрия согласно методике, описанной в примере 11, получая с выходом 92,4% целевой продукт. Tпл=202 - 204oC.
Пример 24. Приготовление бромида 1-[17β-ацетокси-3α- гидрокси-2β-(4-гидрокси-1-пиперидинил)-5α-андростан-16β-ил]-1-метилпиперидиния.
2β-(4-гидрокси-1-пиперидинил)-16β-(1-пиперидинил)-5α- андростан-3α, 17β-диол-17-ацетат реагирует с метилбромидом согласно методике, описанной в примере 1, с выходом 82,97% получают целевой продукт. Тпл= 238-240oC.
1H-ЯМР: 300 MHz (DMSO-d6) δ ppm: 0.75 (s, 3H,18-CH3), 0.96(s, 3H, 19-CH3), 2.18 (s, 3H, 17-OAc), 3.13(s, 3H, N+CH3), 3.96 (m, 1H, 3β-H), 4.29(m, 1H, 16α-H), 5.14 (d, 1H, 17α-H).
Пример 25. Приготовление 2β-4-оксо-1-пиперидинил)-16β- 1-пиперидинил)-5α-андростан-3α, 17β-диол-диацетата.
2β-(4-оксо-1-пиперидинил)-16β-(1-пиперидинил)-5α- андростан-3α, 17β-диол ацетилируют согласно методике, описанной в примере 6, получая с выходом 61,05% целевой продукт. Тпл = 179-181oC.
1H-ЯМР: 300 MHz (CDCl3) δ ppm: 0.82 (s, 3H, 18-CH3), 1.05 (s, 3H, 19-CH3), 2.09 & 2.12 (s, s, 3H, 3H, 3-OAc & 17-OAc), 3.1 (m, 1H, 16α-H), 4.83 (d, 1H, 17α-H), 5.30 (m, 1H, 3β-H).
Пример 26. Приготовление 2β-(4-гидрокси-1-пиперидинил) -16β-(1-пиперидинил)-5α-андростан-3α, 17β-диол-диацетата.
2β-(4-оксо-1-пиперидинил)-16β-(1-пиперидинил)-5α- андростан-3α, 17β-диол-дииацетат восстанавливают боргидридом натрия согласно методике, описанной в примере 6, получая с выходом 69,5% целевой продукт. Тпл = 108-110oC.
1H-ЯМР: 300 MHz (CDCl3) δ ppm: 0.81 (s, 3H, 18-CH3), 1.03 (s, 3H, 19-CH3), 2.08 и 2.12 (s, s, 3H, 3H, 3-OAc и 17-OAc), 3.65 (m, 1H, гидроксипиперидин 4-H), 4.81 (d, 1H, 17α-H), 5.28 (m, 1H, 3β-H).
Пример 27. Приготовление бромида 1-[3α, 17β-бис (ацетокси)-2β-(4-гидрокси-1-пиперидинил)-5α-/ андростан-16β-ил]-1-метилпиперидиния.
2β-(4-гидрокси-1-пиперидинил)-16β-(1-пиперидинл)-5α- андростан-3α, 17β-диол-диацетат реагирует с метилбромидом согласно методике, описанной в примере 7, с выходом 68,4% получали целевой продукт. Тпл = 220-230oC.
1H-ЯМР: 300 MHz (CDCl3) δ ppm: 0.83 (s, 3H, 18-CH3), 1.02 (s, 3H, 19-CH3), 2.09 (s, 3H, 3-OAc), 2.22 (s, 3H, 17-OAc), 3,41 (s, 3H, N+CH3), 5.15-5.55 (m, 2H, 3β-H и 17α-H).
Пример 28. Приготовление 2β-(1,4-диокси-8-азаспиро[4.5]дец-8ил)-3α, 17β-дигидрокси-16β-(4-метил-1-пиперазино)-5α-андростана.
2α, 3α-эпокси-17β-гидрокси-16β-4-метил-1-пиперазино)-5α- андростан реагирует с 1,4-диоксан-8-азаспиро[4.5]деканом согласно методике, описанной в примере 3, с выходом 72,34% получают целевой продукт. Тпл=185-187oC.
Пример 29. Приготовление 2β-(1,4-диокса-8-азаспиро [4.5] дец-8-ил)-16β-(4-метил-1-пиперазино)-5α-андростан -3α, 17β-диол-диацетата.
2β-1,4-диокса-8-азаспиро[4.5] дец-8-ил)-16β-(4-метил-1-пиперазино)-5α-андростан-3α, 17β-диол ацетилируют согласно методике, описанной в примере 6, получая целевой продукт с выходом 70%. Тпл = 162-165oC.
Пример 30. Приготовление бромида 4-[3α, 17β- бис(ацетокси)-2β-(1,4-диокса-8-азаспиро[4,5]дец-8-ил)-5α-андростан-16β-ил]-1,1-диметилпиперазиния.
2β-(1,4-диокса-8-азаспиро [4.5] дец-8-ил)-16β-4-метил-1-пиперазино)-5α-андростан-3α, 17β-диол-диацетат реагирует с метилбромидом согласно методике, описанной в примере 7. Реакцию проводят в течение 5 часов. Получают целевой продукт с выходом 72%. Тпл = 244-250oC.
1H-ЯМР: 300 MHz (CDCl3) δ ppm: 0.77 (s, 3H, 18-CH3), 1.00 (s, 3H, 19-CH3), 2.06 (s, 3H, 3-OAc), 2.11 (s, 3H, 17-OAc), 2.44 (m, 1H, 2α-H), 2.61 (br, 4H, NCH2), 2.8-3.05 (m, 4H, NCH2), 3.23 (m, 1H, 16α-H), 3.56 (s, 6H, N+CH3), 3.60 и 3.70 (m, 4H, N+CH2), 3.93 (s, 4H, OCH2CH2O), 4.78 (d, 1H, 17α-H), 5.23 (m, 1H, 3β- H).
Пример 31. Приготовление бромида 4-[3α, 17β- бис(ацетокси)-2β-(1,4-диокса-8-азаспиро[4,5] дец-8-ил)-5α- андростан-16β-ил] -1-метил-1-(2-пропенил)пиперазиния.
2β-(1,4-диокса-8-азаспиро[4.5] дец-8-ил)-16β-(4-метил-1-пиперазино)-5α-андростан-3α, 17β-диол-диацетат реагирует с аллилбромидом согласно методике, описанной в примере 5. Реакцию проводят в течение 5 часов. Получают целевой продукт с выходом 78%. Тпл = 205-208oC.
1H-ЯМР: 300 MHz (CDCl3) δ ppm: 0.77 (s, 3H, 18-CH3)1.00 (s, 3H, 19-CH3), 2.06 (s, 3H, 3-OAc), 2.11 (s, 3H, 17-OAc), 2.44 (m, 1H, 2α-H), 2.62 (br, 4H, NCH2), 2.8-3.05 (m, 4H, NCH2), 3.23 (m, 1H, 16α-H), 3.43 (s, 3H, N+CH3), 3.4-3.85 (m, 4H, N+CH2), 3.93 (s, 4H, OCH2CH2O), 4.57 (m, 2H,
Figure 00000024
), 4.77 (d, 1H, 17 α-H), 5.23 (m, 1H, 3β-H), 5.76 & 5.90 (2xdd, 2H, =CH2), 6.01 (m, 1H, -CH=).
Пример 32. Приготовление 16β-(4-метил-1-пиперазино)-2β- (4-оксо-1-пиперидинил)-5α-андростан-3α, 17β-диола.
2β-/ (1,4-диокса-8-азаспиро[4.5] -дец-8-ил)-16β-(4-метил-1-пиперазино)-5α-андростан-3α, 17β-диол гидролизуют согласно методике, описанной в примере 9, получая целевой продукт с выходом 73,9%. Тпл = 225-229oC.
1H-ЯМР: 300 MHz (CDCl3) δ ppm: 0.68 (s, 3H, 18-CH3), 0.88 (s, 3H, 19-CH3), 2.29 (s, 3H, NCH3), 3.43 (d, 1H, 17α-H), 3.9 (m, 1H, 3β-H).
Пример 33. Приготовление β-(4-метил-1-пиперазино)-2β- (4-оксо-1-пиперадинил)-5α-андростан-3α, 17β-диол-17-ацетата.
16β-(4-метил-1-пиперазино)-2β-(4-оксо-1-пиперадинил) -5α-андростан-3α, 17β-диол ацетилируют согласно методике, описанной в примере 4, получая целевой продукт с выходом 77,34%. Тпл=210-215oC.
1H-ЯМР: 300 MHz (CDCl3) δ ppm: 0,81 (s, 3H, 18-CH3), 0.87 (s, 3H, 19-CH3), 2.09 (s, 3H, 17-OAc), 2.25 (s, 3H, NCH3), 3.9 (m, 1H, 3β-H), 4.75 (d, 1H, 17α-H).
Пример 34. Приготовление 2β-(4-гидрокси-1-пиперидинил) -16β-(4-метил-1-пиперазино)-5α-андростан-3α, 17β-диол-17-ацетата.
16β-(4-метил-1-пиперазино)-2β-(4-оксо-1-пиперадинил)-5α- андростан-3α, 17β-диол-17-ацетат восстанавливают с помощью боргидрида натрия согласно методике, описанной в примере 11, получая целевой продукт с выходом 71%. Тпл= 210-214oC.
1H-ЯМР: 300 MHz (CDCl3) δ ppm: 0.81 (s, 3H, 18-CH3), 0.83 (s, 3H, 19-CH3), 2.09 (s, 3H, 17-OAc), 2.24 (s, 3H, NCH3), 3.08 (m, 1H, 16α-H), 3.67 (m, 1H, гидроксипиперидин-4-H), 3.79 (m, 1H, 3β-H), 4.76 (d, 1H, 17α-H).
Пример 35. Приготовление бромида 4-[17β-ацетокси-3α- гидрокси-2β-(4-гидрокси-1-пиперидинил)-5α-андростан-16β-ил]-1.1-диметил пиперазиния.
2β-(4-гидрокси-1-пиперидинил)-16β-(4-метил-1-пиперазино) -5α-андростан-3α, 17β-диол-17-ацетат реагирует с метилбромидом согласно методике, описанной в примере 30, с выходом 86,3% получают целевой продукт. Тпл = 295-300oC.
1H-ЯМР: 300 MHz (CDCl3) δ ppm: 0.76 (s, 3H, 18-CH3), 0.95 (s, 3H, 19-CH3), 2.09 (s, 3H, 17-OAc), 3.14 (s, 3H, N+CH3), 3.19 (m, 1H, 16α-H), 3.94 (m, 1H, 3β-H), 4.73 (d, 1H, 17α-H).
Пример 36. Приготовление бромида 4-[17β-ацетокси-3α- гидрокси-2β-(4-гидрокси-1-пиперадинил)-5α-андростан-16β-ил ]-1-метил-1-(2-пропенил)пиперазиния.
(4-гидрокси-1-пиперидинил)-16β-(4-метил-1-пиперазино) -5α-андростан-3α, 17β-диол-17-ацетат реагирует с аллилбромидом согласно методике, описанной в примере 31, с выходом 74,2% получают целевой продукт. Тпл= 274-277oC.
Пример 37. Приготовление 16β-(4-метил-1-пиперазино)-2β- (4-оксо-1-пиперидинил)-5α-андростан-3α, 17β-диол-диацетата.
16β-(4-метил-1-пиперазино)-2β-(4-оксо-1-пиперидинил)-5α-/ андростан-3α, 17β-диол ацетилируют согласно методике, описанной в примере 6, получая целевой продукт в виде пены с выходом 68,3%.
1H-ЯМР: 300 MHz (CDCl3) δ ppm: 0.81 (s, 3H, 18-CH3), 1.06(s, 3H, 19-CH3), 2.08 и 2.12 (s, 3H, 3-OAc и 17-OAc), 2,26 (s, 3H, NCH3), 4.80 (d, 1H, 17α-H), 5.29 (m, 1H, 3β-H).
Пример 38. Приготовление бромида 4-[3α, 17β-бис-(ацетокси)-2β-(4-оксо-1-пиперидинил)-5α-андростан-16β-ил]-1.1-диметилпиперазиния.
16β-(4-метил-1-пиперазино)-2β-(4-оксо-1-пиперидинил)-5α- андростан-3α, 17β-диол-диацетат реагирует с метилбромидом согласно методике, описанной в примере 30, с выходом 90,5% получают целевой продукт. Тпл= 215-220oC (с разложением).
1H-ЯМР: 300 MHz (CDCl3) δ ppm:0.79 (s, 3H, 18-CH3), 1.05 (s, 3H, 19-CH3), 2.09 и 2.13 (s, s, 3H, 3H, 3-OAs и 17-OAc), 3.56 (s, 6H, N+CH3), 4.82 (d, 1H, 17α-H), 5.28 (m, 1H, 3β-H).
Пример 39. Приготовление бромида 4-[3α, 17β- бис(ацетокси)-2β-(4-оксо-1-пиперидинил)-5α-андростан-16β-ил] -1-метил-1-(2-пропенил)пиперазиния.
16β-(4-метил-1-пиперазино)-2β-(4-оксо-1-пиперидинил)-5α- андростан-3α, 17β-диол-диацетат реагирует с аллилбромидом согласно методике, описанной в примере 31, с выходом 89,5% получают целевой продукт. Тпл = 176-180oC.
Пример 40. Приготовление 2β-(4-гидрокси-1-пиперидинил) -16β-(4-метил-1-пиперазинил)-5α-андростан-3α, 17β-диол-диацетата.
16β-(4-метил-1-пиперазино)-2β-(4-оксо-1-пиперидинил)-5α- андростан-3α, 17β-диол-диацетат восстанавливают боргидридлом натрия согласно методике, описанной в примере 11, получая с выходом 83,05% целевой продукт в виде пены. R 2 f = 0,61.
Пример 41. Приготовление бромида 4-[3α, 17β- бис(ацетокси)-2β-(4-гидрокси-1-пиперидинил)-5α-андростан -16β-ил]-1,1-диметилпиперазиния.
2β-(4-гидрокси-1-1пиперидинил)-16β-(4-метил-1-пиперазино)-5α-андростан-3α, 17β-диол-диацетат реагирует с метилбромидом согласно методике, описанной в примере 30, с выходом 77,7% получают целевой продукт. Тпл=250 - 253oC.
1Н-ЯМР: 300 MHz (CDCl3) δ ppm: 0.75 (s, 3H, 18-CH3), 0.98 (s, 3H, 19-CH3), 2.00 (s, 3H, 3-OAc), 2.09 (s, 3H, 17-OAc), 3.18 (m, 1H, 16 α- H), 3.32 и 3.33 (s, s, 3H, 3H, N+CH3), 3.41 (m, 1H, гидроксипиперидин-4-H), 4.73 (d, 1H, 17α-H), 5.15 (m, 1H, 3β- H).
Пример 42. Приготовление бромида 4-[3α, 17β- бис(ацетокси)-2β-(4-гидрокси-1-пиперидинил)-5α-андростан -16β-ил]-1-метил-1-(2-пропенил)пиперазиния.
2β-(4-гидрокси-1-пиперидинил)-16β-(4-метил-1-пиперазино) -5α-андростан-3α, 17β-диол-диацетат реагирует с аллилбромидом согласно методике, описанной в примере 31, с выходом 78% получают целевой продукт.
1H-ЯМР: 300 MHz (CDCl3) δ ppm: 0.77 (s, 3H, 18-CH3), 1.03 (s, 3H, 19-CH3), 2.07 и 2.12 (s, s, 3H, 3H, 3-OAc и 17-OAc), 3.44 (s, 3H, N+CH3), 4.57 (m, 2H,
Figure 00000025
), 4.80 (d, 1H, 17α-/ H), 5.28 (m, 1H, 2β-H), 5.65 - 6.2 (m, 3H, -CH=CH2).
Пример 43. Приготовление 2β-(4-гидрокси-1-пиперидинил) -16β-(4-метил-1-пиперазино)-5α-андростан-3α, 17β-диола.
2α, 3α-эпокси-16β-(4-метил-1-пиперазино)-5α-андростан -17β-ол реагирует с 4-гидроксипиперидином согласно методике, описанной в примере 3, с выходом 78,57% получают целевой продукт. Тпл=248 - 250oC.
Пример 44. Приготовление 2β-(4-ацетокси-1-пиперидинил) -16β-(4-метил-1-пиперазино)-5α-андростан-3α, 17β-диол-диацетата.
2β-(4-гидрокси-1-пиперидинил)-16β-(4-метил-1-пиперазино) -5α-андростан-3α, 17β-диол ацетилируют согласно методике, описанной в примере 18, получая целевой продукт с выходом 68%. R 2 f = 0,74.
Пример 45. Приготовление бромида 4-[3α, 17β- бис(ацетокси)-2β-(4-ацетокси-1-пиперидинил)-5α-андростан-[ 16β-ил]-1,1-диметилпиперазиния.
2β-(4-ацетокси-1-пиперидинил)-16β-(4-метил-1-пиперазино)-5α-андростан-3α, 17β-диол-диацетат реагирует с метилбромидом согласно методике, описанной в примере 30, с выходом 87% получают целевой продукт. R 2 f = 0,14.
Пример 46. Приготовление бромида 4-[3α, 17β-бис-(ацетокси)-2β-(4-ацетокси-1-пиперидинил)-5α-андростан-16β- ил]-1-метил-1-(2-пропенил)пиперазиния.
2β-(4-ацетокси-1-пиперидинил)-16β-(4-метил-1-пиперазино)-5α-андростан-3α, 17β-диол-диацетат реагирует с аллилбромидом согласно методике, описанной в примере 31, с выходом 81% получают целевой продукт. R 2 f = 0,71.
1H-ЯМР: 300 MHz (CDCl3) δ ppm: 0.77 (s, 3H, 18-CH3), 1.01 (s, 3H, 19-CH3), 2.03 (s, 3H, 4'-OAc), 2.06 (s, 3H, 3-OAc), 2.12 (s, 3H, 17-OAc), 2.7 - 3.05 (m, 6H, NCH2), 3.23 (m, 1H, 16α-H), 3.41 (s, 3H, N+CH3), 3.4 - 3.87 (m, 4H, N+CH2), 4.54 (m, 2H,
Figure 00000026
), 4.75 (m, 1H, 4'-H), 4.77 (d, 1H, 17α-H), 5.23 (m, 1H, 3 β-H), 5.76 и 5.90 (2xdd, 2H, =CH2), 6.02 (m, 1H, -CH= ).
Пример 47. Приготовление 16β-(1,4-диокси-8-азаспиро[4.5] дец-8-ил)-2α, 3α-эпокси-5α-андростан-17-она.
17-бром-2α, 3α:16α, 17α-диэпокси-5α-андростан реагирует с 1,4-диокса-8-азаспиро[4.5] деканом согласно методике, описанной в примере 1, с выходом 99,5% получают целевой продукт. Тпл=140 - 141oC.
Пример 48. Приготовление 16β-(1,4-диокса-8-азаспиро[4.5] дец-8-ил)-2α, 3α-эпокси-5α-андростан-17β-ола.
16β-(1,4-диокса-8-азаспиро[4.5] -дец-8-ил)-2α, 3α-эпокси -5α-/ андростан-17-он восстанавливают боргидридом натрия согласно методике, описанной в примере 2, получая целевой продукт с выходом 91,1%. Tпл= 186 - 188oC.
Пример 49. Приготовление 16β(1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]дец-8-ил)-2β-(1-пиперидинл)-5α-андростан -3α, 17β-диола.
16β-(1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]-дец-8-ил)-2α, 3α-эпокси -5α-андостан-17β-ол реагирует с пиперидином согласно методике, описанной в примере 3, получают целевой продукт с выходом 87,5%. Tпл = 183 - 185oC.
Пример 50. Приготовление 16β-(1,4-диокса-8-азаспиро[4,5] дец-8-ил)-2β-(1-пиперидинил)-5α-андростан -3α, 17β-диол-17-ацетата.
16β-(1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]дец-8-ил)-2β-(1-пиперидинил)-5α-андростан-3α, 17β-диол ацетилируют согласно методике, описанной в примере 6, получая целевой продукт с выходом 63,7%. Tпл = 124 - 128oC.
Пример 51. Приготовление бромида 8-[3α, 17β- бис(ацетокси)-2β-(1-пиперидинил)-5α-андростан-16β-ил]-8-метил-1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]-декана.
Проводят реакцию 16β-(1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]дец-8-ил)-2β-(1-пиперидинил)-5α-андростан-3α, 17β-диол-17-ацетата с метилбромидом согласно методике, описанной в примере 7, получая целевой продукт с выходом 64,8%. R 2 f = 0,71.
Пример 52. Приготовление 2β, 16β-бис(1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]дец-8-ил)-5α-андростан-3α, 17β-диола.
Проводят реакцию 16β-(1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]дец-8-ил)-2α, 3α-эпокси-17β-гидрокси-5α-андростана с 1,4-диокса-8-азаспиро-[4.5] деканом согласно методике, описанной в примере 3, получая целевой продукт с выходом 80,1%. Tпл = 180 - 182oC.
Пример 53. Приготовление 16β-(1,4-диокса-8-азаспиро[4.5] дец-8-ил)-2β-(4-гидрокси-1-пиперидинил)-5α- андростан-3α, 17β-диола.
Проводят реакцию 16β-(1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]дец-8-ил)-2α, 3α-эпокси-17β-гидрокси-5α-андростана с 4-гидроксипиперидином согласно методике, описанной в примере 3, получая целевой продукт с выходом 78,3%. Tпл = 199 - 201oC.
Пример 54. Приготовление 2β-(4-ацетокси-1-пиперидинил) -16β-(1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]дец-8-ил)-5α-андростан -3α, 17β-диол-диацетата.
16β-(1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]-дец-8-ил)-2β-(4-гидрокси-1-пиперидинил)-5α-андростан-3α, 17β-диол ацетилируют согласно методике, описанной в примере 18, получая целевой продукт с выходом 80,8% в виде пены. R 3 f = 0,59.
Пример 55. Приготовление бромида 8-[3α, 17β- бис(ацетокси)-2β-(4-ацетокси-1-пиперидинил)-5α-андростан -16β-ил] 8-метил-1,4-диокса-8-азаспиро-4,5-декана.
Проводят реакцию 2β-(4-ацетокси-1-пиперидинил)-16β-/ (1,4-диокса-8-азаспиро[4.5] дец-8-ил)-5α-андростан-3α, 17β- диол-диацетата с метилбромидом согласно методике, описанной в примере 7, получая целевой продукт с выходом 81%. Tпл=157 - 160oC.
Пример56.Приготовление2α, 3α-эпокси-16β-(4-гидрокси-1-пиперидинил)-5α-андростан-17-она.
Проводят реакцию 17-бром-2α, 3α:16α, 17α-диэпокси-5α- андростана с 4-гидроксипиперидином согласно методике, описанной в примере 1, получая целевой продукт с выходом 95,8%. Тпл=140-142oC.
Пример 57. Приготовление 2α, 3α-эпокси-16β-(4-гидрокси-1-пиперидинил)-5α-андростан-17β-ола.
2α, 3α-эпокси-16β-(4-гидрокси-1-пиперидинил)-5α- андростана-17-он восстанавливают боргидридом натрия согласно методике, описанной в примере 2, получая целевой продукт с выходом 86,06%. Тпл=204-206oC.
Пример 58. Приготовление 2β-(1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]дец-8-ил)-16β-(4-гидрокси-1-пиперидинил)-5α- андростан-3α, 17β-диола.
Проводят реакцию 2α, 3α-эпокси-16β-(4-гидрокси-1-пиперидинил)-5α-андростан-17β-ола с 1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]деканом согласно методике, описанной в примере 3, получал целевой продукт с выходом 85,9%. Тпл= 253-255oC.
Пример 59. Приготовление 2β, 16β-бис(4-гидрокси-1-пиперидинил)-5α-андростан-3α, 17β-диола.
Проводят реакцию 2α, 3α-эпокси-16β-(4-гидрокси-1-пиперидинил)-5α-андростана-17β-ола с 4-гидроксипиперидином согласно методике, описанной в примере 3, получая целевой продукт с выходом 85,4%. Тпл=248-250oC.
Пример 60. Приготовление 2β, 16β-бис(4-ацетокси-1-пиперидинил)-5α-андростан-3α, 17β-диол-диацетата.
После добавления 21 мл триэтиламина, а затем 17 мл, ацетил-хлорида к 15,0 г 2β, 16β-бис(4-гидрокси-1-пиперидинил) -5α-андростан-3α, 17β-диола, растворенного в 85 мл метиленхлорида, раствор оставляют на 12 часов, затем избыток ацетилхлорида разлагают водой. Органическую фазу (метиленхлорид) промывают сперва водным раствором гидроксида натрия, охлажденным до 2-5oC, а затем водой до нейтральной реакции. После высушивания метиленхлорид отгоняют, получал целевой продукт в виде пенообразного остатка. Выход 74,9%, R 3 f = 0,67.
Пример 61. Приготовление бромида 4-ацетокси-1-[3α, 17β- бис(ацетокси)-2β-(4-ацетокси-1-пиперидинил)-5α-андростан -16β-ил]-1-метилпиперидиния.
Проводят реакцию 2β, 16β-бис(4-ацетокси-1-пиперидинил) -5α-андростан-3α, 17β-диол-диацетата с метилбромидом согласно методике, описанной в примере 7, получая целевой продукт с выходом 75%. Тпл=200-205oC.
Пример 62. Композиция в виде лиофилизированного порошка в ампулах.
Приготавливают раствор маннита с концентрацией 60 г/литр, используя дистиллированную воду двойной перегонки, предназначенную для инъекций, полученный раствор для стерильности отфильтровывают.
Одновременно из активного соединения приготавливают раствор с концентрацией 20 г/литр, используя дистиллированную воду двойной перегонки, предназначенную для инъекций. Для стерильности раствор отфильтровывают.
Растворы объединяют в асептических условиях, и полученным раствором заполняют ампулы объемном 1 мл каждая. Содержимое ампул лиофилизируют, и после выдерживания в атмосфере азота ампулы запаивают, получая лекарственные формы, содержащие по 10 мг активного агента каждая.
Перед применением содержимое ампулы растворяют в физиологическом растворе (содержащем 0,9% хлорида натрия).
Пример 62А. Композиция для инъекций в ампулах, содержащая 10 мг активного агента (соединения из примера 5).
10 г активного агента, 1,1 г гидроксида натрия (добавки, регулирующей pH и осмотическое давление), 8,9 г уксусной кислоты (добавки, регулирующей pH и осмотическое давление) и 17,02 г сорбита растворяют в 500 мл дважды дистиллированной воды. Раствор фильтруют для стерилизации и доводят до 1000 мл дважды дистиллированной водой. После гомогенизации раствором наполняли ампулы объемом 1 мл.
Такую же композицию получали с помощью 17 г маннита вместо сорбита.
Используя большие по объему ампулы, можно сделать композиции с 20 или 50 мг активного агента (ампулы на 2 или 5 мл соответственно).
Примера 62Б. Композиция для инъекций в ампулах, содержащая 2 мг активного агента.
Указанную композицию можно сделать, повторив пример 62А, с тем условием, что вместо 10 г активного агента используют 5 г. Композицией заполняют ампулы по 1 мл.
Пример 63. Приготовление 2β-(1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]дец-8-ил-16β-(1-пирролидинил)-5α-андростан -3α, 17β-диол-3-ацетата.
1,5 г 2β-(1,4-диокса-8-азаспиро[4.5] дец-8-ил)-16β-(1-пирролидинил)-5α-андростан-3α, 17β-диол-диацетат растворяют в 10 мл метанола, после чего реакционную смесь нагревают до кипения и кипятят в течение 30 минут. По завершении реакции реакционную смесь охлаждают до 10oC, осадок отфильтровывают, высушивают (1,2 г) и перекристаллизовывают из ацетонитрила. Выход 1,0 г. Тпл=214-217oC.
Пример 64. Приготовление бромида 1-[3α-ацетилокси-2β- (1,4-диокса-8-азаспиро[4.5] дец-8-ил)-17β-гидрокси-5α- андростан-16β-/ ил]-1-(2-пропенил)-пирролидиния.
Проводят реакцию 2β-(1,4-диокса-8-азаспиро[4,5]дец-8-ил)-16β-(1-пирролидинил)-5α-андростан-3α, 17β-диол-3-ацетата с аллилбромидом согласно методике, описанной в примере 5, получая целевой продукт с выходом 71%. Тпл= 220-223oC.
1H-ЯМР: 300 MHz (CDCl3) δ ppm: 0.86 (s, 3H, 18-CH3), 1.01 (s, 3H, 19-CH), 2.07 (s, 3H, 3-OAc), 2.43 (br, 1H, 2α-H), 2.62 (br, 4H, NCH2), 3.5-4.1 (m, 6H, N+CH2), 3.94 (s, 4H, CH2O), 4.50 (m, 1H, 16α-H), 5.23 (m, 1H, 3β-H), 5.69 и 5.85 (m, 2H, =CH2), 6.06 (m, 1H, -CH=).
Пример 65. Приготовление бромида 1-[3α, 17β-дигидрокси -2β-(1,4-диокса-8-азаспиро [4.5]дец-8-ил)-5α-андростан-16β-ил]-1-(2-пропенил)пирролидиния.
Проводят реакцию 2β-(1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]дец-8-ил)-16β-(1-пирролидинил)-5α-андростан-3α, 17β-диола с аллилбромидом согласно методике, описанной в примере 5, получая целевой продукт с выходом 82%. Тпл =238-240oC.
1Н-ЯМР: 300 MHz (CDCl3) δ ppm: 0.84 и 0.87 (s, s, 3H, 3H, 18-CH3 и 19-CH3), 2.45-2.85 (m, 5H, 2α-H и: NCH2), 3.5-4.15 (m, 8H, N+CH2, 3β-H и 3-OH), 3.96 (s, 4H, CH2O), 4.29 (m, 1H, 17α- H), 4.53 (m, 1H, 16α-H), 5.77 (d, 1H, 17-OH), 5.70 и 5.89 (m, 2H, =CH2), 6.06 (m, 1H, -CH=).
Литература
1. Описание к патенту Великобритании N 1138605.
2. J. Medicinal Chemistry 16, 1116 (1973).
3. Описание к патенту-аналогу Европы N 0008824.
4. Описание к патенту Европы N 0208497.
5. Описание к патенту Европы N 0330253.
6. Описание к патенту Европы N 0288102.
7. Описание к патенту Венгрии N 172287.
8. W.C. Bowman: Pharmacology of Neuromuscular Function. pp. 99-105. Wright. London. 1980.

Claims (3)

1. Производные андростана общей формулы (1):
Figure 00000027

замещенные по 16-му положению четвертичной аммониевой группой,
где R1 означает атом водорода или C1-4-алканоильную группу;
R2 означает C1-4-алканоильную группу,
W1 и W2 означают одинаковые или различные
Figure 00000028
группы, или один из символов означает химическую связь, а другой -
Figure 00000029
группу; или W1 означает
Figure 00000030
группу, а W2 -
Figure 00000031
группу,
один из R3 и R4 означает атом водорода, а другой - OR1 группу, или R3 и R4 вместе означают оксогруппу или C2-5-алкилендиоксильную группу;
R5 означает C1-4-алкильную или C3-5-алкенильную группу;
E означает C1-4-алкильную или C3-5-алкенильную группу,
при условии, что в производных, содержащих циклическую структуру с двумя атомами азота, только тот заместитель E означает указанную выше группу, который соединен химической связью с атомом азота, непосредственно не связанным со стероидным скелетом молекулы, в то время, как другой заместитель E означает свободную пару электронов, X--анион;
n и m независимо друг от друга - 2 или 4, при условии, что сумма n и m в одной циклической структуре равна от 4 до 6 независимо от их значения в другом цикле.
2. Соединение по п.1, выбранное из группы соединений: 1-[17β- ацетокси -2β-(1,4-диокса-8-азаспиро [4,5] дец-8-ил)-3α-гидрокси-5α-андростан-16β-ил] -1-(2-пропенил) пирролидиния бромид, 1-[3α, 17β-бис(ацетокси)-2β-(1,4-диокса-8- азаспиро [4,5]дец -8-ил)-5α-андростан-16β-ил]-1-метилпирролидиния бромид, 1-[3α, 17β-бис(ацетокси)-2β-(1,4-диокса-8-азаспиро [4,5]дец-8-ил)5α-андростан-16β-ил]-1-(2-пропенил)пирролидиния бромид, 1-[17β-ацетокси-3α-гидрокси-2β-(4-гидрокси-1-пиперидинил)-5α-андростан-16β-ил] -1-метилпирролидиниябромид,1-[17β-ацетокси-3α-гидрокси-2β-(4-гидрокси-1-пиперидинил)-5α-андростан-16β-ил] -1-(2-пропенил)пирролидиния бромид, 1-[3α, 17β-бис(ацетокси)-2β-(4-гидрокси-1-пиперидинил)-5α- андростан-16β-ил] -1-(2-пропенил)пирролидиния бромид, 1-[3α, 17β-бис(ацетокси)-2β-(4-ацетокси-1-пиперидинил)-5α-андростан-16β-ил]-1-метилпирролидинил бромид, 1-[17β-ацетокси-3α-гидрокси-2β-(4-гидрокси-пиперидинил)-5α-андростан-16β-ил] -1-метилпиперидиния бромид, 1-[3α, 17β-бис(ацетокси)-2β-(4-гидрокси-пиперидинил-5α-андростан-16β-ил] -1-метилпиперидиния бромид, 4-[3α, 17β-бис(ацетокси)-2β-(1,4-диокса-8-азаспиро[4,5]дец-8-ил)-5α-андростан-16β-ил] -1,1-диметилпиперазиния бромид, 4-[3α, 17β-бис(ацетокси)-2β-(1,4-диокса-8-азаспиро[4,5]дец-8-ил)-5α-андростан-16β-ил] -1-метил-1-(2-пропенил)пиперазиния бромид, 4-[17β-ацетокси -3α-гидрокси-2β-(4-гидрокси-1-пиперидинил)-5α-андростан-16β-ил]-1,1-диметилпиперазиния бромид, 4-[17β-ацетокси-3α-гидрокси-2β-(4-гидрокси-1-пиперидинил)-5α-андростан-16β-ил] -1-метил-1-(2-пропенил)пиперазиния бромид, 4-[3α, 17β-бис(ацетокси)-2β-(4-оксо-1-пиперидинил-5α-андростан-16β-ил] -1,1-диметилпиперазиния бромид, 4-[3α, 17β-бис(ацетокси)-2β-(4-оксо-1-пиперидинил-5α-андростан-16β-ил]-1-метил-1-(2-пропенил)пиперазиния бромид, 4-[3α, 17β-бис(ацетокси)-2β-(4-гидрокси-1-пиперидинил)-5α-андростан-16β-ил] -1,1-диметилпиперазиния бромид, 4-[3α, 17β-бис(ацетокси)-2β-(4-гидрокси-1-пиперидинил)-5α-андростан-16β-ил] -1-метил-1-(2-пропенил)пиперазиния бромид, 4-[3α, 17β-бис(ацетокси)-2β-(4-ацетокси-1-пиперидинил)-5α-андростан-16β-ил] -1,1-диметилпиперазиния бромид, 4-[3α, 17β-бис(ацетокси)-2β-(4-ацетокси-1-пиперидинил)-5α-андростан-16β-ил] -1-метил-1-(2-пропенил)пиперазиния бромид, 8-[3α, 17β- бис(ацетокси)-2β-(1-пиперидинил)-5α-андростан-16β-ил]-8-метил-1,4-диокса-8-азониаспиро[4,5]декана бромид, 8-[3α, 17β- бис(ацетокси)-2β-(4-ацетокси-1-пиперидинил)-5α-андростан-16β-ил] -8-метил-1,4-диокса-8-азониаспиро[4,5] декана бромид, 4-ацетокси-1-[3α, 17β-бис(ацетокси)-2β-(4-ацетокси-1-пиперидинил)-5α-андростан-16β-ил]-1-метилпиперидиния бромид.
3. Фармацевтическая композиция, способная вызывать нервномышечную блокаду, содержащая активный ингредиент в смеси с обычно используемыми в фармацевтической промышленности добавками для наполнения и разбавления, отличающаяся тем, что в качестве активного ингредиента она содержит одно или несколько производных андростана, замещенных по 16-му положению четвертичной аммониевой группой формулы 1, в которой R1, R2, W1, W2, R3, R4, R5, E, X-, n и m определены, как указано в п.1, или фармацевтически приемлемой соли кислого присоединения указанных производных андростана, взятых в терапевтически активном количестве, а в качестве обычно используемых ингредиентов композиция дополнительно содержит добавки для стабилизации, регулирования pH и осмотического давления и/или облегчения приготовления лекарственной формы.
RU93049598A 1992-11-02 1993-10-29 Производные андростана, замещенные по 16-положению четвертичной аммониевой группой, фармацевтическая композиция RU2124021C1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU9203436A HU210076B (en) 1992-11-02 1992-11-02 Process for producing androstane derivatives substituted with quaternisaeted amino group in 16-position and for producing pharmaceutical compositions containing them
HUP9203436 1992-11-02

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU93049598A RU93049598A (ru) 1996-12-27
RU2124021C1 true RU2124021C1 (ru) 1998-12-27

Family

ID=10982503

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU93049598A RU2124021C1 (ru) 1992-11-02 1993-10-29 Производные андростана, замещенные по 16-положению четвертичной аммониевой группой, фармацевтическая композиция

Country Status (19)

Country Link
US (1) US5591735A (ru)
EP (1) EP0608495B1 (ru)
JP (1) JP2834651B2 (ru)
KR (1) KR0179399B1 (ru)
CN (1) CN1041937C (ru)
AT (1) ATE154030T1 (ru)
AU (1) AU665866B2 (ru)
BR (1) BR9304466A (ru)
CA (1) CA2108741A1 (ru)
DE (1) DE69311295T2 (ru)
DK (1) DK0608495T3 (ru)
EE (1) EE03073B1 (ru)
ES (1) ES2103413T3 (ru)
GR (1) GR3024011T3 (ru)
HU (1) HU210076B (ru)
IL (1) IL107331A (ru)
NZ (1) NZ248956A (ru)
RU (1) RU2124021C1 (ru)
UA (1) UA27230C2 (ru)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20020123928A1 (en) * 2001-01-11 2002-09-05 Eldering Charles A. Targeting ads to subscribers based on privacy-protected subscriber profiles
US7200804B1 (en) * 1998-12-08 2007-04-03 Yodlee.Com, Inc. Method and apparatus for providing automation to an internet navigation application
AU2001249080A1 (en) * 2000-02-29 2001-09-12 Expanse Networks, Inc. Privacy-protected targeting system
JP2008522983A (ja) * 2005-09-13 2008-07-03 シコール インコーポレイティド ロクロニウムブロミドの合成方法
CN102675402A (zh) * 2012-05-16 2012-09-19 武汉大学 4，16β-二胺基甾体季铵盐衍生物及其制备方法和应用
CN109053855B (zh) * 2018-10-08 2020-02-14 台州仙琚药业有限公司 一种16β-四氢吡咯基雄甾-2α-环氧-17-酮的合成方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU165600B (ru) * 1972-07-27 1974-09-28
US4177190A (en) * 1975-08-01 1979-12-04 Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt. Diamino-androstanes and a process for the preparation of the said compounds
DE2962627D1 (en) * 1978-09-05 1982-06-09 Akzo Nv Acid addition salts of 16-beta-monoquaternary ammonium derivatives of 2-beta, 16-beta-bis-piperidino-androstanes and pharmaceutical preparations containing same
GB8708886D0 (en) * 1987-04-14 1987-05-20 Akzo Nv 2beta-morpholino-androstane derivatives
GB8804579D0 (en) * 1988-02-26 1988-03-30 Akzo Nv Novel 16-homo-piperidino-androstane derivatives & processes for their preparation

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
2. J.Med.Chem, 16, 116 (1973). 3. *
7. W.C. Bowman. Pharm/ of neuromucular Function. p. 99-105, 1980. 8. HU 172287. 9. *
Машковский М.Д., "Лекарственные средства", М., Медицина, 1978, 1, с. 201-285. *

Also Published As

Publication number Publication date
EP0608495A3 (en) 1995-12-20
HU9203436D0 (en) 1993-01-28
ES2103413T3 (es) 1997-09-16
EP0608495A2 (en) 1994-08-03
UA27230C2 (ru) 2000-08-15
GR3024011T3 (en) 1997-10-31
CN1090852A (zh) 1994-08-17
IL107331A0 (en) 1994-01-25
HU210076B (en) 1995-01-30
BR9304466A (pt) 1994-06-14
AU665866B2 (en) 1996-01-18
ATE154030T1 (de) 1997-06-15
US5591735A (en) 1997-01-07
DE69311295T2 (de) 1997-10-30
DE69311295D1 (de) 1997-07-10
IL107331A (en) 1998-12-06
AU4900593A (en) 1995-06-08
CA2108741A1 (en) 1994-05-03
EE03073B1 (et) 1998-02-16
JPH06192288A (ja) 1994-07-12
CN1041937C (zh) 1999-02-03
KR940011476A (ko) 1994-06-21
DK0608495T3 (da) 1997-08-04
EP0608495B1 (en) 1997-06-04
HUT66162A (en) 1994-09-28
JP2834651B2 (ja) 1998-12-09
KR0179399B1 (ko) 1999-04-01
NZ248956A (en) 1995-08-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0208497B1 (en) Diamino-androstane derivatives
AU780989B2 (en) 3alpha-hydroxy-3beta methoxymethyl-21-heterocycle substituted steroids with anesthetic activity
EP0648778A2 (de) Neue 11-Benzaldoximestradien-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
CN101687905A (zh) 纯罗库溴铵
Tuba et al. Synthesis and structure-activity relationships of neuromuscular blocking agents
EP0648779B1 (de) Neue 11-Benzaldoxim-17beta methoxy-17alpha-methoxymethyl-estradien-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
CN109824656A (zh) 多取代咪唑甲酸酯类衍生物及其用途
RU2124021C1 (ru) Производные андростана, замещенные по 16-положению четвертичной аммониевой группой, фармацевтическая композиция
US4101545A (en) Diamino-androstanes and a process for the preparation of the said compounds
AU760009B2 (en) Bis-quaternary ammonium derivatives as neuromuscular relaxants
US4110326A (en) Acylated diepoxy-androstane and a process for the preparation thereof
US4071515A (en) Triamino-androstanes and a process for the preparation of the said compounds
DE2724478A1 (de) Neue, in 11-stellung substituierte 5,11-dihydro-6h-pyrido eckige klammer auf 2,3-b eckige klammer zu eckige klammer auf 1,4 eckige klammer zu benzodiazepin-6-one, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE1593621A1 (de) 7alpha-Methyl-4-androstene und 7alpha-Methyl-19-nor-4-androstene und Verfahren zu ihrer Herstellung
US3901893A (en) New dihydro-lysergic acid derivative
CN116925171A (zh) 含环丙甲基甾体类季铵盐化合物、中间体及其制备方法和应用
DE2835987A1 (de) 3-amino-17a-aza-d-homo-5 alpha -androstanderivate und quaternaere salze davon sowie verfahren zu ihrer herstellung
US3706737A (en) Novel 5beta,19-(epoxyethanoimino)-steroids
KR910004449B1 (ko) 인돌 화합물, 이들의 제조방법 및 이들 화합물을 함유하는 약학적 조성물
DK163997B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 17beta-amino-16alfa-hydroxysteroider af androstan- og oestranraekken
AT379810B (de) Verfahren zur herstellung von neuen 3,7-diazabicyclo (3,3,1) nonanderivaten, deren stereoisomeren und physiologisch vertraeglichen saeureadditionssalzen
MXPA01007783A (es) Relajantes neuromusculares de aralquilo mono-aciloxi.
EP1449846A1 (en) 3-alpha Hydroxy-3-beta methoxymethyl-21-heterocycle substituted steriods with anaesthetic activity