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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 3, 7-Diazabicyclo[ 3, 3, 1] nonanderivaten der allgemeinen Formel
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sowie deren Stereoisomeren und physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen.
In der allgemeinen Formel (I) stehen
R und R2 für gleiche oder verschiedene Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und
R3 für eine veresterte Hydroxylgruppe der allgemeinen Formel -O-COR 5, welche für eine im
Alkylteil 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthaltende, gegebenenfalls durch Halogen oder C 1 -4 -Al- kyl ein- oder mehrfach substituierte Phenylalkylcarbonyloxygruppe oder Cinnamoyloxy- gruppe, oder für eine gegebenenfalls durch C 1-4-Alkyl, Phenyl, Trihalogenmethyl, C 1,-Alkoxy, Halogen und/oder Nitro ein- oder mehrfach gleich oder verschieden substi- tuierte Benzoyloxygruppe, ferner für eine Benzyloyloxygruppe oder Xanthen-9-carbonyloxy- gruppe, gegebenenfalls eine substituierte Naphthoyloxygruppe oder eine gegebenenfalls im Ring durch Halogen substituierte,
von einer 5- bis 6gliedrigen heterocyclischen Carbon- säure ableitbare Acyloxygruppe steht.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind neu und verfügen über wertvolle pharmazeutische Wirkungen, insbesondere ist ihre anti-arrhythmische Wirkung bedeutend. Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind die in 9-Stellung substituierten Derivate des 3, 7-Diazabicyclo- [3, 3, 1 ]nonans (andere Bedeutung : Bispidin).
Die Herstellung von einfachen, in 9-Stellung unsubstituierten oder eine Ketogruppe tragenden Verbindungen mit Bispidinstruktur wurde von L. J. Anet u. a. (Austral J. Sei. Res. 3A, 330 [1950]) sowie von S. Chiavarelli u. a. (Gazz. Chim. Ital. 87,109 [1957] = CA 52 15519d) beschrieben.
Eine Wirkung ist in diesen Publikationen für die Verbindungen nicht angegeben.
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7-diazabicyclo [3, 3, l]u. a. (J. Org. Chem. 33,355 [1968]), auf der Basis des Massespektrums von P. C. Ruwnitz u. a.
(J. Heterocyclie. Chem. 14,423 [1977]), und die relative Konfiguration des Kohlenstoffatoms in 9-Stellung wurde für die in 3- und 7-Stellung asymmetrisch substituierten und in 9-Stellung eine Keto- oder Hydroxylgruppe tragenden Verbindungen von P. Schreiber (Acta Chim. Acad. Sei. Hung. 102 [3], 297 [1979]) geklärt. Diese Veröffentlichungen betreffen ausschliesslich Fragen der Strukturaufklärung.
Für in 9-Stellung unsubstituierte Bispidine ist in der DE-OS 2749584 eine stimulierende Wirkung auf das Zentralnervensystem und eine Wirkung gegen die Parkinson-Krankheit angegeben.
Für ähnliche Verbindungen ist in der DE-OS 2726571 eine antiarrhythmische Wirkung beschrieben. Die DE-SO 2744248 betrifft eine antiarrhythmisch wirkende Kombination aus in 9-Stellung unsubstituierten Bispidinen und calciumantagonistischen Mitteln.
Die BE-PS Nr. 830153 (= DE-OS 2428792) betrifft in 9-Stellung eine Ketogruppe tragende bzw. in 9-Stellung unsubstituierte Bispidine, von denen die in 9-Stellung unsubstituierten eine antiarrhythmische Wirkung aufweisen ; die therapeutische Breite dieser Verbindungen ist doppelt so gross wie die des Lidocains.
In 9-Stellung substituierte 3, 7-Diazabicyclo [3, 3, 1] non an-Derivate oder als Substituententeil derartige Gruppierungen enthaltende sonstige Verbindungen sind in den folgenden Publikationen beschrieben : Von Smissman u. a. (J. Med. Chem. 19/1, 186 [1976] = CA 84 43995e) wurden die eine schmerzstillende Wirkung aufweisenden Methyläther und Äthylester der in 9-Stellung hydroxylsubstituierten Verbindung beschrieben.
Aus der DE-OS 2658558 sind die das Zentralnervensystem stimulierenden sowie schmerzstillenden, in 9-Stellung durch Cycloalkylen, Methyl oder Phenyl substituierten Derivate bekannt.
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Die BE-PS Nr. 867086 (= DE-OS 2821058) betrifft gegen Viren und Bakterien wirksame 6-Amino- - penicillin-Derivate, bei denen der Substituent in 6-Stellung auch N-Formylbispidin sein kann.
In den tatsächlich hergestellten Verbindungen ist das Kohlenstoffatom 9 des Bispidin-Gerüstes unsubstituiert.
Schliesslich sind aus der US-PS Nr. 3, 078, 272 ebenfalls zu dieser Verbindungsklasse zu zählende, antihypertensiv wirkende (N,N-Azabicycloalkylen)-imino-Niederalkylguanidine bekannt.
In eigenen Versuchen wurde nun gefunden, dass die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) stark hemmend auf arrhythmische Zustände wirken. Diese Wirkung war nicht zu erwarten, weil die bekannten, in 9-Stellung substituierten Bispidine in dieser Richtung wirkungslos sind.
Die Aktivität der Verbindungen wurde untersucht, indem Ratten 1 mg/kg intravenös Akonitin verabreicht und dadurch Herzrhythmusstörungen ausgelöst wurden (Med. Exp. Basel 10,93 [1964]).
Dann wurde intravenös die zu prüfende Verbindung verabreicht und diejenige Dosis bestimmt, die die Rhythmusstörungen zu 50% beseitigte (ED 50 mg/kg). Die akute Toxizität der Verbindungen wurde intravenös an Mäusen bestimmt. Die Ergebnisse sind als LDso-Werte (50%ige Mortalität verursachende Dosis) angegeben. Als Referenzsubstanz diente Lidocain. In der Tabelle sind ferner der Quotient Ends, zu LD 50 als therapeutischer Index und schliesslich der auf Lidocain (dessen therapeutischer Index als 1 betrachtet) bezogene relative therapeutische Index angegeben.
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<tb>
<tb>
Verbindung <SEP> EDso <SEP> LDso <SEP> ther. <SEP> Index <SEP> rel. <SEP> ther. <SEP> Index
<tb> 3,7-Dimethyl-9-benzoyloxy-3,7-diazabicyclo[3, <SEP> 3, <SEP> 1] <SEP> nonan <SEP> 0,08 <SEP> 9, <SEP> 0 <SEP> 0, <SEP> 009 <SEP> 39
<tb> 3-Methyl-7-äthyl-9a- <SEP> -chlorbenzoyloxy) <SEP> -3, <SEP> 7-diazabicyclo- <SEP>
<tb> [3, <SEP> 3,1]nonan-2HCl <SEP> 0,6 <SEP> 26,0 <SEP> 0,23 <SEP> 15
<tb> 3, <SEP> 7-Diäthyl-9- <SEP> (4'-chlorbenzoyloxy) <SEP> - <SEP>
<tb> -3,7-diazabicyclo[3,3,1]nonan#2HCL#H2O <SEP> 0,4 <SEP> 11, <SEP> 0 <SEP> 0,36 <SEP> 10
<tb> 3, <SEP> 7-Di-n-butyl-9-(4'-chlorbenzoyloxy)-
<tb> - <SEP> 3, <SEP> 7-diazabicyclo <SEP> [3, <SEP> 3, <SEP> 1] <SEP> nonanfumarat <SEP> 0, <SEP> 25 <SEP> 5,0 <SEP> 0, <SEP> 050 <SEP> 7
<tb> 3-Methyl-7-äthyl-9α
-(2',4'-dichlor-
<tb> -benzoloxy) <SEP> -3,7-diazabicyclo-
<tb> [ <SEP> 3, <SEP> 3, <SEP> 1] <SEP> nonan. <SEP> 2HCI <SEP> 1, <SEP> 1 <SEP> 20, <SEP> 0 <SEP> 0, <SEP> 055 <SEP> 6
<tb> 3-Methyl-7-äthyl-9a- <SEP> (4'-phenylbenzoyloxy)-3, <SEP> 7-diazabicyclo-
<tb> [3,3,1]nonan <SEP> 1,2 <SEP> 19,5 <SEP> 0,061 <SEP> 6
<tb> 3,7-Dimethyl-9- <SEP> (xanthen-9'-carbonyloxy)-3,7-dazabicyclo[3,3,1]nonan <SEP> 0,27 <SEP> 14,0 <SEP> 0,019 <SEP> 18
<tb> 3, <SEP> 7-Dimethyl-9- <SEP> (2'-naphthoyloxy) <SEP> - <SEP>
<tb> - <SEP> 3, <SEP> 7-diazabicyclo[3, <SEP> 3, <SEP> I]nonan-di- <SEP>
<tb> methansulfonat <SEP> 0, <SEP> 11 <SEP> 17, <SEP> 0 <SEP> 0, <SEP> 006 <SEP> 58
<tb> 3, <SEP> 7-Dimethyl-9- <SEP> (3' <SEP> -methoxy-4'-äthoxy- <SEP>
<tb> -benzolyloxy)-3,7-diazabicyclo <SEP> [3,3,1]nonan <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> 13, <SEP> 5 <SEP> 0, <SEP> 074 <SEP> 5
<tb> Lidocain <SEP> 10,
<SEP> 0 <SEP> 28, <SEP> 5 <SEP> 0, <SEP> 351 <SEP> 1
<tb>
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Aus der Tabelle ist ersichtlich, dass die therapeutische Wirkung der Verbindungen 5- bis 58mal günstiger ist als die des Lidocains.
Eine ähnlich gute Wirkung zeigten die Verbindungen auch im Falle von durch 1 mg/kg Ouabain an Meerschweinchen ausgelöster Arrhythmie.
Die Verbindungen wirken nicht als ss-Rezeptorblocker. Ihre lokalanästhetische Wirkung entspricht etwa der des Lidocains. Hinsichtlich des Wirkungsmechanismus ist besonders günstig, dass
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-Wert)(pA2 von Verapamil : 4, 58-4, 7 ; pA2 der genannten erfindungsgemäss herstellbaren Verbindung : 4, 33-4, 6). Ferner wurde auch die auf die elektrophysiologischen Parameter des Herzens ausgeübte Wirkung der Verbindungen untersucht. Dabei wurde festgestellt, dass das reizbildende und reizleitende System des Herzens von den Substanzen in einer Weise beeinflusst wird, die unter dem Aspekt der Beseitigung der Rhythmusstörungen ausserordentlich günstig ist. So wird die Reizbildung verringert, die Reizschwelle erhöht, die Reizweiterleitung verlangsamt und die Refrakterperiode erhöht.
Die zu erwartende therapeutische Dosis der Verbindungen in der klinischen Anwendung liegt bei intravenöser Applikation zwischen 0, 5 und 1 mg/kg, bei oraler Verabreichung bei 10 mg/kg in Form einer Einzeldosis, oder falls erforderlich, mehrere Dosen täglich.
Für die orale Verabreichung ist das 3-Methyl-7-äthyl-9a- (4'-chlor-benzoyloxy)-3, 7-diazabi- cyclo[ 3, 3, 1 ] non an. 2HCI besonders geeignet, bei dem das Verhältnis zwischen EDs, oral und EDso intravenös 16, 7 beträgt.
Das Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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worin die Bedeutung von R'und R2 die gleiche wie oben angegeben ist, mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel R'-COOH, (IV) worin die Gruppierung -0-CO-R5 die gleiche Bedeutung wie oben hat, oder deren acylierend wirkendem Derivat gegebenenfalls in Gegenwart von Säurebindemitteln oder in Gegenwart von Alkalimetall oder in Gegenwart von Umesterungskatalysatoren umsetzt und das so erhaltene Produkt oder dessen Stereoisomeres isoliert und gewünschtenfalls daraus ein physiologisch verträgliches Säureadditionssalz bildet.
In dem erfindungsgemässen Verfahren werden die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) an der 9-Hydroxylgruppe verestert. Diejenigen der Verbindungen der allgemeinen Formel (II), in denen R'und R2 gleichzeitig für Äthyl bzw. gleichzeitig für N-Butyl stehen, sind neue Verbindungen. Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (II) werden durch katalytische Hydrierung der entsprechenden 9-Ketone hergestellt.
Was die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel (II) betrifft, so ist auch das Verfahren zur
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der 9a-Hydroxy- und 9 ss-Hydroxyisomeren.
Beim erfindungsgemässen Verfahren wird die 9-Hydroxylgruppe der Verbindung der allgemeinen Formel (II) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV) oder mit deren acylierend wirkendem Derivat verestert.
Werden die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) direkt mit den Carbonsäuren der allgemeinen Formel (IV) umgesetzt, so ist es zweckmässig, die Reaktion in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels und/oder eines Carboxylgruppenaktivators vorzunehmen. Vorzugsweise wird die
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Veresterung jedoch mit den acylierend wirkenden Derivaten der Carbonsäuren der allgemeinen Formel (IV) vorgenommen. Als acylierend wirkende Derivate kommen z. B. die Säurechloride, Säureanhydride und die mit aliphatischen Alkoholen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen gebildeten Ester der Carbonsäuren der allgemeinen Formel (IV) in Frage.
Falls man als Acylierungsmittel ein Halogenid, zweckmässig das Chlorid der Säure der allgemeinen Formel (IV) einsetzt, wird die. Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart eines Säurebindemittels vorgenommen. Als Säurebindemittel kann auch das als Reaktionsmedium verwendete Lösungsmittel dienen, sofern es basische Eigenschaften hat. Derartige Lösungsmittel sind z. B. die Pyridinbasen.
Die Umsetzung kann jedoch auch in einem die Ausgangsstoffe und das Produkt gut lösenden Lösungsmittel in Gegenwart eines bekannten Säurebindemittels vorgenommen werden, z. B. in Gegenwart von Triäthylamin. Wenn kein Säurebindemittel verwendet werden soll, ist das Reaktionsmedium zweckmässig ein Ausgangsstoffe und Endprodukt gut lösendes aprotisches organisches Lösungsmittel, zweckmässig ein chlorierter Kohlenwasserstoff, vorzugsweise Chloroform. Die Reaktion wird zweck-
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ren der allgemeinen Formel (IV) verwendet, so ist es zweckmässig, diese im Überschuss einzusetzen und die Reaktion in Gegenwart von Alkalimetall oder Umesterungskatalysatoren vorzunehmen.
Als Katalysator kommen Alkalimetalle, deren Alkoholate, Hydride oder Amide in Frage. Zweckmässig ist die Verwendung von metallischem Natrium. Auf 1 Mol der diazabicyclischen Verbindung rechnet man etwa 0, 01 bis 0, 1 Mol Katalysator. Die an sich bekannte Umesterungsreaktion wird im Vakuum bei etwa 80 bis 100 C vorgenommen und dauert 1 bis 24 h.
Das gemäss der Erfindung erhaltene Reaktionsgemisch wird zweckmässig folgendermassen aufgearbeitet : der Überschuss des Lösungsmittels wird im Vakuum abgetrieben und der Rückstand wird (falls in Gegenwart eines Katalysators gearbeitet wurde, nach Zersetzen der Katalysatorreste) in wässeriger Säure gelöst, aus dieser Lösung werden die nicht basischen Stoffe extrahiert, dann wird die wässerig-saure Lösung alkalisch gemacht, das Produkt der allgemeinen Formel (I) wird extrahiert und isoliert. Die Basen der allgemeinen Formel (I) fallen in sehr reiner Form an, es ist daher nicht erforderlich, sie vor der Salzbildung zu reinigen. Gewünschtenfalls werden aus den Basen in an sich bekannter Weise Säureadditionssalze, zweckmässig Dihydrochloride, Dihydrobromide oder Fumarate gebildet.
Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert, ist jedoch nicht auf diese Beispiele beschränkt.
Beispiel 1 : 10 g 3, 7-Dimethyl-3, 7-diazabicyclo[ 3, 3, 1] nonan-9-01 werden in 50 ml wasserfreiem Pyridin gelöst. Zu der Lösung wird bei 5 bis 10 C unter Rühren tropfenweise innerhalb von etwa 30 min die mit 50 ml wasserfreiem Pyridin bereitete Lösung von 11, 24 g Benzoylchlorid zugegeben. Dann wird das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur 3 h lang gerührt und anschliessend der grösste Teil des Pyridins im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wird in 50 ml Wasser gelöst, mit 20 ml konzentrierter wässeriger Salzsäure angesäuert, und die nicht-basischen Stoffe werden mit dreimal 50 ml Äther extrahiert. Dann wird die wässerige Phase mit Kaliumcarbonat alkalisch gemacht und mit dreimal 50 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft.
Der zurückbleibende Ester wird aus n-Hexan umkristallisiert. Schmp. : 100 bis 102 C, Ausbeute : 42, 5%.
Aus der Base wird in an sich bekannter Weise das Dihydrochlorid hergestellt. Dieses ist eine kristalline Substanz, die nach Umkristallisieren aus Isopropanol bei 260 C schmilzt.
Beispiel 2 : Auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise werden aus 3, 7-Dimethyl-3, 7-diazabi- cyclo[3, 3, 1] nonan-9-01 und den entsprechenden Säurehalogeniden die folgenden Verbindungen hergestellt : a) mit 4-Nitro-benzoylchlorid in 80, 6% iger Ausbeute 3, 7-Dimethyl-9- (4'-nitrobenzoyloxy)-
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ren aus Methanol als Salz mit einem halben Molekül Kristallwasser aus und schmilzt bei 272 C ;
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b) mit 4-Chlorzimtsäurechlorid in 75, 3%iger Ausbeute 3, 7-Dimethyl-9- (4'-chlor-cinnamoyloxy)- - 3, 7-d. iazabicyclo[3, 3, 1] nonan, das nach Umkristallisieren aus Diisopropyläther bei 111 bis 112 C schmilzt ;
c) mit 4-Methoxyzimtsäurechlorid in 87, 2% iger Ausbeute 3, 7-Dimethyl-9- (4'-methoxy-cinnamoyl- oxy) -3, 7-diazabicyclo[3, 3, I]nonan als viskoses gelbes Öl ; das aus diesem hergestellte
Hydrochlorid schmilzt nach Umkristallisieren aus Äthanol bei 230 C unter Zersetzung ; d) mit 3, 4, 5-Trimethoxyzimtsäurechlorid in 61, 5% iger Ausbeute 3, 7-Dimethyl-9- (3', 4', 5'-tri-
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chlorid schmilzt unter Zersetzung bei 248 C.
Beispiel 3 : Aus 6 g 3-Methyl-7-äthyl-3, 7-diazabicyclo [3, 3, l]nonan-9a-ol und 9, 16 g Benzoylchlorid wird auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise 3-Methyl-7-äthyl-9a-benzoyloxy-3, 7-diazabi-
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Isopropanol umkristallisierte Dihydrochloridmonohydrat dieser Verbindung schmilzt bei 236 bis 237 C.
Herstellung der Ausgangssubstanz
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7-diazabicyclo[ 3, 3, 1]-18, 2 g dieser Verbindung werden in 150 cm3 Äthanol gelöst und in Gegenwart von 1 g Platin (IV) oxyd als Katalysator mit einem Wasserstoffdruck von 4 MPa etwa 4 h lang hydriert. Das Reaktionsgemisch enthält die möglichen beiden Isomeren im Verhältnis 50 : 50%. Zur Unterscheidung der Isomeren wird dasjenige, bei dem die 9-Hydroxylgruppe der N-Äthylgruppe zugewendet ist, als a-Isomeres, das andere, bei dem die 9-Hydroxylgruppe der N-Methylgruppe zugewendet ist, als ss-Isomeres bezeichnet.
Aus dem erhaltenen Isomerengemisch wird in Isopropanol das a-Isomere mit alkoholischer Salz-
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Substanz, die bei 88 bis 890C schmilzt. Die die Struktur des Isomeren beweisenden 1 H-NMR-Daten sind durch P. Schreiber und K. Nádor (Acta Chim. Acad. Sci. Hung. 102,297 [1979]) bereits ver- öffentlicht worden. Die Einheitlichkeit des Isomeren (Dihydrochlorid bzw. Base) wurde dünnschichtchromatographisch nachgewiesen (Adsorbens : Kieselgel 60, Laufmittel : Äthanol und 25%iger wässeriger Ammoniak im Verhältnis 9 : 1 bis 7 : 3).
Die bei der Kristallisation des a-Isomeren zurückgebliebenen Mutterlaugen werden vereinigt und eingedampft. Die erhaltenen 18 g Salz werden in 50 cm3 Wasser gelöst.
Die Lösung wird mit Kaliumcarbonat gesättigt, wobei die Base freigesetzt wird. Die freie Base wird mit fünfmal 60 ml Chloroform extrahiert. Die Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und dann eingedampft. Durch Umkristallisieren des Rückstandes aus Petroläther (Kp. : 120 C) wird stereochemisch reines 3-Methyl-7-äthyl-3,7-diazabicyclo[3,3,1]nonan-7ss-ol in
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: 2, 7Schmp. : 140 bis 142 C (Äthanol-Diäthyläther), Ausbeute : 48, 2%. c) 3-Methyl-7-äthyl-9α-(4'-phenyl-benzoyloxy)-3,7-daiazabicyclo[3,3,1]nonan. Das in 50%iger
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(Äthanol-Diäthyläther).
Beispiel 5 : Auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise wird aus 3-Methyl-7-äthyl-3, 7-diazabi- cyclo [3, 3, 1] nonan-9 ss -01 und 4-Chlor-benzoylchlorid 3-Methyl-7-äthyl-9 -(4'-chlor-benzoyloxy)- -3,7-diazabicyclo[3,3,1]nonan hergestellt. Ausbeute : 70% ; die aus Petroläther des Siedepunktes
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Beispiel 6: Aus 9,9 g 3,7-Diäthyl-3,7-diazabicyclo[3,3,1]nonan-9-ol und 4-Chlor-benzoylchlorid wird auf die im Beispiel 8 beschriebene Weise in 53, 8% iger Ausbeute 3, 7-Diäthyl-9- (4'-chlor- -benoyloxy)-3,7-diazabicyclo[3,3,1]nonan-dihydrochlorid-monohydrat erhalten, das bei 116 bis 120 C schmilzt.
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stoffdruck etwa 7 h lang hydriert. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators und Eindampfen des Filtrates wird der Rückstand aus n-Hexan umkristallisiert. 54 g (71%) 3, 7-Diäthyl-diazabicyclo-
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3, 1]nonan-9-01oxy)-3, 7-diazabicyclo [3, 3, l] nonan hergestellt und dann zum Fumarat umgesetzt. Ausbeute : 57, 5%, Schmp. : 180 bis 181 C.
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7-Di-n-butyl-3, 7-diazabicyclo [3, 3, 1] nonan-9-on (Kp. :Substanz.
Beispiel 8 : Aus 10 g 3,7-Dimethyl-3,7-diazabicyclo[3,3,1]nonan-9-ol und 19, 57 g Xanthen- - 9-carbonsäurechlorid wird auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise in 58, 3% iger Ausbeute 3, 7-Dimethyl-9-(xanthen-9'-carbonyloxy)-3,7-diazabicyclo[3,3,1] nonan hergestellt, das nach Umkristalli-
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Beispiel 9 : Zu der mit 100 ml Chloroform bereiteten Lösung von 8, 5 g 3, 7-Dimethyl-3, 7-di- azabicyclo [3, 3, l]nonan-9-01 werden bei weniger als 200C 13, 3 g 2-Naphthoylchlorid gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur 1 h lang stehengelassen und dann im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in 100 ml Wasser aufgenommen, mit 10 ml Salzsäure angesäuert und dann mit zweimal 50 ml Äther extrahiert. Die wässerige Phase wird mit Kaliumcarbonat alkalisch gemacht und die freigesetzte Base mit dreimal 50 ml Chloroform extrahiert. Die Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Die zurückbleibende kristalline Substanz wird aus 2-Butanol umkristallisiert und schmilzt dann bei 76 bis 78 C. Ausbeute : 99%.
Das dimethansulfonsaure Salz des erhaltenen 3, 7-Dimethyl-9- (2'-naphthoyloxy)-3, 7-diazabicyclo- [3, 3, l] nonans schmilzt nach Umkristallisieren aus Äthanol bei 212 C.
Beispiel 10 : Aus 3,7-Dimethyl-3,7-diazabicyclo[3,3,1]nonan-9-ol werden auf die im Beispiel 9 beschriebene Weise die folgenden Verbindungen hergestellt :
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b) 3,7-Dimethyl-9-(4'-äthyl-benzoyloxy)-3,7-diazabicyclo[3,3,1]nonan, Ausbeute 80%, Schmp. nach Vakuumsublimation 62 bis 63 C. Das Dihydrobromid schmilzt nach Umkristallisieren aus Äthanol bei 233 bis 234 C (Zers.).
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kristallisierte Dihydrobromid schmilzt unter Zersetzung bei 237 bis 238 C ; e) 3, 7-Dimethyl-9- (3'-methoxy-4'-äthoxy-benzoyloxy)-3,7-diazabicyclo[3,3,1]nonan, Ausbeute
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123 bis 125 C (umkristallisieren aus Methyläthylketon). Das Dihydrobromid schmilzt nach
Umkristallisieren aus wässerigem Methanol bei 260 C (Zers.). h) 3,7-Dimethyl-9-(2'-tenoyloxy)-3,7-diazabicyclo[3,3,1]nonan, Ausbeute 83% ; Smp. 96 bis 97 C ; das Dihydrobromid schmilzt nach Umkristallisieren aus Methanol unter Zersetzung bei 260 bis 262 C.
Beispiel 11 : Zu einem Gemisch von 8 g 3, 7-Dimethyl-3, 7-diazabicyclo [3, 3, l] nonan-9-ol und 22 g (185% Überschuss) Phenylessigsäureäthylester werden in Form winziger Späne 0, 3 g metallisches Natrium gegeben. Dann wird das Reaktionsgemisch unter einem Druck von 2 kPa 6 h lang auf einem 90 C warmen Wasserbad gehalten. Nach Absetzen des Vakuums wird das Gemisch in 50 ml Äther gelöst und das basische Produkt mit zweimal 75 ml 10%iger wässeriger Salzsäure extrahiert.
Die vereinigten wässerigen Phasen werden mit Kaliumcarbonat alkalisch gemacht, und die sich ölig abscheidende Base wird mit dreimal 50 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, vom Lösungsmittel befreit, und der Rückstand wird im Vakuum destilliert.
In 88, 5% iger Ausbeute wird 3, 7-Dimethyl-9- (phenylacetoxy)-3, 7-diazabicyclo [3, 3, l] nonan er-
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bei 230 C.
Beispiel 12 : Auf die im Beispiel 11 beschriebene Weise werden aus 3, 7 ; -Dimethyl-3, 7-diazabi- cyclo [3, 3, l] nonan-9-ol und in 100%igem Überschuss eingesetzten Carbonsäureestern die folgenden Verbindungen hergestellt : a) 3,7-Dimethyl-9-benzyloxyloxy-3,7-diazabicyclo[3,3,1]nonan, das nach Umkristallisieren
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