DE3348334C2 - - Google Patents

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DE3348334C2
DE3348334C2 DE3348334A DE3348334A DE3348334C2 DE 3348334 C2 DE3348334 C2 DE 3348334C2 DE 3348334 A DE3348334 A DE 3348334A DE 3348334 A DE3348334 A DE 3348334A DE 3348334 C2 DE3348334 C2 DE 3348334C2
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Peter Dr. Allschweil Ch Donatsch
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Bruno Dr. Pfeffingen Ch Huegi
Brian Peter Dr. Magden Ch Richardson
Paul Dr. Biel-Benken Ch Stadler
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Description

Die Erfindung betrifft Indolcarbonsäureamide, die ausgewählt sind aus
  • 1. N-(Endo-8-methyl-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-yl)-2-methylindol- 3-yl carbonsäureamid sowie
  • 2. N-(Endo-9-methyl-9-aza-bicyclo[3.3.1]non-3-yl)-5-methylindol- 3-yl-carbonsäureamid und deren Säureadditionssalzen und deren Verwendung als Serotonin M Receptor Antagonisten.
Die 8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-yl und die 9-methyl-9-aza bicyclo- [3.3.1]non-3-yl-Gruppen können in verschiedenen Konfigurationen auftreten. Beispielsweise kann der Piperidyl-Ring, an den das Stickstoffatom gebunden ist, in Sessel- oder Wannenform oder einer dazwischen liegenden Form auftreten. Die Konfiguration der Ringe kann mittels einer Equatorialebene veranschaulicht werden, die durch die Kohlenstoffatome des jeweiligen Piperidyl-Ringes gelegt wird, wobei sich das Stickstoffatom oberhalb und die Alkylenbrücke unterhalb der Ebene befinden. Der Ring besitzt die α-Konfiguration, falls sich das Stickstoffatom der Amidbindung unter der Ebene auf der gleichen Seite wie die Alkylenbrücke befindet. Dies entspricht der endo-Konfiguration und der Konfiguration des Tropins usw. Der Ring besitzt die β-Konfiguration, falls sich das Stickstoffatom der Amidbindung oberhalb der Ebene auf der gleichen Seite wie das Stickstoffatom des Piperidinyl-Ringes befindet. Dieses entspricht der exo-Konfiguration und auch der Konfiguration des Pseudotropins usw. Diese endo/exo-Nomenklatur wird nachfolgend benützt. Die endo-Isomeren werden erfindungsgemäß bevorzugt.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Indolcarbonsäureamiden ist gekennzeichnet durch Kondensation der entsprechenden Indolcarbonsäuren mit dem entsprechenden eine Alkylbrücke enthaltenden Piperidinylamin und Gewinnung der erhaltenen Indolcarbonsäureamide als Basen oder als Säureadditionssalze.
Die Umsetzung zur Herstellung der Indolcarbonsäureamide kann auf eine Weise geschehen, die für die Herstellung derartiger Verbindungen üblich ist.
Beispielsweise kann die Carboxylgruppe durch Überführung in ein reaktives Säurederivat aktiviert werden. Geeignete reaktive Säurederivate wie die Carbonsäureimidazolide oder N-Hydroxy- succinimide können durch Umsetzung mit N,N′-Carbonyl- diimidazol oder N-Hydroxy-succinimid erhalten werden. Ferner können ebenfalls Säurechloride verwendet werden, die man beispielsweise durch Umsetzung mit Oxalylchlorid erhält.
Geeignete Reaktionstemperaturen betragen von ungefähr -10° bis ungefähr +10°C.
Andere geeignete inerte organische Lösungsmittel sind beispielsweise Tetrahydrofuran oder Dimethoxyethan.
Es ist anzunehmen, daß bei diesen Umsetzungen die endo- oder exo-Konfiguration des Bicyclooctyl- oder Bicyclononyl-Ringes erhalten bleibt. Das eine Alkylenbrücke enthaltende Piperidinylamin kann, falls erwünscht, als Gemisch der endo- und exo-Isomere verwendet werden und die reinen endo- und exo-isomeren Reaktionsprodukte können auf an sich bekannte Weise mit Hilfe der Chromatographie oder durch Kristallisation isoliert werden.
Die Verbindungen gemäß der Erfindung können auf an sich bekannte Weise isoliert und gereinigt werden.
Insofern die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht spezifisch beschrieben ist, sind diese bekannt oder können analog bekannten Verbindungen hergestellt werden, beispielsweise analog den Beispielen oder unter Verwendung bekannter Verfahren zur Herstellung analoger Verbindungen.
Die, eine Alkylenbrücke enthaltenden, Piperidylamine können beispielsweise hergestellt werden durch Reduktion der entsprechenden Oxime, die Reduktion kann beispielsweise mittels katalytischer Hydrierung, beispielsweise in Gegenwart von Platin (wobei angenommen wird, daß hierbei insbesondere endo-Isomere erhalten werden), mittels der Bouveault-Blanc- Reaktion, d. i. in Gegewart von Natrium/Amylalkohol oder Butanol (wobei angenommen wird, daß hierbei insbesondere exo-Isomere erhalten werden) oder mittels Behandlung mit Aluminiumhydrid bzw. Natriumborhydrid (wobei angenommen wird, daß ein Gemisch von endo- und exo-Formen entsteht) durchgeführt werden.
Die erhaltenen Gemische von exo- und endo-Formen können mit Hilfe der Chromatographie aufgetrennt werden.
Die freien Basen der Verbindungen der Erfindung können in ihre Salze übergeführt werden und umgekehrt. Beispielsweise können Säureadditionssalze auf an sich bekannte Weise hergestellt werden durch Umsetzung mit einer geeigneten Säure. Für die Salzbildung geeignete Säuren sind die Chlorwasserstoffsäure, Malonsäure, Bromwasserstoffsäure, Maleinsäure, Apfelsäure, Fumarsäure, Methansulfonsäure, Oxalsäure und Weinsäure.
In den nachfolgenden Beispielen sind alle Temperaturen in Grad Celsius angegeben und sind unkorrigiert. Alle N.M.R.- Spektra sind in ppm angegeben (Tetramethylsilan=0 ppm).
Beispiel 1 N-(Endo-9-methyl-9-aza-bicyclo[3.3.1]non-3-yl)-5-methyl-indol- 3-yl carbonsäureamid ebenfalls genannt N-(3α-Homotropanyl)-5 methyl-indol-3-yl-carbonsäureamid a) 5-Methyl-Indol-3-yl-carbonsäurechlorid
35,0 g (0,2 M) trockener 5-Methyl-indol-3-yl-carbonsäure werden in 150 ml absolutem Methylenchlorid suspendiert. Danach werden 26 ml (0,3 M) Oxalylchlorid dem gerührtem Gemisch bei 20°C während 30 Minuten zugefügt. Hierbei entsteht Gasentwicklung. Das Gemisch wird noch während 3 1/2 Stunden bei 20° gerührt, danach mit 150 ml Hexan versetzt und das Gemisch noch während 20 Minuten weiter gerührt. Die hierbei gebildete Titelverbindung wird abfiltriert mit Methylenchlorid/Hexan 1 : 1 gewaschen, bei 20° im Vakuum getrocknet.
b) 9-Methyl-9-aza-bicyclo[3.3.1]nonan-3-on-oxim (ebenfalls genannt 3-Homotropanonoxim)
176 g (2,15 M) Natriumacetat und 150 g (2,15 M) Hydroxylaminhydrochlorid werden in einem Mörser zu einer dünnen Paste vermahlen, diese wird anschließend mit 1 Liter Methanol extrahiert, das gebildete Salz abfiltriert und das Filtrat mit 99,5 g (0,65 M) Endo-9-methyl-9-aza-bicyclo[3.3.1]nonan-3-on (3-Homatropan) versetzt. Das Oxim beginnt nach 10 Minuten auszukristallisieren und das Gemisch wird noch während 4 Stunden bei 20° gerührt. Zur Aufarbeitung wird das Gemisch im Vakuum eingedampft, der Rückstand mit einer wäßrigen Kaliumbicarbonatlösung behandelt und mit Chloroform, das etwas Isopropanol enthält, extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit wenig Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei die Titelverbindung vom Schmelzpunkt 126-127° (nach Umkristallisation aus Toluol/Hexan) erhalten wird.
c) Endo-9-methyl-9-aza-bicyclo[3.3.1]non-3-yl-amin (ebenfalls genannt 3α-Amino-homotropan)
Eine Lösung von 50,5 ml (0,95 M) konzentrierter Schwefelsäure in 200 ml absolutem Tetrahydrofuran wird zu einem gekühlten und gerührten Gemisch von 73 g (1,9 M) Lithiumaluminiumhydrid in 900 ml absolutem Tetrahydrofuran bei -10°C während 2 Stunden zugesetzt. Das Gemisch wird danach über Nacht stehengelassen. Anschließend wird eine Lösung von 80 g (0,475 M) Endo-9-methyl-9-aza-bicyclo [3.3.1]nonan-3-on-oxim in 1,4 Liter absolutem Tetrahydrofuran tropfenweise während 30 Minuten zu dem gerührten Gemisch bei 30°C zugefügt und danach während 3 Std. bei 40° reagieren gelassen. Zur Aufarbeitung des Reaktionsgemisches wird dieses auf 10°C abgekühlt und ein Gemisch von 150 ml Wasser und 150 ml Tetrahydrofuran wird sorgfältig zugefügt. Das erhaltene Gemisch wird während 1 Stunde bei 30°C gerührt. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert, der Filterrückstand mit Methylenchlorid und Äther gewaschen, die organischen Phasen werden anschließend vereinigt und destilliert, wobei die Titelverbindung vom Siedepunkt 115-119°C (17-18 Torr) nD²⁰=1.5066 erhalten wird. (Es wird darauf hingewiesen, daß bei der Reduktion hauptsächlich die endo-Verbindung erhalten wird. Eine analoge Reduktion von 8-Methyl-8-aza-bicyclo[3.2.1]octan-3-on-oxim ergibt die exo-Verbindung).
d) N-(Endo-9-methyl-9-aza-bicyclo[3.3.1]non-3-yl)-5-methyl- indol-3-yl-carbonsäureamid
Eine Lösung von 15,4 g (0,1 M) Endo-9-methyl-9-aza-bicyclo- [3.3.1]non-3-yl-amin in 50 ml absolutem Pyridin wird tropfenweise zu einer gerührten Suspension von 15,6 g (0,08 M) 5-Methyl-indol- 3-yl-carbonsäurechlorid (hergestellt in der Verfahrensstufe a) in 50 ml absolutem Methylenchlorid bei -10°C bis 0°C zugefügt.
Die dabei erhaltene gelbe Suspension wird auf 20° erwärmt und über Nacht gerührt. Zur Aufarbeitung wird 2N wäßrige Natriumcarbonat- Lösung zugefügt. Das gebildete Gemisch wird mehrere Male mit Methylenchlorid extrahiert und auf an sich bekannte Weise aufgearbeitet. Die im Titel genannte Verbindung wird nach 3maliger Umkristallisation mit dem Schmelzpunkt 265-267° (Zersetzung) erhalten.
Beispiel 2
Unter Verwendung des im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren und entsprechender Ausgangsverbindung gelangt man zu N-(Endo-8-methyl-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-yl)-2-methyl-indol-3- yl carbonsäureamid vom Schmelzpunkt 169-170°.
Die Verbindungen gemäß der Erfindung zeigen pharmakologische Wirkung und sind deshalb als Pharmazeutika beispielsweise für die Therapie verwendbar.
Insbesondere zeigen die Verbindungen gemäß der Erfindung eine antagonistische Wirkung am Serotonin M Receptor, die mit Hilfe von Standardtests festgestellt werden kann. Beispielsweise wird in einem Test, der von Riccioppo Neto im European Journal of Pharmacology (1978) 49, 351-356, beschrieben wurde, beobachtet, daß die Verbindungen gemäß der Erfindung den Einfluß von Serotonin auf die Höhe des Aktionspotentials von C-Fasern am isolierten Vagusnerv des Kaninchens hemmen und zwar unter Bedingungen, die es gestatten, zwischen den Aktionspotentialen, die in den myelinhaltigen Nervenfasern (A-Fasern) entstehen, wie von B. Oakley und R. Schater in Experimental Neurobiology, A. Laboratory Manual, University of Michigan Press, 1987, Seite 85 bis 95, beschrieben wird, zu unterscheiden. Serotonin selber wirkt selektiv auf die C-Fasern und reduziert die Amplitude des Aktionspotentials in diesen Fasern dosisabhängig. Die Wirkung von Serotonin wird durch bekannte Serotonin-Antagonisten, wie Metitepin, Methysergid, BOL-148, usw., von denen angenommen wird, daß sie D-Receptoren für Serotonin, jedoch nicht M-Receptoren, blockieren, nicht gehemmt (siehe Gaddam und Picarelli Brit.J.- Pharmacol. (1957), 12, 323-328). Es erscheint daher, daß Serotonin die Höhe des Aktionspotentials von C-Fasern unter dem Einfluß von M-Receptoren - die auf diesen Fasern anwesend sind - reduziert.
Diese Wirkung kann durch Einstellen einer Dosis/Wirkungskurve für Serotonin (10-7-5×10-6M) festgestellt werden. Nachdem sich das Aktionspotential des Nervs stabilisiert hat, wird das Serotonin ausgewaschen und sobald das C-Faser Aktionspotential die ursprüngliche Amplitude erreicht hat, wird die zu untersuchende Verbindung in einer Konzentration von ca. 10-16 M bis ca. 10-6 M mit dem Nerv während 30-60 Minuten inkubiert. Verschiedene Konzentrationen von Serotonin (üblicherweise 10-7 Mol bis ungefähr 10-4 Mol) werden danach zusammen mit der zu untersuchenden Verbindung gemäß der Erfindung, die sich in Konzentrationen befindet, die während der Präinkubationsperiode anwesend waren, angewendet.
Die M-Receptor Antagonisten gemäß der Erfindung blockieren entweder vollständig die Wirkung von Serotonin (nicht kompetitiver Antagonist) oder sie verursachen eine Parallelverschiebung der Serotonin-Wirkungskurve nach rechts (d. h. es werden höhere Konzentrationen von Serotonin benötigt-kompetitiver Antagonist). Der pD′₂- oder pA₂-Wert kann auf an sich bekannte Weise erhalten werden.
Eine weitere Möglichkeit zur Feststellung des Serotonin-M-Receptor Antagonismus ist ein Test, worin die Hemmung der Wirkung von Serotonin auf das isolierte Kaninchenherz gemäß der Methode von J.R. Fozard und A.T. Moborak Ali, European Journal of Pharmacology (1973), 49, 109-112, in Konzentrationen von 10-11 bis 10-5 M gemessen wird. Die pD′₂- und pA₂-Werte können daraus auf an sich bekannte Weise berechnet werden.
Unter Verwendung des oben beschriebenen Tests am isolierten Vagusnerv und unter Verwendung der oben beschriebenen Methode zur Untersuchung der Wirkung von Serotonin auf das isolierte Kaninchenherz wurden pA₂-Werte der Verbindungen der obigen Beispiele ermittelt und mit den Resultaten der entsprechenden Untersuchungen von Metoclopramid (Merck-Index 1976 - Ref. 6018) verglichen.
Die Wirkung der Verbindung gemäß der Erfindung als Serotonin M Receptor-Antagonisten bei der Behandlung des Schmerzes wird bestätigt im sog. "hot plate test" in Dosen von 0,1 bis 100 mg/kg s.c. oder p.o.
Eine weitere Untersuchung zur Feststellung des Serotonin M Receptor Antagonimus der Verbindungen ist beim Menschen in Konzentrationen von 10-8 M durchführbar. Hierbei wird am Unterarm von Versuchspersonen durch Auftragen von Cantharidin eine Blase erzeugt. Sobald Serotonin mit der Unterhaut der Blase in Berührung kommt, wird ein Schmerz erzeugt, der abgeschätzt werden kann. Die Intensität des Schmerzes ist proportional zur verabreichten Serotoninmenge. Diese Methode wird in allen Einzelheiten von C.A. Keele und D. Armstrong in "Substances producing Pain and Itch", Edward Arnold, London, 1964, Seiten 30-57 beschrieben. Diese schmerzerzeugende Wirkung von Serotonin kann durch Serotonin D-Receptor Antagonisten wie Lysergsäurediaethylamid oder dessen Bromderivate nicht gehemmt werden und es wird deshalb angenommen, daß diese durch M-Receptoren ausgelöst wird.
Gemäß dem beschriebenen Test wird hierbei die Fläche unter der Kurve und nicht die Peakamplitude der Wirkungen gemessen. Die Fläche unter der Kurve wird mittels eines linearen Integrators aufgezeichnet, der mit einem Schmerzindikator gekoppelt ist und von der Versuchsperson bestätigt wird. Mit zunehmender Konzentration von Serotonin erhält man eine kumulative Dosis/Wirkungskurve für Serotonin. Sobald nach weiterer Zuführung von Serotonin keine Wirkung mehr auftritt, wird das Serotonin ausgewaschen und die Blase mit physiologischer Pufferlösung während mindestens 40 Minuten vor Verabreichung der Verbindung gemäß der Erfindung, beispielsweise der bevorzugten Verbindung des Beispiels 2 inkubiert. Die Titelverbindung wird mit der Blasenunterhaut während 30 Minuten bei Konzentrationen von 10-8 M vorinkubiert, bevor unterschiedliche Konzentrationen von Serotonin verabreicht werden. Die pHA₂-Werte können daraus auf an sich bekannte Weise erhalten werden.
Die Verbindungen gemäß der Erfindung können zur Verwendung als Serotonin-M-Receptor-Antagonisten, insbesondere bei der Behandlung von Schmerz, insbesondere Migräne, Cluster headache, einer trigeminalen Neuralgie sowie bei der Behandlung von Herzkreislauf- Störungen, beispielsweise zur Vorbeugung eines plötzlichen Todes sowie als Antipsychotika verwendet werden.
Zur Erzielung der therapeutischen Wirkung sind tägliche Dosen von 0,5 bis 500 mg der Verbindungen gemäß der Erfindung angezeigt, die zweckmäßigerweise 2 bis 4mal täglich in Dosen von 0,2 bis 250 mg oder in Retardform verabreicht werden.
Die Verbindungen gemäß der Erfindung zeigen überdies eine anti- arrhythmische Wirkung, wie dies ihrer Serotonin-M-Receptor-antagonistischen Wirkung in Standardtests entnommen werden kann. Beispielsweise hemmen die Verbindungen eine Arrhythmie, die mit Hilfe von Norepinephrin bei anästesierten Ratten hervorgerufen wird. In diesem Test werden Norepinephrininfusionen von 3 bis 10 Mikrogramm/Kilo Tierkörpergewicht gegeben, bis eine arrhythmische Phase mit Hilfe von EKG-Messungen festgestellt wird, die länger als 10 sec. dauert. Nach der Kontrolle von 3 aufeinanderfolgenden Verabreichungen von Norepinephrin wird die erfindungsgemäße Verbindung verabreicht in Dosen von 10 bis ca. 500 Mikrogramm/Kilo Tierkörpergewicht gefolgt von weiterer Norepinephrinverabreichung. Hierbei zeigt es sich, daß die arrhythmische Phase abhängig von der Versuchsverbindung reduziert oder unterdrückt wird. Die Verbindungen gemäß der Erfindung sind deshalb ebenfalls angezeigt für die Verwendung als Antiarrhythmika. Die täglich zu verabreichende Dosis soll von ungefähr 0,5 bis ca. 500 mg betragen, die zweckmäßigerweise unterteilt 2 bis 4mal täglich oder in Einheitsdosen, enthaltend von 0,2 bis ca. 250 mg oder in Retardform verabreicht werden.
Die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung können in pharmazeutisch annehmbarer Form, beispielsweise in der Form der freien Basen oder in Form von pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen zur Verwendung als Serotonin M Receptor Antagonisten zur Behandlung solcher Krankheiten eingesetzt werden, wo die Blockierung von Serotonin-M-Receptoren eine günstige Wirkung erwarten läßt, beispielsweise als Analgetika, insbesondere Antimigränemittel oder Antiarrhythmika.
Dementsprechend betrifft die Erfindung die Verwendung der Verbindungen gemäß der Erfindung zur Herstellung von Arzneimitteln mit M Receptor Antagonismus, die als Analgetika insbesondere zur Behandlung der Migräne und als Antiarrhytmika geeignet sind.
Die bevorzugte Verwendung liegt auf dem Gebiet der Analgetika. Die bevorzugte Verbindung ist die als Beispiel 2 genannte Verbindung.

Claims (3)

1. N-(Endo-8-methyl-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-yl)-2-methyl-indol- 3-yl carbonsäureamid und dessen Säureadditionssalze.
2. N-(Endo-9-methyl-9-aza-bicyclo[3.3.1]non-3-yl)-5-methyl- indol-3-yl-carbonsäureamid und dessen Säureadditionssalze.
3. Verwendung von Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 und 2 als Serotonin M Receptor Antagonisten.
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