DK172475B1 - Analogifremgangsmåde til fremstilling af benzoesyrepiperidylesterderivater - Google Patents

Analogifremgangsmåde til fremstilling af benzoesyrepiperidylesterderivater Download PDF

Info

Publication number
DK172475B1
DK172475B1 DK198302951A DK295183A DK172475B1 DK 172475 B1 DK172475 B1 DK 172475B1 DK 198302951 A DK198302951 A DK 198302951A DK 295183 A DK295183 A DK 295183A DK 172475 B1 DK172475 B1 DK 172475B1
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
general formula
compound
endo
methyl
indol
Prior art date
Application number
DK198302951A
Other languages
English (en)
Other versions
DK295183D0 (da
DK295183A (da
Inventor
Peter Donatsch
Bruno Huegi
Brian Peter Richardson
Paul Stadler
Guenter Engel
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of DK295183D0 publication Critical patent/DK295183D0/da
Publication of DK295183A publication Critical patent/DK295183A/da
Application granted granted Critical
Publication of DK172475B1 publication Critical patent/DK172475B1/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C07D451/06—Oxygen atoms
    • C07D451/12—Oxygen atoms acylated by aromatic or heteroaromatic carboxylic acids, e.g. cocaine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/14—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing 9-azabicyclo [3.3.1] nonane ring systems, e.g. granatane, 2-aza-adamantane; Cyclic acetals thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems

Description

DK PR 172475 B1
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af benzoesyrepiperidylesterderivater, deriblandt analoge af benzoesyre, f.eks. heterocykliske carboxylsyrer .
5
Forbindelserne kan være substituerede, hvor som helst det er ønsket. Ingen substituenter på benzoesyreesterne og amiderne danner en ring.
10 Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen tilvejebringes en forbindelse med den almene formel I
^ CO-B-D
B’~Øt3-R> 15 x hvor den fri binding kan være bundet til en hvilken som helst af positionerne 2, 3, 4, 5, 6 eller 7, X er -NR3-, -0- eller -S-, 20
Ri og R2 uafhængigt af hinanden er hydrogen, halogen C^-alkyl eller C1.4-alkoxy, R3 er hydrogen eller C^-alkyl, 25 B er -O- eller -NH-, og
D er en gruppe med den almene formel IV
30 2 DK PR 172475 B1 /“Λ
wwv^(CH^N-Re IV
hvor 5 n er 2, 3 eller 4,
Re er hydrogen, C^-alkyl eller phenyl-(Cx.«)-alkyl såvel som syreadditionssalte og kvaternære ammoniumsalte 10 deraf.
En hvilken som helst alkyldel er fortrinsvis methyl, ethyl eller propyl. Alkoxy er fortrinsvis methoxy eller ethoxy. Halogen er fluor, chlor, brom eller iod.
15
Carbonylgruppen er fortrinsvis forbundet til ringcarbonato-met i sti lingerne 4 og 5. Carbonylgruppen er især bundet til ringen indeholdende X, specielt i 3-stillingen. X er især NH.
20 _
Rx er forbundet til ringcarbonatomet i stillingerne 4, 5, 6 eller 7 på kernen, fortrinsvis i stilling 5, og R2 er bundet til ringcarbonatomet i 2- eller 3-stillingen på kernen.
R3 er hensigtsmæssigt hydrogen eller C1.<-alkyl, n er hensigtsmæssigt 3 eller 4, fortrinsvis 3.
Gruppen med den almene formel IV kan eksistere i forskellige konformationer. F.eks. kan den 6-leddede ring inde-30 holde nitrogenatomet og carbonatornet, til hvilket B-delen er bundet, i det følgende kaldet piperidylringen, eksistere i stol- eller bådkonformationer eller i en intermediær konformation.
3 DK PR 172475 B1
Molekyldelen B kan have to forskellige konfigurationer.
Disse vil fremgå ved at lade gruppen med den almene formel IV have en konformation, i hvilket et referenceplan kan tegnes gennem carbonatomerne i piperidylringen, og 5 nitrogenatomet er oven over planet, og alkylenbroen er under planet. B-molekyldelen er i α-konfiguration, når den er under planet på samme side som alkylenbroen. Dette svarer til endo-konfiguration og også til konfigurationen i tropin etc. B-molekyldelen er i β-konfiguration, når 10 den er oven over planet på samme side som nitrogenbroen.
Dette svarer til exo-konflgurationen og også konfigurationen i pseudotropin etc. I det følgende anvendes exo/-endo-nomenklaturen. Endo-isomererne er foretrukne.
Re er fortrinsvis alkyl og især methyl.
15 En gruppe forbindelser omfatter forbindelser med den almene formel Iga ^ co.o~uck2j. ii-r8 - -C& R3 20 hvor den fri binding er bundet til en hvilken som helst af de kondenserede ringe, og n' er 2 eller 3, og Rx, R2, R3 og R8 er som ovenfor defineret, såvel som syreadditionssalte og kvaternære ammoniumsalte deraf.
25 En anden gruppe forbindelser omfatter indolcarboxylsyre-tropin- og -isopelletierin(homotropan)estere, især med den almene formel Iqb 4 DK PR 172475 B1 λ~λ CO.O^CH2,.N.%b R3qb hvor den fri binding er bundet til en hvilken som helst 5 af de kondenserede ringe, og R1<Jb °9 R2qb uafhængigt af hinanden er hydrogen, halogen eller C^-alkyl, R3qb er hydrogen eller C1.4-alkyl, R8qb er hydrogen, C^-alkyl eller phenyl-(Cj.*)-alkyl og 10 n' er som ovenfor defineret, såvel som syreadditionssalte og kvaternære ammoniumsalte deraf.
En yderligere gruppe forbindelser omfatter indolcarboxyl-syretropin- og -isopelletierin( homotropan) amider, især 15 med den almene formel Iqc /“Λ CO.NH {CH2i,. N-Rg X, v_v (\ /qc
Rt—^ *3 20 hvor den fri binding er bundet til en hvilken som helst af de kondenserede ringe, og R2qc er som R2 defineret ovenfor med undtagelse af Cj_4-alkoxy, og n', Rx, Rj og R„ er som ovenfor defineret.
5 DK PR 172475 B1 såvel som syreadditionssalte og kvaternaere ammoniumsalte deraf.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at 5 den omfatter følgende trin:
a) kondensering af en passende forbindelse med den almene formel VI
10
b’~~00_r· VI
hvor den fri binding, Rlf R2 og X er som ovenfor defineret,
15 eller et reaktivt derivat deraf, eller en precursor af syren eller derivatet, med en passende forbindelse med den almene formel VII
HB-D VII
20 hvor B og D er som ovenfor defineret, eller en precursor af forbindelsen, eller b) afbeskyttelse af en hvilken som helst beskyttet form af 25 en forbindelse med den almene formel I til dannelse af en forbindelse med den almene formel I, eller c) halogenering af en forbindelse med den almene formel I, hvor R2 er hydrogen, til dannelse af den tilsvarende for- 30 bindelse, hvor R2 er halogen, eller 6 DK PR 172475 B1 d) alkoxylering af en forbindelse med den almene formel I, hvor R2 er halogen, til fremstilling af den tilsvarende forbindelse, hvor R2 er Cj.^-alkoxy, og
C
^ udvinding af den resulterende forbindelse med den almene formel I som sådan eller som et syreadditionssalt eller et kvaternært ammoniumsalt deraf.
Kondensationsprocessen ifølge opfindelsen til fremstil-ling af amider og estere kan udføres på konventionel måde for analoge forbindelser.
F.eks. kan carboxylsyregruppen være aktiveret i form af et reaktivt syrederivat, især til fremstilling af amider.
.jg Hensigtsmæssige reaktive syrederivater kan dannes ved omsætning af N,Ν'-carbonyl-diimidazol under dannelse af et intermediært carboxylsyreimidazolid eller N-hydroxysuc-cinlmid. Alternativt kan et syrechlorid anvendes, f.eks. dannet ved omsætning med oxalsyrechlorid.
20 Til fremstilling af estere kan alkoholen anvendes, f.eks. i form af et alkalimetalsalt, fortrinsvis lithiumsalt.
Sådanne salte kan fremstilles på konventionel måde, f.eks. ved omsætning med alkoholen i tetrahydrofuran.
25 Hvis det ønskes, kan der være en heterocyclisk eller tertiær amin til stede, f.eks. pyridin eller triethylamin, især til fremstilling af amider.
Andre hensigtsmæssige inerte organiske opløsningsmidler om-30 fatter f.eks. tetrahydrofuran eller dimethoxyethan.
7 DK PR 172475 B1
Hensigtsmæssige reaktionstemperaturer kan være f.eks. fra ca. -10°C til ca. +10°C.
I disse reaktioner menes det, at endo- eller exo-konfigu-5 rationen af substituenten B i gruppen med den almene formel IV opretholdes.
Forbindelsen med den almene formel VII kan, hvis det ønskes, omsættes som en blanding af endo- og exo-isomerer, og den rene endo- eller exo-isomer isoleres, f.eks. ved 10 chromatografi eller krystallisation.
Forbindelserne fremstillet ved fremgangsmåden Ifølge opfindelsen kan omdannes til andre forbindelser fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, f.eks. på konven- tionel måde. Nogle omdannelser er eksemplificeret i frem-15 gangsmådevarianterne b), c) og d).
Af beskyttelsesreaktionen i fremgangsmådevariant b) er særligt hensigtsmæssig til fremstilling af forbindelser med sekundære aminogrupper, f.eks. hvor Ra er hydrogen 20 med den almene formel IV.
F.eks. kan en forbindelse med den almene formel I fremstilles i beskyttet form, f.eks. hvor Re er erstattet af en sekundær aminobeskyttelsesgruppe såsom benzyl.
25 Benzylgruppen kan spaltes fra på konventionel måde, f.eks. ved hydrogenering, til fremstilling af den tilsvarende forbindelse med den almene formel I, hvor Re er hydrogen .
30 8 DK PR 172475 B1
Hydrogeneringen kan hensigtsmæssigt udføres i nærværelse af palladium på aktivt trækul ved stuetemperatur eller ved en svagt forhøjet temperatur. Hensigtsmæssige opløsningsmidler omfatter eddikesyre, ethylacetat eller etha-5 nol.
Halogenering ifølge fremgangsmådevariant c) kan udføres på konventionel måde. F.eks. kan reaktion med N-chlorsuc-cinimid føre til chlorering. Sådanne reaktioner kan udføres i en suspension i chloroform. Omsætning med N- 10 iodsuccinimid kan alternativt føre til lodering.
Erstatning af reaktive halogengrupper Ifølge fremgangsmådevariant d) kan udføres på konventionel måde, f.eks. ved omsætning med en passende alkohol ved f.eks. stuetemperatur i mindst fra 10 til 20 timer.
15 Hvis det ønskes, kan der anvendes en precursor af et udgangsmateriale. En sådan precursor kan være i stand til at blive omdannet til udgangsmaterialet på konventionel måde, men i stedet udføres fremgangsmåden ifølge opfindelsen med precursoren og det andet udgangsmateriale el- 20 ler -materialer eller en precursor deraf. Det resulterende produkt omdannes på konventionel måde til forbindelsen fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, f.eks. ved anvendelse af de samme reaktionsbetingelser, ved hvilke precursoren kan omdannes til udgangsmaterialet.
25 Typiske precursorer omfatter beskyttede former af et udgangsmateriale, f.eks. hvor aminogrupperne er midlertidigt beskyttede.
Forbindelser fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen kan isoleres og oprenses på konventionel måde.
30 For så vidt fremstillingen af et hvilket som helst udgangsmateriale ikke er specifikt beskrevet heri, er udgangsmaterialet kendt eller kan fremstilles på en måde, 9 DK PR 172475 B1 der er analog med kendte forbindelser, på en måde, der er analog med det heri beskrevne, f.eks. eksemplerne, eller med kendte fremgangsmåder for analoge forbindelser.
5 Forbindelser med den almene formel VII, hvor B er -NH-, og D er en gruppe med den almene formel IV, hvor n er 4, er hidtil ukendte. Disse forbindelser har aldrig været specifikt foreslået før, selv om de falder ind under forskellige generiske beskrivelser.
10
Forbindelserne er nyttige mellemprodukter, f.eks. ved fremstilling af amider som beskrevet heri, der har en interessant farmakologisk profil og f.eks. aldrig har været beskrevet som serotonin M-antagonister og som har andre virk-15 ninger beskrevet i det følgende.
Disse forbindelser med den almene formel VII kan f.eks. fremstilles ved reduktion af den tilsvarende oxim ligesom de andre forbindelser med den almene formel VII, hvor B 20 er ~NH-. Forbindelser med den almene formel VII, hvor B er -O-, kan fremstilles på konventionel måde ved reduktion af den tilsvarende keton.
Alle de ovennævnte reduktioner kan f.eks. udføres ved katalytisk hydrogenering, f.eks. over platin (hvilket menes 25 primært at føre til endo-isomerer), Bouveault-Blanc-reaktionsprocedurer, f.eks. natrium/amylalkohol eller butanol (hvilket menes primært at føre til exo-isomerer) eller aluminiumhydridprocedurer, eller natriumborhydrid-procedurer (hvilket ofte fører til blandinger af endo- og 30 exo-isomerer).
En hvilken som helst blanding af exo- og endo-formerne kan adskilles ved chromatografi.
10 DK PR 172475 B1
Frie baseformer af forbindelserne fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen kan omdannes til saltformer. F.eks. kan syreadditionssalte dannes på konventionel måde ved omsætning med en passende syre og omvendt. Hensigtsmæssige syrer til saltdannelse omfatter saltsyre, 5 malonsyre, hydrogenbromidsyre, maleinsyre, æblesyre, fu-marsyre, methansulfonsyre, oxalsyre og vinsyre. Kvaternæ-re ammoniumsalte af forbindelserne fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen kan fremstilles på konventionel måde, f.eks. ved omsætning med methyliodid.
10 I de følgende eksempler er alle temperaturer ukorrigerede. Alle NMR-spektrumsværdier er i ppm (tetramethylsilan = 0 ppm).
NOMENKLATUR
15
Endo-8-methyl-8-aza-bicyclo[3.2.l]oct-3-yl = tropyl eller a-tropyl.
Exo-8-methyl-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-yl = pseudo- eller β-tropyl.
20
Endo-9-methyl-9-aza-bicyclo[3.3.1]non-3-yl * isopelletie-rinyl eller a-homo-tropanyl.
Exo-9-methyl-9-aza-bicyclo[3.3.1]non-3-yl = β-isopelle- tierinyl eller β-homo-tropanyl eller pseudopelletierinyl.
25
Konfigurationerne af titelforbindelserne i eksempel A-2, A-3 og B-6 er blevet bekræftet ved røntgenstråleanalyse. Konfigurationen af de øvrige forbindelser menes at følge konfigurationen af udgangsmaterialerne med den almene 30 formel VII, der blev anvendt rene, med mindre andet er anført.
11 DK PR 172475 B1 I tabellerne viser kolonnerne med overskriften "konfiguration" den anførte konfiguration af gruppen B-D, dvs. endo eller exo. Kolonnen med overskriften "fremstilling" angiver nummeret på eksemplet i A-serien, der beskriver 5 fremstillingsmetoden.
1) Hydrogenmaleat.
2) Hydrogenmalonat.
3) Sønderdeling.
4) Bis[base]fumarat.
10 5) Fremstillet ved reduktion af den tilsvarende 4- nitroforbindelse.
6) hydrobromid.
7) Via imidazolylmellemprodukt.
8) Exo-formen har (C-3)H bred multiplet ved ca. 5,15 ppm 15 i 1H-NMR.
Endo-formen har (C-3)H dobbelt triplet ved 5,1 ppm. Exo-alkohol elueres før endo-isomer på siligacel -eluent CH2Cl2/5% CH30H/5% NH«0H.
9) Hydrogenoxalat.
20 10) I nærværelse af triethylamin i stedet for pyridin.
EKSEMPEL A-l N-(Endo-9-methyl-9-aza-bicyclo[3.3.1]non-3-yl)indol-3-yl-carboxylsyreamid, også kaldet N-(3a-homotropanyl)indol-3-yl-carboxylsyreamid (fremgangsmådevariant a) 25 (Forbindelse med den almene formel I, hvor = X = NH; B = NH; D = IV-a-konfiguration; n = 3; R8 = CH3).
a) Indol-3-yl-carboxylsyrechlorid 32,2 g (0,2 M) tør indol-3-yl-carboxylsyre suspenderes i 30 150 ml absolut methylenchlorid. Der tilsættes 26 ml (0,3 m) oxalylchlorid til den omrørte blanding ved 20 °C i 10- 12 DK PR 172475 B1 bet af 30 minutter. Der sker udvikling af gas. Blandingen omrøres i 3½ time ved 20 °C. Der tilsættes 150 ml hexan. Blandingen omrøres i endnu 20 minutter, og den resulterende titelforbindelse filtreres fra, vaskes med methy-5 lenchlorid/hexan 1:1 og tørres ved 20 °C i vakuum, hvilket giver beigefarvede krystaller, smeltepunkt 135-136 eC (sønderdeling), som videre anvendes under oprensning.
b) 9-Methyl-9-aza-bicyclo[3.3.l]nonan-3-on-oxim (også kaldet 3-homotropanon-oxim 10 176 g (2,15 M) natriumacetat og 150 g (2,15 mol) hydr- oxylamin-hydrochlorid stødes i en morter til en tynd pasta, ekstraheres med 1 1 methanol, hvorefter saltet filtreres fra, og opløsningen behandles med 99,5 g (0,65 M) endo-9-methyl-9-aza-bicyclo[3.3.l]nonal-3-on (3-homotro-15 pan). Oximen begynder at udkrystallisere efter 10 minutter, og blandingen omrøres i endnu 4 timer ved 20 °C. Til oparbejdning koncentreres blandingen under vakuum, og remanensen behandles med kaliumhydrogencarbonatopløsning og ekstraheres med chloroform indeholdende isopropanol. De 20 forenede organiske faser vaskes med en lille smule vand, tørres med natriumsulfat og koncentreres, hvilket giver titelforbindelsen. Smeltepunkt 126-127 °C (af toluen/hex-an) .
c) Endo-9-methyl-9-aza-bicyclo[3.3.1]non-3-yl-amin (også 25 kaldet 3ct-aminohomotropan)
En opløsning af 50,5 ml (0,95 M) koncentreret svovlsyre i 200 ml absolut tetrahydrofuran sættes i løbet af 2 timer ved -10 °C til en afkølet og omrørt blanding af 73 g (1,9 M) lithiumaluminiumhydrid i 900 ml absolut tetrahydrofu-30 ran. Blandingen får lov at henstå natten over. En opløsning af 80 g (0,475 M) endo-9-methyl-9-aza-bicyclo- [3.3.1]nonan-3-on-oxim i lm4 1 absolut tetrahydrofuran sættes dråbevis i løbet af 30 minutter til den omrørte 13 DK PR 172475 B1 blanding ved 30 °C og får lov at reagere yderligere ved 40 °C i 3 timer. Til oparbejdning afkøles reaktionsblandingen til 10 °C, og der tilsættes forsigtigt en blanding af 150 ml vand i 150 ml tetrahydrofuran. Blandingen omrø-5 res i 1 time ved 30 °C. Det resulterende bundfald filtreres fra. Remanensen vaskes med methylenchlorid og ether.
De organiske faser forenes og destilleres, hvilket giver titelforbindelsen, kogepunkt 115-119 °C (17-18 mm Hg) n 20/D = 1,5066.
10 (Som det vil være tydeligt, giver reduktionen fortrinsvis endo-produktet. Analog reduktion 8-methyl-aza-bicyclo- [3.3.1] octan-3-on-oxim giver exo-produktet).
d) N-(endo-9-methyl-9-aza-bicyclo[3.3.1]non-3-yl)indol-3-yl-carboxylsyreamid 15 En opløsning af 15,4 g (0,1 M) endo-9-methyl-9-aza-bicyc-lo[3.3.1]-non-3-yl-amin i 50 ml absolut pyridin sættes dråbevis til en omrørt suspension af 14,5 g (0,08 M) in-dol-3-yl-carboxylsyrechlorid (fremstillet i trin a) i 50 ml absolut methylenchlorid ved fra -10 °C til 0 °C.
20 Den resulterende gule suspension opvarmes til 20 °C og omrøres natten over. Til oparbejdning tilsættes 2N vandig natriumcarbonat. Blandingen ekstraheres flere gange med methylenchlorid og oparbejdes på sædvanlig måde. Titelforbindelsen fås efter krystallisering tre gange. Smelte-25 punkt 247-249 °C (sønderdeling).
EKSEMPEL A-2
Indol-3-yl-carboxysyre-endo-8-methyl-8-aza-bicyclo- [3.2.1] oct-3-yl-ester (fremgangsmådevariant a) (Forbindelse med den almene formel X, hvor R^ = I?2 = H; 30 x = NH; B = O; D = IV i α-konfiguration; n = 2; Rg = CHg) 14 DK PR 172475 B1
O
6,35 g (45 millimol) endo-8-methyl-8-aza-bicyclo[3.2.1]-octan-3-ol (Tropin) 1 20 ml absolut tetrahydrofuran behandles ved fra 0 °C til 10 °C med 17 ml af en 2 M opløsning af butyllithium i hexan. Blandingen omrøres i yder-5 ligere 30 minutter. Hexanen fjernes under vakuum og erstattes med en tilsvarende mængde tetrahydrofuran, hvilket giver lithiumsaltet.
4,8 g (27 millimol) indol-3-yl-carboxylsyrechlorid i 20 10 ml tetrahydrofuran sættes til blandingen, og den beige-farvede suspension omrøres natten over ved 20 °C. Blandingen oparbejdes på sædvanlig måde ved deling mellem methylenchlorid og natriumcarbonat, hvilket giver titel-forbindelsen i rå form, der chromatograferes på silicagel 15 (250 g) ved eluering af titel forbindelsen med raethy- lenchlorid indeholdende 10% methanol og 0,5% ammoniak. Smeltepunkt 201-202 °C (methylenchlorid/ethylacetat). Smeltepunkt 283-283 °C (sønderdeling) af hydrochloridsal- tet. Methoiodid smeltepunkt 285-287 °C (sønderdeling).
20
Alternativt kan indol-3-yl-carboxylsyrechlorid omsættes med det ovennævnte lithiumsalt ved 10-15 °C i tetrahydrofuran.
25 EKSEMPEL A-3 1 -methyl-N- (endo-9-methyl-9-aza-bicyclo[3.3.1) non-3-yl)indol-3-yl-carboxylsyreamid, også kaldet 1-methyl-N-(3a-homotropanyl )indol-3-yl-carboxylsyreamid 30 (Forbindelse med den almene formel 1, hvor = R2 = H; X = NCH3; B = NH; D = IV i α-konfiguration; n = 3; Rg = ch3) 0,46 g (20 millimol) natrium opløst i 170 ml tør flydende ammoniak ved -50 °C behandles dråbevis, med 1,3 ml (22,5 35 15 DK PR 172475 B1 millimol) absolut ethanol fortyndet med noget absolut ether. Den resulterende farveløse suspension af natrium-ethanolat omrøres i 15 minutter ved -50 °C. Der tilsættes 4,46 g (15 millimol) N-(endo-9-methyl-9-aza-bicyclo- [3. 3.1]-non-3-yl)indol-3-yl-carboxylsyreamid, hvilket gi-5 ver en klar opløsning. Blandingen omrøres i 10 minutter ved -50 °C, og der tilsættes 1,25 ml (20 millimol) me-thyliodid i 4 ml absolut ether.
Blandingen omrøres ved -50 °C i yderligere 4 % time. Til 10 oparbejdning fjernes ammoniakken i vakuum. Remanensen deles mellem methylenchlorid og vand og oparbejdes på sædvanlig måde, hvilket giver et farveløst skum, der chroma-tograferes på 120 g silicagel ved eluering med methylenchlorid indeholdende 5% methanol og 3% ammoniak, hvil-^ ket giver titelforbindelsen ud fra syren. Smeltepunkt 210-212 °C (omkrystalliseret af ethylacetat/methanol). Smeltepunkt 295-297 °C (sønderdeling) af hydrochloridsal-tet.
Forbindelsen kan alternativt fremstilles på analog måde 20 med eksempel 1 ved at gå ud fra 1-methyl-indol-3-yl-carboxy1syre.
EKSEMPEL A-4 5-fluor-l-methyl-indol-3-yl-carboxylsyre-endo-9-aza-bi-25 cyclo[3.3. l]-non-3-yl-ester, også kaldet (N-desmethyl-3ct-homotropany 1) - 5 - f luor-1 -methyl - indol - 3 -y 1 -carboxyl syrees -ter (fremgangsmådevariant b ) (Forbindelse med den almene formel I, hvor Rj = 5-F; R2 = Η; X -30 NCH3; B = O, D = IV i α-konfiguration; n = 3, R8 = H) 4,9 g 5-fluor-l-methyl-indol-3-yl-carboxylsyre-endo-9-N-ben- zyl-9-aza-bicyclo[3.3.1]-non-3-yl-ester i 200 ml ethanol hydro- 16 DK PR 172475 B1 generes ved stuetemperatur og normalt tryk i nærværelse af 1,5 g katalysator (10% palladium på aktivt trækul).
Efter 45 minutter er optagelsen af ca. 230 ml hydrogen færdig, og katalysatoren filtreres fra. Opløsningsmidlet 5 fjernes i vakuum, hvilket giver en krystallinsk remanens af titelforbindelsen. Smeltepunkt 130-131 °C (omkrystalliseret af ethanol/lidt hexan).
EKSEMPEL A-6 10 3-iod-indol-4-yl-carboxylsyre-endo-8-methyl-8-aza-bicyc-lo[3.2.l]oct-3-yl-ester (fremgangsmådevariant c) (forbindelse med den almene formel I, hvor Ri = H; R2 = 3-1; X » 15 NH; B = O; D = IV i ex-konfiguration; n = 2, Re = CH3)
En opløsning af 2,84 g (10 millimol) indol-4-yl-carboxylsyre-endo-8-methyl-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-yl-ester sættes dråbevis ved 15°C til en omrørt suspension af 2,48 g (11 millimol) N-20 iodsuccinimid i 200 ml absolut chloroform. Blandingen omrøres i yderligere 30 minutter ved 20°C. Deling mellem IN natriumcarbo-natopløsning og methylenchlorid og sædvanlig oparbejdning giver titelforbindelsen, smeltepunkt 163-165°C (sønderdeling) (af ethanol) . Forbindelsen kan desuden fremstilles ud fra 3-iod-indol-25 4-yl-carboxylsyre på en måde, der er anlog med den i eksempel 2 beskrevne.
EKSEMPEL A-10 30 Indol-4-yl-carboxylsyre-endo-8-methyl-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-yl-ester, også kaldet indol-4-yl-carboxylsyre-tropylester (Forbindelse med den almene formel I, hvor Rt = R2 = Η; X = NH; B = O; D = IV i α-konf iguration; N = 2, R8 = CH3) 17 DK PR 172475 B1 7 g (50 millimol) endo-8-methyl-8-aza-bicyclo[3.2.1]oc-tan-3-ol (tropin) i 15 ml absolut tetrahydrofuran behandles ved 10-15 °C dråbevis med 20 ml (40 millimol) 2 M butyllithium i hexan. Blandingen omrøres i 30 minutter 5 ved 20 °C og koncentreres derefter til et volumen på ca.
10 ml til fjernelse af hexanen, hvilket giver lithiumeno-latet. Der tilsættes 10 ml tetrahydrofuran.
4,8 g (30 millimol) tør indol-4-yl-carboxylsyre i 15 ml absolut tetrahydrofuran behandles portionsvis med 5,85 g 10 (36 millimol) N,Ν'-carbonyl-diimidazol. Blandingen får lov at henstå i 90 minutter ved 20 °C og sættes derefter dråbevis til lithiumenolatet. Den resulterende suspension omrøres natten over ved 20 °C og deles derefter mellem methylenchlorid/en smule isopropanol og 1N natriumcarbo-15 nat. De organiske faser vaskes og tørres over natriumsulfat og giver titelforbindelsen efter inddampning. Smeltepunkt 220-222 °C (sønderdeling) (af ethanol).
EKSEMPEL A-ll lndol-4-yl-carboxylsyre-endo-9-methyl-9-aza-bicyclo-20 [3.3.1]non-3-yl-ester, også kaldet 3a-homotropanyl-indol- 4-yl-carboxylsyreester (Forbindelse med den almene formel I, hvor X = NH; = R2 = Η; B = O; D = IV i α-konfiguration; n = 3; Rg = CHg) (fremgangsmådevariant a) 25 a) 7,65 g (50 millimol) endo-9-methyl-9-aza-bicyclo- [3.3.1]nonan-3-ol i 15 ml absolut tetrahydrofuran behandles dråbevis ved 10-15 °C med 20 ml (40 millimol) 2M butyllithium hexanopløsning. Den resulterende blanding omrøres i 30 minutter ved 20 °C. Hexanen inddampes deref-30 ter og erstattes med tetrahydrofuran, hvilket giver en opløsning af lithiumsaltet.
18 DK PR 172475 B1 b) 4,8 g (30 millimol) tør indol-4-yl-carboxylsyre 1 15 ml absolut tetrahydrofuran behandles portionsvis ved stuetemperatur med 5,85 g (36 millimol) N,Ν'-carbonyldi-imidazol. Efter at gasudviklingen er færdig, henstår op-5 løsningen i 90 minutter ved 20 °C og behandles derefter dråbevis med det ovennævnte lithiumsalt ved 10-15 °C. Den resulterende suspension omrøres i 15 timer ved 20 °C og deles mellem methylenchlorid/en smule isopropanol og IN natriumcarbonatopløsning. Den organiske fase vaskes med 10 vand, tørres med natriumsulfat og inddampes, hvilket giver titelforbindelsen. Smeltepunkt 189-190 °C (af ethanol ).
B-SERIE-EKSEMPLER
Der fremstilles følgende forbindelser med den almene for-15 mel I, hvor D er en gruppe med den almene formel IV og A er en gruppe med den almene formel: 19 DK PR 172475 B1
Konfigu- Frem-
Eksempel A B n Rg ration Smp. stilling B-l 5-chlorindol- 3-yl O 2 CHg endo 235-237°C 3) 2 B-2 4-methoxyindol- 3-yl O 2 CH3 endo 193-194°C 2 B-3 5-methoxyindol- 3-yl O 2 CH3 endo 214-216°C 2 B-4 1-methylindol- 3-yl O 2 CH3 endo 143-144°C 3 B-5 indol-3-yl O 2 CH3 exo 239-240°C 3) 2 B-6 indol-3-yl O 3 CH3 endo 208-209°C 3) 2 B-7 indol-3-yl O 2 n-CgH^ endo 158-159°C 2 B-8 indol-3-yl O 2 benzyl exo 164-165°C 2 B-9 indol-3-yl O 2 benzyl endo 162-163°C 8) 2 B-ll 5-fluorindol- 3-yl O 3 H endo 247-248°C 3) 4 B-12 1-methylindol 3-yl O 3 H endo 147-148°C 4 B-13 indol-3-yl O 3 H endo 234-235°C 3) 4 B-14 5-methylindol- 3-yl O 3 CH3 endo 228-230°C 2 B-15 2-methylindol- 3*yl O 3 CH3 endo 204-205°C 2 B-16 5-fluor-l- methylindol- 3-y( O 3 CH3 endo 107-108°C 3 eller 2 B-17 5-fluorindol- 3-yl O 3 CH3 endo 244-245°C 3) 2 20 DK PR 172475 B1
Fortsat eksempel B-18 5-fluor-l -meth- ylindol-3-yl 0 3 benzyl endo 127-128°C 3 B-19 1 -methylindol- 3-yl 0 3 CH3 endo 103-104°C 3 B-20 5-methylindol- 3-yl NH 3 CH3 endo 265-267°C 3) 1 B-21 5-fluorindol- 3-yl NH 2 CH3 endo 220-222°C 1 B-22 1-methylindol- 3-yl NH 2 CH3 endo 169-170°C 3 eller 1 B-23 2-methylindol- 3-yl NH 2 CH3 endo 196-197°C 3) 1 B-24 indol-3-yl NH 2 CH3 exo 261-262°C 3) 1 B-25 indol-3-yl NH 2 CH3 endo 205-206°C 1 B-26 5-chlorindol- 3-yl NH 2 CH3 endo 210-212°C 1 B-27 indol-3-yl 0 3 benzyl endo 234-235°C 1 B-28 1-methylindol- 3-yl O 3 benzyl endo 147-148°C 2 B-29 5-fluorindol- 3-yl O 3 benzyl endo 193-194°C 2 B-30 benzothien- 3-yl O 3 CH3 endo 129-130°C 2 B-31 benzothien- 3-yI NH 3 CH3 endo 225-226°C 17^ B-32 benzofuran- 3-yI NH 3 CH3 endo 199-201 °C 1 B-33 benzfuran- 3-yl O 3 CH3 endo 77-78°C 2 B-34 l(H)inden- 3-yI NH 3 CH3 endo 181-183°C 1 B-35 indol-3-yl NH 4 CH3 exo 264-266°C 3) 110) B-36 indol-3-yl O 4 CH3 exo 264-267°C 3) 2 ^ DK PR 172475 B1 21
O
C-SERIE-EKSEMPLER
Der fremstilles følgende forbindelser med den almene formel I, hvor D er en gruppe med den almene formel IV og A 5 er en gruppe med den almene formel*.
Β'~0ζ3-Β' 10 __~ _
Konfigu- Frem-
Eksempel A B n Rg ration Smp. stilling 15 C-1 indol-5-yl O 2 CH3 endo 191-193eC 2 C-2 indoI-5-yl O 3 CH3 endo 148-149°C 10 C-3 3-iod-indol- 5-yl O 3 CH3 endo 172-174°C 6 C-4 indol-4-yl NH 2 CH3 exo 267-269°C 3) 1 20 C-5 indol-4-yl NH 2 CHg endo 221-223°C 3) 1 C-6 indol-5-yl NH 2 CHg endo 220-221°C 1 REPRÆSENTATIVE UDGANGSMATERIALER MED DEN ALMENE FORMEL 25
VII
Konfigu-
Eksempel n Rg ration B Karakterisering Trivialnavn 30 __ a) 2 CHg endo 0 Smp. 59-61 °C tropin b) 2 CHg exo O Smp. 105-107eC pseudotropin c) 2 CHj endo NH Kp. 82°C/12 mm tropinamin 35 d) 2 CH^ exo NH Kp. 75°C/0,05 mm pseudotro- pinamin e) 3 CHg endo NH Kp. 115°C/17 mm 22 DK PR 172475 B1
O
i) N-methyl-10-aza-bicyclo[4.3. l]dec-8-ylamin (til eksempel B-35) 15 g natrium omsættes på en måder, der er analog med den 5 herunder i eksempel j) beskrevne, med 9,69 g 10-methyl-10-azabicyclo[4.3.1]decan-8-on-oximacetat (smeltepunkt 253-253,5 °C, fremstillet på en måde, der er analog med den i eksempel A-lb beskrevne), hvilket giver en olie med kogepunkt 105 °C/0,9 mmHg efter oparbejdning på konventi-10 onel måde.
1H-NMR-spektrum (200 MHz): δ (ppm) = 3,27.3,04 (multi plet, 2H, HC-(1)- og H-C(6); 2,59 (singlet, 3H, H-C(ll)), 2,01-1,49 (multiplet, 13H 6 x 2 H-C og H-C(8); 1,24 15 (singlet, 2H; 2.H-N udskiftelig med d20).
13C-NMR-spektrum (25,2 MHz): δ (ppm) = (d) dublet), 42,85 (kvartet C-ll), 41,44 (dublet), 37,13 (triplet, C-7 og C-9), 32,54 (triplet, C-2 og C-5) og 24,88 (triplet C-3 og 20 C-4).
Konfigurationen menes at være exo.
j) N-methyl-10-azabicyclo[4,3,l]decan-8-ol (til eksempel 25 B-36) 5 g natriumstykker sættes til en varm opløsning af 3,5 g 8-methyl-10-azabicyclo[4.3.1]decan-8-on i 100 ml tør n? butanol. Blandingen tilbagesvales i 1 time, afkøles og 30 gøres sur med koncentreret saltsyre til pH-værdi 2. Blandingen inddampes til tørhed, hvilket giver en remanens, der tages op i natriumhydroxid. Blandingen ekstraheres 35 23 DK PR 172475 B1 med chloroform, tørres og destilleres, kogepunkt 90-95 oC/0,025 mm Hg.
1H-NMR-spektrum (200 MHz): δ (ppm) = 4,07-4,23 (multi plet, ’H-C-(8) halvbredde ca. 20 Hz); 3,63-3,69 (triplet, 5 0,33 H, j=7Hz, HO-C-(8(en isomer udskiftelig med D20), 2,13-1,38 (multiplet, 12H, 6 x CH2).
13C-NMR-spektrum (25,2 MHz): δ (ppm) » 63,10 (dublet C-8), 56,80 (dublet, C-l og C-6), 43,13 (kvartet, NCH3), 36,60 (triplet C-7 og C-9), 34,80 (triplet, C-2 og C-5), 25,04 10 (triplet C-3 og C-4).
Konfigurationen menes at være exo.
Forbindelserne fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen udviser farmakologisk virkning og er derfor nyttige som lægemidler, f.eks. til terapi.
15 Forbindelserne udviser især serotonin-M-receptor antagonistvirkning, som vist ved standardtests. F.eks. blev der i én test observeret virkningen af forbindelserne ved in-hibering af virkning af serotonin ved reduktion af amplituden af det samlede aktionspotential fra den isolere-20 de kaninvagusnerve ifølge principperne beskrevet af Ric-cioppo Neto, European Journal og Pharmacology, (1978) 49, 351-356, under betingelser, der tillader differentiering mellem aktionspotentialer genereret i myelinierede nervefibre (A-fibre) og dem, der er genereret i små ikke-25 myelinierede fibre (C-fibre) som beskrevet af B. Oakley og R. Schater, Experimental Neurobiology, A Laboratory Manual, University og Michigan Press, 1978, s. 85-96. Serotonin selv udøver selektivt sin virkning på C-fibrene og reducerer progressivt amplituden af aktionspotentialet 30 i disse fibre i forhold til dosis. Denne virkning af serotonin er ikke blokeret af de kendte serotoninantagoni-ster, nemlig metitepin, methysergid, BOL-148, der siges 24 DK PR 172475 B1
O
at blokere D-receptorer for serotonin, roen ikte M-recpto-rer (jfr. Gaddatn og Prcarelli, Brit. J. Pharmacol.
(1957), 12, s. 323-328). Det ser derfor ud til, at serotonin reducerer amplituden af aktionspotentialet, der bæ-5 res af C-fibrene, gennem en virkning formidlet af M-receptorer for serotonin, der er lokaliseret på disse nervefibre.
Testen kan udføres ved at fastlægge en dosis-respons-10 kurve for serotonin (10'7 - 5 x 10'6 M) efter opstilling af nerven. Serotoninen vaskes ud, og når C-fiberaktions-potentialet har genopnået sin oprindelige amplitude, præinkuberes nerven med forbindelsen fremstilet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen i en fast koncentration på 15 fra ca. ΙΟ*16 M til ca. 10'6 M i 30-60 minutter. Varierende koncentrationer af serotonin (10"7 til 10"4 M) påføres derefter med forbindelsen fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen ved den koncentration, der var til 2Q stede under præinkubationsperioden.
M-receptorantagonisterne fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen blokerer enten virkningen af serotonin fuldstændigt (ikke-kompetetiv antagonist) eller forår-__ sager en parallel forskydning af serotonin/dosis-responskurven til højre (dvs. der kræves forøgede koncentrationer af serotonin til virkning) (kompetitiv antagonist). pD ’ 2— eller pA2-værdien kan opnås på konventionel måde. På side 27 er vist pA2~værdien for nogle af forbindel-30 serne fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen.
Serotonin M-receptorantagonistvirkningen indiceres også ved inhibering af virkningen af serotonin på det isolerede kaninhjerte ifølge metoden beskrevet af J.R. Fozard og 35 A.T. Moborak Ali, European Journal og Pharmacology, (1978) 49, 109-112 ved koncentrationer på fra 10'11 til 10'5 M af forbindelsen fremstillet ved fremgangsmåden 25 DK PR 172475 B1 ifølge opfindelsen. pD’2- eller pA2-værdier kan beregnes på konventionel måde.
Virkningen af forbindelserne som serotonin M-receptoran-tagonister til behandlingen af analgesi bekræftes af ef-5 fekten i varmpladetesten ved en dosis på fra ca. 0,1 til 100 mg/kg subcutant eller peroralt.
Serotonin M-receptorantagonistvirkningen indiceres endvidere i cantharidin-vabelbasistesten ved koncentration på ΙΟ"8 M. Med cantharidin dannes en vabel i huden på under-10 armen hos frivillige forsøgspersoner. Når serotonin påføres til basis af sådanne vabler, giver det smerte, der kan måles, idet intensiteten er proportional med den påførte koncentration af serotonin. Proceduren har været beskrevet af C.A: Keele og D. Armstrong i "Substances 15 producing Pain and Itch", Edvward Arnolg, London, 1064, s. 30-57. Denne algesiske virkning af serotonin inhiberes ikke af serotonin D receptorantagonister såsom lysergsy-re-diethylamid eller dens bromderivat, og menes derfor at være formidlet af M-receptorer.
20 I den fulgte procedure måles, i stedet for topamplituden, arealet under kurven ved hjælp af en linearIntegrator koblet til en smerteintensitetsindikator, der betjenes af den frivillige forsøgsperson. Med stigende koncentrationer af serotonin kan der opnås en kumulativ dosis-25 responskurve for serotonin. Når der ikke fås noget yderligere respons ved forøgelse af serotoninkoncentrationen, vaskes serotoninen af, og vablen inkuberes med fysiologisk pufferopløsning i mindst 40 minutter, før forbindelsen fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, 30 f.eks. de foretrukne forbindelser fra eksemplerne A-2 eller A-3, påføres. Vablens basis præinkuberes med testsubstan- _ 8 sen i 30 minutter ved en koncentration på ca. 10 M, DK PR 172475 B1 26 ® før der påføres varierende koncentrationer af serotonin.
En pA2-vaerdi kan beregnes på konventionel måde.
Forbindelserne fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen indiceres derfor til brug som serotonin M- 5 receptorantagonister, f.eks. ved behandling af smerte, især migræne, vaskular- og klyngehovedpiner og trigeminal neuralgi og også til behandling af hjertekredsløbssygdomme, f.eks. ved behandling af pludselig død, og muligvis som anti-psykotiske midler.
En indiceret daglig dosis er fra ca. 0,5 til 500 mg hensigtsmæssigt indgivet i delte doser i enhedsdosisform 2-4 gange dagligt indeholdende fra ca. 0,2 til ca. 250 mg af forbindelsen, eller i præparatform med forlænget afgivelse .
Forbindelserne fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen udviser endvidere anti-arrhymisk virkning som indiceret ved deres serotonin M-receptoantagonistvirkning 20 og i standardtests. F.eks. forhindrer forbindelserne arrhytmi, der er induceret ved hjælp af norepinephrin i bedøvede rotter. I denne test gives infusioner af norepinephrin (3-10 μg/kg dyrelegemsvægt) indtil en arrhytmisk 25 fase, der ved ECG-målinger vises at vare længere end 10 sekunder. Efter kontrol af tre på hinanden følgende indsprøjtninger af norephinephrin injiceres forbindelserne fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen i doser på fra 10 til ca. 500 μg/kg dyrelegemsvægt efterfulgt af 30 norepinephrinindsprøjtninger. Den arrhytmiske fase reduceres eller forsvinder afhængigt af dosen af testforbindelsen. Nedenstående tabel viser pA2~værdien for nogle af forbindelserne fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen.
35 DK PR 172475 B1 27 O __
Eksempel pA2 (vagusnerve) pA2 (anti-arrhytmisk) A-l 8,8 9,4 A-2 10,2 10,6 _ A-l O 11,3 10,0 A-l 1 9,5 10,5 5 B-l 8,3 8,7 B-4 10,2 10,4 B-8 8,1 7,4 B-10 8,6 9,2 B-17 9,6 10,2 B-30 8,7 9,5 10 B-33 9,3 9,0
Forbindelserne er derfor indiceret til brug som anti-arrhytmiske midler. En indiceret daglig dosis er fra ca.
15 0,5 til ca. 500 mg, hensigtsmæssigt indgivet oralt eller ved injektion i delte doser 2-4 gange daglig eller i enhedsdosisform indeholdende fra ca. 0,2 til ca. 250 mg, eller i præparatform med forlænget afgivelse.
20 Fremgangsmåden ifølge opfindelsen tilvejebringer således en forbindelse i farmaceutisk acceptabel form, f.eks. i fri baseform, eller farmaceutisk acceptabel syreaddi-tionssaltform eller kvaternær ammoniumsaltform til anvendelse som et farmaceutisk middel, især til anvendelse som 25 serotonin M-antagonist ved de sygdomme, hvor blokering af serotonin M-receptorer forventes at ville have velgørende virkninger, f.eks. som et analgetlsk middel, især som et anti-migrænemiddel og som et anti-arrhytmisk middel.
30 Den foretrukne anvendelse er den analgetiske anvendelse.
De foretrukne forbindelser er titelforbindelserne fra eksemplerne A2 og A3.
35 28 DK PR 172475 B1
Forbindelserne fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen kan indgives i fri baseform eller i form af farmaceutisk acceptable salte, f.eks. passende syreadditionssalte og kvaternære ammoniumsalte. Sådanne salte udviser samme 5 grad af virkning som de fri baser.
En gruppe forbindelser omfatter forbindelser med den almene formel I, hvor Rx og R2 uafhængigt af hinanden er hydrogen, halogen, C^-alkyl eller C-^-alkoxy, R2 er i 4- eller 5-10 stillingen, R3 er hydrogen eller C^-alkyl, den fri valens er i 3-, 4- eller 5-stillingen, D er en gruppe med den almene formel IV, hvor R8 er hydrogen, C^-alkyl eller benzyl og hvor den fri valens sidder i 3-stillingen.
15 En gruppe forbindelser omfatter forbindelserne ifølge den ovennævnte almene formel I undtagen en hvilken som helst af de specifikke eksempler, f.eks. forbindelsen fra eksempel A2 eller A3.

Claims (5)

29 DK PR 172475 B1
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse med den almene formel I
5 R’~1Rj 1 hvor den fri binding kan være bundet til en hvilken som helst af positionerne 2, 3, 4, 5, 6 eller 7, X er -NR3-, -O- eller -S-,
10 R3 og R2 uafhængigt af hinanden er hydrogen, halogen, C·^-alkyl eller C1.4-alkoxy, R3 er hydrogen eller C1.4-alkyl, B er -O- eller -NH-, og D er en gruppe med den almene formel IV 15 / Λ -^(CHJnN-R. iv hvor n er 2, 3 eller 4, Re er hydrogen, C^-alkyl eller phenyl(C^.,,)alkyl, eller syreadditionssalte eller kvaternære ammoniumsalte 20 deraf, kendetegnet ved, at den omfatter følgende trin: 30 DK PR 172475 B1 a) kondensering af en passende forbindelse med den almene formel VI r’-ø5-r’ 5 hvor den fri binding, r , R2 og X er som ovenfor defineret, eller et reaktivt derivat deraf, eller en precursor for syren eller derivatet, med en passende forbindelse med den almene formel VII H-B-D VII 10 hvor B og D er som ovenfor defineret, eller en precursor for forbindelsen, eller b) afbeskyttelse af en hvilken som helst beskyttet form af en forbindelse med den almene formel I til dannelse af 15 en forbindelse med den almene formel I, eller c) halogenering af en forbindelse med den almene formel I, hvor R2 er hydrogen, til dannelse af den tilsvarende forbindelse, hvor R2 er halogen, eller d) alkoxylering af en forbindelse med den almene formel 20 I, hvor R2 er halogen, til dannelse af den tilsvarende forbindelse, hvor R2 er C^-alkoxy, og udvinding af den resulterende forbindelse med den almene formel I som sådan eller som et syreadditionssalt eller som et kvaternart ammoniumsalt deraf.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der fremstilles en forbindelse med den almene formel I, hvor D er en gruppe med den almene formel IV, 31 DK PR 172475 B1 eller syreadditionssalte eller kvaternære ammoniumsalte deraf.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 2, kendetegnet ved, at der fremstilles en forbindelse med den almene 5 formel I, hvor n er 3, eller syreadditionssalte eller kvaternære ammoniumsalte deraf.
4. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der fremstilles N-(endo-9-methyl-9-azabicyclo-[3.3. l]non-3-yl )-benzothien-3-yl-carboxylsyreester eller 10 syreadditionssalte eller kvaternære ammoniumsalte deraf.
5. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der fremstilles indol-3-yl-carboxylsyre-endo-8-methyl-8-aza-bicyclo[3.2. l]oct-3-yl-ester eller syreadditionssalte eller kvaternære ammoniumsalte deraf.
DK198302951A 1982-06-29 1983-06-27 Analogifremgangsmåde til fremstilling af benzoesyrepiperidylesterderivater DK172475B1 (da)

Applications Claiming Priority (14)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH397982 1982-06-29
CH397982 1982-06-29
CH426782 1982-07-13
CH426782 1982-07-13
CH695082 1982-11-30
CH695082 1982-11-30
CH695182 1982-11-30
CH695182 1982-11-30
CH749482 1982-12-22
CH749582 1982-12-22
CH749482 1982-12-22
CH749582 1982-12-22
CH125683 1983-03-09
CH125683 1983-03-09

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK295183D0 DK295183D0 (da) 1983-06-27
DK295183A DK295183A (da) 1983-12-30
DK172475B1 true DK172475B1 (da) 1998-09-14

Family

ID=27561049

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK198302951A DK172475B1 (da) 1982-06-29 1983-06-27 Analogifremgangsmåde til fremstilling af benzoesyrepiperidylesterderivater

Country Status (20)

Country Link
US (3) US4803199A (da)
AT (1) AT391136B (da)
AU (2) AU570002B2 (da)
CH (2) CH669792A5 (da)
CY (1) CY1500A (da)
DE (6) DE3348334C2 (da)
DK (1) DK172475B1 (da)
FI (1) FI74707C (da)
FR (1) FR2531083B1 (da)
GB (4) GB2125398B (da)
HK (1) HK60690A (da)
HU (1) HU191053B (da)
IL (1) IL69081A (da)
IT (1) IT1173724B (da)
NL (2) NL191991C (da)
NZ (1) NZ204714A (da)
PT (1) PT76937B (da)
SE (1) SE463210B (da)
SG (1) SG53789G (da)
WO (1) WO1984000166A1 (da)

Families Citing this family (142)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FI74707C (fi) * 1982-06-29 1988-03-10 Sandoz Ag Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara alkylenoeverbryggade piperidylestrar eller -amider av bicykliska karboxylsyror.
JPS5936675A (ja) * 1982-07-13 1984-02-28 サンド・アクチエンゲゼルシヤフト 二環性複素環式カルボン酸アザビシクロアルキルエステルまたはアミド
WO1984003281A1 (en) * 1983-02-19 1984-08-30 Beecham Group Plc Azabicycloalkyl benzamide and anilide derivatives
GB8315495D0 (en) * 1983-06-06 1983-07-13 Sumitomo Chemical Co Fungicidal aniline derivatives
DE3429830A1 (de) * 1983-08-26 1985-03-07 Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach Automatische carbonsaeure- und sulfonsaeureester oder -amide
JPS6084281A (ja) * 1983-09-14 1985-05-13 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd ３−インド−ルカルボキサミド類
US5175173A (en) * 1983-12-22 1992-12-29 Sun Jung Hui Carboxamides useful as antiemetic or antipsychotic agents
US4888353A (en) * 1986-02-28 1989-12-19 Erbamont, Inc. Carboxamides useful as antiemetic or antipsychotic agents
FR2557110B1 (fr) * 1983-12-23 1989-11-24 Sandoz Sa Nouveaux derives d'amines cycliques, leur preparation et leur utilisation comme medicaments
US4593034A (en) * 1984-04-06 1986-06-03 A. H. Robins Company, Inc. 2-alkoxy-N-(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)benzamides and thiobenzamides
EP0189002B1 (en) * 1984-12-20 1993-03-03 Sandoz Ag Treatment of gastrointestinal disorders using 5-ht3 antagonists
CH667657A5 (de) * 1985-01-07 1988-10-31 Sandoz Ag Carbocyclische und heterocyclische carbonylmethylen- und methylpiperidine und -pyrrolidine.
US4605652A (en) * 1985-02-04 1986-08-12 A. H. Robins Company, Inc. Method of enhancing memory or correcting memory deficiency with arylamido (and arylthioamido)-azabicycloalkanes
DE385517T1 (de) * 1985-03-14 1991-07-25 Beecham Group P.L.C., Brentford, Middlesex, Gb Arzneimittel zur behandlung von erbrechen.
US4937247A (en) * 1985-04-27 1990-06-26 Beecham Group P.L.C. 1-acyl indazoles
GB8525913D0 (en) * 1985-10-21 1985-11-27 Beecham Group Plc Compounds
DE3650772T2 (de) * 1985-04-27 2003-04-03 Hoffmann La Roche Derivate von Indazole-3-carboxamide und -3-carboxylsäure
GB8623142D0 (en) * 1986-09-26 1986-10-29 Beecham Group Plc Compounds
GB8511988D0 (en) * 1985-05-11 1985-06-19 Beecham Group Plc Compounds
GB8515845D0 (en) * 1985-06-22 1985-07-24 Beecham Group Plc Treatment
US5204356A (en) * 1985-07-24 1993-04-20 Glaxo Group Limited Treatment of anxiety
GB8518658D0 (en) * 1985-07-24 1985-08-29 Glaxo Group Ltd Medicaments
GB8520616D0 (en) * 1985-08-16 1985-09-25 Beecham Group Plc Compounds
GB8525844D0 (en) * 1985-10-19 1985-11-20 Beecham Group Plc Compounds
EP0247266B1 (en) * 1986-01-07 1993-03-10 Beecham Group Plc Indole derivatives having an azabicyclic side chain, process for their preparation, intermediates, and pharmaceutical compositions
EP0235878A3 (en) * 1986-01-16 1989-06-14 Beecham Group Plc Novel compounds
US4717563A (en) * 1986-03-05 1988-01-05 A. H. Robins Company, Inc. 2-alkoxy-N-(1-azabicyclo(2.2.2)oct-3-yl) benzamides and thiobenzamides in a method for alleviating emesis caused by non-platinum anticancer drugs
US4722834A (en) * 1986-03-05 1988-02-02 A. H. Robins Company, Incorporated Method of using 2-alkoxy-N-(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)benzamide-N-oxides to control emesis caused by anticancer drugs
DE3782107T2 (de) * 1986-07-25 1993-04-01 Beecham Group Plc Azabicyclische verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre pharmazeutische verwendung.
HU895334D0 (en) * 1986-07-30 1990-01-28 Sandoz Ag Process for the preparation of nasal pharmaceutical compositions
DE3785507T2 (de) * 1986-07-31 1993-07-29 Beecham Group Plc Azabicyclische verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre pharmazeutische verwendung.
AT396870B (de) * 1986-08-07 1993-12-27 Sandoz Ag Verfahren zur herstellung einer galenischen formulierung zur nasalen verabreichung von serotoninantagonisten
US4772459A (en) * 1986-09-09 1988-09-20 Erbamont, Inc. Method for controlling emesis caused by chemotherapeutic agents and antiemetic agents useful therein
SG47757A1 (en) * 1986-09-22 1998-04-17 Janssen Pharmaceutica Nv Serotonin antagonists for treating wounds
ZA878096B (en) * 1986-11-03 1988-04-26 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Esters of hexahydro-8-hydroxy-2,6-methano-2h-quinolizin-3(4h)-one and related compounds
US4906755A (en) * 1986-11-03 1990-03-06 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Esters of hexahydro-8-hydroxy-2,6-methano-2H-quinolizin-3-(4H)-one and related compounds
WO1988003801A1 (en) * 1986-11-21 1988-06-02 Glaxo Group Limited Medicaments for treatment or prevention of withdrawal syndrome
US5198447A (en) * 1986-11-21 1993-03-30 Glaxo Group Limited Medicaments
EP0272052B1 (en) * 1986-12-16 1992-07-08 A.H. ROBINS COMPANY, INCORPORATED (a Delaware corporation) Anxiolytic-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]Oct-3-yl) Benzamides and Thobenzamides
US4985437A (en) * 1986-12-17 1991-01-15 Glaxo Group Limited Medicaments
US5200414A (en) * 1986-12-17 1993-04-06 Glaxo Group Limited Methods for the treatment of cognitive disorders
US5190954A (en) * 1986-12-17 1993-03-02 Glaxo Group Limited Methods for the treatment of cognitive disorders
US4973594A (en) * 1986-12-17 1990-11-27 Glaxo Group Limited Medicaments
DK662687A (da) * 1986-12-17 1988-06-18 Glaxo Group Ltd Anvendelse af tricycliske carbazoloner
US5244909A (en) * 1986-12-17 1993-09-14 Glaxo Group Limited Methods for the treatment of cognitive disorders
US5246941A (en) 1986-12-17 1993-09-21 Glaxo Group Limited Method for the treatment of depression
GB8806990D0 (en) * 1988-03-23 1988-04-27 Beecham Group Plc Novel compounds
GB8701022D0 (en) * 1987-01-19 1987-02-18 Beecham Group Plc Treatment
EP0287196B1 (en) * 1987-02-18 1994-11-23 Beecham Group Plc Indole derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP0289170B1 (en) * 1987-04-25 1993-06-23 Beecham Group Plc Azabicyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
FR2616149B1 (fr) * 1987-06-04 1990-10-19 Adir Nouveau derive de l'acide benzo (b) thiophene - 7 carboxylique, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui le contiennent
DE3822792C2 (de) * 1987-07-11 1997-11-27 Sandoz Ag Neue Verwendung von 5HT¶3¶-Antagonisten
CA1307790C (en) * 1987-08-04 1992-09-22 Ian Anthony Cliffe Ethers
GB8718445D0 (en) * 1987-08-04 1987-09-09 Wyeth John & Brother Ltd Pyridyl-ethers
DE3827253A1 (de) * 1987-08-20 1989-03-02 Sandoz Ag Ester und amide von cyclischen carbonsaeuren und cyclischen alkoholen und aminen sowie verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende therapeutische zusammensetzungen
GB8720805D0 (en) * 1987-09-04 1987-10-14 Naylor R J 2-alkoxy-n-(1-azabicyclo(2 2 2)oct-3-yl)benzamides & thiobenzamides
US4921982A (en) * 1988-07-21 1990-05-01 Eli Lilly And Company 5-halo-2,3-dihydro-2,2-dimethylbenzofuran-7-carboxylic acids useful as intermediates for 5-HT3 antagonists
US5364863A (en) * 1987-09-08 1994-11-15 Eli Lilly And Company Specific 5-HT3 antagonists
GB8723157D0 (en) * 1987-10-02 1987-11-04 Beecham Group Plc Compounds
EP0311724A1 (en) * 1987-10-16 1989-04-19 Synthelabo Anxiolytic-R-N-(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl) benzamides and thiobenzamides
CA1304082C (en) * 1987-10-22 1992-06-23 Tetsuya Tahara Benzoxazine compounds and pharmaceutical use thereof
DK680788A (da) * 1987-12-10 1989-06-11 Duphar Int Res Indolcarboxylsyreestere og -amider, deres fremstilling of laegemidler indeholdende forbindelserne
US4863919A (en) * 1988-02-01 1989-09-05 A. H. Robins Company, Incorporated Method of enhancing memory or correcting memory deficiency with arylamido(and arylthiomido)-azabicycloalkanes
ATE129153T1 (de) * 1988-02-23 1995-11-15 Merrell Dow Pharma Verwendung von chinolizin- und chinolizinon- derivaten zur herstellung von arzneimitteln.
IT1226389B (it) * 1988-07-12 1991-01-15 Angeli Inst Spa Nuovi derivati ammidinici e guanidinici
US5166341A (en) * 1988-07-29 1992-11-24 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. 6-amino-1,4-hexahydro-1H-diazepine derivatives
NZ230068A (en) * 1988-07-29 1991-07-26 Dainippon Pharmaceutical Co Indazole-3-carboxylic acid esters and amides of diaza compounds having 6,7, or 8 ring members: preparatory processes and pharmaceutical compositions
DE3878235T2 (de) * 1988-08-04 1993-06-03 Synthelabo Antischizophren-wirksame s-n-(1-azabicyclo (2.2.2.)oct-3-yl)benzamide und thiobenzamide.
CA2004911A1 (en) * 1988-12-22 1990-06-22 Mitsuaki Ohta 4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazole derivatives
ATE144511T1 (de) * 1989-02-02 1996-11-15 Yamanouchi Pharma Co Ltd Tetrahydrobenzimidazol-derivate
GB8904551D0 (en) * 1989-02-28 1989-04-12 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US4914207A (en) * 1989-05-09 1990-04-03 Pfizer Inc. Arylthiazolylimidazoles
GB8913646D0 (en) * 1989-06-14 1989-08-02 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US5126343A (en) * 1989-09-11 1992-06-30 G. D. Searle & Co. N-azabicyclo [3.3.0]octane amides of aromatic acids
GB2236751B (en) 1989-10-14 1993-04-28 Wyeth John & Brother Ltd Heterocyclic compounds
US5225419A (en) * 1989-10-14 1993-07-06 John Wyeth & Brother, Limited Certain 1,8-ethano or propano-1,4-dihydro-4-oxo-quinoline-3-carboxamides and derivatives thereof
US5446050A (en) * 1989-11-17 1995-08-29 Pfizer Inc. Azabicyclo amides and esters as 5-HT3 receptor antagonists
CA2030051C (en) * 1989-11-17 2001-08-07 Haruhiko Kikuchi Indole derivatives
GB8928837D0 (en) * 1989-12-21 1990-02-28 Beecham Group Plc Pharmaceuticals
GB9009542D0 (en) * 1990-04-27 1990-06-20 Beecham Group Plc Novel compounds
US5140023A (en) * 1990-04-27 1992-08-18 G. D. Searle & Co. Azatetracycle compounds
US5223613A (en) * 1990-04-27 1993-06-29 G. D. Searle & Co. Azatetracycle compounds and process of preparing same
US5187166A (en) * 1990-07-31 1993-02-16 Nisshin Flour Milling Co., Ltd. Azabicyclo derivatives and their use as antiemetics
US5189041A (en) * 1990-11-16 1993-02-23 Syntex (U.S.A.) Inc. Tricyclic 5-ht3 receptor antagonists
WO1992009284A1 (en) * 1990-11-29 1992-06-11 Rhone-Poulenc Rorer International (Holdings), Inc. 2,6-methano-2h-1-benzoxocincarboxamides as 5-ht3-antagonists
JP3026845B2 (ja) * 1991-02-20 2000-03-27 日清製粉株式会社 ピペリジン誘導体
US5227377A (en) * 1991-03-07 1993-07-13 G. D. Searle & Co. Meso-azacyclic amides of certain bicyclic carboxylic acids
US5234921A (en) * 1991-03-07 1993-08-10 G. D. Searle & Co. Meso-azacyclic amides of imidazopyridine carboxylic acids and analogs thereof as pharmaceuticals
US5516782A (en) * 1991-03-07 1996-05-14 G. D. Searle & Co. New meso-azacyclic aromatic acid amides and esters as novel serotonergic agents
CA2082415A1 (en) * 1991-03-07 1992-09-08 Daniel P. Becker Meso-azacyclic aromatic acid amides and esters as novel serotonergic agents
US5260303A (en) * 1991-03-07 1993-11-09 G. D. Searle & Co. Imidazopyridines as serotonergic 5-HT3 antagonists
US5219850A (en) * 1991-03-07 1993-06-15 G. D. Searle & Co. Pharmaceutically useful meso-azacyclic amides of imidazopyridine carboxylic acids and analogs thereof
US5137893A (en) * 1991-03-07 1992-08-11 G. D. Searle & Co. Pharmaceutically useful meso-azacyclic amides of imidazopyridine carboxylic acids and analogs thereof
US5196547A (en) * 1991-03-07 1993-03-23 G. D. Searle & Co. Meso-azacyclic amides of imidazopyridine carboxylic acids and analogs thereof
WO1993003725A1 (en) * 1991-08-20 1993-03-04 Smithkline Beecham Plc 5-ht4 receptor antagonists
EP0603220A1 (en) * 1991-09-12 1994-06-29 Smithkline Beecham Plc Azabicyclic compounds as 5-ht 4? receptor antagonists
US5344831A (en) * 1992-01-31 1994-09-06 Nisshin Flour Milling Co., Ltd. Diazabicyclo derivatives
JPH05310732A (ja) * 1992-03-12 1993-11-22 Mitsubishi Kasei Corp シンノリン−３−カルボン酸誘導体
US5852014A (en) * 1992-03-12 1998-12-22 Smithkline Beecham P.L.C. Condensed indole derivatives as 5HT4 -receptor antagonists
JP2699794B2 (ja) * 1992-03-12 1998-01-19 三菱化学株式会社 チエノ〔３，２−ｂ〕ピリジン誘導体
US5236931A (en) * 1992-03-26 1993-08-17 A. H. Robins Company, Incorporated 2-substituted benzamide and benzoate derivatives of 3-aminoquinuclidine and 3-quinuclidinol
US5748825A (en) * 1992-08-03 1998-05-05 Rockwell, Iii; Marshall A. Liquid crystal optical waveguide display system
GR1001378B (el) * 1992-10-08 1993-10-29 Smithkline Beecham Plc Ανταγωνιστές 5-ΗΤ4 πιπεριδυλαλκυλίου.
ES2056728B1 (es) * 1992-10-28 1995-05-01 Smithkline Beecham Plc Nuevos derivados de piperidilo y aminoalquilo con actividad antagonista del receptor 5-ht4
GB9414900D0 (en) * 1994-07-23 1994-09-14 Smithkline Beecham Plc Novel process
US5723103A (en) * 1994-12-09 1998-03-03 Vanderbilt University Substituted benzamides and radioligand analogs and methods of use
WO2000044743A1 (fr) * 1999-01-28 2000-08-03 Nippon Shinyaku Co., Ltd. Derives d'amides et compositions de medicaments
KR20010112673A (ko) * 2000-06-09 2001-12-21 김환기 트로피세트론 염산염(일반식ⅰ)의 제조방법
JP2004506735A (ja) 2000-08-18 2004-03-04 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー 疾患治療用キヌクリジン置換アリール化合物
US6492385B2 (en) 2000-08-18 2002-12-10 Pharmacia & Upjohn Company Quinuclidine-substituted heteroaryl moieties for treatment of disease
US6486172B2 (en) 2000-08-18 2002-11-26 Pharmacia & Upjohn Company Quinuclidine-substituted aryl compounds for treatment of disease
AU2001282875A1 (en) 2000-08-21 2002-03-04 Pharmacia And Upjohn Company Quinuclidine-substituted heteroaryl moieties for treatment of disease
US6599916B2 (en) 2000-08-21 2003-07-29 Pharmacia & Upjohn Company Quinuclidine-substituted heteroaryl moieties for treatment of disease
AR036040A1 (es) 2001-06-12 2004-08-04 Upjohn Co Compuestos de heteroarilo multiciclicos sustituidos con quinuclidinas y composiciones farmaceuticas que los contienen
AR036041A1 (es) * 2001-06-12 2004-08-04 Upjohn Co Compuestos aromaticos heterociclicos sustituidos con quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen
AUPR701101A0 (en) * 2001-08-14 2001-09-06 Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation Agonists and antagonists of 5ht3-like receptors of invertebrates as pesticides
US20030069296A1 (en) * 2001-08-24 2003-04-10 Wishka Donn G. Substituted-aryl 7-aza[2.2.1]bicycloheptanes for the treatment of disease
BR0212477A (pt) * 2001-09-12 2004-08-24 Upjohn Co 7-aza[2.2.1] bicicloheptanos substituìdos para o tratamento de doenças
BR0213612A (pt) 2001-10-02 2004-08-24 Upjohn Co Composto, composição farmacêutica, uso do composto e método para tratamento de doença ou condição
US6849620B2 (en) 2001-10-26 2005-02-01 Pfizer Inc N-(azabicyclo moieties)-substituted hetero-bicyclic aromatic compounds for the treatment of disease
WO2003068220A1 (en) * 2002-02-12 2003-08-21 Akzo Nobel N.V. 1-arylsulfonyl-3-substituted indole and indoline derivatives useful in the treatment of central nervous system disorders
MXPA04007936A (es) 2002-02-15 2004-11-26 Upjohn Co Compuestos de aril-sustituidos para el tratamiento de enfermedades.
JP2005523287A (ja) * 2002-02-19 2005-08-04 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー・エルエルシー 疾患治療用アザビシクロ化合物
WO2003070732A1 (en) * 2002-02-19 2003-08-28 Pharmacia & Upjohn Company Fused bicyclic-n-bridged-heteroaromatic carboxamides for the treatment of disease
CA2475773A1 (en) * 2002-02-20 2003-09-04 Pharmacia & Upjohn Company Azabicyclic compounds with alfa7 nicotinic acetylcholine receptor activity
AU2003253686A1 (en) 2002-08-01 2004-02-23 Pharmacia & Upjohn Company Llc 1h-pyrazole and 1h-pyrrole-azabicyclic compounds with alfa-7 nachr activity
HUP0500610A3 (en) * 2002-09-25 2013-12-30 Memory Pharm Corp Indazoles, benzothiazoles, and benzoisothiazoles, pharmaceutical compositions comprises thereof and their uses
EP1562959A2 (en) * 2002-11-01 2005-08-17 Pharmacia & Upjohn Company LLC Compounds having both alpha7 nachr agonist and 5ht antagonist activity for treatment of cns diseases
BRPI0409924A (pt) 2003-04-30 2006-04-25 Inst For Pharm Discovery Inc ácidos amino carboxìlicos substituìdos
EP1697378B1 (en) 2003-12-22 2007-11-21 Memory Pharmaceuticals Corporation Indoles, 1h-indazoles, 1,2-benzisoxazoles, and 1,2-benzisothiazoles, and preparation and uses thereof
WO2005092890A2 (en) 2004-03-25 2005-10-06 Memory Pharmaceuticals Corporation Indazoles, benzothiazoles, benzoisothiazoles, benzisoxazoles, and preparation and uses thereof
EP1742944B1 (en) * 2004-04-22 2010-11-10 Memory Pharmaceuticals Corporation Indoles, 1h-indazoles, 1,2-benzisoxazoles, 1,2-benzoisothiazoles, and preparation and uses thereof
EP1745046B1 (en) 2004-05-07 2011-04-13 Memory Pharmaceuticals Corporation 1 h-indazoles, benzothiazoles, 1,2-benziosoxazoles, 1,2-benzoisothiazoles, and chromones and preparation and uses thereof
CN100390172C (zh) * 2004-09-10 2008-05-28 成都欣捷高新技术开发有限公司 一种甲磺酸多拉司琼晶型及其制备方法
EP1814869A2 (en) 2004-11-18 2007-08-08 The Institutes for Pharmaceutical Discovery, LLC Substituted amino acids as protein tyrosine phosphatase inhibitors
CN101124224A (zh) 2004-12-22 2008-02-13 记忆药物公司 烟碱性α-7受体配体及其制备和用途
US8106066B2 (en) 2005-09-23 2012-01-31 Memory Pharmaceuticals Corporation Indazoles, benzothiazoles, benzoisothiazoles, benzisoxazoles, pyrazolopyridines, isothiazolopyridines, and preparation and uses thereof
ES2432618T3 (es) 2009-05-20 2013-12-04 Inserm (Institut National De La Santé Et De La Recherche Medicale) Antagonistas del receptor 5-HT3 de serotonina para usar en el tratamiento o prevención de una patología del oído interno con déficit vestibular
US8580730B2 (en) 2009-05-20 2013-11-12 (Inserm) Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale Methods of treating lesional vestibular disorders by administering serotonin 5-HT3 receptor antagonists
JOP20130213B1 (ar) 2012-07-17 2021-08-17 Takeda Pharmaceuticals Co معارضات لمستقبلht3-5
PT3201203T (pt) 2014-09-29 2021-08-09 Takeda Pharmaceuticals Co Forma cristalina de 1-(1-metil-1h-pirazol-4-il)-n-((1r,5s,7s)-9-metil-3-oxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-7-il)-1hindol-3-carboxamida
RU2681931C2 (ru) * 2017-08-01 2019-03-14 Фарид Шамилевич Шагиахметов Фармацевтическая комбинация для лечения алкогольной зависимости

Family Cites Families (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3170927A (en) * 1965-02-23 O chzoh
US2478134A (en) * 1947-11-25 1949-08-02 Samuel W Smith Simulated bowling target
GB774858A (en) * 1954-10-20 1957-05-15 Sandoz Ltd Tropane and -Î-tropane derivatives and process for preparation thereof
AT198771B (de) * 1956-03-09 1958-07-25 Boehringer Sohn Ingelheim Verfahren zur Herstellung von neuen Estern und deren Salzen
US3342826A (en) * 1964-01-13 1967-09-19 Ile De France Heterocyclic aminoalkyl benzamides
US3405134A (en) * 1965-08-17 1968-10-08 Colgate Palmolive Co Quinuclidyl esters of aromatic acids
SE331841B (da) * 1967-05-23 1971-01-18 Astra Ab
US3702324A (en) * 1970-06-24 1972-11-07 Stanford Research Inst 3,4,5-trimethoxybenzamides of substituted anilines and of alkylpiperidines
GB1293446A (en) * 1970-07-23 1972-10-18 Rech S Et D Applic Scient Soge Quinuclidine derivatives, the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
CH614709A5 (da) * 1975-09-25 1979-12-14 Ciba Geigy Ag
DE2548968A1 (de) * 1975-11-03 1977-05-12 Thomae Gmbh Dr K Neue amino-benzoesaeureamide
FI763021A (da) * 1975-11-03 1977-05-04 Thomae Gmbh Dr K
GB1593146A (en) * 1976-11-05 1981-07-15 Beecham Group Ltd Octahydro-quinolizinyl benzamide derivatives
IL59004A0 (en) * 1978-12-30 1980-03-31 Beecham Group Ltd Substituted benzamides their preparation and pharmaceutical compositions containing them
FR2476088A2 (fr) * 1979-01-16 1981-08-21 Delalande Sa Nouveaux derives du nor-tropane, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
NZ197356A (en) * 1980-06-18 1984-05-31 Beecham Group Ltd Ar-alkylsulphinyl-n-(azaicycloalkyl(alkyl)) benzamides
FR2493848B2 (fr) * 1980-11-07 1986-05-16 Delalande Sa Nouveaux derives des nor-tropane et granatane, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
FR2499570A1 (fr) * 1981-02-11 1982-08-13 Delalande Sa Nouveaux derives du b-amino-3 nor-tropane et leur procede de preparation
GB2100259B (en) * 1981-06-13 1984-10-31 Merrell Toraude & Co Treatment of migraine with tropyl benzoate derivatives
CA1220141A (en) * 1981-06-13 1987-04-07 John R. Fozard Treatment of migraine with tropyl benzoate derivatives
EP0067615B1 (en) * 1981-06-17 1986-01-08 Beecham Group Plc Alkylthio derivatives of azabicyclobenzamides, their preparation and pharmaceutical compositions
EP0069482A1 (en) * 1981-06-29 1983-01-12 Beecham Group Plc Azabicycloalkyl benzamides, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP0068700A1 (en) * 1981-06-29 1983-01-05 Beecham Group Plc Azobicycloalkylbenzamides, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
NZ200981A (en) * 1981-07-17 1984-10-19 Recordati Chem Pharm 3-methylflavone-8-carboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions
GB2111479A (en) * 1981-10-01 1983-07-06 Beecham Group Plc Benzamides
FI74707C (fi) * 1982-06-29 1988-03-10 Sandoz Ag Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara alkylenoeverbryggade piperidylestrar eller -amider av bicykliska karboxylsyror.
FR2529548A1 (fr) * 1982-07-02 1984-01-06 Delalande Sa Nouveaux derives de l'amino-3 quinuclidine, leur procede et leur application en therapeutique
EP0111607B1 (en) * 1982-12-10 1986-05-21 Merrell Toraude Et Compagnie Tropyl and pseudotropyl alkyl-benzoates and their use in migraine treatment
GB8302483D0 (en) * 1983-01-29 1983-03-02 Beecham Group Plc Compounds
WO1984003281A1 (en) * 1983-02-19 1984-08-30 Beecham Group Plc Azabicycloalkyl benzamide and anilide derivatives
FR2546169B1 (fr) * 1983-05-20 1986-03-21 Delalande Sa N-oxydes de derives aminocycliques, leur procede de preparation et leur application en therapeutique

Also Published As

Publication number Publication date
SE463210B (sv) 1990-10-22
NL8302253A (nl) 1984-01-16
GB8520187D0 (en) 1985-09-18
HK60690A (en) 1990-08-17
GB2125398B (en) 1986-11-26
AU8243487A (en) 1988-04-28
NL191991B (nl) 1996-08-01
GB2166726B (en) 1986-11-26
SE8303651D0 (sv) 1983-06-27
AU1628683A (en) 1984-01-05
AU603399B2 (en) 1990-11-15
CH669792A5 (da) 1989-04-14
DK295183D0 (da) 1983-06-27
NZ204714A (en) 1986-08-08
PT76937B (en) 1986-03-11
IL69081A0 (en) 1983-10-31
DE3322574C2 (da) 1992-07-30
DE3348334C2 (da) 1992-08-06
AT391136B (de) 1990-08-27
GB8520188D0 (en) 1985-09-18
GB2166728A (en) 1986-05-14
FR2531083A1 (fr) 1984-02-03
FI832293A0 (fi) 1983-06-22
IT1173724B (it) 1987-06-24
GB8520186D0 (en) 1985-09-18
US5017582A (en) 1991-05-21
IL69081A (en) 1987-02-27
GB2125398A (en) 1984-03-07
GB2166727B (en) 1986-11-26
US4910207A (en) 1990-03-20
PT76937A (en) 1983-07-01
FI832293L (fi) 1983-12-30
SG53789G (en) 1989-12-08
DE19475004I2 (de) 2003-06-12
DE3322574A1 (de) 1983-12-29
CH669954A5 (en) 1989-04-28
IT8348580A0 (it) 1983-06-27
DE3348333C2 (da) 1992-08-27
SE8303651L (sv) 1983-12-30
NL970021I2 (nl) 1998-01-05
NL191991C (nl) 1996-12-03
FI74707B (fi) 1987-11-30
NL970021I1 (nl) 1997-08-01
WO1984000166A1 (en) 1984-01-19
GB2166727A (en) 1986-05-14
US4803199A (en) 1989-02-07
AU570002B2 (en) 1988-03-03
FR2531083B1 (fr) 1986-11-28
CY1500A (en) 1990-08-03
HU191053B (en) 1986-12-28
FI74707C (fi) 1988-03-10
GB2166728B (en) 1986-11-26
GB8317365D0 (en) 1983-07-27
DE3348331C2 (da) 1992-08-06
ATA235883A (de) 1990-02-15
GB2166726A (en) 1986-05-14
DE3348332C2 (da) 1992-08-06
DK295183A (da) 1983-12-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK172475B1 (da) Analogifremgangsmåde til fremstilling af benzoesyrepiperidylesterderivater
US4789673A (en) Heterocyclic carboxylic acid amides and esters
KR100263414B1 (ko) 티에노 [3,2-b] 피리딘 유도체
JPH05507071A (ja) 新規化合物
SK417991A3 (en) Anellated indole derivatives and pharmaceutical composition them containing
NZ225706A (en) 2-((4-piperidyl)methyl)-1,2,3,4-tetrahydro-9h-pyrido(3,4-b) indole derivatives and their preparation
JP2542225B2 (ja) ヘキサヒドロ−８−ヒドロキシ−２，６−メタノ−２ｈ−キノリジン−３（４ｈ）−オンのエステル類及び関連化合物類
WO1993008185A1 (en) N-aryl-n1-azabicyclo-ureas as 5-ht3 antagonists
US5637596A (en) Azabicycloalkyl derivatives of imidazo[1,5-a]indol-3-one and process for their preparation
US4837240A (en) Aminoalkyl secocanthine derivatives and their use
IE922270A1 (en) Pyrazole derivatives
US5364854A (en) Derivatives of substituted imidazo benzoxazin-1-one and process for their preparation
JPS5967284A (ja) インドリルカルボン酸ピペリジルエステル誘導体
CA1293256C (en) Substituted benzoic acid alkylene bridged pyridil derivatives
US5508401A (en) Substituted dibenzo[a,d]cycloheptene NMDA antagonists
CN117561261A (zh) 作为σ配体的新型吡唑并[1,5-a]嘧啶衍生物
JP6416254B2 (ja) １，２−二置換シクロブチル化合物
IE57089B1 (en) Carbo-and hetero-bycyclic carboxylic acid azabicycloalkyl esters or amides
WO2014207241A1 (en) NEW Na-SUBSTITUTED CARBOLINE COMPOUNDS USABLE FOR THE TREATMENT OF NEURODEGENERATIVE DISEASES
NZ228853A (en) Esters of hexahydro-8-hydroxy-2,6-methano-2h- quinolizin-3(4h)-one derivatives
IE57090B1 (en) Indolyl carboxylic acid azabicyclooctyl piperidyl ester

Legal Events

Date Code Title Description
PUP Patent expired