RU2681931C2 - Фармацевтическая комбинация для лечения алкогольной зависимости - Google Patents
Фармацевтическая комбинация для лечения алкогольной зависимости Download PDFInfo
- Publication number
- RU2681931C2 RU2681931C2 RU2017127320A RU2017127320A RU2681931C2 RU 2681931 C2 RU2681931 C2 RU 2681931C2 RU 2017127320 A RU2017127320 A RU 2017127320A RU 2017127320 A RU2017127320 A RU 2017127320A RU 2681931 C2 RU2681931 C2 RU 2681931C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- pharmaceutical combination
- compound
- alcohol
- combination according
- antagonist
- Prior art date
Links
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 title description 2
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 claims abstract description 26
- 201000007930 alcohol dependence Diseases 0.000 claims abstract description 18
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 20
- 239000003369 serotonin 5-HT3 receptor antagonist Substances 0.000 claims description 10
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 6
- -1 3-chloro-4-fluorophenyl Chemical group 0.000 claims description 5
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 4
- 229910052731 fluorine Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 4
- FELGMEQIXOGIFQ-CYBMUJFWSA-N (3r)-9-methyl-3-[(2-methylimidazol-1-yl)methyl]-2,3-dihydro-1h-carbazol-4-one Chemical compound CC1=NC=CN1C[C@@H]1C(=O)C(C=2C(=CC=CC=2)N2C)=C2CC1 FELGMEQIXOGIFQ-CYBMUJFWSA-N 0.000 claims description 3
- 229960003727 granisetron Drugs 0.000 claims description 3
- MFWNKCLOYSRHCJ-BTTYYORXSA-N granisetron Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)N[C@H]3C[C@H]4CCC[C@@H](C3)N4C)=NN(C)C2=C1 MFWNKCLOYSRHCJ-BTTYYORXSA-N 0.000 claims description 3
- 229960005343 ondansetron Drugs 0.000 claims description 3
- 229960002131 palonosetron Drugs 0.000 claims description 3
- CPZBLNMUGSZIPR-NVXWUHKLSA-N palonosetron Chemical compound C1N(CC2)CCC2[C@@H]1N1C(=O)C(C=CC=C2CCC3)=C2[C@H]3C1 CPZBLNMUGSZIPR-NVXWUHKLSA-N 0.000 claims description 3
- 229960003688 tropisetron Drugs 0.000 claims description 3
- UIVFDCIXTSJXBB-ITGUQSILSA-N tropisetron Chemical compound C1=CC=C[C]2C(C(=O)O[C@H]3C[C@H]4CC[C@@H](C3)N4C)=CN=C21 UIVFDCIXTSJXBB-ITGUQSILSA-N 0.000 claims description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 2
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 239000003723 serotonin 1A agonist Substances 0.000 claims 5
- RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N fexofenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C(O)=O)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- WSFSSNUMVMOOMR-BJUDXGSMSA-N methanone Chemical compound O=[11CH2] WSFSSNUMVMOOMR-BJUDXGSMSA-N 0.000 claims 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims 2
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 42
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 abstract description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 abstract description 2
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 34
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 10
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 6
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 6
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 5
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 description 5
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 230000008451 emotion Effects 0.000 description 5
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 4
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 4
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 4
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 4
- 208000007415 Anhedonia Diseases 0.000 description 3
- 206010013954 Dysphoria Diseases 0.000 description 3
- 206010048010 Withdrawal syndrome Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 230000008450 motivation Effects 0.000 description 3
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 description 2
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 2
- 235000019788 craving Nutrition 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 230000002996 emotional effect Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 2
- WAAXKNFGOFTGLP-UHFFFAOYSA-N (3-chloro-4-fluorophenyl)-[4-fluoro-4-[[(5-methylpyrimidin-2-yl)methylamino]methyl]piperidin-1-yl]methanone Chemical compound N1=CC(C)=CN=C1CNCC1(F)CCN(C(=O)C=2C=C(Cl)C(F)=CC=2)CC1 WAAXKNFGOFTGLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002942 Apathy Diseases 0.000 description 1
- 206010048909 Boredom Diseases 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010021567 Impulsive behaviour Diseases 0.000 description 1
- 206010067125 Liver injury Diseases 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 201000001880 Sexual dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 1
- 235000013334 alcoholic beverage Nutrition 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000003420 antiserotonin agent Substances 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 208000037849 arterial hypertension Diseases 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000012829 chemotherapy agent Substances 0.000 description 1
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 230000003001 depressive effect Effects 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 230000006353 environmental stress Effects 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 231100000234 hepatic damage Toxicity 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000002673 intoxicating effect Effects 0.000 description 1
- 230000035987 intoxication Effects 0.000 description 1
- 231100000566 intoxication Toxicity 0.000 description 1
- 238000010150 least significant difference test Methods 0.000 description 1
- 230000008818 liver damage Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000015654 memory Effects 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 230000036651 mood Effects 0.000 description 1
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 208000022821 personality disease Diseases 0.000 description 1
- 238000013105 post hoc analysis Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 239000000952 serotonin receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 231100000872 sexual dysfunction Toxicity 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000005728 strengthening Methods 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 206010044652 trigeminal neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 238000007492 two-way ANOVA Methods 0.000 description 1
- 208000009935 visceral pain Diseases 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/075—Ethers or acetals
- A61K31/085—Ethers or acetals having an ether linkage to aromatic ring nuclear carbon
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/136—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline having the amino group directly attached to the aromatic ring, e.g. benzeneamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/32—Alcohol-abuse
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Addiction (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой фармацевтическую комбинацию 5НТагониста и 5НТантагониста для лечения алкогольной зависимости. Изобретение позволяет получить новый препарат для снижения потребления алкоголя зависимыми от алкоголя млекопитающими. 8 з.п. ф-лы, 1 табл.
Description
Изобретение относится к медицине, в частности к психиатрии-наркологии, и касается применения антагониста серотонина в комбинации с агонистом серотонина в качестве средства для лечения алкогольной зависимости.
5НТ3 антагонисты представляют собой класс соединений, которые блокируют 5НТ3 рецепторы серотонина. Примерами являются соединения, описанные в патенте US 5017582 А.
5HT1A агонисты представляют собой класс соединений, которые стимулируют 5HT1A рецепторы серотонина. Примерами являются соединения, описанные в патентах US 5286734, SU 1731048 A3.
В литературе описан широкий круг применения 5НТ3 антагонистов из разных источников, например для лечения висцеральной боли, мигрени, головной боли, невралгии тройничного нерва, аритмии, желудочно-кишечных расстройств, вызванных серотонином, включая рвоту, вызванную средствами противоопухолевой химиотерапии, чувства тревоги, связанных со стрессом. Некоторые были коммерчески внедрены для лечения рвоты, вызванной средствами противоопухолевой химиотерапии.
Также в литературе описан широкий круг применения 5НТ1А агонистов из разных источников, например, для лечения артериальной гипертензии, нейропатических болей, сексуальной дисфункции. Некоторые были коммерчески внедрены для лечения тревожных расстройств, артериальной гипертензии.
Авторами было обнаружено, что комбинирование 5НТ3 антагонистов и 5HT1A агонистов приводит к неожиданному техническому эффекту: лечению алкогольной зависимости.
Технический результат заявленного изобретения заключается в снижении потребления алкоголя зависимыми от алкоголя млекопитающими.
Клинические проявления алкогольной зависимости включают ощущение сильной потребности или необходимости принять алкоголь (алкогольный крейвинг), нарушение способности контролировать употребление алкоголя, то есть начало употребления, окончание или количество принятого алкоголя. Длительное потребление алкоголя приводит к развитию толерантности, то есть к снижению чувствительности к эффектам алкоголя, которое сопровождается прогрессивным повышением дозы алкоголя, необходимой, для достижения эффектов опьянения. Резкое прекращение приема алкоголя приводит к развитию синдрома отмены, сопровождающегося состоянием дисфории, тревоги, депрессии и бессонницы. Выраженное отрицательное эмоциональное состояние вынуждает больного продолжать примем алкоголя для того, чтобы избежать проявлений синдрома отмены. Алкогольная зависимость характеризуется цикличностью течения и чередованием периодов ремиссий и рецидивов алкоголизации. Таким образом, симптомы алкогольной зависимости не исчерпываются периодом активного потребления алкоголя, а присутствуют и в ремиссии. После разрешения синдрома отмены, в случае продолжительного воздержания больного от приема алкоголя, может наступить ремиссия. К проявлениям алкогольной зависимости в ремиссии относятся периоды актуализации патологического влечения к приему алкоголя (алкогольный крейвинг). Алкогольный крейвинг чаще всего является причиной возобновления алкоголизации (рецидива - срыва ремиссии). Алкогольный крейвинг может возникать в ремиссии спонтанно, но также часто провоцируется внешними и внутренними стимулами. К внешним стимулам, например, относятся триггеры, ранее ассоциативные с приемом алкоголя: попадание в поле зрения больного алкогольных напитков, или свидетельство сцен их распития другими людьми, попадание в места, где ранее больной принимал алкоголь, либо переживал синдром отмены, иными словами - триггерами могут быть стимулы, вызывающе у больного яркие воспоминания об эпизодах алкоголизации, либо стимулы, означающие/предвещающие возможность будущей алкоголизации. Больные с алкогольной зависимостью характеризуются сниженной психологической устойчивостью к стрессовым воздействиям окружающей среды. Стрессы, конфликтные ситуации и отрицательные эмоции являются частым провоцирующим фактором актуализации алкогольного крейвинга. Внутренними триггерами алкогольного крейвинга у больных в период ремиссии являются психические расстройства, проявляющиеся снижением способности испытывать удовольствие от повседневных активностей (ангедония) и интереса к социальной, профессиональной и семейной жизни, больные жалуются на «скуку», «снижение мотивации» и «сниженное настроение». Таким образом, при алкогольной зависимости в ремиссии многие больные испытывают дефицит положительных эмоций (радость, удовольствие, интерес, вдохновение, потребность в творческой самореализации) и избыток отрицательных эмоций. По мере течения заболевания и чередования рецидивов и ремиссий, наблюдается прогрессирующее забывание альтернативных интересов в пользу алкоголизации, увеличение времени, которое больные отводят для приобретения, приема алкоголя и последующего восстановления после алкогольных эксцессов. Алкогольная зависимость характеризуется продолжением употребления алкоголя, не взирая на очевидные вредные последствия, такие как повреждение печени, депрессивные состояния после периодов интенсивного употребления алкоголя, негативные социальные (потеря работы, отвращение окружающих, правовые последствия) и семейные (страдание членов семьи, конфликты, развод) последствия. Отдельно следует остановиться на случаях так называемого вторичного алкоголизма, когда алкогольная зависимость формируется на фоне предсуществующего психического расстройства. Наиболее часто такие формы алкогольной зависимости формируются у лиц с расстройствами депрессивного и тревожного спектра, а также на фоне расстройств личности и шизофрении. Важной особенностью патогенеза алкогольной зависимости в таких случаях является изначальное использование алкоголя в качестве средства для кратковременного облегчения психического дискомфорта, вызванного дефицитом положительных эмоций (утрата радости, ангедония, апатия, упадок мотивации) и избытком отрицательных эмоций (тревога, тоска, страх, дисфория), вследствие указанного предсуществующего психического расстройства. По данным литературы, не менее 20% случаев алкогольной зависимости являются вторичными.
Лечение алкогольной зависимости является очень проблематичным и неудовлетворительным. Эффективной терапии этого заболевания еще нет. Основные методы медикаментозного лечения, существующие на сегодняшний день, направлены на блокировку опьяняющих эффектов алкоголя, но не на улучшение качества эмоционального и когнитивного функционирования, а также контроля побуждений и снижения крейвинга в ремиссии. Повышение качества жизни больных в период ремиссий (устранение симптомов депрессии, ангедонии, дисфории и усиление волевого контроля над импульсивным поведением - устранение крейвинга) и снижение выраженности синдрома отмены после прекращения алкоголизации, представляется одной из наиболее гуманных и эффективных стратегий лечения алкогольной зависимости, остающейся нереализованной на сегодняшний день.
Предпочтительные варианты комбинаций, предусмотренных настоящим изобретением, включают, в качестве одного из компонентов, соединение, которое может быть выбрано из предпочтительных вариантов 5HT1A агонистов:
Формула 1
в котором:
X представляет собой атом углерода, связанный с атомом водорода (СН),
Y представляет собой атом азота, или
X представляет собой атом азота и Y представляет собой атом углерода, связанный с атомом водорода;
А представляет собой радикалы метила (СН3), фторметила (CH2F), циано (CN), гидроксила (ОН) или метокси (ОСН3) или атомы хлора или фтора;
В представляет собой атом хлора или фтора;
D представляет собой атом водорода, атом хлора, атом фтора или циано группу (CN) или трифторметильную группу (CF3);
Е представляет собой атом водорода, фторид или хлорид.
Варианты эффективных соединений или их фармацевтически приемлемых солей: (3-хлор-4-фторфенил)-[4-фтор-4-[[(5-метилпиримидин-2-ил)метиламино]метил]пиперидин-1-ил]метанон (Соединение 1), (3-хлор-4-фторфенил)-[4-фтор-4-[[(5-цианопиримидин-2-ил)метиламино]метил]пиперидин-1-ил]метанон (Соединение 2).
Предпочтительные варианты комбинаций, предусмотренных настоящим изобретением, включают, в качестве второго компонента, соединение, которое может быть выбрано из предпочтительных 5НТ3 антагонистов: гранисетрон, трописетрон, ондансетрон, палоносетрон.
Одними из предпочтительных вариантов второго компонента наравне с ранее перечисленными, могут быть соединения, выбранные из группы:
Формула 2
в которой радикал Ar может быть представлен:
и
Варианты эффективных соединений или их фармацевтически приемлемых солей: R-(+)-4-амино-N-[(3R)-1-азабицикло[2.2.2]октан-3-ил]-5-хлоро-2-метоксибензамид (Соединение 3), R-(+)-4-амино-N-[(3R)-1-азабицикло[2.2.2]октан-3-ил]-1,3-диметоксибензил (Соединение 4).
Все компоненты эффективной комбинации могут существовать в свободной форме или в форме солей. Соответствующие солевые формы включают соли, образованные присоединением кислот, и четвертичные аммонийные соли.
Неожиданная эффективность соединений по изобретению при лечении алкогольной зависимости установлена в доклинических исследованиях и характеризуется следующими примерами, которые призваны продемонстрировать изобретение, но не сократить объем прав:
Методы исследования
Экспериментальные животные. Эксперименты проводились на половозрелых (возраст - 60 дней в начале эксперимента) крысах - самцах Wistar. Животных содержали в условиях естественной освещенности при температуре 22±2°С и свободном доступе к пище и воде. Общее количество животных, использованных в экспериментах - 180
Вещества и способы введения. В работе использовали ранее описанные вещества. Препараты растворяли в дистиллированной воде и вводили внутрибрюшинно. Контрольные животные получали эквивалентный объем растворителя.
Экспериментальное моделирование алкогольной зависимости. В исследовании использовали экспериментальную модель «свободный выбор» (Green and Grahame, 2008). Для изучения влияния препаратов на уровень потребления алкоголя были использованы животные с высоким стабильным уровнем потребления алкоголя. В возрасте 60 дней животные были помещены в индивидуальные клетки (460×300×160 мм) с двумя поилками, содержащими 10% раствор этанола и воду. Потребление этанола и воды измеряли ежедневно путем взвешивания поилок и расчета уровня потребления в граммах на килограмм (г/кг) массы животного. В результате «фонового» тестирования в течение 14 дней с использованием модели «свободный выбор» (10% раствор этанола/вода) были отобраны животные с высоким уровнем потребления алкоголя (более 6 г/кг/сутки) и сформированы 18 экспериментальных групп (указаны в таблице), получавших в дальнейшем в течение 28-ми дней соответствующие препараты в дозах: Соединения 1,2 - 0,16 мг/кг; Соединения 3,4 - 0,01 мг/кг; трописетрон - 0,5 мг/кг; гранисетрон - 0,1 мг/кг; ондансетрон - 1 мг/кг; палоносетрон - 0,05 мг/кг, или растворитель в соответствующем объеме. При этом животные на протяжении всего эксперимента находились в индивидуальных клетках в условиях свободного выбора между водой и 10% раствором этанола при ежедневном контроле массы тела и регистрации суточного потребления этанола и воды. В таблице представлены среднесуточные значения потребления алкоголя в 1-ю, 2-ю, 3-ю и 4-ю недели эксперимента.
Результаты исследования
Введение всех исследуемых препаратов, а так же их комбинаций вызывало снижение потребления алкоголя, однако наибольшей эффективностью обладала комбинация Соединение 1 + Соединение 3. При введении Соединения 1 + Соединение 3 потребление этанола снижалось уже после трех инъекций препаратов, достигало максимума после девятой инъекции и оставалось практически на одном уровне при дальнейшем введении (табл). Двухфакторный дисперсионный анализ (two-way ANOVA) для повторных измерений показал, что потребление алкоголя в группе животных, получавших Соединение 1 + Соединение 3 было значимо ниже по сравнению с контрольной группой (фактор «препарат»: р<0,0001; фактор «день введения»: р<0,05; взаимодействие факторов «препарат»*«день введения»: р<0,05). Результаты post-hoc анализа (критерий Фишера LSD) показали достоверное снижение потребления алкоголя у группы, принимающей Соединение 1 + Соединение 3 по отношению к контрольной группе с 6 по 28 дни эксперимента (р<0,05). Важно, что общий объем потребляемой жидкости и показатели массы крыс не различались между группами в течение всего эксперимента.
Таким образом, комбинация Соединение 1 + Соединение 3 при введении один раз в сутки снижает потребление алкоголя у длительно алкоголизированных животных с высоким уровнем потребления этанола иможет рассматриваться в качестве эффективной комбинации, подавляющей алкогольную мотивацию.
Claims (23)
1. Фармацевтическая комбинация 5НТ1А агониста и 5НТ3 антагониста для лечения алкогольной зависимости.
2. Фармацевтическая комбинация по п. 1, отличающаяся тем, что в качестве 5НТ1А агониста может быть использовано соединение по Формуле 1
в котором
X представляет собой атом углерода, связанный с атомом водорода (СН),
Y представляет собой атом азота или
X представляет собой атом азота и Y представляет собой атом углерода, связанный с атомом водорода;
А представляет собой радикалы метила (СН3), фторметила (CH2F), циано (CN), гидроксила (ОН) или метокси (ОСН3) или атомы хлора или фтора;
В представляет собой атом хлора или фтора;
D представляет собой атом водорода, атом хлора, атом фтора или циано группу (CN) или трифторметильную группу (CF3);
Е представляет собой атом водорода, фторид или хлорид.
3. Фармацевтическая комбинация по п. 2, отличающаяся тем, что в качестве 5HT1A агониста может быть использовано соединение (3-хлор-4-фторфенил)-[4-фтор-4-[[(5-метилпиримидин-2-ил)метиламино]метил]пиперидин-1-ил]метанон.
4. Фармацевтическая комбинация по п. 2, отличающаяся тем, что в качестве 5HT1A агониста может быть использовано соединение (3-хлор-4-фторфенил)-[4-фтор-4-[[(5-цианопиримидин-2-ил)метиламино]метил]пиперидин-1-ил]метанон.
5. Фармацевтическая комбинация по п. 1, отличающаяся тем, что в качестве 5НТ3 антагониста может быть использовано соединение, выбранное из группы гранисетрон, трописетрон, ондансетрон, палоносетрон.
6. Фармацевтическая комбинация по п. 1, отличающаяся тем, что в качестве 5НТ3 антагониста может быть использовано соединение по Формуле 2
в которой радикал Ar может быть представлен
и
7. Фармацевтическая комбинация по п. 6, отличающаяся тем, что в качестве 5НТ3 антагониста может быть использовано соединение R-(+)-4-амино-N-[(3R)-1-азабицикло[2.2.2]октан-3-ил]-5-хлоро-2-метоксибензамид.
8. Фармацевтическая комбинация по п. 6, отличающаяся тем, что в качестве 5НТ3 антагониста может быть использовано соединение R-(+)-4-амино-N-[(3R)-1-азабицикло[2.2.2]октан-3-ил]-1,3-диметоксибензил.
9. Фармацевтическая комбинация по п. 1, отличающаяся тем, что 5HT1A агонист и 5НТ3 антагонист могут быть применены в свободной форме или в форме солей, включающих соли, образованные присоединением кислот, и четвертичные аммонийные соли.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2017127320A RU2681931C2 (ru) | 2017-08-01 | 2017-08-01 | Фармацевтическая комбинация для лечения алкогольной зависимости |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2017127320A RU2681931C2 (ru) | 2017-08-01 | 2017-08-01 | Фармацевтическая комбинация для лечения алкогольной зависимости |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2017127320A RU2017127320A (ru) | 2019-02-04 |
| RU2017127320A3 RU2017127320A3 (ru) | 2019-02-04 |
| RU2681931C2 true RU2681931C2 (ru) | 2019-03-14 |
Family
ID=65270758
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2017127320A RU2681931C2 (ru) | 2017-08-01 | 2017-08-01 | Фармацевтическая комбинация для лечения алкогольной зависимости |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2681931C2 (ru) |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5017582A (en) * | 1982-06-29 | 1991-05-21 | Sandoz Ltd. | Method of inducing a serotonin M receptor antagonist effect with N-quinuclidinyl-benzamides |
| SU1731048A3 (ru) * | 1988-05-27 | 1992-04-30 | Эйсай Ко., Лтд (Фирма) | Способ получени производных пиперидина или их фармацевтически приемлемых солей |
| US5286734A (en) * | 1992-04-17 | 1994-02-15 | Elf Sanofi | Arylpiperidine derivative, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing it |
-
2017
- 2017-08-01 RU RU2017127320A patent/RU2681931C2/ru not_active IP Right Cessation
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5017582A (en) * | 1982-06-29 | 1991-05-21 | Sandoz Ltd. | Method of inducing a serotonin M receptor antagonist effect with N-quinuclidinyl-benzamides |
| SU1731048A3 (ru) * | 1988-05-27 | 1992-04-30 | Эйсай Ко., Лтд (Фирма) | Способ получени производных пиперидина или их фармацевтически приемлемых солей |
| US5286734A (en) * | 1992-04-17 | 1994-02-15 | Elf Sanofi | Arylpiperidine derivative, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing it |
Non-Patent Citations (5)
| Title |
|---|
| Cheryl L. Limebeer et al. Effect of 5-HT3 antagonists and a 5-HT1A agonist on fluoxetine-induced conditioned gaping reactions in rats // Psychopharmacology. - 2009, 203:763. * |
| Youssef Sari et al. Role of the Serotonergic System in Alcohol Dependence: From Animal Models to Clinics // Prog Mol Biol Transl Sci. 2011; 98: 401-443. * |
| Е.М. Кондаурова и др. РОЛЬ 5-HT3, 5-HT1A РЕЦЕПТОРОВ И ИХ СОВМЕСТНОГО ДЕЙСТВИЯ В РЕГУЛЯЦИИ ПОВЕДЕНИЯ У МЫШЕЙ // ЖУРНАЛ ВЫСШЕЙ НЕРВНОЙ ДЕЯТЕЛЬНОСТИ, 2014, том 64, N 5, с.510-520. * |
| Е.М. Кондаурова и др. РОЛЬ 5-HT3, 5-HT1A РЕЦЕПТОРОВ И ИХ СОВМЕСТНОГО ДЕЙСТВИЯ В РЕГУЛЯЦИИ ПОВЕДЕНИЯ У МЫШЕЙ // ЖУРНАЛ ВЫСШЕЙ НЕРВНОЙ ДЕЯТЕЛЬНОСТИ, 2014, том 64, N 5, с.510-520. Ф.Ш. Шагиахметов и др. ВОРТИОКСЕТИН: МЕХАНИЗМЫ МУЛЬТИМОДАЛЬНОСТИ И КЛИНИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ // СОЦИАЛЬНАЯ И КЛИНИЧЕСКАЯ ПСИХИАТРИЯ 2016, т.26, N 4. Cheryl L. Limebeer et al. Effect of 5-HT3 antagonists and a 5-HT1A agonist on fluoxetine-induced conditioned gaping reactions in rats // Psychopharmacology. - 2009, 203:763. Youssef Sari et al. Role of the Serotonergic System in Alcohol Dependence: From Animal Models to Clinics // Prog Mol Biol Transl Sci. 2011; 98: 401-443. * |
| Ф.Ш. Шагиахметов и др. ВОРТИОКСЕТИН: МЕХАНИЗМЫ МУЛЬТИМОДАЛЬНОСТИ И КЛИНИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ // СОЦИАЛЬНАЯ И КЛИНИЧЕСКАЯ ПСИХИАТРИЯ 2016, т.26, N 4. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2017127320A (ru) | 2019-02-04 |
| RU2017127320A3 (ru) | 2019-02-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2015256075B2 (en) | Combinations of NMDAR modulating compounds | |
| TWI387452B (zh) | 用於治療性功能障礙之方法 | |
| CA2764665C (en) | Compositions for treating drug addiction and improving addiction-related behavior | |
| AU2018302248B2 (en) | Compositions for treating stress-related disorders | |
| US20070167438A1 (en) | Treatment of substance abuse | |
| US6369052B1 (en) | Combination of huperzine and nicotinic compounds as a neuroprotective agent | |
| KR20080093453A (ko) | 4-아실아미노피리딘 유도체 매개된 신경조직발생 | |
| JPS6342605B2 (ru) | ||
| JP2016514688A (ja) | 認知機能を改善するための方法および組成物 | |
| RU2681931C2 (ru) | Фармацевтическая комбинация для лечения алкогольной зависимости | |
| RU2509560C1 (ru) | Новые терапевтические комбинации миртазапина для применения при болевых расстройствах | |
| EP1662875A2 (en) | Chelerythrine, analogs thereof and their use in the treatment of bipolar disorder and other cognitive disorders | |
| Козловский et al. | Основы фармакологии/Essentials of Pharmacology | |
| US20080021067A1 (en) | Methods For The Treatment Of Substance Abuse And Addiction | |
| Saarma | Trazodone—a review of literature | |
| JP2015500278A (ja) | Ｔｒｐａ１アンタゴニストと抗コリン剤とを含む医薬組成物 | |
| WO2018159716A1 (ja) | アルコール使用障害の治療薬 | |
| WO2023154450A2 (en) | (ampa-pam)-nmda receptor antagonist combination therapy for treatment of mental conditions and disorders | |
| EA047023B1 (ru) | Композиции и способы лечения расстройств, связанных со стрессом | |
| RU2397990C2 (ru) | ХЛОРГИДРАТ ТЕТРАПЕПТИДА Trp-Nle-Asp-Phe-NH-CH(CH3)2, ПОДАВЛЯЮЩИЙ ПАТОЛОГИЧЕСКОЕ ВЛЕЧЕНИЕ К МОРФИНУ | |
| JPWO2006085688A1 (ja) | 神経因性疼痛治療剤 | |
| Hashem | Efficacy and tolerability of sertraline in the treatment of major depressive disorder: An open non-comparative study | |
| PT97961B (pt) | Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas contendo derivados de 4-{bis-(halogenofenil)-metileno}-1-piperidinilo apropriadas para o tratamento do vicio de ingestao de drogas que originam habituacao |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20190802 |