TWI387452B - 用於治療性功能障礙之方法 - Google Patents

Description

用於治療性功能障礙之方法

本發明係一般係關於藥理學、泌尿學及精神病學的領域以及關於治療性功能障礙的方法。更明確而言，本發明提供單獨利用某些胺基甲酸酯(carbamate)化合物或結合其他藥物於治療人類女性或男性之性功能障礙的方法。

Masters和Johnson將性功能障礙定義為”正常或平常模式的性慾和/或性反應的持續性損傷”(Masters等人，人類性反應 ，麻州波斯頓，Little,Brown出版公司，1966)。當1999年公佈全國健康和社會生活調查的結果時此問題才引起全國的注意。在3000位受訪的18~59歲美國男性和婦女中發現31%的男性和43%的婦女(約40,000,000人)患有某種程度上的性功能障礙。問題的範疇已足以被傳述為”保證可被視為是一種重要公共衛生的問題”。請看Laumann等人，”性功能障礙在美國：盛行率及預測”，JAMA 281：537(1999)。性功能障礙雖然極少威脅及健康，但是其可能產生沈重的心理警訊而導致憂鬱、焦慮及嚴重的自卑感。

性功能障礙(SD)係一種影響男性和婦女的重要臨床上問題。性功能障礙(SD)的成因可能為器官性或是心理性。性功能障礙(SD)的器官性方面一般導因於血管性疾病如伴隨高血壓或糖尿病者，導因於處方藥物和/或精神性疾病如憂鬱症。心理性因素包括恐懼、房事焦慮及人際間的衝突。性功能障礙(SD)降低性能力，損及自尊心及催毀人際關係因而造成身心的痛苦。在臨床上，性功能障礙(SD)疾病已被分成婦女性功能障礙(FSD)疾病及男性性功能障礙(MSD)疾病(Melman等人1999，J.Urology 161，5~11)。FSD的較佳定義為婦女在性表達上不易或無法獲得滿足。

男性性功能障礙(MSD)通常伴隨勃起困難，亦為習知的男性勃起功能障礙(MED)和/或射精障礙如早洩或快速射精(PED)、性高潮缺乏(無法達到性高潮)或男性性高潮障礙(MOD)或性慾障礙如性慾減退障礙(對性缺乏興趣)(HSDD)以及為各種原因所導致包括身體疾病、抑鬱、激素異常或服用影響性慾或性功能的藥物。

最近的研究認為至少43%的婦女具有某種程度的性功能障礙(請看上述Lauman等人，JAMA ，281：537，1999)。這些可被分為四大類：1)性慾障礙，亦即性慾減退或性嫌惡障礙症；2)性興奮障礙；3)性高潮障礙；以及4)性疼痛障礙其包括性交疼痛和陰道痙攣。

婦女性功能障礙(FSD)的優勢種類為婦女性興奮障礙(FSAD)，其影響診斷為FSD之高達75%的婦女。

婦女性功能障礙(FSD)之種類最佳以比較正常婦女的性反應期：性慾、性興奮和性高潮而界定(請看S.R.Leiblum(1998)，婦女性功能障礙的定義及分類，Int.J.Impotence Res. ，10，S104~S106)。性需求或性慾(libido)係對性表達的渴望。其表徵包括性想法及性幻想。性高潮包括脈管對性刺激的反應，其重要構成要素為陰道充血和增加陰道分泌、伸長陰道和增加生殖器感覺/敏感度以及主觀性興奮反應。性高潮(orgasm)為釋放出在性興奮過程中所累積的性緊張。因此，婦女性功能障礙(FSD)的發生為當婦女失去、不完全或無法滿足上述任何一或多種通常指性慾、性興奮或高潮反應時。

美國精神病學協會(APA)將婦女性功能障礙(FSD)分成四類：婦女性興奮障礙(FSAD)、性慾減退障礙(HSDD)、婦女性高潮障礙(FOD)，以及性疼痛障礙(例如，性交疼痛和陰道痙攣)[請看美國精神病學協會精神疾病診斷與統計手冊第四版(DSM－IV)]。

DSM－IV中此四類的定義如下：性慾減退障礙(HSDD)－嚴重抑鬱或人際關係惡劣所造成對性活動之性幻想和性慾的持續性或循環性缺乏(或消失)。該缺乏或消失需由醫生進行判斷，並且考慮影響功能的其他因素如年齡及個人的生活細節。

婦女性興奮障礙(FSAD)－性興奮時無法產生持續或循環性的適當潤滑－充血反應，或維持至完成性活動。

婦女性高潮障礙(FOD)－在一正常的性興奮期延遲或無法產生持續或循環的性高潮。婦女在觸發高潮之刺激的類型或強度上有極大的差異。由於婦女的性高潮能力無法經由年齡、性經驗和接受性刺激的適當性加以合理研判，因此FOD的診斷必需根據醫生的判斷。

性疼痛障礙為例如性交疼痛和陰道痙攣。性交疼痛為伴隨性交時產生循環或持續性的生殖器疼痛。陰道痙攣為陰道下1/3的肌肉群產生干擾性交的循環或持續性不隨意痙攣。

美國泌尿道疾病基金會亦將其定義為相同的四大類(請看The Journal of Urology ，2000，第163卷，第888~893頁)。其定義方法極類似DSM－IV的定義：(1)HSDD為對性活動的性幻想/想法和/或性需求或接納度產生持續或循環性缺乏(或消失)，其將造成身心的痛苦。

HSDD為無或低性慾並且無或極少性想法或性幻想的婦女。此類的婦女性功能障礙(FSD)可能因自然停經或手術停經而導致的低睪固酮濃度。停經前婦女(即未停經以及未接受子宮切除術的婦女)以及停經後婦女的其他導因為疾病、藥物、疲勞、憂鬱和/或焦慮。造成潛在(意識或下意識)的心理上衝擊因素如人際關係不佳或宗教因素可能亦會產生/或演變成婦女的HSDD。

嚴重HSDD意指已對婦女造成某種程度之身心痛苦的HSDD。嚴重HSDD較佳為意指已造成某種程度的抑鬱並且可被醫生利用半結構式問卷的評估法所測量。

(2)FSAD為無法持續或循環地產生或維持足夠的性興奮而造成身心的痛苦，其表現出缺乏主觀上的興奮感，或生殖器(潤滑/腫脹)或其他身體的反應。

FSAD為影響停經前、更年期、停經後婦女之高盛行率的性功能障礙。其伴隨共存的疾病如抑鬱、心血管疾病、糖尿病及生殖泌尿道(UG)疾病。FSAD的特徵為對性刺激的不正常生殖器官反應。該生殖器不產生在正常性興奮時的特徵性充血反應。其陰道壁的潤滑度極差因而造成性交時的疼痛感。可能阻礙高潮的產生。FSAD的原因可能為停經或生產後及哺乳時的動情激素過低，以及可能導因於具有血管因素如糖尿病和粥樣動脈硬化症的疾病。其他可能導因於抗利尿劑、抗組織胺劑、抗抑鬱劑如選擇性血清素再吸收抑制劑(SSRI’s)或抗高血壓劑的治療。

(3)FOD為在足夠的性刺激和性興奮之後延遲或無法產生持續或循環的性高潮而造成身心的痛苦。

(4)性疼痛障礙：性交疼痛為伴隨性交的循環或持續性生殖器疼痛。陰道痙攣為陰道下1/3的肌肉群產生干擾陰道之插入的循環或持續性不隨意痙攣，其將造成身心的痛苦。性交疼痛和陰道痙攣的特徵為插入陰道和性活動時導致疼痛感，以及其可能導因於服用降低潤滑度、子宮內膜異位症(endometriosis)、骨盆發炎疾病、發炎性大腸疾病或尿道疾病的藥物。

男性和婦女之性功能障礙的病因包括血管/內皮細胞疾病如高血壓、神經性疾病，以及內分泌障礙如減少動情激素和/或睪固酮的分泌。男性和婦女之性功能障礙亦可導因於藥物或因而更惡化，例如抗抑鬱劑、抗高血壓劑和許多其他常用藥物。若不論年齡的男性和女性均服用這些藥物時必需研發出一種使用該導致性功能障礙之藥物的方法。

婦女性功能障礙(FSD)較陰莖勃起功能障礙(MED)之男性功能障礙係為更複雜的疾病並且為臨床上更活躍被討論的議題。至目前FSD仍極少被治癒成功的案例並不令人驚奇，可成功治癒MED的藥物如西地那非(sildenafil)對減輕FSD而言效果仍極為有限。相對用於男性的方法當其用於治療婦女時可能需要不同的作用光譜、機制、投藥方法及藥物的作用時間。但是除MED部分例外，用於治療男性和婦女全部類型的性功能障礙並不適當因而此類治療在臨床上有極大的需求。

本發明係關於治療個體之性功能障礙的方法，其包括投與需治療之該個體一治療有效量的式(I)化合物： 或其醫藥上可接受之鹽或酯；其中Rx係選自包括氫；含1至8個碳原子低烷基；選自F、Cl、Br和I中之鹵素；含1至3個碳原子烷氧基；硝基；羥基；三氟甲基以及含1至3個碳原子硫烷氧基之基的成員之一；x係1至3的整數，條件為當x為2或3時R可相同或不同；R₁ 和R₂ 可相同或不同以及獨立選自包括氫、含1至8個碳原子低烷基、芳基、芳烷基、含3至7個碳原子環烷基之基；R₁ 和R₂ 可結合形成被選自一員包括氫、烷基和芳基之基所取代的5至7－員雜環，其中該環狀化合物包含1至2個氮原子及0至1個氧原子，其中該氮原子未直接相互連接或與氧原子相連接。

本發明之具體實施例包括治療個體之性功能障礙的方法，其步驟包括投與需治療之個體一治療有效量之實質上無其他鏡像異構物或鏡像異構混合物的式I之鏡像異構物，其中式I之鏡像異構物佔優勢； 或其醫藥上可接受之鹽或酯；其中Rx係選自包括氫；含1至8個碳原子低烷基；選自F、Cl、Br和I中之鹵素；含1至3個碳原子烷氧基；硝基；羥基；三氟甲基以及含1至3個碳原子硫烷氧基之基的成員之一；x係1至3的整數，條件為當x為2或3時R可相同或不同；R₁ 和R₂ 可相同或不同以及獨立選自包括氫、含1至8個碳原子低烷基、芳基、芳烷基、含3至7個碳原子環烷基之基；R₁ 和R₂ 可結合形成被選自一員包括氫、烷基和芳基之基所取代的5至7－員雜環，其中該環狀化合物包含1至2個氮原子及0至1個氧原子，其中該氮原子未直接相互連接或與氧原子相連接。其中Rx、R₁ 和R₂ 較佳為全部選自氫。其中選自式I佔優勢的鏡像異構物之比例較佳為約90%或更高。

其中選自式I佔優勢的鏡像異構物之比例更佳為約98%或更高。

本發明之具體實施例包括使用選自式I之鏡像異構物於製造治療性功能障礙的藥物： 或其醫藥上可接受之鹽或酯；其中Rx係選自包括氫；含1至8個碳原子低烷基；選自F、Cl、Br和I中之鹵素；含1至3個碳原子烷氧基；硝基；羥基；三氟甲基以及含1至3個碳原子硫烷氧基之基的成員之一；x係1至3的整數，條件為當x為2或3時R可相同或不同；R₁ 和R₂ 可相同或不同以及獨立選自包括氫、含1至8個碳原子低烷基、芳基、芳烷基、含3至7個碳原子環烷基之基；R₁ 和R₂ 可結合形成被選自一員包括氫、烷基和芳基之基所取代的5至7－員雜環，其中該環狀化合物包含1至2個氮原子及0至1個氧原子，其中該氮原子未直接相互連接或與氧原子相連接。

本發明之具體實施例包括利用實質上無其他鏡像異構物之式1b鏡像異構物或鏡像異構混合物之式I鏡像異構物的方法，其中式1b之鏡像異構物佔優勢。(注意：在下列式1b的構造式中連接至β碳原子的胺基係朝紙張平面的方向)。此為絕對組態(R)的右旋(D)鏡像異構物： 其中式1b佔優勢之鏡像異構物的比例為約90%或更高。其中式1b佔優勢之鏡像異構物的比例更佳為約98%或更高。

本發明之具體實施例亦包括以本發明之胺基甲酸酯與可能造成性功能障礙的其他藥物共同投藥以避免、逆轉或降低此不良副作用的方法。

此類藥物包括但不侷限於習知的抗抑鬱劑及其他精神科藥物其包括但不侷限於選擇性血清素再吸收抑制劑(SSRI’s)、選擇性血清素正腎上腺素再吸收抑制劑(SNRI’s)、舊式三環抗抑鬱劑(TCAs)、單胺氧化酶抑制劑(MAO－inhibitors)、單胺氧化酶反向抑制劑(RIMAs)、三級胺三環類和二級胺三環類抗抑鬱劑、抗精神病劑、抗痙攣劑、碳酸鋰，以及包括但不侷限於氟西汀(fluoxetine)、度洛西汀(duloxetine)、文拉法辛(venlafaxine)、米那普崙(milnacipran)、西酞普蘭(citalopram)、氟伏沙明(fluvoxamine)、帕羅西汀(paroxetine)、舍曲林(sertraline)、5－MCA－NAT、碳酸鋰(LiCO₃ )、異卡波肼(isocarboxazid)、苯乙肼(phenelzine)、反苯環丙胺(tranylcypromine)、思吉寧(selegiline)、嗎氯貝胺(moclobemide)、阿米替林(amitriptyline)、氯米帕明(clomipramine)、多塞平(doxepin)、伊米帕明(imipramine)、曲米帕明(trimipramine)、阿莫沙平(amoxapine)、地昔帕明(desipramine)、麥普替林(maprotiline)、去甲替林(nortripthyline)和普羅替林(protriptyline)、Kappa鴉片樣受體拮抗劑；選擇性神經激肽(neurokinin)拮抗劑、促腎上腺皮質釋放因子(CRF)拮抗劑、速激肽(tachykinins)的拮抗劑、α－腎上腺素受體拮抗劑；以及其他類型的藥物如抗高血壓藥物、心臟病藥物如鈣管道阻斷劑、ACE抑制劑、史坦丁(statins)等和其醫藥上可接受之鹽，其中該鏡像異構物的治療有效量係從約0.01毫克/公斤/劑量至約300毫克/公斤/劑量。

發明之詳細說明

本發明係關於一種治療性功能障礙的方法。此方法包括投與其需要之個體一治療有效劑量之選自含胺基甲酸苯烷基胺酯的化合物。

本發明之特徵在於式I化合物 或鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋物或其混合物，或水合物、溶劑合物及其醫藥上可接受之鹽、酯和醯胺；其中Rx係選自包括氫；含1至8個碳原子低烷基；選自F、Cl、Br和I中之鹵素；含1至3個碳原子烷氧基；硝基；羥基；三氟甲基以及含1至3個碳原子硫烷氧基之基的成員之一；x係1至3的整數，條件為當x為2或3時R可相同或不同；R₁ 和R₂ 可相同或不同以及獨立選自包括氫、含1至8個碳原子低烷基、芳基、芳烷基、含3至7個碳原子環烷基之基；R₁ 和R₂ 可結合形成被選自一員包括氫、烷基和芳基之基所取代的5至7－員雜環，其中該環狀化合物包含0至2個氮原子及0至1個氧原子，其中該氮原子未直接相互連接或與氧原子相連接，以及其醫藥上可接受之鹽和酯。

本發明之方法亦包括使用選自式I的化合物，其中Rx、R₁ 和R₂ 較佳為選自氫，其為下列式1a；

本發明較佳為亦包括使用選自含式I或其鏡像異構混合物的(絕對組態R之)D(或右旋)鏡像異構物：其中：該D鏡像異構物係選自包括式1a佔優勢的成員以及；Rx、R₁ 和R₂ 較佳為選自氫，此亦稱為(R)－(β－胺基－苯丙基)胺基甲酸單鹽酸鹽之下式1b的O－胺甲醯基－(D)－苯丙胺醇化合物，在此亦稱為”測試化合物” (注意：上述式Ib(測試化合物)的構造式內，該連接至β碳原子的胺基係朝紙張平面的方向突出)。此為具有絕對組態(R)的右旋(D)鏡像異構物。

對鏡像異構混合物而言，其中鏡像異構物係選自含式I佔優勢的化合物，該選自含式I佔優勢的鏡像異構物較佳為含約90%或更高。

該選自含式I佔優勢的鏡像異構物更佳為含約98%或更高。

可藉由技術中習知的方法合成式I化合物。合成式I化合物的一些反應過程已揭示於美國專利公開案中：US 5705640、US 5756817、US 5955499、US 6140532。

製造特殊化合物之上述詳細的反應過程以及代表性實施例已揭示於美國專利公開案中：US 5705640、US 5756817、US 5955499、US 6140532，在此併入其全文以供參照。

藉由以酸(HX)在適合的溶劑內處理化合物或藉由熟習本技術之人士所已知的方法製造式I化合物的鹽和酯。

從式I可看出本發明某些化合物具有至少一個及可能更多的不對稱碳原子。本發明化合物的範圍包括化合物的立體化學純異構型以及其消旋物。藉由應用技術中習知的原理可獲得立體化學純異構型。藉由物理分離法如分餾結晶及色層分析技術可分離出非鏡像異構物，以及藉由以光學活性酸或鹼之非鏡像異構鹽的選擇性結晶法或藉由對稱色譜法可相互分離出鏡像異構物。從適當的立體化學純起始材料的合成，或藉由利用立體選擇性反應亦可製造純立體異構物。

在製造本發明化合物的任何製程中，需要和/或較佳為保護任何有關分子上的敏感或反應基。可藉由習知的保護基而達到此目的，例如有機化學的保護基 內所述者，J.F.W.McOmie編輯，Plenum出版，1973；以及T.W.Greene & P.G.M.Wuts，有機合成的保護基 ，第三版，John Wiley & Sons，1999。利用技術中習知的方法可輕易在後續階段中移除該保護基。

本發明係部分根據上述具有新穎和獨特藥理性質之式I胺基甲酸苯烷基胺酯的發現。這些化合物在動物模式內以及在人類臨床試驗之副作用報告的訊息內已顯示具有治療男性和婦女性功能障礙的能力。

雖然並未完全瞭解其確實的作用機制，但是已知這些化合物與其他已知治療性功能障礙的機制並不相同。基於這些理由式I化合物特別適合單獨用於性功能障礙或用於輔助治療或結合已知具有造成性功能障礙之副作用的其他藥物以降低或消除該副作用。

因此，這些化合物可單獨安全地被使用或結合其他有效藥物以減少各藥物的用量而加強藥效及降低副作用。

在一面向中，本發明係關於治療婦女或男性之性功能障礙的方法；此方法包括投與該個體一或多種本發明之治療有效量的胺基甲酸酯化合物或其醫藥上可接受之鹽或酯以及醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。

在進一步面向中，本發明係關於藉由共同投藥以消除、降低或對抗其他藥物所造成之性功能障礙的方法。因此，本發明之具體實施例亦包括以本發明之胺基甲酸酯化合物與其他造成性功能障礙的藥物共同或依序投與以避免、逆轉或減輕該不良副作用的方法。

因此在本發明的方法中，這些胺基甲酸酯化合物可加入或結合一或多種其他藥物如抗抑鬱劑或其他藥物共同投藥以製造具有降低性功能障礙之副作用的組合物。此可使病人能夠忍受較高劑量的該需求藥物而因此提高治療效果和/或改善病人的生活品質。

因此，在本發明的某些具體實施例中，個體或病人雖然已穩定地服用抗抑鬱劑或其他藥物，但明顯產生性功能障礙的副作用。在此具體實施例中，在現有治療法中以增量法加入1.0毫克至100.00毫克/天的式I化合物直至該藥物所造成之性功能障礙已降低或消除為止。熟習本技術之人士經由臨床檢查或測定症狀的問卷調查可判定該副作用的降低程度。

在另一具體實施例中，該抗抑鬱劑或其他藥物與式I化合物同時開始共同投藥。在此具體實施例中為了避免習知的抗抑鬱劑或其他藥物造成性功能障礙必需投與預防有效劑量的式I化合物。在同時投與兩種藥物的具體實施例中必需視副作用和反應決定式I化合物的預防有效劑量。通常，式I化合物的起始預防有效劑量為25~50毫克/天以及每週逐漸增量約25~50毫克/天直至出現副作用或獲得適當反應為止。熟習本技術之人士從製造的建議及病人的反應和出現的副作用可輕易判定抗抑鬱劑或其他藥物的適當服用劑量。

本發明之化合物(式I之化合物)或其鏡像異構物、非鏡像異構物、消旋物或混合物，或其水合物、溶劑合物和醫藥上可接受之鹽、酯和醯胺可被許多藥物於治療、預防或於形成男性及婦女嚴重性功能障礙的副作用之後開始使用。

此類藥物包括但不侷限於：習知的抗抑鬱劑及其他精神科藥物包括但不侷限於選擇性血清素再吸收抑制劑(SSRI’s)、選擇性血清素正腎上腺素再吸收抑制劑(SNRI’s)、舊式三環抗抑鬱劑(TCAs)、單胺氧化酶抑制劑(MAO－inhibitors)、單胺氧化酶反向抑制劑(RIMAs)、三級胺三環類和二級胺三環類抗抑鬱劑、抗精神病劑、抗痙攣劑、碳酸鋰，以及包括但不侷限於氟西汀、度洛西汀、文拉法辛、米那普崙、西酞普蘭、氟伏沙明、帕羅西汀、舍曲林、5－MCA－NAT、碳酸鋰(LiCO₃ )、異卡波肼、苯乙肼、反苯環丙胺、思吉寧、嗎氯貝胺、阿米替林、氯米帕明、多塞平、伊米帕明、曲米帕明、阿莫沙平、地昔帕明、麥普替林、去甲替林和普羅替林、Kappa鴉片樣受體拮抗劑；選擇性神經激肽拮抗劑、促腎上腺皮質釋放因子(CRF)拮抗劑、速激肽的拮抗劑、α－腎上腺素受體拮抗劑；以及其他類型的藥物如抗高血壓藥物、心臟病藥物如鈣管道阻斷劑、ACE抑制劑、史坦丁(statins)等和其醫藥上可接受之鹽或酯。

測試化合物

亦稱為O－胺甲醯基－(D)－苯丙胺醇之單鹽酸(R)－(β－胺基－苯丙基)胺基甲酸酯的式I化合物。

其中Rx＝R₁ ＝R₂ ＝氫。(注意：在上式(測試化合物)的構造式中連接至β碳原子的胺基係朝紙張平面的方向突出)。此為絕對組態(R)的右旋(D)鏡像異構物。

此化合物已於動物模式和人類中進行測試以及已顯示此類化合物對治療性功能障礙的效果，其討論如下。

在人類中，此測試化合物已在試驗中明顯證明其對抗抑鬱劑之化合物的效果。此為以測試化合物比較一般SSRI抗抑鬱劑(帕羅西汀)的大型安慰劑控制試驗。試驗後的問卷調查分析顯示可有效增加性慾及產生性高潮的能力，其大部分發生在男性並且尖峰效果發生在每天400毫克的劑量。此試驗並未觀察或評估此化合物的性質，因此未來將進一步進行測試化合物對人類之性質評估的試驗。

測試化合物亦已顯示其在動物模式中的活性，其可作為使用本發明之化合物治療性功能障礙的佐證(請看下述說明)。

實施例1

在大鼠及小白鼠中，此測試化合物具有抗抑鬱劑效應以及較高劑量之運動活力的似興奮劑效應。雖然測試化合物的作用機制仍未知，但是其藥理上可能涉及兒茶酚胺性徑路的活化作用。除了抗抑鬱劑效應之外，增加中樞兒茶酚胺性活性亦已知可增加實驗動物及病人的性行為(請看Foreman MM和Hall JL，”刺激D2－多巴胺激性受體對雌性大鼠之脊柱前凸反應的效應”，Psychopharmacology 91：96~100，1987及Foreman MM：”性反應障礙：開拓新穎藥劑及治療的機會”，Exp.Opin.Invest.Drugs 4：621~636,1995)。

在開始臨床前評估性行為效應之前，先進行下列的試驗以評估在卵巢切除之動情激素處理的大鼠中測試化合物對脊柱前凸反應(lordotic response)的效應。

材料和方法

動物 ：朗依凡氏(Long－Evans)冠毛雌性大鼠(100~125克)雄性史道氏(Sprague－Dawley)大鼠(150~175克)係取自Charles River育種實驗室。

化合物 ：黃體素(分類號P－0130；批號128H0456)和動情素(分類號E－9750；批號28H0372)係購自Sigma化學公司以及喹洛雷(分類號Q－110；批號PRF－694A)和安非他酮(bupropion)(分類號B－102；BS－11－10)係購自Research Biochemicals有限公司。測試化合物(批號D5－91B)為合成於紐澤西州Fairfield市的SK生技製藥中心。動情素和黃體素係溶解於乙二醇內(Fisher科學公司P355－1；批號992032)。測試化合物、喹洛雷和安非他酮係溶解於滅菌生理食鹽水內(0.9%氯化鈉，Abbott實驗室批號25－270－DK)。

卵巢切除的程序 ：以100毫克/公斤皮下K他命(Ketaset 100毫克/毫升，Ford Dodge實驗室，批號440339)及7毫克/公斤皮下甲苯噻嗪(xylazine)(Rompun 20毫克/毫升，Bayer公司，批號26050E)麻醉雌性大鼠(108~120克)。從腹部之生殖器約0.5~1公分處開始進行中線切割(1公分)。第二個切口(1公分)為通過白線連接筋膜的腹部肌肉。子宮係位於靠近恥骨的位置並將其拉出腹部切口。通過腹壁拉出帶有卵巢的子宮角。在靠近子宮角處等分地結扎子宮角並移除之。以二條縫線縫合腹壁及以創傷夾或縫線密合皮膚切口。使大鼠保持溫暖直至從麻醉恢復為止。OVX＝卵巢切除。

加速光照循環 (10：14)：從早上1點至11點照射光線。在黑暗期除了觀察活動的紅光之外使室內保持黑暗狀態。

行為觀察場所 ：側壁(45x60公分)和具有孔(15x15公分)之頂(60x60公分)係由璐彩特(Lucite)塑膠構建且以黏膠接合。地板為鋪上墊材的不銹鋼柵。在每次試驗之間清洗該活動場所及地板。

雌鼠性行為的程序 ：在照射循環之進入黑暗期的至少2~3小時將雄性大鼠放入觀察場內並在測試前允許有15分鐘的適應時間。在實驗動物測試之前，使雄鼠接受性活動，在測試前48小時以0.25毫克皮下之動情素以及在測試前6小時以1毫克皮下之黃體素投與OVX雌鼠。將該測試雌鼠(試驗前48小時僅投與0.25毫克動情素的OVX雌鼠)放入已發情之雄鼠的活動場內。記錄15次騎乘之脊柱前凸反應的數目(脊柱前凸定義為向下弓背以露出生殖器)。

在第一次測試期間，僅具有L/M比例為4/15或更低的雌鼠被投與測試藥物以及90分鐘後騎乘的大鼠重新進行如上所述之15次騎乘測試。使用此排除條件以降低由於對動情素過度敏感之大鼠所造成的差異。該變動指數為試驗2和試驗1之間的L/M變化。多重治療組係利用變異數分析(ANOVA)繼之藉由Dunnett氏檢定法進行治療組的統計分析比較，以及單一對照組和治療組則利用顯著性設定為p<0.05最低程度的學生氏檢定法。

結果

測試化合物在10、30和100毫克/公斤皮下的劑量可使雌鼠增加劑量相關的脊柱前凸行為(表1)(亦請看第1圖)，測試化合物在30和100毫克/公斤時可明顯較載劑治療組產生較多的脊柱前凸反應。為供參考，這些動物中某些其後投與喹洛雷(25微克/公斤皮下)或安非他酮(30毫克/公斤皮下)。與載劑對照組比較喹洛雷和安非他酮均可明顯增加脊柱前凸的反應。

討論

測試化合物在臨床上的一項重要適應症為用於治療憂鬱症(請看Foreman MM：”性反應障礙：開拓新穎藥劑及治療的機會”，Exp.Opin.Invest.Drugs 4：621~636,1995)。

已知許多抗抑鬱劑會抑制性反應，先前的試驗已評估其可能產生的副作用。在目前的試驗中，以測試化合物的治療對騎乘之脊柱前凸反應可產生劑量相關的增加。這些反應的強度類似喹洛雷和安非他酮，其已知可增加病人的性反應(請看Foreman MM：”性反應障礙：開拓新穎藥劑及治療的機會”，Exp.Opin.Invest.Drugs 4：621~636,1995)。

這些試驗提供測試化合物不會抑制性反應但可能會增強性反應的初步證據。由於該觀察的反應類似臨床試驗中前兩種增強性反應的化合物，因此測試化合物可被用於治療性功能障礙。

摘要

■測試化合物在30和100毫克/公斤皮下投與卵巢切除、動情素處理大鼠所產生劑量相關之脊柱前凸反應的增加具有統計顯著性。

■測試化合物的反應強度(藥效)類似已報告可增加病人之性反應的化合物喹洛雷和安非他酮。

■這些發現提供不會抑制性反應的初步證據並且此測試化合物可被用於治療性功能障礙。

使用本發明之化合物於治療其他藥物造成之性功能障礙的副作用

此處”抗抑鬱劑”意指已知具有哺乳類之抗抑鬱劑作用而可被用於結合本發明之胺基甲酸酯化合物的任何化合物。許多最常被使用的抗抑鬱劑會產生男性和婦女嚴重性功能障礙的副作用。因此，此名詞包括但不侷限於：選擇性血清素再吸收抑制劑(SSRI’s)、選擇性血清素正腎上腺素再吸收抑制劑(SNRI’s)、舊式三環抗抑鬱劑(TCAs)、安非他酮及MAO－抑制劑。

選擇性血清素再吸收抑制劑(SSRI’s)、選擇性血清素正腎上腺素再吸收抑制劑(SNRI’s)包括，但不侷限於：氟西汀，N－甲基－3－(對三氟甲基苯氧基)－3－苯丙胺，已經以鹽酸鹽及其兩種鏡像異構物之消旋混合物的型式上市。美國專利案號4,314,081係為此化合物的早期參考文獻。Robertson等人在J.Med.Chem.，31，1412(1988)中已述及氟西汀之R和S鏡像異構物的分離方法以及顯示其具有類似血清素再吸收抑制劑的活性。在此文件中，”氟西汀”用於指任何酸加成鹽或其游離鹼，以及包括消旋混合物或R和S鏡像異構物。

度洛西汀，N－甲基－3－(1－萘氧基)－3－(2－噻吩基)丙胺，通常以鹽酸鹽及(＋)鏡像異構物的型式投藥。其首次述於美國專利案號4,956,388中顯示具有強效。此處”度洛西汀”意指該分子的任何酸加成鹽或其游離鹼；文拉法辛已述於文獻中，美國專利案號4,761,501中述及其合成方法以及其作為血清素正腎上腺素再吸收抑制劑的活性。文拉法辛在該專利中被定義為化合物A；米那普崙，(N,N－二乙基－2－胺甲基－1－苯基環丙烷甲醯胺)，已述於美國專利案號4,478,836中，其實施例4說明製造米那普崙的方法。此專利描述作為抗抑鬱劑的化合物。Moret等人，Neuropharmacology 24，1211~19(1985)描述其作為血清素正腎上腺素再吸收抑制劑的藥理活性；西酞普蘭，1－[3－(二甲胺)丙基]－1－(4－氟苯基)－1,3－二氫－5－異苯并呋喃甲腈，揭示於美國專利案號4,136,193中作為血清素再吸收抑制劑。其藥理學已揭示於Christensen等人，Eur.J.Pharmacol. 41，153(1977)，以及其對憂鬱症的臨床效果則述於Dufour等人，Int.Clin.Psychopharmacol. 2，225(1987)以及Timmerman等人，Ibid ，239；氟伏沙明，5－甲氧基－1－[4－(三氟甲基)苯基]－1－戊酮O－(2－胺乙基)肟，揭示於美國專利案號4,085,225。有關此藥物的科學文獻為Claassen等人，Brit.J.Pharmacol. 60，505(1977)；以及De Wilde等人，J.Affective Disord. 4，249(1982)；和Benfield等人，Drugs 32，313(1986)；帕羅西汀，反式－(－)－3－[(1,3－亞甲雙氧苯－5－基氧基)甲基]－4－(4－氟苯基)吡啶，述於美國專利案號3,912,743和4,007,196。藥物活性的報告述於Lassen，Eur.J.Pharmacol. 47，351(1978)；Hassan等人，Brit.J.Clin.Pharmacol. 19，705(1985)；Laursen等人，Acta Psychiat.Scand. 71，249(1985)；以及Battegay等人，Neuropsychobiology 13，31(1985)；以及舍曲林，(1S－順式)－4－(3,4－二氯苯基)－1,2,3,4－四氫－N－甲基－1－萘胺鹽酸，係上市作為抗抑鬱劑的一種血清素重吸收抑制劑。其已揭示於美國專利案號4,536,518。

本發明之胺基甲酸酯化合物亦可結合其他種類的抗抑鬱劑以及其他的治療劑包括但不侷限於，例如：5－MCA－NAT(如美國專利案號6,562,858)；碳酸鋰(LiCO₃ )；單胺氧化酶抑制劑(MAO－inhibitors)，適合的單胺氧化酶抑制劑包括異卡波肼、苯乙肼、反苯環丙胺和思吉寧，以及其醫藥上可接受之鹽；單胺氧化酶反向抑制劑(RIMAs)，適合的單胺氧化酶反向抑制劑包括嗎氯貝胺，及其醫藥上可接受之鹽；抗癲癇藥(AEDs)包括但不侷限於Kappa鴉片樣受體拮抗劑(如美國專利案號6,528,518)；選擇性神經激肽拮抗劑(如美國專利案號6,436,928)；促腎上腺皮質釋放因子(CRF)拮抗劑，適合的CRF拮抗劑述於國際專利申請案號WO 94/13643、WO 94/13644、WO 94/13661、WO 94/13676和WO 94/13677；速激肽的拮抗劑(如美國專利案號6,518,273)以及α－腎上腺素受體拮抗劑。

此外，本發明化合物可用於逆轉或減輕導因於主要為正腎上腺再吸收抑制劑之舊式抗抑鬱劑的性功能障礙。此類藥物包括正腎上腺素再吸收抑制劑如三級胺三環類和二級胺三環類抗抑鬱劑。三級胺三環類抗抑鬱劑的實施例包括阿米替林、氯米帕明、多塞平、伊米帕明和曲米帕明，以及其醫藥上可接受之鹽。

二級胺三環類抗抑鬱劑的實施例包括阿莫沙平、地昔帕明、麥普替林、去甲替林和普羅替林，以及其醫藥上可接受之鹽。

適合用於本發明的血清素腎上腺素再吸收抑制劑包括文拉法辛，以及其醫藥上可接受之鹽。

使用一或多種本發明之化合物結合上述任何一種抗抑鬱劑可降低、減少或消除這些藥物對男性和婦女所造成性功能障礙的嚴重不良副作用。

將上述全部美國專利中已提及之與本發明有關的化合物併入於此以供參照。

定義

為便於理解，此處收集某些用於專利說明書、實施例及申請專利範圍附件內的專有名詞。

應瞭解由於本發明具有不同的變化，因此並非僅侷限於所述特定的方法、計劃、動物品種或類屬以及反應劑。亦應瞭解此處使用的專有名詞僅為說明本發明特定具體實施例之目的而非其範圍之限制。亦應瞭解此處所使用之術語僅為說明特定具體實施例之目的，而本發明之申請專利範圍附件非僅限制於上述的範圍內。

此處使用之名詞”個體(subject)”意指較佳為哺乳類更佳指男性和婦女的人類，其為接受治療、觀察或實驗的標的物。

此處使用之名詞”治療有效量”指研究者、獸醫、醫生或其他臨床人員可誘發出組織系統、動物或人類之生物或藥物反應的活性化合物或藥劑用量，其包括減輕被治療疾病或障礙的一或多種病徵或症狀。

此處使用之名詞”預防有效量”指研究者、獸醫、醫生或其他臨床人員可避免或減少產生組織、系統、動物或人類之生物或醫學事件的藥劑用量。

此處使用之名詞”醫藥上可接受之鹽或酯”係指用於本發明之無毒性鹽或酯的化合物，其通常藉由游離酸與一適合的有機或無機鹼的反應而製造。此類鹽的實施例包括但不侷限於醋酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、重碳酸鹽、硫酸氫鹽、酒石酸氫鹽、硼酸鹽、溴化物、鈣、依地酸鈣(calcium edetate)、樟腦磺酸鹽(camsylate)、碳酸鹽、氯化物、克拉維酸鹽(clavulanate)、檸檬酸鹽、雙鹽酸鹽、依地酸鹽、乙二磺酸鹽(edisylate)、硫酸月桂酸鹽(estolate)、乙磺酸鹽(esylate)、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽(gluceptate)、葡萄糖酸鹽、麩胺酸鹽、糖苦胺苯亞砷酸鹽(glycollylarsanilate)、己基間苯二酸鹽(hexylresorcinate)、海巴胺(hydrabamine)、氫溴化物、氫氯化物、羥萘甲酸鹽、碘化物、異磺酸鹽(isothionate)、乳酸鹽、乳糖酸鹽(lactobionate)、月桂酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、杏仁酸鹽(mandelate)、甲磺酸鹽(mesylate)、甲基溴化物、甲基硝酸鹽、甲磺酸鹽、黏液酸鹽(mucate)、萘磺酸鹽(napsylate)、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、雙羥萘酸鹽(pamoate)、棕櫚酸鹽(palmitate)、泛酸鹽(panthothenate)、磷酸/雙磷酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、鉀鹽、柳酸鹽、鈉鹽、硬脂酸鹽、次醋酸鹽、丁二酸鹽、鞣酸鹽、酒石酸鹽、茶氯酸鹽(teoclate)、甲苯磺酸鹽、三乙基碘化物、纈草酸鹽(valerate)。

因此，此處使用之名詞”需治療之病人”指任何個體或病人其目前患有或可能形成任何上述症狀或障礙包括可藉由抗抑鬱劑治療之任何情緒病，或單獨投與一或多種式(I)化合物或結合另一種治療方法包括但不侷限於另一種藥物有助於改善病人現有之臨床症狀或預後的任何其他之障礙。

此處使用之名詞”處理(treating)”或”治療(treatm ent)”指可成功地避免或改善傷害、病理或疾病如性功能障礙的任何指標，其包括任何客觀或主觀的參數如減弱、緩和、降低症狀或使病人更能忍受該傷害、病理或疾病；減緩疾病之退化或衰弱或惡化速度；降低最後的惡化程度；或改善個體的身體或心智健康。評判症狀的治療或改善程度可根據客觀或主觀的參數，其包括身體檢查結果、神經學的檢查和/或精神鑑定。因此，”處理”或”治療”包括投與本發明之化合物或藥劑以治療男性和婦女之任何形式的性功能障礙。在某些情況下，本發明化合物的治療可結合其他化合物以避免、抑制或阻止情緒病的惡化。

此處使用之名詞”治療效果”指有效改善或降低性功能障礙的症狀。

此處使用之名詞”治療有效量”指可使需要該神經保護治療的個體或病人產生如上述治療效果之足量的一或多種本發明化合物。

此處使用之名詞”個體”或”病人”可互換使用並且此處意指任何包括但不限於人類的哺乳類，其為投與本發明之組成物的人類患者或個體。哺乳類包括男性和婦女的人類患者和非人類靈長類以及實驗動物如兔、大鼠和小白鼠及其他動物。

已習知測定本發明組成物之治療和預防有效劑量的方法。例如一般成人通常可使用0.1毫克至400毫克之本化合物的每日劑量每天分成1至2次投藥。然而，該有效劑量視特定使用的化合物、投藥模式、製劑的強度、投藥途徑以及疾病的嚴重程度而有所不同。此外，將視伴隨特定被治療病人的因素而調整劑量，其包括病人的年齡、體重、飲食及投藥時間。

此化合物可藉由任何方便的投藥途徑投與一個體，其包括但不侷限於靜脈內、口服、皮下、肌肉內、皮內和腸腸道外。式I化合物可視投藥途徑被製成任何的劑型。例如，適合用於口服投藥的劑型包括固體劑型如藥丸、膠囊錠、錠劑、錠粒、膠囊(各含有即釋、控釋和緩釋配製物)、顆粒及粉末。適合用於口服投藥的劑型亦包括液態劑型如溶液、糖漿、酏劑、乳劑及懸浮液。此外，適合用於腸道外投藥的劑型包括滅菌溶液、乳液及懸浮液。

為製造本發明之醫藥組成物，可根據習知的醫藥調配技術將作為活性成分的一或多種式I化合物或其鹽類充分地與醫藥上載劑相混合。載劑必需為惰性的醫藥上賦形劑，其包括但不侷限於黏合劑、懸浮劑、潤滑劑、調味劑、甜味劑、防腐劑、色素及塗料。在製造口服劑型的組成物時，可使用任何有效的醫藥上載劑。例如，用於液態口服劑時，適合的載劑和添加劑包括水、甘油、油、乙醇、調味劑、防腐劑、著色劑等；用於固態口服劑時，適合的載劑和添加劑包括澱粉、糖、稀釋劑、粒化劑、潤滑劑、黏合劑、分解劑等。腸道外使用時，該載劑通常包括無菌水或生理食鹽水，但亦可含有例如增加溶解度或防腐效果的其他成分。亦可製造其注射液，此時可利用適當的液體載劑、懸浮劑等。

由於錠劑和膠囊較易於投藥因此為最佳的口服單位劑型，此時明顯可使用醫藥載劑。需要時，可藉由標準技術以糖或腸衣包覆錠劑。可製造栓劑，此時可使用可可脂作為載劑。錠劑或藥丸可被包覆或複合以提供具有緩釋作用之優點的劑型。例如，該錠劑或藥丸可包括一內劑型及一外劑型成分，而後者係呈包裹著前者的形式。該兩種成分可被一腸衣層所隔開，其可避免在胃中崩解以及允許內層成分完整地進入十二指腸或延長釋放時間。可利用各種的材料於該腸衣層或包覆物，此類材料包括許多此類材料的聚合酸如蟲膠(shellac)、鯨蠟醇及醋酸纖維素。

活性藥物亦可利用微脂粒傳遞系統被投與，例如單層小微脂粒(unilamellar vesicles)、單層大微脂粒及多層微脂粒。可從各種的磷脂形成微脂粒，例如膽固醇、硬脂酸胺或磷酯醯膽鹼(phosphatidylcholines)。

亦可藉由利用結合化合物分子的單株抗體傳遞活性藥物。活性藥物亦可結合可溶性聚合物作為靶向藥物載劑。此類聚合物包括聚乙烯吡咯啶酮、哌喃共聚物、聚羥丙基甲基丙烯醯胺酚、聚羥乙基天冬醯胺酚，或被軟脂醯基殘基取代的聚氧化乙烯－聚離胺酸。再者，活性藥物可結合至一類可有效控釋藥物的生物可分解聚合物，例如聚乳酸、聚乙醇酸(polyglycolic)、聚乳酸和聚乙醇酸的共聚物、聚ε－己內酯、聚羥丁酸、聚原酸酯(polyorthoesters)、聚縮醛、聚二羥哌喃(polydihydropyrans)、聚氰丙烯酸酯以及水明膠的交聯或兩性嵌段共聚物。

這些組成物較佳為製成單位劑型例如用於口服、腸道外、鼻內、舌下或直腸投藥的錠劑、藥丸、膠囊、粉末、顆粒、滅菌溶液或懸浮液、計量噴霧劑或液態噴霧劑、滴劑、針劑、自動注射器裝置或栓劑，或藉由吸入或灌氣式的投藥。

或者，該組成物為適合用於每週一次或每月一次投藥的劑型；例如，活性化合物的不溶性鹽如癸酸鹽以提供用於肌肉內注射的儲存製劑。

此處醫藥組成物例如錠劑、膠囊、粉末、注射劑、茶匙、栓劑等之每劑量單位內含有可傳遞如上述之有效劑量的活性成分。例如，此處醫藥組成物的每單位劑量內含有從約25至約400毫克的活性成分。其較佳為從約50至約200毫克的活性成分。

在本發明的某些具體實施例中，適合用於本發明的胺基甲酸酯化合物可單獨或與至少一或多種其他化合物或治療劑共同投藥。在這些具體實施例中，本發明可提供治療或預防病人之性功能障礙的方法。該方法的步驟包括投與需治療病人一有效之所揭示的胺基甲酸酯化合物並結合一有效劑量可產生或本身具有治療性功能障礙或強化本發明化合物之性功能障礙治療效果的一或多種其他化合物或治療劑。

此處使用化合物、藥劑或已知藥物與本發明化合物”共同投藥”或”結合投藥”意指投與一已知藥劑或藥物以及一或多種本發明的化合物而使該已知藥物降低產生性功能障礙的危險。此共同投藥可為在投與本發明之化合物的同時(即，在相同的時間)、事前或隨後投與該已知藥物。熟習本技術之人士將可輕易判斷投與該已知藥物及本發明化合物的適當時間點、順序和劑量。

此外，在某些具體實施例中，本發明化合物將被單獨使用或相互結合或結合一或多種如上所述的其他藥劑或使用其鹽或酯類以製造用於治療需治療病人或個體之性功能障礙的藥物。

此處使用之名詞”C₁ ~C₄ 烷基”指具有1至4個碳原子的取代或未取代脂族烴。”烷基”的定義特別包括被選擇性取代的脂族烴。在本發明的一較佳具體實施例中，該C₁ ~C₄ 烷基可不被或被苯基所取代。

此處單獨或為另一基之一部分的”苯基”係定義為具有6個碳原子之經取代或未取代的環狀芳族烴。”苯基”的定義特別包括被選擇性取代的苯基。例如，在本發明的一較佳具體實施例中，該”苯基”未被或被鹵素、C₁ ~C₄ 烷基、C₁ ~C₄ 烷氧基、胺基、硝基或氰基所取代。

已知熟習本技術之人士可選擇用於本發明化合物的替代物和取代模式以提供具有化學穩定性的化合物，以及其可藉由技藝中習知的技術以及此處提供的方法輕易地被合成。

代表性2－苯基－1,2－乙二醇單胺基甲酸酯和雙胺基甲酸酯包括，例如下列的化合物：本發明包括使用式I的分離鏡像異構物。在一較佳的具體實施例中，使用含式I之分離S－鏡像異構物的醫藥組成物作為一個體有效的輔助抗抑鬱劑。在另一較佳的具體實施例中，使用含式I之分離R－鏡像異構物的醫藥組成物作為一個體有效的輔助抗抑鬱劑。

本發明亦包括使用式I鏡像異構物的混合物。在本發明的一面向中，其一鏡像異構物將較佔優勢。在混合物內較佔優勢的鏡像異構物為混合物內之含量高於任何其他鏡像異構物在混合物內之含量者，例如高於50%的含量。在一面向中，鏡像異構物佔優勢的程度可達90%或達91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%或98%或更高。在一較佳的具體實施例中，在一組成物內含佔優勢之式I化合物的該鏡像異構物係式I的S－鏡像異構物。

本發明提供使用式I化合物之鏡像異構物及鏡像異構混合物的方法。式I之胺基甲酸酯鏡像異構物在苄基的位置含有一不對稱對掌碳原子，其為鄰近苯環的第二個脂肪族碳原子。

一種經分離的鏡像異構物為已實質上無相關之鏡像異構物者。因此，經分離之鏡像異構物指藉由分離技術所分離出的化合物，或已無相關鏡像異構物的製備物。此處”實質上無，”意指明顯有較高比例之鏡像異構物所構成的化合物。在較佳的具體實施例中，該化合物含有至少約90%重量比的一較佳鏡像異構物。在本發明的其他具體實施例中，該化合物含有至少約99%重量比的一較佳鏡像異構物。可藉由熟習本技術之人士所習知的任何方法從消旋混合物中分離出較佳的鏡像異構物，其包括高效液相層析法(HPLC)以及對掌鹽(chiral salts)的形成和結晶，或藉由此處所述的方法製造較佳的鏡像異構物。

作為藥劑的胺基甲酸酯化合物

本發明提供式I的消旋混合物、鏡像異構混合物及經分離鏡像異構物作為藥劑。該胺基甲酸酯化合物被調配成藥劑以提供在一個體內的輔助抗抑鬱劑作用。

通常，本發明的胺基甲酸酯化合物可藉由技術中的習知方法以醫藥組成物的形式投與治療劑，其包括口服、頰內、局部、系統性(如經皮、鼻內或藉由栓劑)或腸道外(如肌肉內、皮下或靜脈注射)。其包括直接將化合物投與至神經系統，例如藉由無或具有幫浦的顱內或脊髓套管針或導管注射至大腦內、腦室內、大腦腦室內、椎鞘內、腦池內(intracisternal)、脊柱內或脊柱周圍。

組成物的劑型可為錠劑、丸劑、膠囊、半固體、粉末、緩釋配製物、溶液、懸浮液、乳液、糖漿、酏劑、噴霧劑，或任何其他適合的組成物；以及含有結合至少一種醫藥上可接受之賦形劑的至少一種本發明化合物。適合的賦形劑已為熟習本技術之人士所習知，其標準參考文獻以及組成物的調配方法示於Alfonso AR： 雷明登(Remington)製藥科學 ，第17版，Mack出版公司，Easton賓州，1985；將其完整揭示於此以供全部用途的參考。適合用於特別指注射液的液態載劑包括水、水性食鹽溶液、水性葡萄糖溶液及甘油。

胺基甲酸酯化合物可被製成水性懸浮液。本發明的水性懸浮液含有混合適合用於製造水性懸浮液之賦形劑的胺基甲酸酯化合物。此類賦形劑包括例如一懸浮劑如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、褐藻酸鈉(sodium alginate)、聚乙烯吡咯啶酮、黃蓍膠和阿拉伯膠，以及分散劑或濕潤劑如天然磷酯(如卵磷酯)；氧化烯羥與脂肪酸的縮合產物(如硬脂酸聚氧乙烯酯)；氧化乙烯與長鏈脂族醇的縮合產物(如十七烷乙烯氧鯨蠟醇)；氧化乙烯與衍生自脂肪酸及己糖醇之偏酯(partial ester)的縮合產物(如聚氧乙烯山梨酸單油酸酯)；或氧化乙烯與衍生自脂肪酸及己糖醇酐之偏酯的縮合產物(如聚氧乙烯山梨糖醇單油酸酯)。

該水性懸浮液亦含有一或多種防腐劑如乙基或正丙基對羥基苯甲酸鹽；一或多種著色劑；一或多種調味劑；以及一或多種甜味劑如蔗糖、阿斯巴甜或糖精。可調節配製物的體積滲透濃度。

用於本發明方法之油性懸浮液的調配可藉由懸浮胺基甲酸酯化合物於一植物油內，例如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油；或於一礦物油內如液體石蠟；或於其混合物內。該油性懸浮液可含有一增稠劑如蜂蠟、硬石蠟或鯨蠟醇。可加入增甜劑以增加口服製劑的適口性，例如甘油、山梨糖醇或蔗糖。這些配製物的保存可藉由加入抗氧化劑如抗壞血酸。可注射油性載劑的實施例可參考Minto,J.Pharmacol.Exp.Ther. 281：93~102，1997。本發明的醫藥上配製物亦可為水包油乳劑的形式。該油相可為如上述的植物油或動物油，其混合物。

適合的乳化劑包括天然膠如阿拉伯膠和黃蓍樹膠；天然磷酯如大豆卵磷酯；衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯如山梨糖醇單油酸酯；以及這些偏酯與氧化乙烯的縮合產物如聚氧乙烯山梨糖醇單油酸酯。該乳液若為糖漿和酏劑的配製物時亦可含有增甜劑和調味劑。此類配製物亦可含有緩和劑、防腐劑或著色劑。

可單獨使用化合物或結合其他適合的成分製成可經由吸入投藥的噴霧配製物(即，其可被”霧化”)。噴霧配製物可被置入經加壓的可接受之推噴劑內，如二氯二氟甲烷、丙烷、氮氣等。

適合用於腸道外投藥，舉例如藉由關節內(注入關節腔)、靜脈內、肌肉內、皮內、腹腔內以及皮下之途徑，的本發明配製物包括水性和非水性的等張滅菌注射液，其可含有抗氧化劑、緩衝劑、制菌劑及賦予配製物與受體血液等張的溶質(solutes)；以及水性和非水性的滅菌懸浮液，其可含有懸浮劑、增溶劑、增稠劑、穩定劑及防腐劑。在這些可接受之載劑和溶劑中可被應用者為水和林格氏液，一種等張氯化鈉溶液。此外，傳統上可應用滅菌固定油作為溶劑或懸浮介質。用於此目的時可使用任何無刺激性的固定油包括合成的單－或二酸甘油酯。此外，脂肪酸如油酸同樣可被使用於可注射的製劑內。這些溶液係經過滅菌並且通常不含任何雜質。

當化合物具有足夠的溶解度時，其可直接被溶解於生理鹽水內而需或不需使用適合的有機溶劑如丙二醇或聚丙二醇。可在水性澱粉或羧甲基纖維素鈉溶液內，或於適當油類如花生油內製成分散的細粉末化合物。這些配製物可藉由一般習知的滅菌技術進行滅菌。該配製物可含有醫藥上可接受的輔助物質以使其更接近生理條件如pH調節劑和緩衝劑、毒性調節劑如醋酸鈉、氯化鈉、氯化鉀、氯化鈣、乳酸鈉等。

這些配製物內之胺基甲酸酯化合物的濃度變化範圍極為寬廣，以及其選擇主要根據流體的體積、黏稠度、體重等，以及根據選擇的特定投藥模式和病人的需要。用於靜脈(IV)投藥時，該配製物可為一滅菌注射製劑，例如一滅菌可注射水性或油質懸浮劑。此懸浮劑可根據利用適合之分散劑或濕潤劑及懸浮劑的已知技術而配製。該滅菌注射製劑亦可為在無毒性腸道外可接受之稀釋劑或溶劑如1,3－丁二醇溶液內的一滅菌注射溶液懸浮液。該化合物的配製物可為置於密封容器內的單一劑型或多劑量劑型，例如安瓿及小玻璃瓶。可從滅菌粉末、顆粒以及先前所述的此類錠劑製造注射劑及懸浮劑。

適合應用於本發明的胺基甲酸酯化合物較佳為以口服方式投藥。組成物內之本發明化合物的含量視組成物的類型、單位劑量的大小、賦形劑的種類以及熟習本技術之人士習知的其他因素而有極大的不同。一般而言，最終組成物可含有例如從0.000001%重量比(%w)至50%重量比的胺基甲酸酯化合物，較佳為從0.00001%重量比至25%重量比，其餘部分則為賦形劑。

利用技術中習知適合口服投藥之劑型內的醫藥上可接受之載劑可配製用於口服投藥的醫藥上配製物。此類載劑使醫藥上配製物被配製成適合病人吞服的單位劑型如錠劑、丸劑、粉末、糖衣錠、膠囊、液體、糖錠、明膠、糖漿、漿液、懸浮液等。

適合口服投藥的配製物包括(a)液態溶液，例如有效劑量之醫藥配製物懸浮於稀釋劑內如水、鹽水或PEG 400；(b)膠囊、藥包或錠劑，各含有預設劑量之液體、固體、顆粒或明膠的活性成分；(c)於適當液體內的懸浮液；以及(d)適合的乳液。

用於口服之醫藥製劑的取得可藉由結合本發明化合物與一固體賦形劑，視需要研磨獲得之混合物，以及在加入適合的其他化合物之後視需要加工該顆粒混合物而獲得錠劑或包衣糖錠。適合的固體賦形劑為碳水化合物或蛋白質填料並且包括但不侷限於糖類如乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨糖醇；取自玉米、小麥、米、馬鈴薯或其他植物的澱粉；纖維素如甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素或羥甲基纖維素鈉；和樹膠包括阿拉伯樹膠和黃蓍樹膠；以及蛋白質如明膠和膠原蛋白。

需要時，可加入分解或溶解劑如交聯聚乙烯吡咯啶酮、瓊脂、褐藻酸或其鹽類如褐藻酸鈉。錠劑可含有一或多種乳糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨糖醇、磷酸鈣、玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、微晶纖維素、明膠、二氧化矽膠體、滑石粉、硬脂酸鎂、硬脂酸，以及其他賦形劑、著色劑、充填劑、黏合劑、稀釋劑、緩衝劑、濕潤劑、防腐劑、調味劑、色素、分解劑和醫藥上可相容載劑。糖錠含有在香料如蔗糖內的活性成分，以及喉片含有在惰性基質內的活性成分，例如除了活性之外含有技術中習知的載劑如明膠和甘油或蔗糖和阿拉伯膠乳液等。

本發明化合物亦可為用於直腸投藥的栓劑形式投與。這些配製物的製造可藉由混合該藥物與適合的無刺激性賦形劑，其在常溫下為固體但在直腸溫度下為液體而因此可在直腸內溶化而釋出藥物。此類材料為可可脂和聚乙二醇。

本發明化合物亦可經由鼻內、眼內、陰道內及直腸內的途徑藉由包括栓劑、灌氣、粉末和噴霧的配製物而投與(例如類固醇吸入劑，請看Rohatagi,J.Clin.Pharmacol. 35：1187~1193，1995；Tjwa,Ann.Allergy Asthma Immunol. 75：107~111，1995)。

本發明化合物可製成塗抹棒、溶液、懸浮液、乳液、凝膠、乳霜、軟膏、藥膏、果凍、塗劑、粉末及噴霧劑而藉由局部途徑經皮傳遞。

包膜材料亦可被應用於本發明的化合物以及其”組成物”含有結合包膜材料之具有或不具有其他載劑的活性成分配製物。例如，本發明化合物亦可利用體內緩釋的微球被傳遞。在一具體實施例中，微球的投藥可經由含藥物(如米非司酮(mifepristone))微球的皮內注射，其可在皮下被緩慢釋出(請看Rao,J.Biomater Sci.Polym.Ed. 7：623~645，1995)；製成生物可分解及可注射凝膠配製物(請看，例如Gao,Pharm.Res. 12：857~863，1995)；或用於口服投藥的微球(請看，例如Eyles,J.Pharm.Pharmacol. 49：669~674，1997)。亦可使用藥片傳遞本發明的化合物。

在另一具體實施例中，本發明化合物的傳遞可藉由已融合細胞膜或已被胞噬的微脂粒(liposomes)，即利用附著至已結合細胞表膜蛋白受體之被吞噬微脂粒的配位體(ligands)。藉由利用微脂粒，特別是當微脂粒表面攜帶標的細胞特異性的配位體時，可於活體內傳遞胺基甲酸酯化合物進入標的細胞(請看，例如Al－Muhammed,J.Microencapsul. 13：293~306，1996；Chonn,Curr.Opin.Biotechnol. 6：698~708，1995；Ostro,Am.J.Hosp.Pharm. 46：1576~1587，1989)。

本發明的醫藥配製物可與許多酸被製成鹽類，其包括但不侷限於鹽酸、硫酸、醋酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、琥珀酸等。鹽類更易溶解於水性或其他質子溶劑內，其相當於自由基的形式。在其他實例中，較佳的製劑為冷凍乾燥粉末其可含有例如任何或全部下列的成分：1mM－50毫莫耳濃度組胺酸、0.1%~2%蔗糖、2%~7%甘露糖醇，於pH 4.5至5.5的範圍；其在使用前需結合緩衝劑。

醫藥上可接受之鹽及酯係指具有所需藥理性質的醫藥上可接受之鹽或酯。此類鹽包括可與無機或有機鹼反應之具有酸性質子的化合物。適合的無機鹽包括與鹼金屬所形成者，例如鈉、鉀、鎂、鈣和鋁。適合的有機鹽包括與有機鹼所形成者，例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、胺丁三醇(tromethamine)、N－甲葡胺等。醫藥上可接受之鹽亦可包括形成自原化合物內胺基團與無機酸(例如，鹽酸和氫溴酸)以及與有機酸(例如，醋酸、檸檬酸、順丁烯二酸，以及烷磺酸和芳烴磺酸如甲磺酸和苯磺酸)之反應的酸加成鹽類。醫藥上可接受之酯類包括形成自化合物內之羧基、磺醯氧基和膦羧基(phosphonoxy)的酯類。當存在兩個酸性基團時，醫藥上可接受之鹽或酯可為一元酸單鹽或酯類或雙鹽或酯類；以及同樣地當存在兩個以上的酸性基團時，一部分或全部的此類基團可被鹽化或酯化。

本發明所命名的化合物可為未鹽化或未酯化的形式，或為鹽化和/或酯化的形式，以及該類化合物的命名擬包括原始(未鹽化和未酯化)化合物和其醫藥上可接受之鹽和酯。本發明包括式I之醫藥上可接受之鹽和酯的形式。可存在一種以上式I之鏡像異構物的結晶形式，並且其亦屬於本發明的範圍內。

本發明的醫藥組成物除了胺基甲酸酯化合物之外視需要可含有至少一種用於治療性功能障礙的其他治療劑。例如該式I之胺基甲酸酯化合物可結合其他固定劑量之組合物的性功能障礙治療劑以簡化其投藥。

製造醫藥組成物的方法已述於許多文獻中例如 醫藥劑型：錠劑 ，第二版，修訂及擴充版，第1~3卷，Lieberman等人編輯； 醫藥劑型：腸道外藥物 ，第1~2卷，Avis等人編輯；以及 醫藥劑型：分散系統 ，第1~2卷，Lieberman等人編輯；Marcel Dekker公司出版，所揭示事項在此併入其各方面的全文以供參考。

此醫藥組成物的配製通常為滅菌、實質上等張並且完全符合美國食品藥物管理局之全部優良產品製造規範(GMP)的規定。

投藥方式

本發明提供利用胺基甲酸酯化合物在哺乳動物內輔助抗抑鬱劑之作用的方法。可降低或預防性功能障礙之胺基甲酸酯化合物的用量被定義為治療上或醫藥上有效劑量。投藥計劃及用於此用途即投藥和投藥方式的有效劑量視許多因素而定，其包括疾病的階段、病人的身體狀況及年齡等。在計算病人的投藥劑量中亦需考慮其投藥模式。

熟習本技術之人士在不需另外的試驗下可根據此處所揭示的方法測定出一特定替代的胺基甲酸酯化合物的治療有效量以執行本發明(請看，例如Lieberman,Pharmaceutical Dosage Forms (第1~3卷，1992)；Lloyd,1999，醫藥化合物的技藝、科學和技術 ；以及Pickar，1999，劑量的計算)。治療有效量在臨床術語而言亦指活性劑的任何毒性或有害副作用均低於其治療上效益者。應進一步指出對特定個體而言，必需根據個體的需要及投與和監控此化合物投藥之專業人員的專業判斷隨時評估及調整該特定的投藥方式。

對治療目的而言，投與個體之揭示於此的該組成物或化合物可被單次大劑量傳遞、在較長的時間過程中持續給藥，或利用一持續給藥計劃(例如，藉由按每時、每天或每週的重複投藥計劃)。本發明醫藥配製物的投藥可為例如每天一或多次、每週三次，或每週一次。在本發明的一具體實施例中，本發明的醫藥配製物為每天投與一或兩次。

就此而論，生物活性劑的治療有效量包括在長期治療方式中可產生明顯臨床效益以提供抗抑鬱劑作用的重複劑量。本文中有效劑量的測定一般係根據動物試驗繼之以人類的臨床試驗中可明顯降低個體目標症狀或疾病之發生或嚴重度的劑量和投藥計劃。適合的模式包括例如技術中習知的鼠、白鼠、豬、貓、非人靈長類，以及其他可接受的動物模式。或者，可利用體外模式測定有效劑量(例如，免疫及組織病理學檢測)。利用此類模式，一般僅需普通的計算及調整以測定一投與治療有效劑量之生物活性劑的適當濃度和劑量(例如，可誘發所需反應之鼻內有效、經皮有效、靜脈內有效或肌肉內有效的劑量)。

在本發明的一舉例性具體實施例中，可製造用於標準投藥方式之化合物的單位劑型。依此方法，該組成物可按照醫生的指示輕易地被分成較小的劑量。例如，單位劑量可被置入包裝粉末、小玻璃瓶或安瓿內，以及較佳為膠囊或錠劑的形式。

在這些組成物之單位劑型內的活性化合物含量可為例如從約10毫克至約1克或更高以依照病人的特殊需要每天用於單次或多次投藥。在治療開始時可使用約1克之可產生胺基甲酸酯化合物血液濃度的最低每日劑量以判斷是否需要提高或減少劑量。

可投與有效劑量之本發明的胺基甲酸酯化合物，例如從約0.01毫克/公斤/劑量至約150毫克/公斤/劑量的口服或腸道外劑量。投藥量較佳為從約0.1毫克/公斤/劑量至約25毫克/公斤/劑量，更佳為從約0.2至約18毫克/公斤/劑量。因此，平均體重為例如70公斤的一個體其每單位劑量含有如上述之活性成分的治療有效劑量為從約1毫克/天至約7000毫克/天。

本發明之方法亦提供用於治療性功能障礙的套組。含有一或多種本發明胺基甲酸酯化合物之可能加入一或多種其他具有治療效益之化合物的醫藥組成物在一適合載劑內被配製之後，其可被置入標示輔助抗抑鬱劑作用之用途的適當容器內。此外，容器內可置入含有至少一種用於提供抗抑鬱劑作用之其他治療劑的另一製劑並且標示其所治療的疾病。此類標簽的內容包括例如各製劑之投藥劑量、次數和方法的指示。

上述發明為清礎瞭解之目的雖然已藉由實施例詳細說明，但技術人員極明顯可藉由作為說明而非限制之本發明的揭示內容及不需其他試驗之下進行某種程度的變化和修改，而其仍屬於本發明之申請專利範圍附件的範圍內。下列實施例僅提供作為本發明之特殊面向的說明而非限制於該範圍內。

參考文獻

在此併入全部引述的參考文獻以供參考其全文以及就各方面而言已清楚和獨立表示的各獨立公告案或專利或專利申請案視同具有相同的原理而併入其各方面的全文以供參考。

此處的文獻討論僅擬摘錄該作者的主張而並非承認其係為先前的技術。申請人保留懷疑所引述文獻之正確性及適切性的權利。

本發明並非僅侷限於此專利申請案中所描述的特定具體實施例，其僅擬用於說明本發明的個別面向。本發明可作出許多不偏離其精神和範圍的改良及變化，並且將為熟習本技術之人士所瞭解。除此處所列舉者之外熟習本技術之人士可從上述的說明及附圖清楚瞭解仍屬於本發明範圍內之功能上的相同方法和裝置。此類改良及變化仍屬於本發明申請專利範圍附件的範圍內。本發明與申請專利範圍所承認的全部同等物僅受申請專利範圍附件內條件的限制。

第1圖顯示與載劑和主動控制喹洛雷(quinelorane)相比較在增加測試化合物劑量之下對雌大鼠脊柱前凸反應的影響。

Claims (19)

1. 一種治療個體之性功能障礙的醫藥組成物，其包含治療有效量的式(I)化合物： 或其醫藥上可接受之鹽或酯；其中Rx、R₁ 及R₂ 皆為氫。
2. 一種治療個體之性功能障礙的醫藥組成物，其包含治療有效量之實質上無其他鏡像異構物的式I鏡像異構物或其中一式I鏡像異構物佔優勢的鏡像異構混合物； 或其醫藥上可接受之鹽或酯；其中Rx、R₁ 及R₂ 皆為氫。
3. 如申請專利範圍第2項之醫藥組成物，其中該選自 式I佔優勢之一鏡像異構物的比例為約90%或更高。
4. 如申請專利範圍第2項之醫藥組成物，其中該選自式I佔優勢之一鏡像異構物的比例為約98%或更高。
5. 如申請專利範圍第2項之醫藥組成物，其中該選自式I之鏡像異構物係式Ia鏡像異構物，其中連接至β碳原子的胺基係朝紙張平面的方向， 或其醫藥上可接受之鹽或酯。
6. 如申請專利範圍第5項之醫藥組成物，其中該式Ia鏡像異構物佔約90%或更高的優勢比例。
7. 如申請專利範圍第5項之醫藥組成物，其中該選自式Ia鏡像異構物佔約98%或更高的優勢比例。
8. 如申請專利範圍第2項之醫藥組成物，其中該實質 上無其他鏡像異構物的式1a鏡像異構物為右旋(D)(即式1b之絕對組態(R)鏡像異構物)，或其中該式1b之鏡像異構物O-胺甲醯基-(D)-苯丙胺醇(亦稱為(R)-(β-胺基-苯丙基)胺基甲酸單鹽酸鹽)佔優勢比例之鏡像異構混合物，
9. 如申請專利範圍第8項之醫藥組成物，其中該鏡像異構物的治療有效量係從約0.01毫克/公斤/劑量至約300毫克/公斤/劑量。
10. 一種治療個體之性功能障礙的醫藥組成物，其包含一種造成性功能障礙的治療劑以及治療有效量之實質上無其他鏡像異構物的式I鏡像異構物或式I鏡像異構物佔優勢的鏡像異構混合物； 或其醫藥上可接受之鹽或酯；其中 Rx、R₁ 及R₂ 皆為氫。
11. 如申請專利範圍第10項之醫藥組成物，其中該選自式I佔優勢之一鏡像異構物的比例為約90%或更高。
12. 如申請專利範圍第10項之醫藥組成物，其中該選自式I佔優勢之一鏡像異構物的比例為約98%或更高。
13. 如申請專利範圍第10項之醫藥組成物，其中該選自含式I之鏡像異構物係式Ia鏡像異構物，其中連接至β碳原子的胺基係朝紙張平面的方向， 或其醫藥上可接受之鹽或酯。
14. 如申請專利範圍第13項之醫藥組成物，其中該式Ia鏡像異構物佔約90%或更高的優勢比例。
15. 如申請專利範圍第13項之醫藥組成物，其中該式 Ia鏡像異構物佔約98%或更高的優勢比例。
16. 如申請專利範圍第10項之醫藥組成物，其中實質上無其他鏡像異構物的式I鏡像異構物為右旋(D)(即式1b之絕對組態(R)鏡像異構物)，或其中該式1b之鏡像異構物O-胺甲醯基-(D)-苯丙胺醇(亦稱為(R)-(β-胺基-苯丙基)胺基甲酸單鹽酸鹽)佔優勢比例之鏡像異構混合物，
17. 如申請專利範圍第16項之醫藥組成物，其中該另一種治療劑係選自：選擇性血清素再吸收抑制劑(SSRI’s)、選擇性血清素正腎上腺素再吸收抑制劑(SNRI’s)、舊式三環抗抑鬱劑(TCAs)、單胺氧化酶抑制劑(MAO-inhibitors)、單胺氧化酶反向抑制劑(RIMAs)、三級胺三環類和二級胺三環類抗抑鬱劑。
18. 如申請專利範圍第16項之醫藥組成物，其中該另一種治療劑係選自：氟西汀、度洛西汀、文拉法辛、米那普崙、西酞普蘭、氟伏沙明、帕羅西汀、舍曲林、 5-MCA-NAT、碳酸鋰(LiCO₃ )、異卡波肼、苯乙肼、反苯環丙胺、思吉寧、嗎氯貝胺、Kappa鴉片樣受體拮抗劑、選擇性神經激肽拮抗劑、促腎上腺皮質釋放因子(CRF)拮抗劑、速激肽的拮抗劑、α-腎上腺素受體拮抗劑、阿米替林、氯米帕明、多塞平、伊米帕明、文拉法辛、曲米帕明、阿莫沙平、地昔帕明、麥普替林、去甲替林和普羅替林，以及其醫藥上可接受之鹽。
19. 如申請專利範圍第16項之醫藥組成物，其中該治療有效量係從約0.01毫克/公斤/劑量至約300毫克/公斤/劑量。