SU1731048A3 - Способ получени производных пиперидина или их фармацевтически приемлемых солей - Google Patents

Abstract

Изобретение относитс  к способам производных пиперидина, в частности соединений формулы A-X-CH2-O№)OF S где А - &L - или/3-нафтил; X С(0), СН(ОН), или их солей, которые могут быть использованы дл  лечени  нарушений мозговой сосудистой системы. Цель изобретени  - получение новых активных и малотоксичных веществ указанного класса Синтез ведут реакцией соединений ф-л А-х-сн2-Нс,е и нО-й(о) где Hal галоген, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли Новые вещества активны в отношении ишемии мозга (при дозе 3 мг/кг степень защиты 143% в сравнении с контролем) и при нарушении функции обучени  (мышей ) после ишемии (коэффициент восстановлени  56% при дозе 3 мг/кг). 3 табл„ (Л

Description

V

СО

Изобретение относитс  к способу получени  новых химических соединений, а именно производных пиперидина формулы

A-Ј-CH2-lO- Г

L -S п

О

где A -oi- или -нафтил;

Х--С- или -СН- н О

он

или их солей, которые обладают эффективным действием при лечении нару-

тений мозговой сосудистой системы и могут найти применение в медицине

Целью изобретени   вл етс  получение новых соединений, обладающих ценными фармакологическими свойствами

Пример 1о Хлоргидрат 1-(J3- нафтонилметил)-4-(п-фторбензоил)пиперидина (1а)0

49,7 г 2-бр6м 2 -ацетонафтона, 49,9 г хлоргидрата 4-(пара--фторбён- зоил)пиперидина, 0,5 г йодистого кали  и 50,4 г бикарбоната натри  Добавл ли к 500 мл этанола, после чего эту смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч Растворитель отгон ли и к остатку добавл ли хлороформ . Эту смесь промывали водой и вы- сушивалИо Хлороформ отгон ли, а остаток очищали посредством хроматографии на колонках из силикагел , в результате чего было получено 58,9 г кристаллического целевого продукта, который превращали в хлоргидрат и рекристал- лизовьшали обычным способом с образованием целевого хлоргидрата Т .гаи 247 - 248°С (разложение)с

Вычислено, %: С 69,98; Н 5,63; N 3,40.

C HjjNOiF-HCl

Найдено, %: С 69,81; Н 5,51; N 3,36,

Пример 2„ Аналогично получён- ны хлоргидрат 1-(2-и -нафтил-2-гидрок

3

10

30

26

10 10 9

Из табл.1 видно, что соединение 1а оказывало продлевающее жизнь действие , в то врем  как среднее врем  выживани  контрольной группы составило 149,9 мин. i

5

0

сиэтил)-4-(n-фторбензоил)пиперидина (16) с т,разл„ 246 - 248°С и хлоргидрат 1-(о(-нафторилметил ) -4-(п фторбён зоил)пиперидина (1в) в т„разл. 223,- 226°Сс

Проведены биологические испытани  полученных соединений и изучена их токсичность Средн   летальна  доза указанных соединений ЛД™ составл ет 2000 - 4000 мг/кг (на крысах перораль- но).

Защитное воздействие на мозг, подверженный -ишемии оN

Сонные артерии, расположенные с обеих сторон у мышей ICR (в возрасте 6-8 недель) анастезировали галофа- ном, а затем перев зывали путем нало-

5

жени  лигатурыо Подвергнутые такому воздействию мыши про вили симптомы припадка, такие как прыжки, вращени  и конвульсии, и почи все они умерли на прот жении 24 ч„

Соединение 1а вводили мышам через рот за один час до наложени  лигату. ры и определ ли врем  выживани  (максимум 6 ч) в качестве показател  защитного воздействи  на мозг, страдаю-

0 щий ишемией. В этом эксперименте это соединение использовали в виде 5% ной суспензии в аравийской камеди, при этом контрольна  группа получала 5%- ный раствор аравийской камеди

5 Результаты приведены в табл.1„

Таблица

1

149,9+25,8100

213,7i52,3143

181,4+43,6121

191,4t54,3128

Лечебное воздействие на нарушение функций обучени  после ишемии.

Сонные артерии, расположенные с обеих сторон у монгольских песчанок (в возрасте 17-21 недель) пере.жимали зажимами Сковилла без анестезии, Эти зажимы удал ли через 5 мин, в результате чего создавалс  короткий период развити  ишемии Через 24 ч после удалени  зажимов этих животных подвергали испытани м на обучение, а еще через 24 ч проводили испытани  на запоминание.

Функции обучени  и запоминани  провер ли с помощью метода пассивно- го избегани  при использовании модифицированного устройства, которое имело две камеры: т„е„ хорошо освещенную камеру А и темную камеру 5, В процессе этих испытаний животных помещали в хорошо освещенную камеру А и к решетке полутемной камеры В

Средний латентный период у нормальной (псевдооперированной) группы составил 246,5 с, причем этот показатель у контрольной группы равн лс  всего 71,5 с. Из этого следует, что„функции обучени  и запоминани  у этих животных были нарушены в результате 5-минутной ишемии. Когда соединение 1а

Обработанна  группа - Контрольна  группа Нормальна  группа - Контрольна  группа

Защитное воздействие на клетки, испытывающие нарушение после ишемии.

Сонные артерии, расположенные с обеих сторон у монгольских песчанок блокировали дл  достижени  мозговой ишемии в течение 5 мин В результате

подводили электрический ток (перемен- ньй ток 1,6 мА) в течение 5 мин, кдг- да животные входили в камеру В„

На следующий день животных, в 6т- ношении которых накануне проводились испытани  на обучение, помещали в камеру А и измер ли врем  (латентный период), которое проходило, прежде Q чем они входили в камеру В„ Верхний предел латентного периода был установлен равным 300 с.

Соединение 1а вводили в виде 5% ной суспензии в аравийской камеди че- с рез рот через 1 ч после вызывани  ишемии . Контрольной группе вводили 5%- ный раствор аравийской камеди. Результаты приведены в табл„2, Таблица2

вводили контрольной группе, латентный период снова удлин лс , что указывало на лечебное воздействие в отношении нарушени  функции обучени  после ишемии .

Коэффициент восстановлени  рассчитывали по следующей формуле дл  каждого латентного периода:

х 100

этого происходило обширное исчезновение нервных клеток в области гиппо- кампа CAIo

Соединение 1а вводили этим животным через рот, в то врем  как контрольна  группа получала 5%-ный раствор аравийской камедис Через 1 ч создавалась- ишеми  в течение 5 мин. Через одну неделю у животных спускали кровь и через сердце вводили 4%-ный нейтральный формалин Обработанньй образец помещали в парафин и делали срезы толЗащитное воздействие по предотвращению нарушений в клетках в результате ишемии

Соединение, вводимое нормальной группе 15-Ный раствор аравийской камеди

Соединение 1а

То же

Плотность нервных клеток в области гиппокампа CAI составл ла 287/мм у нормальной (псевдооперированной) группы , в то врем  как в контрольной группе этот показатель равн лс  всего 21/ммо Из этого следует, что 5-минут- нал ишеми  вызвала серьезное исчезновение клеток„ С другой стороны при введении соединени  1а плотность нервных клеток увеличивалась, указыва  на защитное действие этого соединени  по предотвращению нарушений в клетках.

Таким образом, предлагаемый способ позвол ет синтезировать соединени , которые обладают эффективным действием при лечении нарушений мозговой сосудистой системы и  вл ютс  практи- чески нетоксичнымио

Claims (1)

1. Формула изобретени 

   Способ получени  производных пипе- ридина формулы

   щиной 5 мк„ Эти срезы окрашивали гематоксилином-эозином , после чего считали число нервных клеток и области гиппокампа CAI каждого среза.

   i

   Результаты приведены-в табл.3. Таблица 3

   28716

   21Ј10

   75±32 83±32

   i

   где А (tf или -нафтил;

   X - -С- или -СНЯ fr )

   о он

   i

   или их фармацевтически приемлемых солей , отличающийс  тем, что соединение формулы

   i

   A-X-CR -Hal

   где Hal - атом галогена;

   А и X имеют указанные значени , подвергают взаимодействию с 4-(п-фтбр- бензоил)пиперидином формулы

   mO-c-fyp

   о