DE3348332C2 - - Google Patents

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DE3348332C2
DE3348332C2 DE3348332A DE3348332A DE3348332C2 DE 3348332 C2 DE3348332 C2 DE 3348332C2 DE 3348332 A DE3348332 A DE 3348332A DE 3348332 A DE3348332 A DE 3348332A DE 3348332 C2 DE3348332 C2 DE 3348332C2
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Peter Dr. Allschweil Ch Donatsch
Guenter Dr. 7858 Weil De Engel
Bruno Dr. Pfeffingen Ch Huegi
Brian Peter Dr. Magden Ch Richardson
Paul Dr. Biel-Benken Ch Stadler
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Sandoz Patent GmbH
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Description

Die Erfindung betrifft die Homotropanylderivate 2-Methyl-indol-3-yl-carbonsäure-endo-9-methyl-9-aza-bicyclo[3.3.1] non-3-yl-ester sowie 5-Methyl-indol-3-yl-carbonsäure-endo-9-methyl- 9-aza-bicyclo[3.3.1]non-3-yl-ester und deren Säureadditionssalze und deren Verwendung als Serotonin-M-Rezeptor Antagonisten.
Der Homotropanyl-Rest kann in verschiedenen Konfigurationen auftreten. Beispielsweise kann der Piperidyl-Ring, an den das Sauerstoffatom gebunden ist, in Sessel- oder Wannenform oder einer dazwischenliegenden Form auftreten. Dieses kann mittels einer Äquatorialebene veranschaulicht werden, die durch die Kohlenstoffatome des Piperidyl-Ringes gelegt wird, wobei sich das Stickstoffatom oberhalb und die Alkylenbrücke unterhalb der Ebene befinden. Der Homotropanyl-Rest besitzt die α-Konfiguration, falls sich das Sauerstoffatom unter der Ebene auf der gleichen Seite wie die Alkylenbrücke befindet. Dies entspricht der endo-Konfiguration und der Konfiguration des Tropins usw. Der Homotropanyl-Rest besitzt die β-Konfiguration, falls sich das Sauerstoffatom oberhalb der Ebene auf der gleichen Seite wie das Stickstoffatom befindet.
Dieses entspricht der exo-Konfiguration und auch der Konfiguration des Pseudotropins usw. Diese endo/exo-Nomenklatur wird nachfolgend benützt. Die endo-Isomeren werden erfindungsgemäß bevorzugt.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Homotropanylderivate ist gekennzeichnet durch Kondensation einer entsprechend substituierten Indolcarbonsäure mit Endo-9-methyl-9-aza-bicyclo[3.3.1]nonan-3-ol und Gewinnung der erhaltenen Homotropanyl-Derivate als Basen oder als Säureadditionssalze. Die Kondensation kann auf eine Weise geschehen, die für die Herstellung derartiger Verbindungen üblich ist.
Beispielsweise kann die Carboxylgruppe durch Überführung in ein reaktives Säurederivat aktiviert werden. Geeignete reaktive Säurederivate wie die Carbonsäureimidazolide oder N-Hydroxy-succinimide können durch Umsetzung mit N,N′-Carbonyl-diimidazol oder N-Hydroxysuccinimid erhalten werden. Ferner können ebenfalls Säurechloride verwendet werden, die man beispielsweise durch Umsetzung mit Oxalylchlorid erhält.
Geeignete Reaktionstemperaturen betragen von ungefähr -10° bis ungefähr +10°C.
Andere geeignete inerte organische Lösungsmittel sind beispielsweise Tetrahydrofuran oder Dimethoxyethan.
Es ist anzunehmen, daß bei diesen Umsetzungen die endo- oder exo-Konfiguration des Homotropanyl-Restes erhalten bleibt. Das eine Alkylenbrücke enthaltende Piperidinol kann, falls erwünscht, als Gemisch der endo- und exo-Isomere verwendet werden und die reinen endo- und exo-isomeren Reaktionsprodukte können auf an sich bekannte Weise mit Hilfe der Chromatographie oder durch Kristallisation isoliert werden.
Die erfindungsgemäß hergestellten Homotropanylderivate können auf an sich bekannte Weise isoliert und gereinigt werden.
Insofern die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht spezifisch beschrieben ist, sind diese bekannt oder können analog bekannten Verbindungen hergestellt werden, beispielsweise analog den Beispielen oder unter Verwendung bekannter Verfahren zur Herstellung analoger Verbindungen.
Die als Ausgangsverbindungen verwendeten eine Alkylenbrücke enthaltenden Piperidinole, können auf an sich bekannte Weise durch Reduktion der entsprechenden Ketone hergestellt werden.
Die erhaltenen Gemische von exo- und endo-Formen können mit Hilfe der Chromatographie aufgetrennt werden.
Die freien Basen der erfindungsgemäßen Homotropanylderivate können in ihre Salze übergeführt werden und umgekehrt. Beispielsweise können Säureadditionssalze auf an sich bekannte Weise hergestellt werden durch Umsetzung mit einer geeigneten Säure. Für die Salzbildung geeignete Säuren sind die Chlorwasserstoffsäure, Malonsäure, Bromwasserstoffsäure, Maleinsäure, Apfelsäure, Fumarsäure, Methansulfonsäure, Oxalsäure und Weinsäure.
In den nachfolgenden Beispielen sind alle Temperaturen in Grad Celsius angegeben und sind unkorrigiert. Alle N.M.R-Spektra sind in ppm angegeben (Tetramethylsilan=Oppm).
Nomenklatur
Endo-9-methyl-9-aza-bicyclo[3.3.1]non-3-yl = α-Isopelletierinyl oder α-Homo-tropanyl
Beispiel 1 5-Methyl-indol-3-yl-carbonsäure-endo-9-methyl-9-aza-bicyclo [3.3.1]non-3-yl-ester ebenfalls genannt 3α-Homotropanyl-5-methyl- indol-3-yl-carbonsäureester
a) 7,65 g (50 mM) Endo-9-methyl-9-aza-bicyclo[3.3.1]nonan-3-ol werden in 15 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst und die Lösung bei 10 bis 15° tropfenweise mit 20 ml (40 mM) einer 2 molaren Lösung von Butyllithium in Hexan versetzt. Das erhaltene Gemisch wird noch während 30 Minuten bei 20°C weitergerührt. Danach wird im Vakuum, um das Hexan zu entfernen, auf ein Volumen von ca. 10 ml eingeengt. Die entstandene Lösung des Lithiumsalzes wird mit 10 ml absolutem Tetrahydrofuran verdünnt und als solche direkt weiter verwendet.
b) 5,25 g (30 mM) trockene 5-Methyl-Indol-3-carbonsäure werden in 15 ml absolutem Tetrahydrofuran vorgelegt und bei Raumtemperatur portionenweise mit 5,85 g (36 mM) N,N′-Carbonyl-diimidazol versetzt wobei starke Kohlendioxydenentwicklung einsetzt. Die klare beige Lösung läßt man nach Beendigung der Gasentwicklung 90 Minuten bei 20°C stehen und fügt sie anschließend tropfenweise bei 10-15° der obigen Lösung des Lithiumsalzes zu. Hierbei entsteht eine gelbe Suspension die bei 20°C während 15 Stunden gerührt wird. Nach dem üblichen Aufarbeiten zwischen Methylenchlorid/wenig Isopropanol und einer 1N wäßrigen Natriumcarbonatlösung wird die organische Phase mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei die im Titel genannte Verbindung erhalten wird. Nach Umkristallisation aus Äthanol schmilzt die im Titel genannte Verbindung bei 228-230°.
Beispiel 2
Unter Verwendung des im obigen Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens und entsprechender Ausgangsverbindungen gelangt man zum 2-Methyl-indol-3-yl-carbonsäure-endo-9-methyl-9-aza-bicyclo [3.3.1]non-3-yl-ester der bei 204-205° schmilzt.
Die Verbindungen gemäß der Erfindung zeigen pharmakologische Wirkung und sind deshalb als Pharmazeutika beispielsweise für die Therapie verwendbar.
Insbesondere zeigen die Verbindungen gemäß der Erfindung eine antagonistische Wirkung am Serotonin-M-Receptor, die mit Hilfe von Standardtests festgestellt werden kann. Beispielsweise wird in einem Test, der von Riccioppo Neto im European Journal of Pharmacology (1978) 49, 351-356 beschrieben wurde, beobachtet, daß die Verbindungen gemäß der Erfindung den Einfluß von Serotonin auf die Höhe des Aktionspotentials von C-Fasern am isolierten Vagusnerv des Kaninchens hemmen und zwar unter Bedingungen, die es gestatten, zwischen den Aktionspotentialen, die in den myelinhaltigen Nervenfasern (A-Fasern) entstehen, wie von B. Oakley und R. Schater in Experimental Neurobiology, A Laboratory Manual, University of Michigan Press, 1987, Seite 85 bis 95, beschrieben wird, zu unterscheiden. Serotonin selber wirkt selektiv auf die C-Fasern und reduziert die Amplitude des Aktionspotentials in diesen Fasern dosisabhängig. Die Wirkung von Serotonin wird durch bekannte Serotonin-Antagonisten, wie Metitepin, Methylsergid, BOL-148, usw., von denen angenommen wird, daß sie D-Receptoren für Serotonin, jedoch nicht M-Receptoren, blockieren, nicht gehemmt (s. Gaddam und Picarelli in Brit. J. Pharmacol. (1957), 12, 323-328). Es erscheint daher, daß Serotonin die Höhe des Aktionspotentials von C-Fasern unter dem Einfluß von M-Receptoren - die auf diesen Fasern anwesend sind - reduziert.
Diese Wirkung kann durch Erstellen einer Dosis/Wirkungskurver für Serotonin (10-7 -5×10-6M) festgestellt werden. Nachdem sich das Aktionspotential des Nervs stabilisiert hat, wird das Serotonin ausgewaschen und sobald das C-Faser Aktionspotential die ursprüngliche Amplitude erreicht hat, wird die zu untersuchende Verbindung in einer Konzentration von ca. 10-16 M bis ca. 10-6 M mit dem Nerv während 30-60 Minuten inkubiert. Verschiedene Konzentrationen von Serotonin (üblicherweise 10-7 Mol bis ungefähr 10-4 Mol) werden danach zusammen mit der zu untersuchenden Verbindung gemäß der Erfindung, die sich in Konzentrationen befindet, die während der Präinkubationsperiode anwesend waren, angewendet.
Die M-Receptor Antagonisten gemäß der Erfindung blockieren entweder vollständig die Wirkung von Serotonin (nicht kompetitiver Antagonist) oder sie verursachen eine Parallelverschiebung der Serotonin-Wirkungskurve nach rechts (d. h. es werden höhere Konzentrationen von Serotonin benötigt - kompetitiver Antagonist). Der pD′₂- oder pA₂-Wert kann auf an sich bekannte Weise erhalten werden.
Eine weitere Möglichkeit zur Feststellung des Serotonin-M-Receptor Antagonismus ist ein Test, worin die Hemmung der Wirkung von Serotonin auf das isolierte Kaninchenherz gemäß der Methode von J. R. Fozard und A. T. Moborak Ali, European Journal of Pharmacology (1973), 49, 109-112, in Konzentrationen von 10-11 bis 10-5 M gemessen wird. Die pD′₂- und pA₂-Werte können daraus auf an sich bekannte Weise berechnet werden.
Unter Verwendung der oben beschriebenen Tests am isolierten Vagusnerv und unter Verwendung der oben beschriebenen Methode zur Untersuchung der Wirkung von Serotonin auf das isolierte Kaninchenherz wurden pA₂-Werte der Verbindungen der Beispiele ermittelt und mit den Resultaten der entsprechenden Untersuchungen von Metoclopramid (Merck-Index 1976 - Ref. 6018) verglichen.
Die Wirkung der Verbindung gemäß der Erfindung als Serotonin M Receptor-Antagonisten bei der Behandlung des Schmerzes wird bestätigt im sog. "hot plate test" in Dosen von 0,1 bis 100 mg/kg s.c. oder p.o.
Eine weitere Untersuchung zur Feststellung des Serotonin-M-Receptor Antagonismus der Verbindungen ist beim Menschen in Konzentrationen von 10-8 M durchführbar. Hierbei wird am Unterarm von Versuchspersonen durch Auftragen von Cantharidin eine Blase erzeugt. Sobald Serotonin mit der Unterhaut der Blase in Berührung kommt, wird ein Schmerz erzeugt, der abgeschätzt werden kann. Die Intensität des Schmerzes ist proportional zur verabreichten Serotoninmenge. Diese Methode wird in allen Einzelheiten von C. A. Keele und D. Armstrong in "Substances producing Pain and Itch", Edward Arnold, London, 1964, Seiten 30-57 beschrieben. Diese schmerzerzeugende Wirkung von Serotonin kann durch Serotonin D-Receptor Antagonisten wie Lysergsäurediaethylamid oder dessen Bromderivaten nicht gehemmt werden und es wird deshalb angenommen, daß diese durch M-Receptoren ausgelöst wird.
Gemäß dem beschriebenen Test wird hierbei die Fläche unter der Kurve und nicht die Peakamplitude der Wirkungen gemessen. Die Fläche unter der Kurve wird mittels eines linearen Integrators aufgezeichnet, der mit einem Schmerzindikator gekoppelt ist und von der Versuchsperson betätigt wird. Mit zunehmender Konzentration von Serotonin erhält man ein kumulative Dosis/Wirkungskurve für Serotonin. Sobald nach weiterer Zuführung von Serotonin keine Wirkung mehr auftritt, wird das Serotonin ausgewaschen und die Blase mit physiologischer Pufferlösung während mindestens 40 Minuten vor Verabreichung der Verbindung gemäß der Erfindung, beispielsweise der bevorzugten Verbindung des Beispiels 2 inkubiert. Die Testverbindung wird mit der Blasenunterhaut während 30 Minuten bei Konzentrationen von 10-8 M vorinkubiert, bevor unterschiedliche Konzentrationen von Serotonin verabreicht werden. Die pHA₂-Werte können daraus auf an sich bekannte Weise erhalten werden.
Die Verbindungen gemäß der Erfindung können zur Verwendung als Serotonin-M-Receptor-Antagonisten, insbesondere bei der Behandlung von Schmerz, insbesondere Migräne, Cluster headache, einer trigeminalen Neuralgie sowie bei der Behandlung von Herzkreislauf- Störungen, beispielsweise zur Vorbeugung eines plötzlichen Todes sowie als Antipsychotika verwendet werden.
Zur Erzielung der therapeutischen Wirkung sind tägliche Dosen von 0,5 bis 500 mg der Verbindungen gemäß der Erfindung angezeigt, die zweckmäßigerweise 2- bis 4mal täglich in Dosen von 0,2 bis 250 mg oder in Retardform verabreicht werden.
Die Verbindungen gemäß der Erfindung zeigen überdies eine anti- arrhythmische Wirkung, wie dies ihrer Serotonin-M-Receptor-antagonistischen Wirkung in Standardtests entnommen werden kann. Beispielsweise hemmen die Verbindungen eine Arrhythmie, die mit Hilfe von Norepinephrin bei anästhesierten Ratten hervorgerufen wird. In diesem Test werden Norepinephrininfusionen von 3 bis 10 Mikrogramm/Kilo Tierkörpergewicht gegeben, bis eine arrhythmische Phase mit Hilfe von EKG-Messungen festgestellt wird, die länger als 10 sec. dauert. Nach der Kontrolle von 3 aufeinanderfolgenden Verabreichungen von Norepinephrin wird die erfindungsgemäße Verbindung verabreicht in Dosen von 10 bis ca. 500 Mikrogramm/Kilo Tierkörpergewicht gefolgt von weiterer Norepinephrinverabreichung. Hierbei zeigt es sich, daß die arrhythmische Phase abhängig von der Versuchsverbindung reduziert oder unterdrückt wird.
Die Verbindungen gemäß der Erfindung sind deshalb ebenfalls angezeigt für die Verwendung als Antiarrhythmika. Die täglich zu verabreichende Dosis soll von ungefähr 0,5 bis ca. 500 mg betragen, die zweckmäßigerweise unterteilt 2- bis 4mal täglich oder in Einheitsdosen, enthaltend von 0,2 bis ca. 250 mg oder in Retardform verabreicht werden.
Die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung können in pharmazeutisch annehmbarer Form, beispielsweise in der Form der freien Basen oder in Form von pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen oder quaternären Ammoniumverbindung zur Verwendung als Serotonin-M-Receptor Antagonisten zur Behandlung solcher Krankheiten eingesetzt werden, wo die Blockierung von Serotonin- M-Receptoren eine günstige Wirkung erwarten läßt, beispielsweise Analgetika, insbesondere Antimigränemittel oder Antiarrhythmika.
Dementsprechend betrifft die Erfindung die Verwendung der Verbindungen gemäß der Erfindung zur Herstellung von Arzneimitteln mit M-Receptor Antagonismus, die als Analgetika insbesondere zur Behandlung der Migräne und als Antiarrhythmika geeignet sind.
Die bevorzugte Verwendung liegt auf dem Gebiet der Analgetika. Die bevorzugte Verbindung ist die als Beispiel 2 genannte Verbindung.

Claims (3)

1. 2-Methyl-indol-3-yl-carbonsäure-endo-9-methyl-9-aza-bicyclo [3.3.1]non-3-yl-ester und dessen Säureadditionssalze.
2. 5-Methyl-indol-3-yl-carbonsäure-endo-9-methyl-9-aza-bicyclo [3.3.1]non-3-yl-ester und dessen Säureadditionssalze.
3. Verwendung von Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 2 als Serotonin-M-Receptor Antagonisten.
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