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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen heterocyclischen Verbindungen und insbesondere von neuen Indolizinderivaten, welche zur Behandlung von bestimmten pathologischen oder in anderer Weise abnormalen Zuständen des Herzens und insbesondere von Sinustachykardie geeignet sind. Bestimmte von diesen können auch zur Behandlung von Angina pectoris und Herzarrhythmie verwendet werden.
Die Erfindung bezieht sich somit auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen Indolizinderivaten der allgemeinen Formel
EMI1.1
in welcher R geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Monofluorphenyl, Monochlorphenyl oder Monobromphenyl, Difluorphenyl, Dichlorphenyl oder Dibromphenyl, Methoxyphenyl oder Methylphenyl, welche gegebenenfalls im aromatischen Teil durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom substituiert sind, bedeutet und R, und R,, welchen voneinander verschieden sind, jeweils Wasserstoff oder eine Gruppe der allgemeinen Formel
EMI1.2
darstellen, in welcher Formel Rgund R , welche gleich sind, jeweils Wasserstoff oder Methyl bedeuten, Am Dimethylamino, Diäthylamino, Di-n-propylamino, Di-n-butylamino, Morpholino, Piperidino,
Pyrrolidino oder 4-Methyl-piperazino darstellt und n für 2 oder 3 steht, und von deren pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalzen, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man ein Alkalimetallsalz, vorzugsweise das Kalium- oder Natriumsalz, eines entsprechend substituierten Indolizinderivates der allgemeinen Formel
EMI1.3
in welcher R die obige Bedeutung hat und R 5 und Re. welche voneinander verschieden sind, jeweils Wasserstoff oder einen Benzoylrest der allgemeinen Formel
EMI1.4
bedeuten, in welcher Formel R, und R die obige Bedeutung haben, vorteilhafterweise in einem aprotischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Aceton oder Methyläthylketon, mit einem Alkylaminoderivat der allgemeinen Formel
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Z-(CH) -Am, (III)
in welcher Z Halogen oder p-Toluolsulfonyloxy darstellt und Am und n die obige Bedeutung haben, oder ein Säureadditionssalz hievon kondensiert und das so erhaltene Indolizinderivat gewünschtenfalls mit einer entsprechenden organischen oder anorganischen Säure umsetzt unter Herstellung eines pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalzes hievon, beispielsweise dem Oxalat, Hydrochlorid oder Methansulfonat.
Es wurde gefunden, dass die erfindungsgemäss hergestellten Indolizinderivate günstige pharmakologische Eigenschaften aufweisen, welche sie für die Behandlung von bestimmten pathologischen oder in anderer Weise abnormalen Zuständen des Herzens, insbesondere in den Fällen von Sinustachykardie verschiedenen Ursprungs, besonders wertvoll machen.
Ferner wurde gefunden, dass die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) Eigenschaften aufweisen, welche sie zur Behandlung von Angina pectoris ausserordentlich geeignet machen.
Weiters wurde auch gefunden, dass die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in ähnlicher Weise für die Behandlung von Herzarrhythmie verschiedenen Ursprungs geeignet sind.
Tägliche Dosen betragen vorzugsweise 100 bis 300 mg aktiven Bestandteil bei oraler Verabreichung und vorzugsweise 2 bis 3 mg aktiven Bestandteil bei parenteraler Verabreichung an einen Menschen mit einem Gewicht von 60 kg.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) können durch Hydrolyse des Indolizinderivates der allgemeinen Formel
EMI2.1
in welcher R die obige Bedeutung hat und R, und R,, welche voneinander verschieden sind, Wasserstoff oder einen 4-Tosyloxyrest der allgemeinen Formel
EMI2.2
darstellen, in welcher Formel R3 und R die obige Bedeutung haben und Ts für eine p-Toluolsulfonylgruppe steht, erhalten werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) können nach zwei verschiedenen Verfahren je nach ihrer chemischen Struktur hergestellt werden, nämlich : a) wenn R7 einen Rest der allgemeinen Formel (IVA) und R. Wasserstoff bedeuten, durch Um- setzung eines 3-Acetyl-2-R-indolizins, worin R die obige Bedeutung hat, in Gegenwart von Aluminiumchlorid mit einem Benzoylchloridderivat der allgemeinen Formel
EMI2.3
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in welcher R,, R. und Ts die obige Bedeutung haben, Hydrolyse des so gebildeten Kom-- plexes unter Herstellung des entsprechenden Diketons und darauffolgende Entfernung in selektiver Weise der Acetylgruppe mittels konzentrierter Salzsäure unter Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel (IV).
Dieses Verfahren wurde von Rosseels et al in Eur. J. Med. Chem. 1975,10, 579, beschrieben.
EMI3.1
densieren eines Benzoylchloridderivates der allgemeinen Formel (V) in einem aprotischen
Medium mit einem 2-R-Indolizin, worin R die obige Bedeutung hat, gemäss der durch D. O.
Holland und J. M. C. Nayier in J. Chem. Soc. 1955,1504, beschriebenen Methode.
Das Benzoylchloridderivat der allgemeinen Formel (V), worin R, und R jeweils für Wasserstoff stehen, ist eine bekannte Verbindung und wurde in J. Amer. Chem. Soc., 78,2543 (1956), beschrieben. Die andere Verbindung der allgemeinen Formel (V), nämlich jene, in welcher R, und R jeweils für Methyl stehen, kann nach dem in der obigen Literaturstelle beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Die obgenannten 3-Acetyl-2-R-indolizine können durch Umsetzung der entsprechenden 2-R-Indolizine mit Essigsäureanhydrid in Gegenwart von Natriumacetat entsprechend dem von E. T. Borrows et al in J. Chem. Soc. 1946,1069, beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Unter den obgenannten 2-R-Indolizinen sind die 2-Alkylderivate bekannte Verbindungen und wurden entweder von Dainis et al in Austr. J. Chem. 1972, 25,1025, oder von Rosseels et al in Eur. J. Med. Chem. 1975,10, 579, beschrieben. Sie können aus 1-Äthoxycarbonylbenzyl- 2-methyl- - pyridiniumchlorid, dem entsprechenden Natriumsalz der allgemeinen Formel R-COONa und dem Anhydrid der allgemeinen Formel (R-CO) 0, worin R eine Alkylgruppe gemäss der allgemeinen Formel (I) darstellt, hergestellt werden.
Was die 2-Aryl-indolizine betrifft, so sind einige dieser Verbindungen bekannt und wurden von Rosseels et al in der obgenannten Literaturstelle in Eur. J. Med. Chem. beschrieben. Die andern können nach bekannten Verfahren hergestellt werden. Beispielsweise können die in Betracht kommenden 2-Aryl-indolizine hergestellt werden, indem zuerst 2-Picolin und ein 1-R-2-Bromäthanon umgesetzt werden und daraufhin das so erhaltene Picoliniumderivat mittels Natriumhydrogencarbonat cyclisiert wird.
Heterocyclische Verbindungen, welche eine Alkylaminoalkoxybenzoyl-Kette enthalten, sind bereits bekannt und zur Behandlung von pathologischen Zuständen des Herzens geeignet. In diesem Zusammenhang können die GB-PS Nr. 995, 367 und Nr. 1, 357, 212 genannt werden, welche Dialkylamino- alkoxybenzoyl-benzofurane, bzw. Dialkylaminoalkoxybenzoyl-benzothiophene beschreiben. Das Charakteristikum derartiger Verbindungen besteht darin, dass sie einen basischen heterocyclischen Kern in ihrem Molekül enthalten, wobei das Heteroatom ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ist.
Ferner wurde beobachtet, dass Dialkylaminoalkylbenzoylindole und-pyridine keine Möglichkeit zur Entwicklung von pharmakologischen Eigenschaften aufweisen, die sie zur Behandlung von Herzmangelkrankheiten geeignet machen. Beispielsweise haben pharmakologische Tests, die mit mehr als 75 Indolderivaten der obgenannten chemischen Struktur durchgeführt wurden, gezeigt, dass diese als anti-anginale Mittel vollkommen unwirksam sind.
Es scheint daher, dass es durch Ersatz des Benzofuranyl- oder Benzothienyl-Teiles in Dialkylaminoalkoxybenzoyl-benzofuranen oder-benzothiophenen durch einen üblicherweise verwendeten stickstoffhaltigen heterocyclischen Rest, wie beispielsweise Indol oder Pyridin, nicht möglich ist, pharmakologische Verbindungen zu erhalten, die zur Behandlung von Angina pectoris geeignet sind.
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, dass es bei Ersatz des heterocyclischen Teiles von Dialkylaminoalkoxybenzoylbenzofuranen und-benzothiophenen durch einen stickstoffhaltigen Heterocyclus, nämlich Indolizin, möglich ist, Verbindungen zu schaffen, welche kräftige pharmakologische Eigenschaften aufweisen, die zur Behandlung von Herzmangelkrankheiten geeignet sind.
Diese Beobachtung war umsoweniger zu erwarten, wenn man in Betracht zieht, dass der Indolizin-Teil auf pharmakologischem Gebiet praktisch ungenutzt ist. Der Gedanke der Herstellung der erfindungsgemäss erhältlichen Indolizinderivate sowie ihre pharmakologische Wirksamkeit konnte infolgedessen in keiner Weise aus dem Stand der Technik abgeleitet werden.
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Wie bereits erwähnt, wurde gefunden, dass die erfindungsgemäss hergestellten Indolizinderivate pharmakologische Eigenschaften aufweisen, welche sie zur Behandlung von Sinus-Tachykardie, Angina pectoris und Herzarrhythmie geeignet machen.
Die Sinus-Tachykardie liegt in einer erhöhten Rythmizität des Sinus-Knotens (sinus node) begründet, welche hauptsächlich von einem verringerten Vagus-Tonus (vagal-tonus) oder Stimulierung der sympathetischen Nerven stammt. Ein Auftreten von derartiger Sinus-Tachykardie wurde beispielsweise in den Fällen von Hyperthyroidismus und hyposympathikotonischen Zuständen gefunden, bei welchen eine Herabsetzung des Herztempos (heart-rate) für die Gesundheit des Patienten in hohem Masse erwünscht ist.
Es ist daher offensichtlich, dass eine Verbindung, welche imstande ist, Tachykardie wirksam zu bekämpfen, eine wertvolle Ergänzung zu den therapeutischen Mitteln darstellt, welche dem Arzt zur Behandlung von pathologischen oder in anderer Weise abnormalen Herzzuständen zur Verfügung stehen.
Unter den Arzneimitteln, die in Hinblick auf die Herabsetzung der Tachykardie allgemein verwendet werden, können die ss-Rezeptorblocker genannt werden. Diese Produkte setzen jedoch die Sauerstoffzufuhr zu dem Herzmuskel herab und verringern die Herzleistung, wodurch unerwünschte Nebenwirkungen wie beispielsweise Kompensationsstörungen und Beruhigung des Herzens verursacht werden können.
Da die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen keine herzberuhigenden Eigenschaften aufweisen, fehlen ihnen im Gegensatz zu den obigen Produkten derartige unerwünschte Nebenwirkungen, und sie stellen daher einen merklichen Fortschritt im Vergleich zu den in Betracht kommenden Blockern dar.
Auf dem Gebiete der Angina pectoris wurde, wie von R. Charlier in Nouvelle Presse Medicale, 1974,3, S. 2407-2410 berichtet wird, beobachtet, dass das kardiovaskuläre System des anginalen Patienten klinisch die folgenden Mängel aufweist :
1. Das Myokardium des anginalen Lebewesens verbraucht während eines Anfalles von Angina pectoris zu viel Sauerstoff im Vergleich zu dem normalen Lebewesen.
2. Der Blutstrom zu dem Myokardium ist beim anginalen Lebewesen im Vergleich zu dem nor- malen Lebewesen verringert.
3. Der Anfall von Angina pectoris wird in mehr als 95% der Fälle durch eine allgemeine
Stimulierung des sympathetischen Nervensystems hervorgerufen.
4. Die Leistung des Herzmuskels wird in bezug auf seine haemodynamische Funktion, das ist die Herzleistung sowohl während des Anfalles als auch in Ruhe, herabgesetzt.
Im Hinblick auf die obgenannten klinischen Daten ist es logisch, dass man verlangt, dass ein anti-anginales Mittel imstande ist, all diese Störungen der haemodynamischen Funktionen, welche für das anginale Syndrom charakteristisch sind, zu korrigieren oder zumindest zu mildern.
Es wurde beobachtet, dass die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen diesen Kriterien entsprechen.
Daher gehören diese erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen zu den am besten geeigneten Mitteln zur Bekämpfung der Angina pectoris und für die Langzeitbehandlung von anginalen Zuständen.
Unter den erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen, welche am besten geeignet sind, antianginale Eigenschaften zu entwickeln, kann inbesondere die folgende Verbindung genannt werden : 2-Äthyl-3- [4- (3-di-n-butylaminopropoxy)-benzoyl]-indolizin in Form der freien Base oder eines pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalzes wie beispielsweise des Hydrochlorides oder des Methansulfonats.
Diese Verbindung wird im folgenden als Verbindung A bezeichnet.
Pharmakologische Tests haben gezeigt, dass diese Verbindung A den vollständigen Umfang an Eigenschaften aufweist, welcher erforderlich ist, um die vier wesentlichen Mängel, welche das anginale Syndrom charakterisieren, zu korrigieren oder zu mildern.
Daher ist die Verbindung A imstande :
Den Sauerstoffverbrauch des Myokardiums zu verringern, da sie gleichzeitig die Herzfrequenz und den arteriellen Blutdruck herabsetzt ;
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den Blutstrom zu dem Herzmuskel zu steigern ; anti-adrenerge Eigenschaften auszuüben, welche durch eine teilweise Hemmung der haemodynamischen Störungen, die durch die Stimulierung der a-und ss-Rezeptoren hervorgerufen werden, das ist Bluthochdruck, Tachykardie und Zunahme des Sauerstoffbedarfes des Myokardiums, charakterisiert sind ; eine Beruhigung der Herzfunktion zu verhindern und sie im Gegensatz dazu temporär zu stimulieren.
Unter den Mitteln, welche derzeit verwendet werden und welche die für die Bekämpfung von Angina pectoris und für die Langzeitbehandlung von anginalen Zuständen geforderten Eigenschaften aufweisen, kann das 2-n-Butyl-3- (3, 5-dijod-4- ss-N-diäthylamino-äthoxy-benzoyl)-benzofuran, auch als Amiodaron bekannt, genannt werden. Diese Verbindung ist auf dem Gebiete der Angina pectoris von unleugbarem Wert.
Vergleichsversuche, welche mit der Verbindung A und mit Amiodaron durchgeführt wurden, haben gezeigt, dass in gewisser Hinsicht die Verbindung A als dem Amiodaron überlegen angesehen werden kann, beispielsweise im Hinblick auf die Herabsetzung des Sauerstoffverbrauches des Myokardiums.
Wie bereits erwähnt, wurde gefunden, dass die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen auch als Antiarrhythmie-Mittel wertvoll sind.
Pharmakologische Tests haben gezeigt, dass derartige Verbindungen imstande sind, verschiedene experimentelle Typen der Arrhythmie zu unterdrücken oder zu verhindern, beispielsweise : a) Multifocales ventriculäres ectopisches Herzklopfen, das durch die intravenöse Injektion von Epinephrin oder von Bariumchlorid bei einem anästhesierten Hund hervorgerufen wird ; b) ventriculäre Extrasystolen, die nach der Ligatur der vorderen interventriculären Koronar- arterie beim anästhesierten Hund auftreten ; c) aurikuläres Flattern, das beim anästhesierten Hund durch Aufbringen einer Lösung von
Acetylcholin auf die vordere Wand des rechten Vorhofes hervorgerufen wird ;
d) ventrikuläre Tachykardie, die entweder durch Auflegen eines Kristalls von Aconitin-nitrat auf die vordere Wand der rechten Herzkammer bei einem anästhesierten Hund oder durch intravenöse Injektion einer grossen Dosis Strophantin in einen morphinisierten oder anästhesierten Hund hervorgerufen wird.
Als Antiarrhythmie-Mittel stellt die Verbindung A in Form der freien Base oder eines pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalzes die bevorzugte Verbindung zur Verwendung bei dieser Indikation dar.
Im Verlaufe von pharmakologischen Versuchen, welche mit den erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen unternommen wurden, wurden mit der Verbindung A und mit Amiodaron, welches für seine anti-arrhythmischen Eigenschaften bekannt ist, Vergleichstests durchgeführt.
Die Ergebnisse derartiger Versuche bei Hunden haben gezeigt, dass die gegen Arrhythmie, welche durch Strophantin, Bariumchlorid, Aconitin-nitrat, Acetylcholin oder durch Ligatur der vorderen interventrikulären Koronararterie hervorgerufen wird, wirksame Dosis der Verbindung A 5 bis 10 mg/kg auf intravenösem Wege beträgt, während die wirksame Dosis von Amiodaron 10 mg/kg beträgt.
Im Falle von ventriculären Extrasystolen, welche bei Hunden durch Epinephrin hervorgerufen wurden, beträgt in ähnlicher Weise die wirksame Dosis der Verbindung A 2 mg/kg auf intravenösem Wege, während die wirksame Dosis von Amiodaron 3 bis 5 mg/kg beträgt.
Die Resultate der pharmakologischen Tests, welche zwecks Bestimmung der bradykardischen, anti-anginalen und anti-arrhythmischen Eigenschaften der erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen durchgeführt wurden, werden im folgenden angegeben.
I. Bradykardische Eigenschaften
Unter Verwendung von normalen, vorher anästhesierten Hunden, wird die bradykardische Wirkung nach Verabreichung einer intravenösen Dosis von 10 mg/kg der zu untersuchenden Verbindung gezeigt, und die resultierende Herabsetzung der Herzfrequenz wird als Prozentanteil des ursprünglichen Herztempos notiert.
Die gemäss diesem Verfahren untersuchten Verbindungen werden im folgenden angegeben, wobei diese vorzugsweise in Form ihres Hydrochlorids oder Oxalats verwendet werden.
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EMI6.1
Dosis : 10 mg/kg
EMI6.2
<tb>
<tb> R <SEP> R <SEP> 3 <SEP> und <SEP> R,. <SEP> n <SEP> Am <SEP> Herabsetzung
<tb> der <SEP> Herzfrequenz <SEP> (in <SEP> %)
<tb> Methyl <SEP> Wasserstoff <SEP> 3 <SEP> Di-n-propylamino <SEP> 31
<tb> Methyl <SEP> Wasserstoff <SEP> 3 <SEP> Di-n-butylamino <SEP> 33
<tb> Äthyl <SEP> Wasserstoff <SEP> 3 <SEP> Di-n-propylamino <SEP> 29
<tb> Äthyl <SEP> Wasserstoff <SEP> 3 <SEP> Di-n-butylamino <SEP> 37
<tb> n-Propyl <SEP> Wasserstoff <SEP> 3 <SEP> Dimethylamino <SEP> 12
<tb> n-Propyl <SEP> Wasserstoff <SEP> 3 <SEP> Diäthylamino <SEP> 35
<tb> n-Propyl <SEP> Wasserstoff <SEP> 3 <SEP> Di-n-propylamino <SEP> 28
<tb> n-Propyl <SEP> Wasserstoff <SEP> 3 <SEP> Di-n-butylamino <SEP> 34
<tb> Isopropyl <SEP> Wasserstoff <SEP> 3 <SEP> Dimethylamino <SEP> 20
<tb> n-Butyl <SEP> Wasserstoff <SEP> 3 <SEP> Diäthylamino <SEP> 27
<tb> n-Butyl <SEP> Wasserstoff <SEP> 3 <SEP> Di-n-propylamino <SEP> 32
<tb> n-Butyl <SEP> Wasserstoff <SEP> 3 <SEP> Di-n-butylamino <SEP> 28
<tb> n-Pentyl <SEP> Wasserstoff <SEP> 3 <SEP>
Di-n-propylamino <SEP> 30
<tb> Äthyl <SEP> Wasserstoff <SEP> 2 <SEP> Di-n-propylamino <SEP> 27
<tb> Äthyl <SEP> Wasserstoff <SEP> 2 <SEP> Di-n-butylamino <SEP> 12
<tb> Phenyl <SEP> Wasserstoff <SEP> 3 <SEP> Di-n-propylamino <SEP> 35
<tb> Phenyl <SEP> Wasserstoff <SEP> 3 <SEP> Di-n-butylamino <SEP> 23
<tb> 4-Fluorphenyl <SEP> Wasserstoff <SEP> 3 <SEP> Dimethylamino <SEP> 15
<tb> 4-Fluorphenyl <SEP> Wasserstoff <SEP> 3 <SEP> Diäthylamino <SEP> 33
<tb> 4-Methoxyphenyl <SEP> Wasserstoff <SEP> 3 <SEP> Di-n-propylamino <SEP> 27
<tb> 4-Bromphenyl <SEP> Wasserstoff <SEP> 3 <SEP> Dimethylamino <SEP> 29
<tb> 4-Methoxyphenyl <SEP> Wasserstoff <SEP> 3 <SEP> Dimethylamino <SEP> 30 <SEP> I <SEP>
<tb> 4-Methoxyphenyl <SEP> Wasserstoff <SEP> 3 <SEP> Di-n-butylamino <SEP> 35
<tb> 2-Bromphenyl <SEP> Wasserstoff <SEP> 3 <SEP> Dimethylamino <SEP> 35
<tb>
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EMI7.1
<tb>
<tb> R <SEP> R, <SEP> und <SEP> R4 <SEP> n <SEP> Am <SEP> Herabsetzung
<tb> der <SEP> Herzfrequenz <SEP> (in <SEP> %)
<tb> 3,4-Dichlorphenyl <SEP> Wasserstoff <SEP> 3 <SEP> Di-n-propylamino <SEP> 43
<tb> Methyl <SEP> Methyl <SEP> 3 <SEP> Diäthylamino <SEP> 23
<tb> Methyl <SEP> Methyl <SEP> 3 <SEP> Di-n-propylamino <SEP> 18
<tb> Methyl <SEP> Methyl <SEP> 3 <SEP> Di-n-butylamino <SEP> 30
<tb> Äthyl <SEP> Methyl <SEP> 3 <SEP> Diäthylamino <SEP> 18
<tb> Äthyl <SEP> Methyl <SEP> 3 <SEP> Di-n-propylamino <SEP> 28
<tb> Äthyl <SEP> Methyl <SEP> 3 <SEP> Di-n-butylamino <SEP> 32
<tb> n-Propyl <SEP> Methyl <SEP> 3 <SEP> Di-n-propylamino <SEP> 29
<tb> n-Propyl <SEP> Methyl <SEP> 3 <SEP> Di-n-butylamino <SEP> 37
<tb> n-Butyl <SEP> Methyl <SEP> 3 <SEP> Di-n-propylamino <SEP> 29
<tb> Dosis <SEP> :
<SEP>
<tb> 8, <SEP> 8 <SEP> mg/kg
<tb> Phenyl <SEP> Wasserstoff <SEP> 3 <SEP> Diäthylamino <SEP> 34
<tb> Dosis <SEP> : <SEP>
<tb> 8,2 <SEP> mg/kg
<tb> 4-Chlorphenyl <SEP> Wasserstoff <SEP> 3 <SEP> Di-n-butylamino <SEP> 37
<tb> Dosis <SEP> :
<tb> 6,7 <SEP> mg/kg
<tb> 4-Chlorphenyl <SEP> Wasserstoff <SEP> 3 <SEP> Diäthylamino <SEP> 34
<tb> Dosis <SEP> :
<tb> 6,4 <SEP> mg/kg
<tb> 4-Bromphenyl <SEP> Wasserstoff <SEP> 3 <SEP> Di-n-butylamino <SEP> 24
<tb> Dosis.
<tb>
5 <SEP> mg/kg
<tb> Phenyl <SEP> Wasserstoff <SEP> 3 <SEP> Dimethylamino <SEP> 17
<tb> 4-Methoxyphenyl <SEP> Wasserstoff <SEP> 3 <SEP> Di-n-propylamino <SEP> 27
<tb> 3, <SEP> 4-Dichlorphenyl <SEP> Wasserstoff <SEP> 3 <SEP> Diäthylamino <SEP> 27
<tb>
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EMI8.1
<tb>
<tb> R <SEP> R3 <SEP> und <SEP> R <SEP> n <SEP> Am <SEP> Herabsetzung
<tb> der <SEP> Herzfrequenz <SEP> (in <SEP> %) <SEP>
<tb> Dosis <SEP> : <SEP>
<tb> 4, <SEP> 6 <SEP> mg/kg
<tb> 4-Brom-phenyl <SEP> Wasserstoff <SEP> 3 <SEP> Di-n-propylamino <SEP> 29
<tb> Dosis <SEP> : <SEP>
<tb> 4, <SEP> 1 <SEP> mg/kg
<tb> 4-Chlor-phenyl <SEP> Wasserstoff <SEP> 3 <SEP> Di-n-propylamino <SEP> 27
<tb> Dosis <SEP> :
<tb> 2, <SEP> 5 <SEP> mg/kg <SEP>
<tb> 4-Fluor-phenyl <SEP> Wasserstoff <SEP> 3 <SEP> Di-n-butylamino <SEP> 31
<tb>
EMI8.2
EMI8.3
<tb>
<tb> Dosis <SEP> :
<SEP>
<tb> 10 <SEP> mg/kg
<tb> Äthyl <SEP> Wasserstoff <SEP> 3 <SEP> Di-n-propylamino <SEP> 19
<tb> Äthyl <SEP> Wasserstoff <SEP> 3 <SEP> Di-n-butylamino <SEP> 30
<tb> n-Propyl <SEP> Wasserstoff <SEP> 3 <SEP> Di-n-propylamino <SEP> 29
<tb> n-Butyl <SEP> Wasserstoff <SEP> 3 <SEP> Di-n-butylamino <SEP> 12
<tb> Äthyl <SEP> Methyl <SEP> 3 <SEP> Di-n-propylamino <SEP> 20
<tb> Äthyl <SEP> Methyl <SEP> 3 <SEP> Di-n-butylamino <SEP> 25
<tb>
II. Anti-anginale Eigenschaften
1. Intrinsische und anti-adrenerge Eigenschaften
Es wurde eine erste Serie von vier Tests durchgeführt, welche bereits genügen, um die Wahl der Verbindungen, welche zur Behandlung von pathologischen Herzzuständen und insbesondere von Angina pectoris geeignet sind, zu ermöglichen.
Diese Tests werden im folgenden als A, B, C und D bezeichnet.
Die Tests A und B haben den Zweck, die intrinsischen Eigenschaften der zu untersuchenden Verbindungen in bezug auf das normale Herz des Tieres zu bestimmen, und die Tests C und D haben den Zweck, die anti-adrenergen Eigenschaften dieser Verbindungen zu beurteilen.
Test A :
Eine Dosis der zu untersuchenden Verbindung wird einem normalen Hund intravenös verabreicht, um die Herzfrequenz herabzusetzen. Die Herabsetzung der Herzfrequenz wird als Prozentanteil des ursprünglichen Herztempos notiert.
Test B :
Der Zweck dieses Tests besteht darin, die Senkung des arteriellen Blutdruckes, welche bei intravenöser Verabreichung einer Dosis der zu untersuchenden Verbindung an einem normalen Hund erzielt wird, zu bestimmen.
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Die Senkung des arteriellen Blutdruckes wird als Prozentanteil des ursprünglichen Druckes angegeben.
Test C :
Der Zweck dieses Tests besteht darin, den Prozentanteil zu bestimmen, um welchen eine Dosis der zu untersuchenden Verbindung das durch Isoprenalin beschleunigte Herztempo bei einem Hund, welcher vorher eine intravenöse Dosis von 1 mg/kg Atropinsulfat erhalten hatte, verringert.
Die Differenz zwischen dem maximal beschleunigten Herztempo und dem ursprünglichen Herztempo wird notiert und als Prozentanteil des letzteren angegeben. Dieser Porzentanteil wird der Einfachheit halber mit X bezeichnet. Nachdem die Wirkungen des Isoprenalins verschwunden sind, wird eine Dosis der zu untersuchenden Verbindung intravenös verabreicht. Das Tier erhält sodann die gleiche Menge Isoprenalin wie zuvor, und es wird beobachtet, dass das Ausmass der maximalen Beschleunigung der Herzfrequenz geringer ist als vorher aufgezeichnet wurde. Diese neue Differenz wird notiert und in einen Prozentanteil des Herztempo-Wertes, welcher vor der zweiten Verabreichung von Isoprenalin registriert wurde, umgerechnet. Dieser letztere Prozentsatz wird im folgenden als Y bezeichnet. Schliesslich wird Y und X subtrahiert, und das Ergebnis wird als Prozentsatz von X registriert.
Test D :
Der Zweck dieses Versuches besteht darin, die Fähigkeit der zu untersuchenden Verbindungen zu bestimmen, den durch Epinephrin erhöhten Blutdruck bei dem Hund, welcher vorher ebenfalls eine intravenöse Dosis von 1 mg/kg Atropinsulfat erhalten hatte, zu senken. Es wird das gleiche Verfahren wie beim Test C in bezug auf die Berechnung des Prozentanteiles der Blutdrucksenkung angewendet.
Die folgenden erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen werden gemäss dem oben beschriebenen Verfahren untersucht, und zwar vorzugsweise in Form ihres Hydrochlorids oder Oxalats, und die erhaltenen Ergebnisse werden im folgenden angegeben :
EMI9.1
<Desc/Clms Page number 10>
EMI10.1
<tb>
<tb> Verbindung <SEP> Dosis <SEP> Test <SEP> A <SEP> Test <SEP> B <SEP> Test <SEP> C <SEP> Test <SEP> D
<tb> (mg/kg)
<tb> A <SEP> 10 <SEP> 40 <SEP> 20 <SEP> 50 <SEP> 50
<tb> B <SEP> 10 <SEP> 40 <SEP> 20 <SEP> 50 <SEP> 50
<tb> C <SEP> 10 <SEP> 35 <SEP> 20 <SEP> 40 <SEP> 50
<tb> D <SEP> 10 <SEP> 40 <SEP> 20 <SEP> 40 <SEP> 40
<tb> E <SEP> 10 <SEP> 40 <SEP> 20 <SEP> 40 <SEP> 50
<tb> F <SEP> 10 <SEP> 30 <SEP> 20 <SEP> 40 <SEP> 40
<tb> G <SEP> 10 <SEP> 30 <SEP> 20 <SEP> 40 <SEP> 40
<tb> H <SEP> 5 <SEP> 30 <SEP> 20 <SEP> 40 <SEP> 50
<tb> I <SEP> 4,
<SEP> 1 <SEP> 30 <SEP> 20 <SEP> 40 <SEP> 30
<tb> J <SEP> 2 <SEP> 35 <SEP> 20 <SEP> 30 <SEP> 30
<tb> K <SEP> 10 <SEP> 40 <SEP> 20 <SEP> 15 <SEP> 50
<tb> L <SEP> 10 <SEP> 20 <SEP> 20 <SEP> 40 <SEP> 50
<tb> M <SEP> 10 <SEP> 30 <SEP> 20 <SEP> 50 <SEP> 50
<tb> N <SEP> 2,5 <SEP> 40 <SEP> 20 <SEP> 50 <SEP> 15
<tb> p <SEP> 5 <SEP> 35 <SEP> 20 <SEP> 50 <SEP> 50
<tb> Q <SEP> 10 <SEP> 40 <SEP> 20 <SEP> 50 <SEP> 50
<tb> R <SEP> 10 <SEP> 25 <SEP> 20 <SEP> 15 <SEP> 15
<tb>
Es werden weitere Versuche mit der Verbindung A in Vergleich zu Amiodaron durchgeführt.
Um diese Versuche durchzuführen, werden sowohl Verbindung A als auch Amiodaron intravenös in einer Dosis von 10 mg/kg verabreicht. In beiden Fällen wird eine 5%ige wässerige Lösung des Hydrochloridsalzes verwendet, und die Injektion benötigt 2 min.
2. Wirkung auf den Sauerstoffverbrauch durch das Myokardium
Diese Eigenschaft wird durch die indirekte Methode, welche als das"Doppelprodukt" ("doubleproduct") bekannt ist, gemessen. Dieses"Doppelprodukt"wird erhalten, indem der mittlere systemische systolische arterielle Blutdruck mit der Anzahl der Herzschläge pro Minute multipliziert wird. Dies ergibt einen Index der gesamten Menge des durch das Myokardium über einen Zeitraum von einer Minute verbrauchten Sauerstoffs.
Da dieser Index eine genaue Anzeige des Sauerstoffverbrauches des Myokardiums darstellt, zeigt jede Erniederung dieses"Doppelproduktes"einen entsprechenden Abfall des Sauerstoffverbrauches des Myokardiums an.
Die Richtigkeit dieser Messmethode wurde von Monroe [Circul. Res., 14, 294 (1964)], Kitamura et al [Circulation, 42,173 (1970)] und Robinson [Circulation, 35,1073 (1967)] studiert. Dieser Test wird an Hunden durchgeführt, welche vorher mit 30 mg/kg Pentobarbital intravenös anästhesiert wurden und in welche eine Luftröhren-Kanüle eingeführt wurde. Als Methode zur Messung der notwendigen Parameter wie die von R. Charlier und J. Bauthier in Arzneimittel-Forschung "Drug Research"23, n 19,1305-1311 (1973), beschriebene verwendet.
Die bei diesem speziellen Test erzielten Ergebnisse zeigen, dass die Verbindung A eine beträchtlich grössere Wirkung als Erniedriger des Sauerstoffverbrauches des Myokardiums ausübt als mit Amiodaron erhalten wird ; die Vergleichsversuche werden im folgenden angegeben :
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Sauerstoffverbrauch
EMI11.1
<tb>
<tb> Messintervalle <SEP> Verbindung <SEP> A <SEP> Amiodaron
<tb> Vor <SEP> Verabreichung <SEP> des <SEP> Produktes <SEP> 100 <SEP> 100
<tb> 2,5 <SEP> min <SEP> nach <SEP> Verabreichung <SEP> 32,5 <SEP> 80,9
<tb> 5 <SEP> min <SEP> nach <SEP> Verabreichung <SEP> 40,3 <SEP> 79, <SEP> 1
<tb> 10 <SEP> min <SEP> nach <SEP> Verabreichung <SEP> 53,3 <SEP> 81,7
<tb> 15 <SEP> min <SEP> nach <SEP> Verabreichung <SEP> 56,6 <SEP> 79,7
<tb> 20 <SEP> min <SEP> nach <SEP> Verabreichung <SEP> 59,2 <SEP> 79,
6
<tb> 25 <SEP> min <SEP> nach <SEP> Verabreichung <SEP> 60,6 <SEP> 80,4
<tb> 30 <SEP> min <SEP> nach <SEP> Verabreichung <SEP> 61,7 <SEP> 80,2
<tb> 35 <SEP> min <SEP> nach <SEP> Verabreichung <SEP> 62,8 <SEP> 79,6
<tb> 40 <SEP> min <SEP> nach <SEP> Verabreichung <SEP> 63,6 <SEP> 79,6
<tb> 45 <SEP> min <SEP> nach <SEP> Verabreichung <SEP> 64, <SEP> 8 <SEP> 79,6
<tb> 50 <SEP> min <SEP> nach <SEP> Verabreichung <SEP> 66, <SEP> 1 <SEP> 80, <SEP> 9 <SEP>
<tb> 55 <SEP> min <SEP> nach <SEP> Verabreichung <SEP> 66, <SEP> 9 <SEP> 80, <SEP> 0 <SEP>
<tb> 60 <SEP> min <SEP> nach <SEP> Verabreichung <SEP> 67,7 <SEP> 79, <SEP> 1
<tb>
3.
Wirkung auf den Blutstrom zum Myokardium
Dieser Test wird durchgeführt, um die Fähigkeit der Verbindung A und von Amiodaron in bezug auf die Vermehrung des Blutstromes zu dem Myokardium und somit die Steigerung der Sauerstoffzufuhr zu diesem Muskel zu bestimmen.
Er wird gemäss der von R. Charlier und J. Bauthier in dem obgenannten Literaturzitat der "Arzneimittel-Forschung" ("Drug-Research") beschriebenen Technik durchgeführt.
Der Test wird an Hunden durchgeführt, welche die zu untersuchende Substanz in einer Dosis von 10 mg/kg auf intravenösem Wege erhielten.
Es wurde gefunden, dass die Wirkung der Verbindung A eine Minute nach der Verabreichung bedeutend grösser ist als jene von Amiodaron, indem die Zunahme des Blutstromes zu dem Myokardium im Falle der Verbindung A 123% und im Falle von Amiodaron 36% beträgt.
4. Kardiodepressive Wirkung
An Hunden durchgeführte Tests haben gezeigt, dass die Herzleistung 90 s nach der intravenösen Verabreichung von 10 mg/kg der Verbindung A um 74% erhöht war, während die gleiche Dosis Amiodaron unter ähnlichen Bedingungen die Herzleistung um nur 25% erhöht.
In Bezug auf die systolische Leistung wurde 90 s nach der Verabreichung von 10 mg/kg der Verbindung A auf intravenösem Wege eine Zunahme von 160% registriert, während die gleiche Dosis Amiodaron unter den gleichen Bedingungen die systolische Leistung um nur 48% erhöht. Diese Ergebnisse zeigen, dass weder die Verbindung A noch Amiodaron kardiodepressive Eigenschaften aufweisen, wobei die Verbindung A in Hinsicht auf die Erhöhung der Herzleistung und der systolischen Leistung dem Amiodaron sogar überlegen ist.
III. Antiarrhythmische Eigenschaften
Die antiarrhythmischen Eigenschaften der Verbindung A wurden nach den folgenden verschiedenen Verfahren getestet.
Bei diesen Tests wurden als Arrhythmie hervorrufende Mittel Bariumchlorid, Norepinephrin, Strophantin und Acetylcholin verwendet.
Durch eine intravenöse Injektion von 5 mg/kg Bariumchlorid nach der Technik von Van Dongen (Arch. Int. Pharmacodyn, 1936,53, 80-88) wurden ventriculäre Extrasystole beim anästhesierten Hund hervorgerufen.
90 s nach dem Ende dieser Injektion wurde eine intravenöse Dosis von 5 mg/kg der Verbindung A innerhalb eines Zeitraumes von 60 s verabreicht.
<Desc/Clms Page number 12>
Es wurde beobachtet, dass am Ende der Injektion der Rhythmus wieder normal war und während der letzten 3 h auch so verblieb.
Eine merkliche Verbesserung wurde auch nach der Injektion einer Dosis von sogar nur
2,5 mg/kg der Verbindung A festgestellt.
Ein Vergleich mit Amiodaron zeigte, dass der Sinus-Rhythmus am Ende der Injektion von
10 mg/kg dieser Verbindung ebenfalls wieder hergestellt war. Jedoch war die Wirkung nach 4 min verschwunden.
Ein ähnlicher Test wurde auch unter Verwendung von 0,01 mg/kg Norepinephrin an Stelle von Bariumchlorid durchgeführt. Diese Dosis verursacht 3 min dauernde ventriculäre Extrasystole.
Wenn der Rhythmus wieder spontan auf den normalen Wert zurückgekehrt war, wurde eine intrave- nöse Injektion von 2 mg/kg der Verbindung A innerhalb eines Zeitraumes von 30 s verabreicht.
Die gleiche Dosis Norepinephrin wurde sodann 10,20, 30 und 60 min nach der Verbindung A verabreicht. Die Schutzwirkung der Verbindung A war total, da das Norepinephrin den Sinus-Rhythmus nicht weiter beeinträchtigte.
Der gleiche Versuch wurde mit 0,005 mg/kg Norepinephrin und 2 mg/kg Amiodaron durchgeführt. 10 min nach der Injektion von Amiodaron wurde die zweite Dosis von 0,005 mg/kg Norepinephrin verabreicht. Der Rhythmus, welcher vor der zweiten Injektion von Norepinephrin normal war, war 45 s nach dieser zweiten Injektion wieder durcheinander gebracht.
Wenn der Herzrhythmus wieder auf seinen normalen Wert zurückgekehrt war, wurde eine weitere Dosis von 5 mg/kg Amiodaron verabreicht und 10 min später wurde eine weitere Dosis Norepinephrin injiziert. Diese letztere Dosis beeinträchtigte während 10 min dauernder Beobachtung den Rhythmus nicht.
Durch Injektion einer intravenösen Dosis von 0, 1 mg/kg Strophantin bei dem anästhesierten Hund, welcher vorher mit 5 mg/kg Morphin auf subkutanem Wege gemäss der Technik von Harris (Circulation, 1954,9, 82) behandelt worden war, wurde ebenfalls ventriculäre Tachykardie erzeugt.
Bei diesem Test wurde die ventriculäre Tachykardie mit 5 mg/kg Verbindung A auf intravenösem Wege unterdrückt, da der Sinus-Rhythmus 12 min nach dem Ende der Injektion wieder auftrat und mehr als 4 h verblieb.
Ein Test hinsichtlich des auriculären Flatterns, welches beim anästhesierten Hund durch Auftragen einer 5%igen Lösung von Acetylcholin auf die vordere Wand des rechten Vorhofes hervorgerufen worden war, wurde gemäss der Technik von Scherf et al (Proc. Soc. Exp. Biol. und Med., 1950 a, 73,650) ebenfalls durchgeführt. Eine intravenöse Injektion von 10 mg/kg der Verbindung A, welche innerhalb von 2 min verabreicht worden war, stellt nach 6 min den Sinus-Rhythmus wieder her, welcher mindestens 20 min unverändert blieb, u. zw. sogar dann, wenn 15 bis 17 min nach der Injektion der Verbindung A Acetylcholin noch zweimal aufgetragen wurde.
Bei einem ähnlichen Test, der mit 10 mg/kg Amiodaron durchgeführt wurde, trat der normale Rhythmus erst 8 min nach der Injektion auf.
Alle diese Resultate zusammengenommen zeigen, dass die Verbindung A als anti-arrhythmisches Mittel als dem Amiodaron überlegen angesehen werden kann.
IV. Toxizität
Es wurde ein Vergleich zwischen den anti-arrhythmischen und den arrhythmischen Dosen von sowohl der Verbindung A als auch von Amiodaron gemacht.
Es wurde gefunden, dass die arrhythmische Dosis der Verbindung A auf intravenösem Wege an Hunde 63 mg/kg beträgt, während sie bei Amiodaron 83 mg/kg beträgt.
Jedoch ist die Verbindung A dem Amiodaron in Hinsicht auf den Sicherheitsbereich zwischen den anti-arrhythmischen und den arrhythmischen Dosen überlegen.
Die Dosis der Verbindung A, welche gegen ventriculäre Extrasystole, die bei Hunden durch Epinephrin hervorgerufen wurden, wirksam ist, beträgt tatsächlich 2 mg/kg auf intravenösem Wege, während die mittlere Dosis von Amiodaron in diesem Fall 4 mg/kg beträgt.
Ein Vergleich zwischen der anti-arrhythmischen Dosis und der arrhythmischen Dosis von beiden Verbindungen zeigt, dass die arrhythmische Dosis im Falle der Verbindung A 31mal grösser ist als die anti-arrhythmische Dosis, während die arrhythmische Dosis von Amiodaron nur 20, 7mal grösser ist als die mittlere anti-arrhythmische Dosis.
<Desc/Clms Page number 13>
In Bezug auf die mittlere anti-arrhythmische Dosis der Verbindung A gegen Arrhythmie, welche durch Strophantin, Bariumchlorid, Aconitin-nitrat, Acetylcholin oder durch Ligatur der vorderen interventriculären Koronararterie hervorgerufen worden war, nämlich 7, 8 mg/kg auf intravenösem Wege bei Hunden, kann man sehen, dass die arrhythmische Dosis 8,4mal grösser ist, während die arrhythmische Dosis von Amiodaron 8,3mal grösser ist als die anti-arrhythmische Dosis, das sind 10 mg/kg.
Es wird darauf hingewiesen, dass die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen zur therapeutischen Verwendung im allgemeinen in Form einer pharmazeutischen oder veterinärmedizinischen Masse verabreicht werden, welche in der Form einer Dosierungseinheit vorliegen kann, die für die gewünschte Art der Verabreichung geeignet ist.
So kann die pharmazeutische oder veterinärmedizinische Masse in einer Dosierungseinheit vorliegen, welche zur oralen Verabreichung geeignet ist, beispielsweise als überzogene oder nicht- überzogene Tablette, Hart- oder Weichgelatinkapsel, verpacktes Pulver, Suspension oder Sirup.
Die Masse kann alternativ die Form eines Suppositoriums zur rektalen Verabreichung aufweisen oder in Form einer Lösung oder Suspension zur parenteralen Verabreichung vorliegen.
Wenn die Masse in Form einer Dosierungseinheit vorliegt, kann sie beispielsweise 15 bis
EMI13.1
ten.
Unabhängig von der Form, welche die Masse aufweist, wird die pharmazeutische oder veterinärmedizinische Masse im allgemeinen hergestellt, indem zumindest eine erfindungsgemäss hergestellte Verbindung oder ein pharmazeutisch verwendbares Säureadditionssalz hievon mit einem entsprechenden pharmazeutischen Träger oder Bindemittel hiefür, beispielsweise mit einer oder mehreren der folgenden Substanzen : Milchzucker, Stärken, Talkum, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Alginsäure, kolloidales Siliziumdioxyd, destilliertem Wasser, Benzylalkohol oder Geruchs- oder Geschmacksmittel vereinigt wird.
Um die bestmögliche Resorption bei dem zu behandelnden Lebewesen zu erreichen, werden die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen, wenn sie oral gegeben werden, vorzugsweise zusammen mit einem Mittel verabreicht, welches imstande ist, den Magensekretionsspiegel zu modifizieren, beispielsweise durch Stimulierung dieser Sekretionen und/oder Verdünnung der Magensäure.
Ein derartiges Mittel kann aus einem Nahrungsmittel, beispielsweise fettem Fleisch, Kohlehydraten oder sogar selbst-emulgierenden Ölen oder Fetten, welche wasserlösliche und lipoidlösliche Eigenschaften aufweisen, mit Ausnahme jener, bei welchem die lipoidlösliche Eigenschaft, bzw. die wasserlösliche Eigenschaft beträchtlich grösser ist als die andere, bestehen. Als selbst-emulgierende Öle, welche im vorliegenden Falle geeignet sind, können Polyoxyäthylen-ölsäure-triglyceride genannt werden.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele, auf welche sie jedoch nicht beschränkt ist, näher erläutert.
EMI13.2
werden 8, 8 g (0, 040 Mol) 1-Chlor-3-di-n-butylaminopropan zu dem Reaktionsgemisch hinzugegeben, welches sodann 20 h unter Rückflusskühlung erhitzt wird. Nach dem Abkühlen werden die organischen Salze abfiltriert, und das Lösungsmittel wird abgedampft. Das überschüssige Halogenamin wird unter einem Vakuum von 26,66 Pa abdestilliert.
Die so erhaltene Base wird durch Eluierungs-Chromatographie über einer Säule gereinigt, worauf sie in Äther gelöst wird und das Hydrochlorid durch Zugabe einer Lösung von Salzsäure in Äther hergestellt wird.
EMI13.3
zin-hydrochlorid nach dem Umkristallisieren aus einer Mischung von Äthylacetat und Äther, welches eine Ausbeute von 68% darstellt. Fp. 78 bis 80DC.
Wenn man das oben beschriebene Verfahren anwendet, so erhält man die folgenden Verbindungen :
<Desc/Clms Page number 14>
EMI14.1
<tb>
<tb> Verbindung <SEP> Fp. <SEP> C
<tb> 2-Äthyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)- <SEP> 113
<tb> benzoyl]-indolizin-hydrochlorid
<tb> 2-n-Butyl-1- <SEP> [4-(3-di-n-butylaminopropoxy)- <SEP> 81-83
<tb> benzoyl]-indolizin-saures <SEP> Oxalat <SEP> (Benzol/Dichloräthan)
<tb>
Beispiel 2 : 2- (4-Chlor-phenyl)-3- [4- (3-di-n-butylaminopropoxy-benzoyl}-indolizin-saures Oxalat
In einem Kolben wird eine Suspension von 4, 1 g (0, 012 Mol) 2- (4-Chlor-phenyl)-3- (4-hydroxy- -benzoyl)-indolizin und 3, 3 g (0, 024 Mol) Kaliumcarbonat in 30 cm3 Methyläthylketon 30 min gerührt.
Daraufhin werden 3, 9 g (0, 018 Mol) l-Chlor-3-di-n-butylamino-propan zu dem Reaktionsgemisch hinzugefügt, welches sodann 12 h unter Rückflusskühlung erhitzt wird. Nach dem Abkühlen werden die organischen Salze abfiltriert und mit Aceton gewaschen. Das Lösungsmittel wird abgedampft, und der Rückstand wird durch Eluierungs-Chromatographie gereinigt. Die so gereinigte Base wird in wasserfreiem Äther aufgenommen, zu welchem eine ätherische Lösung von Oxalsäure hinzugefügt wird. Der so gebildete Niederschlag wird aus Isopropanol umkristallisiert.
Auf diese Weise erhält man 2- (4-Chlor-phenyl)-3- [ 4- (3-di-n-butylaminopropoxy-benzoyl)-indoli- zin-saures Oxalat mit einer Ausbeute von 50, 6%. Fp. 144 bis 145 C.
Herstellung von pharmazeutischen Präparaten :
A) Nach bekannten pharmazeutischen Verfahren wird eine Weichgelatinkapsel, welche die fol- genden Bestandteile enthält, hergestellt :
EMI14.2
<tb>
<tb> Bestandteil <SEP> mg
<tb> 2-Äthyl-3-[4- <SEP> (3-di-n-butylaminopropoxy) <SEP> - <SEP>
<tb> benzoyl]-indolizin-hydrochlorid <SEP> 100
<tb> Stärken <SEP> 99, <SEP> 5 <SEP>
<tb> kolloidales <SEP> Siliciumdioxyd <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP>
<tb> 200, <SEP> 0 <SEP>
<tb>
B) Nach bekannten pharmazeutischen Verfahren wird eine injizierbare Lösung, welche die folgenden Bestandteile enthält, hergestellt :
EMI14.3
<tb>
<tb> Bestandteil <SEP> mg
<tb> 2-Äthyl-3- <SEP> [4-(3-di-n-butylaminopropoxy)benzoyl]-indolizin-hydrochlorid <SEP> 150
<tb> Polysorbat <SEP> 80 <SEP> 150
<tb> Benzylalkohol <SEP> 75
<tb> Wasser <SEP> auf <SEP> 3 <SEP> cm3
<tb>
C) Nach bekannten pharmazeutischen Verfahren wird ein Suppositorium, welches die folgen- den Bestandteile enthält, hergestellt :
EMI14.4
<tb>
<tb> Bestandteil <SEP> mg
<tb> 2-Äthyl-3- <SEP> [4- <SEP> (3-di-n-butylaminopropoxy)benzoyl]-indolizin-hydrochlorid <SEP> 100
<tb> Mischung <SEP> von <SEP> Mono- <SEP> und <SEP> Diglyceriden <SEP> von
<tb> gesättigten <SEP> Säuren <SEP> (C <SEP> bis <SEP> C,.) <SEP> 1400
<tb> 1500
<tb>