DE69918046T2 - Neue basische Derivate von Benz(e)isoindol-1-onen und Pyrrolo(3,4-c)chinolin-1-onen mit 5-HT3-antagonistischer Aktivität, ihre Herstellung und ihre therapeutische Verwendung - Google Patents

Neue basische Derivate von Benz(e)isoindol-1-onen und Pyrrolo(3,4-c)chinolin-1-onen mit 5-HT3-antagonistischer Aktivität, ihre Herstellung und ihre therapeutische Verwendung Download PDF

Info

Publication number
DE69918046T2
DE69918046T2 DE69918046T DE69918046T DE69918046T2 DE 69918046 T2 DE69918046 T2 DE 69918046T2 DE 69918046 T DE69918046 T DE 69918046T DE 69918046 T DE69918046 T DE 69918046T DE 69918046 T2 DE69918046 T2 DE 69918046T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
group
het
formula
compounds according
azadicyclo
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
DE69918046T
Other languages
English (en)
Other versions
DE69918046D1 (de
Inventor
Francesco Makovec
Andrea Cappelli
Maurizio Anzini
Salvatore Vomero
Lucio Claudio Rovati
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Rottapharm SpA
Original Assignee
Rotta Research Laboratorium SpA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Rotta Research Laboratorium SpA filed Critical Rotta Research Laboratorium SpA
Application granted granted Critical
Publication of DE69918046D1 publication Critical patent/DE69918046D1/de
Publication of DE69918046T2 publication Critical patent/DE69918046T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/14—Antitussive agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems

Description

  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue, basische Derivate von Benz[e]isoindol-1-ones und Pyrrolo[3,4-c]quinolin-1-ones, die durch die allgemeine, unten angeführte Formel (I) dargestellt werden können:
    Figure 00010001
    und in denen:
    • – X CH oder N ist;
    • – R H, C1 oder OR1 ist, wobei R1 H oder eine Alkylgruppe mit ein bis drei Kohlenstoffatomen ist,
    • – Het die 3-Endotropylgruppe (d.h. die 8-Methyl-8-azadicyclo[3.2.1]oct-3-yl-Gruppe) oder die 3-Quinuclidylgruppe (d.h. die 1-Azadicyclo[2.2.2]oct-3-yl-Gruppe) ist.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung wurden als wirksame und selektive Antagonisten des 5-HT3 serotoninergen Rezeptors entdeckt und können daher vorteilshaft bei der Behandlung von verschiedenen menschlichen Krankheiten, zum Beispiel als Antiemetika, insbesondere bei Erbrechen in Verbindung mit Tumor hemmender Chemotherapie und bei verschiedenen pathologischen Zuständen des Zentralen Nervensystems, wie beispielsweise Angst, Depression, Schizophrenie, Psychose, Alzheimer-Krankheit und seniler Demenz und auch als Hustenmittel verwendet werden. Da Serotonin auch dafür bekannt ist, bei der Steuerung der Peristaltik des Magen-Darm-Trakts eingebunden zu sein, können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung auch vorteilshaft als prokinetische Mittel bei verschiedenen pathologischen Zuständen in Verbindung mit Hypomotilität des Magen-Darm-Trakts, wie beispielsweise nicht ulzeröser Dyspepsie, Reflux-Ösophagitis und Reizkolon verwendet werden.
  • Zusätzlich zu den derzeit verwendeten Verbindungen in der Behandlung als Antiemetika, wie beispielsweise Granisetron und Ondasetron, beschreiben viele Veröffentlichungen und Patente neue Verbindungen mit 5-HT3-antagonistischer Wirksamkeit. So beschreibt beispielsweise US-Patent 5200413 N-Azadicyclo-indol-1-carboxyamide mit 5-HT3-antagonistischer Wirksamkeit; US-Patent 5260303 beschreibt Azacyclo-imidazopyridine mit 5-HT3 antagonistischer Wirksamkeit, US-Patent 5280028 beschreibt Benzimidazol-Derivate, die als 5-HT3-Antagonisten und 5-HT4-Antagonisten wirksam sind, US-Patent 5399562 beschreibt Indolon-Derivate, die mit Gruppen wie beispielsweise Endotropyl- und Quinuclidylgruppen substituiert sind. In letzter Zeit wurden auch Tropylazaindolderivate mit gemischter 5-HT3- und Sigma-Oppioid-antagonistischer und hustenstillender Wirksamkeit (WO 04742-A-1995), 1-Heteroaryl-4-alkyl-4-aminoperidin-Derivate, welche die Blut-Hirn-Schranke leicht überwinden [EP-647639-A(1995)], Tetrahydrobenzimidazol-Derivate mit gemischter Anti-5-HT3- und H3-Histamin-Wirksamkeit [WO 9509168-A(1995)] und Imidazol-4-yl-piperidin-Derivate mit gemischter Anti-5-HT3- und -5-HT4-Wirksamkeit [EP-646583-A(1995)] beschrieben. Alle diese Forschungen zeigen, dass es einen großen therapeutischen Bedarf gibt, neue und noch wirksamere selektive und besser verträgliche Medikamente mit 5-HT3-antagonistischer Wirksamkeit zu finden.
  • Diesem Bedarf entsprechend ist das Ziel der vorliegenden Erfindung, neue medikamentöse Behandlungen mit starker und selektiver 5-HT3 antagonistischer Wirksamkeit zur Verfügung zu stellen, zur Behandlung aller pathologischen Zustände, sowohl zentral als auch peripher, die infolge einer schlechten Funktion des 5-HT3 serotoninergen Rezeptorsystems auftreten. Pharmazeutische Formen der Verbindungen der Erfindung können mittels konventioneller Verfahren hergestellt werden, z.B. als Tabletten, Kapseln, Suspensionen, Lösungen, Zäpfchen oder Pflaster, und können oral, parenteral, rektal oder transdermal verabreicht werden, oder auf andere Weise, um den therapeutischen Effekt zu erzielen, z.B. als feste Präparate zur oralen Verwendung mit protrahierter Wirksamkeit, welche eine kontrollierte Freisetzung der wirksamen Substanz über eine Zeitspanne ermöglichen.
  • Der Wirkstoff wird normalerweise dem Patienten mit einer Referenzdosis variabel von 0,001 bis 1 mg/kg des Körpergewichtes pro Dosis verabreicht. Bei der parenteralen Verabreichung wird die Verwendung eines wasserlöslichen Salzes der Verbindungen der Erfindung, wie Hydrochlorid oder ein anderes, nicht toxisches und pharmazeutisch zulässiges Salz, bevorzugt. Als inaktive Inhaltsstoffe können in der pharmazeutischen Technologie allgemein verwendete Substanzen wie Vehikel, Bindemittel, Aromastoffe, Aggregationshemmer, Farbstoffe, Feuchthaltemitteln etc. verwendet werden.
  • Das Verfahren der Herstellung der Derivate der Erfindung besteht aus einer Reihe von Reaktionen, die umfassen:
    • a) Reaktion der Ester von Formel (IV),
      Figure 00030001
      die, wie bei Mayer et al (Berichte 1922, 55, 1835-1861) beschrieben ist, hergestellt wurden, wobei X und R die oben angegebenen Bedeutungen haben und R' Methyl oder Ethyl sein kann, mit N-Bromosuccinimiden in Gegenwart von Benzoylperoxid in einem organischen Lösungsmittel, wie zum Beispiel Tetrachlorkohlenstoff, bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und der Rückflusstemperatur des Lösungsmittels über eine Zeitspanne zwischen einer und acht Stunden, um die entsprechenden 2-Bromomethyl-Derivate von Formel III (siehe Syntheseschema 1, Schritt 1) zu erhalten;
    • b) Reaktion der Brom-Derivate von Formel III
      Figure 00030002
      mit einer stöchiometrischen Menge eines heterozyklischen Amins von Formel (II) NH2-Het (II)in der Het die 3-Endotropylgruppe ist, d.h. die 8-Methyl-8-azadicyclo[3.2.1]oct-3-yl-Gruppe ist, in Gegenwart einer inerten, tertiären Base, die als Protonakzeptor agiert, oder mit einem Aminüberschuss (II), bei der Rückflusstemperatur eines wasserfreien Lösungsmittels, vorzugsweise Toluen, über eine Zeitspanne zwischen einer und 24 Stunden, um die entsprechenden Amidderivate von Formel (I) in Übereinstimmung mit dem Syntheseschema 1, Schritt 2 zu erhalten. Die Verbindungen der Formel (I), in der R OH ist, werden durch Heißsäure-Hydrolyse der entsprechenden etherischen Derivate hergestellt.
  • Syntheseschema 1
  • Schritt 1
    Figure 00040001
  • Schritt 2
    • wobei Het die 3-Endotropyl (8-CH3-8-Azadicyclo[3.2.1]oct-3-yl-Gruppe ist:
      Figure 00040002
  • Das Herstellungsverfahren der Derivate der Erfindung, wobei Het die 3-Quinuclidylgruppe (d.h. die 1-Azadicyclo[2.2.2]oct-3-yl-Gruppe) ist, besteht aus einer Reihe von Reaktionen, die durch das Syntheseschema 2 dargestellt sind, und umfasst:
    Schützen des tertiären endozyklischen Stickstoffs von 3-Aminoquinuclidin durch Alkylierung mit Allylbromid, Reaktion des nicht isolierten, quaternären Zwischenprodukts (VI) mit dem entsprechenden Bromderivat von Formel (III), die im Schema 1 abgebildet ist, um das quaternäre, ammoniakhaltige Salz der zyklischen Verbindung (V) zu erhalten, die wiederum nicht isoliert ist, und Entfernen des Schutzes bezüglich Het mit N-Dipropylamin in Dimethylformamid und in der Gegenwart einer katalytischen Menge von Pd(PPh3)2Cl2, um Amidderivate von Formel (I) gemäß Syntheseschema 2, Schritt 3, zu erhalten, wobei Het die 3-Quinuclidylgruppe ist und X und R die oben angeführten Bedeutungen haben.
  • Syntheseschema 2
  • Schritt 1
    Figure 00050001
  • Schritt 2
    Figure 00050002
  • Schritt 3
    Figure 00050003
    • wobei Het die 3-Quinuclidylgruppe (d.h. die 1-Azadicyclo[2.2.2]oct-3-yl-Gruppe) ist.
  • Die folgenden Beispiele sind unten angeführt, um die Erfindung weiters zu veranschaulichen.
  • Beispiel 1
  • Endo-2-[8-methyl-8-azadicyclo[3.2.1]oct-3-yl]-2,3-dihydro-1H-benz[e]isoindol-1-one (Verbindung 1 der Tabelle 1)
  • Eine Mischung bestehend aus 10 g (51 mmol) 2-Methyl-1-naphthalin-methylcarboxylat, 9,9 g (55,6 mmol) n-Bromosuccinimid und 1,5 g (6,2 mmol) von Benzoylperoxid in 300 ml CCl4 wurde zwei Stunden unter Rückfluss erwärmt. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand mit einer Mindestmenge von CCl4 aufgenommen, das Succinimid wurde herausgefiltert und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck verdampft, um 15 g eines gelblichen Öls zu erhalten, das als solches für die folgende Reaktion (NMR indiziert, dass dieses Öl aus 85-95 % 2-Bromomethyl-1-naphthalin-methylcarboxylat besteht) verwendet wurde. Eine Mischung aus 15 g dieses Öls wurde mit 25.9 g (185 mmol) Endo-3-aminotropan in 500 ml Toluen über acht Stunden unter Rückfluss erwärmt, mit azeotropischen Entfernen des Methanols, das im Laufe der Reaktion entsteht. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck verdampft, der Rückstand mit CHCl3 aufgenommen, mit Wasser gewaschen und anschließend mit einer gesättigten NaCl-Lösung dehydriert und unter reduziertem Druck verdampft. Der mit Hexan-Ethylacetat behandelte, ölige Rückstand wurde durch Ruhen bröcklig gemacht: Er wurde aus Ethylacetat rekristallisiert, um 8,5 g zu erhalten. Ausbeute 54,5 %. Schmelzpunkt 174-175° C. 1H NMR (CDCl3): 1,54-1,61 (m, 4H), 2,15-2,19 (m, 2H), 2,25-2,60 (m, 5H), 3,28 (m, 2H), 4,41 (s, 2H), 4,64 (m, 1H), 7,47-7,67 (m, 3H), 7,90 (d, J=7,6, 1H), 7,97 (d, J=8,3, 1H), 9,24 (d, J=8.4, 1H).
  • Beispiel 2
  • Endo-2-[8-methyl-8-azadicyclo[3.2.1]oct-3-yl]-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]quinolin-1-one (Verbindung 2 der Tabelle 1)
  • Das im Beispiel 1 beschriebene Verfahren wurde unter Verwendung von 3-Methyl-4-quinolinethylcarboxylat anstelle von 2-Methyl-1-naphthalin-methylcarboxylat durchgeführt. Nach der Reaktion mit n-Bromosuccinimid und in Gegenwart von Benzoylperoxid wurde das entsprechende 3-Bromomethyl-4-quinolinethylcarboxylat, ein dichtes, gelb-oranges Öl, erhalten und mit einem Überschuss an Endo-3-amintropan in Toluen unter Rückfluss über acht Stunden zur Reaktion gebracht. Nach Beendigung wurde der erhaltene, ölige Rückstand bröckelig gemacht und aus einer n-Hexan-Ethylacetatmischung kristallisiert. Gesamtausbeute 38 %. Schmelzpunkt: 153-154° C. 1H NMR (CDCl3): 1,50-1,65 (m, 4H), 2,14-2,21 (m, 5H), 2,42-2,59 (m, 2H), 3,28 (m, 2H), 4,46 (s, 2H), 4,61 (m, 1H), 7,61-7,79 (m, 2H), 8,15 (d, J=8,4, 1H), 9,05 (m, 2H), MS: m/z 307 (M+, 22).
  • Beispiel 3
  • Endo-2-[8-methyl-8-azadicyclo[3.2.1]oct-3-yl]-2,3-dihydro-4-chloro-1H-pyrrolo[3,4-c]quinolin-1-one (Verbindung 3 der Tabelle 1)
  • Diese Verbindung wurde in Anlehnung an das für die Synthese der Verbindung 1 angewandte Verfahren synthetisiert, unter Verwendung von 8,7 g (35 mmol) von 2-Chloro-3-methyl-4-quinolin-ethylcarboxylat anstelle von 2-Methyl-1-naphtalin-methylcarboxylat und entsprechend der oben beschriebenen Stöchiometrie. 7,2 g der Verbindung 3 wurden erhalten (Ausbeute 60 %). Die Rekristallisation aus n-Hexan-Ethylacetat ergab ein reines Produkt, das bei 169°-171° C schmolz. 1H NMR (CDCl3): 1,47-1,66 (m, 4H), 2,16-2,23 (m, 5H), 2,45-2,60 (m, 2H), 3,29 (m, 2H), 4,41 (s, 2H), 4,67 (m, 1H), 7,64-7,83 (m, 2H), 8,09 (d, J=8,3, 1H), 9,04 (d, J=8,6, 1H), MS: m/z 341 (M+, 16).
  • Beispiel 4
  • Endo-2-[8-methyl-8-azadicyclo[3.2.1]oct-3-yl]-2,3-dihydro-4-propoxy-1H-Pyrrolo[3,4-c]quinolin-1-one (Verbindung 4 der Tabelle 1)
  • Diese Verbindung wurde in Anlehnung an das für die Synthese der Verbindung 1 angewandte Verfahren synthetisiert, unter Verwendung von 2,6 g (9,5 mmol) von 2-Propoxy-3-methyl-quinolin-ethylcarboxylat anstelle von 2-Methyl-2-naphtalin-methylcarboxylat und entsprechend der oben beschriebenen Stöchiometrie. 1,5 g der Verbindung 4 wurden erhalten (Ausbeute 43 %). Nach der Kristallisation aus n-Hexan-Ethylacetat wurde eine reine Verbindung in Form von farblosen Nadeln erhalten, die bei 170°-171 ° C schmolzen. 1H NMR (CDCl3): 1,08 (t, J=7,4, 3H), 1,48-1,67 (m, 4H), 1,80-1,98 (m, 2H), 2,19-2,23 (m, 5H), 2,43-2,58 (m, 2H), 3,28 (m, 2H), 4,33 (s, 2H), 4,50-4,73 (m, 3H), 7,48 (t, J=7,4, 1H), 7,65 (t, J=8,1, 1H), 7,90 (d, J=8,3, 1H), 8,93 (d, J=9,0, 1H).
  • Beispiel 5
  • Endo-2-[8-methyl-8-azadicyclo[3.2.1]oct-3-yl]-2,3-dihydro-4-hydroxy-1H-pyrrolo[3,4-c]quinolin-1-one (Verbindung 5 der Tabelle 1)
  • 8 g (24,9 mmol) der Verbindung 3 wurden in einem Liter 1N HCl aufgelöst und unter Rühren über vier Stunden auf 80° C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde dann auf 0° C gekühlt, auf einen pH-Wert 9 mit 5 N NaOH gebracht und mit Chloroform extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit einem wasserfreien Natriumsulfat dehydriert gefiltert und bei reduziertem Druck verdampft, um 7 g der Verbindung 5 (Ausbeute 88 %) zu erhalten. Die Kristallisation aus Ethylacetat ergab eine reine Verbindung, die bei 245°-246° C schmolz. 1H NMR (CDCl3): 1,46-1,61 (m, 4H), 2,16-2,23 (m, 5H), 2,43-2,58 (m, 2H), 3,27 (m, 2H), 4,35 (s, 2H), 4,61 (m, 1H), 7,28-7,36 (m, 2H), 7,55 (m, 1H), 8,84 (d, j=8,2, 1 H), 10,63 (br s, 1H), MS: m/z 323 (M+, 28).
  • Bespiel 6
  • (R,S)-2-[1-Azadicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-2,3-dihydro-1H-benz[e]isoindol-1-one (Verbindung 6 der Tabelle 1)
  • Eine Suspension aus 11,2 g (56 mmol ) 3-Aminoquinuclidin-dihydrochlorid, 22 g (207 mmol) wasserfreiem Na2CO3 und 300 ml Ethanol wurde beim Rückfluss in einer inerten Atmosphäre unter starkem Rühren eine Stunde lang erwärmt, dann auf Raumtemperatur gekühlt und mit 4,8 ml (55 mmol) Allylbromid ergänzt. Die Mischung ließ man während dem Rühren bei Raumtemperatur 20 Minuten lang eine Reaktion eingehen und dann unter Rückfluss eine Stunde lang erwärmen und zum Schluss wurde sie mit 14,6 g (50 mmol) von 2-Bromomethyl-1-naphthalin-methylcarboxylat (das, wie beschrieben, nach dem Synthese-Verfahren gemäß Beispiel 1 hergestellt wurde) ergänzt, das in der Mindestmenge des Ethanols aufgelöst war. Die erhaltene Mischung wurde unter Rückfluss zwölf Stunden erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck verdampft und der Rückstand wurde mit 500 ml Dimethylformamid aufgenommen. Der Feststoff, der sich nicht aufgelöst hatte, wurde herausgefiltert und das Filtrat mit 40 ml (292 mmol) Dipropylamin und 0,5 g (0,71 mmol) Pd(PPh3)2Cl2 ergänzt. Die resultierende Mischung wurde auf 100° C ca. 30 Minuten lang in einer inerten Stickstoffatmosphäre erwärmt und dann in Wasser und Eis geschüttet und mit CHCl3 extrahiert. Die Extrakte wurden gründlich mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat dehydriert und bei reduziertem Druck verdampft. Der erhaltene, halbfeste Rückstand wurde auf Grund wiederholter Waschungen mit Ethylether fest. 5,1 g der reinen, festen, mikrokristallinen Verbindung 6 wurde auf diese Weise erhalten. Ausbeute 34 %. Schmelzpunkt 138°-141° C. 1H NMR (CDCl3): 1,59-1,96 (m, 4H), 2,20 (m, 1H), 2,89-3,18 (m, 5H), 3,41 (m, 1H), 4,48 (t, J=8,3, 1H), 4,64 (m, 2H), 7,49-7,68 (m, 3H), 7,90 (d, J=8,1, 1H), 7,98 (d, J=8,4, 1H), 9,20 (d, J=8,3, 1H).
  • Beispiel 7
  • (S)-2-[1-Azadicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-2,3-dihydro-1H-benz[e)isoindol-1-one (Verbindung 7 der Tabelle 1)
  • Das (S)-Enantiomer der Verbindung 6 wurde in Anlehnung des oben beschriebenen Verfahrens für Verbindung 6 unter Verwendung von (S)-3-Aminoquinuclidin-Ddihydrochlorid anstelle von (R,S)-3-Aminoquinuclidin-Dihydrochlorid hergestellt. Ausbeute 32 %. Schmelzpunkt 152°-154° C.
  • Beispiel 8
  • (R)-2-[1-Azadicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-2,3-dihydro-1H-benz[e]isoindol-1-one (Verbindung 7 der Tabelle 1)
  • Das (R)-Enantiomer der Verbindung 6 wurde in Anlehnung des oben beschriebenen Verfahrens für Verbindung 6 unter Verwendung von (R)-3-Aminoquinuclidin-dihydrochlorid anstelle von (R,S)-3-Aminoquinuclidin-Dihydrochlorid hergestellt. Ausbeute 35 %. Schmelzpunkt 152°-157° C.
  • Beispiel 9
  • (R,S)-2-[1-Azadicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]quinolin-1-one (Verbindung 9 der Tabelle 1)
  • Das Verfahren zur Herstellung der Verbindung 6 wurde unter Verwendung von 3-Bromomethyl-4-quinolin-ethylcarboxylat anstelle von 2-Bromomethyl-1-naphtalinmethylcarboxylat ausgeführt. Nach Beendigung wurde der erhaltene, ölige Rückstand mit n-Hexan bröcklig gemacht, um einen amorphen Feststoff ohne einen bestimmten Schmelzpunkt zu erhalten. Errechnete Analyse für C18H19N3O: C, 73,69; H, 6,53; N, 14,32. Gefunden: C, 73,98, H, 6,66, N, 13,99.
  • Einige Derivate von Formel (I), die entsprechend der Erfindung hergestellt wurden, sind in Tabelle 1 unten mit einigen identifizierenden chemischen und physikalischen Eigenschaften angeführt, ohne dadurch auf irgendeine Weise die Idee und den Gegenstand der Erfindung einzuschränken.
  • Figure 00100001
  • BESCHREIBUNG DER PHARMAKOLOGISCHEN WIRKSAMKEIT
  • Um die Affinität der Verbindungen der Erfindung zu den verschiedenen Subtypen der serotoninergen Rezeptoren zu evaluieren, wurde [3H]-BRL43694 (Granisetron) als ein gekennzeichneter Ligand zur Untersuchung der 5-HT3-Rezeptoren, [3H]-Paroxetin zur Untersuchung der Serotonin-Aufnahmestelle, [3H]-Ketanserin zur Untersuchung der 5-HT2-Rezeptoren und [3H]-8-OH DPAT zur Untersuchung der 5-HT-1A Rezeptoren verwendet.
  • a) Affinität zu den 5-HT3-Rezeptoren
  • Das Verfahren von Nelson et al. (Biochem. Pharmacol. 1989, 38, 1693-95) wurde mit leichten Modifikationen angewandt. Eine Rattenkorfex und ein Rattenhippocampus wurden verwendet, um ein Pellet mit einer Endkonzentration von 20 g des Gewebes/Probe herzustellen. Spezielle Wirksamkeit des Tracer: 81 Ci/mmol; Inkubationszeit: 30 min; Inkubationstemperatur: 25° C. Spezifische Bindung: 70 % des Ganzen; Kd = 0,6 × 10-9M.
  • b) Affinität zur Serotonin-Aufnahmestelle
  • Das Verfahren von Plenge et al. (Eur. J. Pharmacol., 1990, 189, 129-134) wurde mit leichten Modifikationen angewandt. Das gesamte Rattenhirn wurde verwendet, um ein Pellet mit einer Endkonzentration von 2 g des Gewebes/Probe herzustellen. Spezielle Wirksamkeit des Tracer: 29,7 Ci/mmol; Inkubationszeit: 60 min; Inkubationstemperatur: 25° C. Spezifische Bindung: 75 % des Ganzen; Kd = 0,09 × 10-9M.
  • c) Affinität zu den 5-HT2-Rezeptoren
  • Das Verfahren von Leysen et al. (Mol. Pharmacol., 1982, 21, 301-314) wurde mit leichten Modifikationen angewandt. Die Präfrontalkortex einer Ratte wurde verwendet, um ein Pellet mit einer Endkonzentration von 8 g des Gewebes/Probe herzustellen. Spezielle Wirksamkeit des Tracer: 80,9 Ci/mmol; Inkubationszeit: 20 min; Inkubationstemperatur: 37° C, Spezifische Bindung: 90 % des Ganzen; Kd = 0,5 × 10-9M.
  • d) Affinität zu den 5-HT1A-Rezeptoren
  • Das Verfahren von Hall et al. (J.. Neurochem., 1985, 44, 1685-1696) wurde mit leichten Modifikationen angewandt. Ein Rattenhippocampus wurde verwendet, um ein Pellet mit einer Endkonzentration von 4 g des Gewebes/Probe herzustellen. Spezielle Wirksamkeit des Tracer: 137 Ci/mmol; Inkubationszeit: 10 min; Inkubationstemperatur: 37° C, Spezifische Bindung: 80 % des Ganzen; Kd = 2,3 × 10-9M.
  • Aus den in Tabelle 2 angeführten Daten ist ersichtlich, dass viele der Verbindungen der Erfindung wirksame Antagonisten des 5-HT3-Subtyp-Rezeptors sind. Verbindung 7 weist beispielsweise eine sub-nanomolare Affinität zum 5-HT3-Rezeptor auf und war die wirksamste aller Verbindungen, die getestet wurden. Die Verbindungen der Erfindung zeigten auch eine hohe Selektivität für diesen Rezeptor, da sie bei den anderen getesteten Rezeptor-Subtypen nur ganz gering aktiv oder inaktiv waren. Es ist ebenfalls interessant zu beachten, dass sogar geringfügige strukturelle Änderungen der Verbindungen der Erfindung einen signifikanten Verlust der Affinität zum 5-HT3-Rezeptor bewirken. So war beispielsweise die Verbindung 10, d.h. das analoge 3-Hexotropyl-Derivat des entsprechenden 3-Endotropyls (Verbindung 1), das hier lediglich rein aus Vergleichszwecken beschrieben ist, fast zwei logarithmische Größenordnungen weniger wirksam als Verbindung 1; ebenso war Verbindung 11, die auch für Vergleichszwecke angeführt ist, d.h. Endo-2-[8-methyl-8-azadicyclo[3.2.1]oct-3-yl]-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-b]quinolin-1-one, das eine „lineare", polyzyklische Fusion aufweist und das Pyrrolo-Quinolin-Analogon der Verbindung 2 ist, ca. 60 Mal weniger wirksam als letzteres, in dem die polyzyklische Fusion auf der „e"-Fläche stattfindet und daher winkelförmig ist.
  • Wirksamkeit in vivo
  • Die starke 5-HT3-antagonistische Wirksamkeit, die von den Verbindungen der Erfindung in vitro erbracht wird, wurde in vivo bei Ratten durch den bradykardischen Reflextest nach Bezold-Jarisch (Paintal, Physio. Rev. 1973, 53, 159) bestätigt. Serotonin, das i.v. injiziert wurde, rief bei Ratten eine bradykardische Wirkung hervor. Die Produkte 1-9 der Erfindung, die in Dosen von 0,1 mg/kg i.v. fünf Minuten vor der Verabreichung i.v. von 0,03 mg/kg des Serotonins verabreicht wurden, blockierten die bradykardische Wirkung, die dadurch hervorgerufen wurde. Es sollte beachtet werden, dass dieselben Verbindungen, die einzeln injiziert wurden, sogar in Dosen, die zehn Mal höher waren, keine Veränderung der kardischen Frequenz bei Ratten hervorriefen, und so als reine Antagonisten agierten.
  • Figure 00130001

Claims (15)

  1. Verbindungen, die durch die allgemeine, unten angeführte Formel (I)
    Figure 00140001
    dargestellt werden können und in denen: – X CH oder N ist; – R H, Cl oder OR1 ist, wobei R1 H oder eine Alkylgruppe mit ein bis drei Kohlenstoffatomen ist, – Het die 3-Endotropylgruppe (d.h. die 8-Methyl-8-Azadicyclo[3.2.1]oct-3-yl-Gruppe) oder die 3-Quinuclidylgruppe (d.h. die 1-Azadicyclo[2.2.2]oct-3-yl-Gruppe) ist, und deren aus pharmazeutisch zulässigen anorganischen oder organischen Säuren hergestellte Salze.
  2. Verbindungen nach Anspruch 1, in denen X CH ist.
  3. Verbindungen nach Anspruch 1, in denen X N ist.
  4. Verbindungen nach Anspruch 2, in denen Het die 3-Endotropylgruppe ist.
  5. Verbindungen nach Anspruch 2, in denen Het die 3-Quinuclidylgruppe ist.
  6. Verbindungen nach Anspruch 3, in denen Het die 3-Endotropylgruppe ist.
  7. Verbindungen nach Anspruch 3, in denen Het die 3-Quinuclidylgruppe ist.
  8. Pharmazeutisches Präparat, das als eine aktive Substanz zumindest eine der Verbindungen nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz davon enthält.
  9. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 8 zur therapeutischen Verwendung entsprechend seiner Wirkung bei der Behandlung von spontanem oder postoperativem Brechreiz und Erbrechen oder von Brechreiz oder Erbrechen ausgelöst durch zytostatische Therapie.
  10. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 8 zur Behandlung von pathologischen Zuständen des ZNS, verbunden mit Unausgewogenheiten in den physiologischen Neuronen-Konzentrationen von Serotonin, wie beispielsweise Angst, Panikattacken, Psychose, Depression, Alzheimer-Krankheit etc., oder mit anderen Ursachen, die mit dem Wirkungsmechanismus der Verbindungen nach Anspruch 1 in Wechselwirkung stehen.
  11. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 8 zur Vennrendung bei der Behandlung von Erkrankungen des Magen-Darm-Systems, wie nicht ulzeröser Dyspepsie, Reflux-Ösophagitis, Reizkolon und Bewegungsstörungen.
  12. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 8 zur symptomatischen Behandlung von Husten.
  13. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 8, das weiters pharmazeutisch zulässige inaktive Inhaltsstoffe enthält, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Vehikeln, Bindemitteln, Aromastoffen, Aggregationshemmern, Konservierungsmitteln, Feuchthaltemitteln und Mischungen davon, oder Inhaltstoffe, welche die transdermale Absorption erleichtern oder eine kontrollierte Freisetzung der aktiven Substanz über eine Zeitspanne ermöglichen.
  14. Verfahren zur Herstellung eines Derivats von der allgemeinen Formel (I), in der X und R die in Anspruch 1 festgelegten Bedeutungen haben und Het die 3-Endotropylgruppe, d.h. die 8-Methyl-8-Azadicyclo[3.2.1]oct-3-yl-Gruppe ist, das die Schritte umfasst: a) Reaktion von Estern der Formel (IV),
    Figure 00150001
    in der X und R die oben angegebenen Bedeutungen haben und R' Methyl oder Ethyl sein kann, mit N-Bromosuccinimid in Gegenwart von Benzoylperoxid in einem organischen Lösungsmittel, wie zum Beispiel Tetrachlorkohlenstoff, bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und der Rückflusstemperatur des Lösungsmittels über eine Zeitspanne zwischen einer und acht Stunden, um die entsprechenden 2-Bromomethyl-Derivate der Formel III zu erhalten; b) Reaktion der Brom-Derivate der Formel III
    Figure 00160001
    mit einer stöchiometrischen Menge eines heterozyklischen Amins der Formel (II) NH2-Het (II)in der Het die 3-Endotropylgruppe ist, in Gegenwart einer inerten, tertiären Base, die als Protonakzeptor agiert, oder mit einem Überschuss des Amins (II), bei der Rückflusstemperatur eines wasserfreien Lösungsmittels, vorzugsweise Toluen, über eine Zeitspanne zwischen einer und 24 Stunden, um die entsprechenden Amidderivate der Formel (I), die als solche isoliert sind oder in Form eines pharmazeutisch zulässigen Salzes vorliegen, zu erhalten, wobei die Verbindungen der Formel (I), in der R OH ist, durch Heißsäure-Hydrolyse der entsprechenden etherischen Derivate hergestellt werden.
  15. Verfahren zur Herstellung eines Derivats der allgemeinen Formel (I), in der X und R die in Anspruch 1 festgelegten Bedeutungen haben und Het die 3-Quinuclidylgruppe, d.h. die 1- Azadicyclo[2.2.2]oct-3-yl-Gruppe ist, das die Schritte umfasst: Schützen des tertiären endozyklischen Stickstoffs von 3-Aminoquinuclidin durch Alkylierung mit Allylbromid, Reaktion des nicht isolierten, quaternäres Zwischenprodukt (VI)
    Figure 00170001
    mit dem entsprechenden Bromderivat der Formel (III), die in Anspruch 14 angegeben ist, um das quaternäre Ammoniumsalz der zyklischen Verbindung (V) zu erhalten,
    Figure 00170002
    die wiederum nicht isoliert ist, und Entfernen des Schutzes bezüglich Het mit N-Dipropylamin in Dimethylformamid und in der Gegenwart einer katalytischen Menge von Pd(PPh3)2Cl2, um die entsprechenden Amidderivate von Formel (I) zu erhalten, die als solche isoliert sind oder in Form eines pharmazeutisch zulässigen Salzes vorliegen.
DE69918046T 1998-10-13 1999-10-12 Neue basische Derivate von Benz(e)isoindol-1-onen und Pyrrolo(3,4-c)chinolin-1-onen mit 5-HT3-antagonistischer Aktivität, ihre Herstellung und ihre therapeutische Verwendung Expired - Fee Related DE69918046T2 (de)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT1998TO000871A IT1303123B1 (it) 1998-10-13 1998-10-13 Derivati basici di benz(e)isoindol-1-oni e pirrolo(3,4-c)chinolin-1-oni ad attivita' 5ht3 antagonista, loro preparazione ed
ITTO980871 1998-10-13

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE69918046D1 DE69918046D1 (de) 2004-07-22
DE69918046T2 true DE69918046T2 (de) 2005-07-14

Family

ID=11417108

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE69918046T Expired - Fee Related DE69918046T2 (de) 1998-10-13 1999-10-12 Neue basische Derivate von Benz(e)isoindol-1-onen und Pyrrolo(3,4-c)chinolin-1-onen mit 5-HT3-antagonistischer Aktivität, ihre Herstellung und ihre therapeutische Verwendung

Country Status (10)

Country Link
US (2) US6323216B1 (de)
EP (1) EP1018512B1 (de)
JP (1) JP2000119270A (de)
AT (1) ATE269329T1 (de)
AU (1) AU754739B2 (de)
CA (1) CA2285817C (de)
DE (1) DE69918046T2 (de)
ES (1) ES2218930T3 (de)
IT (1) IT1303123B1 (de)
PT (1) PT1018512E (de)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2004506686A (ja) * 2000-08-21 2004-03-04 ジョージタウン　ユニバーシティ モノアミン輸送体のモジュレーターとしての２，３−二置換キヌクリジン、及びこれに基づく治療及び診断法
MXPA05011270A (es) * 2003-04-21 2006-01-24 Pfizer Compuestos de imidazopiridina que tienen actividad agonista del receptor 5-ht4 y actividad antagonista del receptor 5-ht3.
SE0400970D0 (sv) * 2004-04-14 2004-04-14 Astrazeneca Ab Nicotinic acetylcholine receptor ligands
US8697722B2 (en) * 2007-11-02 2014-04-15 Sri International Nicotinic acetylcholine receptor modulators
AU2009276082B2 (en) * 2008-07-29 2014-01-23 Aziende Chimiche Riunite Angelini Francesco A.C.R.A.F. S.P.A. Compound with serotoninergic activity, process for preparing it and pharmaceutical composition comprising it
US9062042B2 (en) * 2010-01-11 2015-06-23 Astraea Therapeutics, Llc Nicotinic acetylcholine receptor modulators
BR112021008741A2 (pt) 2018-11-09 2021-08-10 Vivace Therapeutics, Inc. compostos bicíclicos
BR112021020629A2 (pt) 2019-04-16 2022-01-25 Vivace Therapeutics Inc Compostos bicíclicos

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5200413A (en) 1987-01-05 1993-04-06 Beecham Group P.L.C. Indolyl carboxamides useful treating migraine, cluster headache, trigeminal neuralgia or emesis
GB9009542D0 (en) * 1990-04-27 1990-06-20 Beecham Group Plc Novel compounds
US5189041A (en) * 1990-11-16 1993-02-23 Syntex (U.S.A.) Inc. Tricyclic 5-ht3 receptor antagonists
EP0566609A1 (de) * 1991-01-09 1993-10-27 Smithkline Beecham Plc Stickstoffhaltige Bi-Und Tricyclen,Verfahren Und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung Und Diese Enthaltende Areneimittel
US5260303A (en) 1991-03-07 1993-11-09 G. D. Searle & Co. Imidazopyridines as serotonergic 5-HT3 antagonists
US5280028A (en) 1992-06-24 1994-01-18 G. D. Searle & Co. Benzimidazole compounds
IT1265057B1 (it) 1993-08-05 1996-10-28 Dompe Spa Tropil 7-azaindolil-3-carbossiamidi
WO1995009168A1 (fr) 1993-09-30 1995-04-06 Tokyo Tanabe Company Limited Compose d'indoline et antagoniste des recepteurs de 5-ht3 contenant ce compose comme principe actif
FR2710915B1 (fr) 1993-10-04 1995-11-24 Synthelabo Dérivés de pipéridine, leur préparation et leur utilisation en thérapeutique.
EP0647639A1 (de) 1993-10-11 1995-04-12 Sanofi Heteroarylpiperidinen, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutischen Zusammenstellungen
US5399562A (en) 1994-02-04 1995-03-21 G. D. Searle & Co. Indolones useful as serotonergic agents
GB9410441D0 (en) * 1994-05-25 1994-07-13 Erba Carlo Spa Azabicycloakyl derivatives of imidazo (1,5-a) indol-3-one and process for their preparation

Also Published As

Publication number Publication date
ITTO980871A1 (it) 2000-04-13
US20020042426A1 (en) 2002-04-11
ES2218930T3 (es) 2004-11-16
ATE269329T1 (de) 2004-07-15
IT1303123B1 (it) 2000-10-30
CA2285817C (en) 2008-12-16
US6323216B1 (en) 2001-11-27
US6413978B1 (en) 2002-07-02
AU5359799A (en) 2000-04-20
DE69918046D1 (de) 2004-07-22
PT1018512E (pt) 2004-08-31
JP2000119270A (ja) 2000-04-25
EP1018512A1 (de) 2000-07-12
EP1018512B1 (de) 2004-06-16
CA2285817A1 (en) 2000-04-13
AU754739B2 (en) 2002-11-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69823994T2 (de) 8-azabicyclo(3,2,1)oct-2-en- und octanderivate als liganden der nicotinergen ach rezeptoren
DE69333143T2 (de) Substituierte chinuclidine als substanz p antagonisten
DE3348334C2 (de)
Clarke et al. Compounds affecting the central nervous system. 4. 3. beta.-phenyltropane-2-carboxylic esters and analogs
EP1487834B1 (de) Aza-bicyclische n-biarylamide mit affinität zum alpha7 nikotinischen acetylcholin-rezeptor
DE2760372C2 (de)
DE2614406C2 (de)
CH667657A5 (de) Carbocyclische und heterocyclische carbonylmethylen- und methylpiperidine und -pyrrolidine.
WO1985002847A1 (en) Carbocyclic and heterocyclic carbon acid esters and amides of nitrogenous or non nitrogenous bridged or unbridged amines or alcohols
DE60309057T2 (de) Azabicycloderivate als antagonisten des muscarinischen rezeptors
CH625522A5 (de)
DE69828508T2 (de) Tropananloga und methoden zur hemmung des transportes von monoaminen
DE69918046T2 (de) Neue basische Derivate von Benz(e)isoindol-1-onen und Pyrrolo(3,4-c)chinolin-1-onen mit 5-HT3-antagonistischer Aktivität, ihre Herstellung und ihre therapeutische Verwendung
DE60313898T2 (de) Substituierte azabicyclo hexane derivate als muscarin rezeptor antagonisten
DE2851416C2 (de)
DD300105A5 (de) Neue R(-)3-Quinuliclidinol - Derivate
EP1651645B1 (de) N-biarylamide
US3998843A (en) Quaternary ammonium compounds
DE2507429C2 (de) Aminosäureester, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
CH653032A5 (de) Bicyclische verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel.
DE19526233B4 (de) Hydroxylierte Azabicyclooctyl-tetra- und -hexahydrobenz[d,e]isochinolone, deren Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese enthalten
DE3523002A1 (de) Neue in 11-stellung substituierte 5,11-dihydro-6h-pyrido(2,3-b) (1,4)benzodiazepin-6-one, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
CH646153A5 (de) 10,11-dihydro-5h-dibenz(b,f)azepine, ihre salze und ihre herstellung.
DE3501225A1 (de) Spirodioxolane, ihre herstellung und verwendung
DE2617440A1 (de) 2-hydroxyimino-1,2,3,4,6,7-hexahydro- 11bh-benzo eckige klammer auf a eckige klammer zu chinolizinderivate, solche enthaltende arzneimittel und verfahren zur herstellung derselben sowie 2-oxo-1, 2,3,4,6,7-hexahydro-11bh-benzo eckige klammer auf a eckige klammer zu chinolizinderivate und verfahren zur herstellung der letzteren

Legal Events

Date Code Title Description
8327 Change in the person/name/address of the patent owner

Owner name: ROTTAPHARM S.P.A., MILANO, IT

8364 No opposition during term of opposition
8339 Ceased/non-payment of the annual fee