JP2000119270A - ５―ＨＴ３拮抗活性を持つベンズ〔ｅ〕イソインド―ル―１―オンおよびピロロ〔３，４―ｃ〕キノリン―１―オンの新規塩基性誘導体並びにその製法および治療用途 - Google Patents
５―ＨＴ３拮抗活性を持つベンズ〔ｅ〕イソインド―ル―１―オンおよびピロロ〔３，４―ｃ〕キノリン―１―オンの新規塩基性誘導体並びにその製法および治療用途Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 本発明は、５−ＨＴ3セロトニン様受容体の
効力ある選択的拮抗剤であって、たとえば制吐薬として
並びに中枢神経系の各種病的状況に及びせき止めとして
使用しうる新規なベンズ〔ｅ〕イソインドール−１−オ
ンおよびピロロ〔３，４−ｃ〕キノリン−１−オンの塩
基性誘導体を提供する。 【解決手段】 本発明の該誘導体は、一般式： 【要化１】 〔式中、ＸおよびＲは明細書の記載と同意義、Ｈｅｔは
８−メチル−８−アザジシクロ〔３．２．１〕オクト−
３−イル基または１−アザジシクロ〔２．２．２〕オク
ト−３−イル基である〕で示される。
効力ある選択的拮抗剤であって、たとえば制吐薬として
並びに中枢神経系の各種病的状況に及びせき止めとして
使用しうる新規なベンズ〔ｅ〕イソインドール−１−オ
ンおよびピロロ〔３，４−ｃ〕キノリン−１−オンの塩
基性誘導体を提供する。 【解決手段】 本発明の該誘導体は、一般式： 【要化１】 〔式中、ＸおよびＲは明細書の記載と同意義、Ｈｅｔは
８−メチル−８−アザジシクロ〔３．２．１〕オクト−
３−イル基または１−アザジシクロ〔２．２．２〕オク
ト−３−イル基である〕で示される。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、５−ＨＴ３拮抗活
性を持つベンズ〔ｅ〕イソインドール−１−オンおよび
ピロロ〔３,４−ｃ〕キノリン−１−オンの新規塩基性
誘導体並びにその製法および治療用途に関する。
性を持つベンズ〔ｅ〕イソインドール−１−オンおよび
ピロロ〔３,４−ｃ〕キノリン−１−オンの新規塩基性
誘導体並びにその製法および治療用途に関する。
【０００２】
【発明の構成と効果】本発明の対象である、ベンズ
〔ｅ〕イソインドール−１−オンおよびピロロ〔３,４
−ｃ〕キノリン−１−オンの新規塩基性誘導体は、下記
一般式（Ｉ）で示すことができる。
〔ｅ〕イソインドール−１−オンおよびピロロ〔３,４
−ｃ〕キノリン−１−オンの新規塩基性誘導体は、下記
一般式（Ｉ）で示すことができる。
【化６】 〔式中、ＸはＣＨまたはＮ；ＲはＨ、ＣｌまたはＯ
Ｒ1、ここで、Ｒ1はＨまたは炭素数１〜３のアルキル
基；Ｈｅｔは３−エンドトロピル基（すなわち、８−メ
チル−８−アザジシクロ〔３．２．１〕オクト−３−イ
ル基）または３−キヌクリジル基（すなわち、１−アザ
ジシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル基）である〕
Ｒ1、ここで、Ｒ1はＨまたは炭素数１〜３のアルキル
基；Ｈｅｔは３−エンドトロピル基（すなわち、８−メ
チル−８−アザジシクロ〔３．２．１〕オクト−３−イ
ル基）または３−キヌクリジル基（すなわち、１−アザ
ジシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル基）である〕
【０００３】本発明の化合物は、５−ＨＴ3セロトニン
作動性受容体の効力ある選択的拮抗剤であることがわか
り、従って、ヒトの種々の疾患の処置に、たとえば制吐
薬として、特に抗腫瘍化学療法に付随する嘔吐の場合
や、中枢神経系の種々の病的状況における、たとえば不
安、うつ病、精神分裂病、精神病、アルツハイマー病お
よび老人性痴呆に、またせき止めとしても有利に使用す
ることができる。またセロトニンは、胃腸管のぜん動の
調節に関与することが知られているので、本発明の化合
物は、胃腸管の低運動性に関連する各種の病的状況、た
とえば非潰瘍性消化不良、逆流食道炎や刺激反応性腸症
候群にも、プロキネティック（prokinetic）薬として有
利に使用することができる。
作動性受容体の効力ある選択的拮抗剤であることがわか
り、従って、ヒトの種々の疾患の処置に、たとえば制吐
薬として、特に抗腫瘍化学療法に付随する嘔吐の場合
や、中枢神経系の種々の病的状況における、たとえば不
安、うつ病、精神分裂病、精神病、アルツハイマー病お
よび老人性痴呆に、またせき止めとしても有利に使用す
ることができる。またセロトニンは、胃腸管のぜん動の
調節に関与することが知られているので、本発明の化合
物は、胃腸管の低運動性に関連する各種の病的状況、た
とえば非潰瘍性消化不良、逆流食道炎や刺激反応性腸症
候群にも、プロキネティック（prokinetic）薬として有
利に使用することができる。
【０００４】制吐薬として処置に広く用いられている化
合物、たとえばグラニセトロン（Granisetron）および
オンダセトロン（Ondasetron）以外に、５−ＨＴ3拮抗
活性を持つ新しい化合物が多くの刊行物や特許に記載さ
れている。すなわち、たとえばＵＳ特許Ｎｏ．５２００
４１３には５−ＨＴ拮抗活性を持つＮ−アザジシクロ−
インドール−１−カルボキシアミド類が；ＵＳ特許Ｎ
ｏ．５２６０３０３には５−ＨＴ3拮抗活性を持つアザ
シクロ−イミダゾピリジン類が；ＵＳ特許Ｎｏ．５２８
００２８には５−ＨＴ3拮抗剤や５−ＨＴ4拮抗剤として
活性なベンズイミダゾール誘導体が；ＵＳ特許Ｎｏ．５
３９９５６２にはエンドトロピルおよびキヌクリジル基
などの置換基を有するインドロン誘導体が記載されてい
る。最近では、せき止め活性を有する混合５−ＨＴ3−
およびシグマ−オピオイド（oppioid）活性を持つトロ
ピルアザインドール誘導体（ＷＯ０４７４２−Ａ−１９
９５）、血液脳関門を容易に克服する１−ヘテロアリー
ル−４−アルキル−４−アミノピペリジン誘導体〔ＥＰ
−６４７６３９−Ａ（１９９５）〕、混合抗５−ＨＴ3
およびＨ3ヒスタミン活性を持つテトラヒドロベンズイ
ミダゾール誘導体〔ＷＯ９５０９１６８−Ａ（１９９
５）〕および混合抗５−ＨＴ3および５−ＨＴ4活性を持
つイミダゾール−４−イル−ピペリジン誘導体も記載さ
れている。この調査の全てから、５−ＨＴ3拮抗活性を
持つ新規で、より一層効力があり、選択的で耐性良好な
薬物を見出すことが治療上多いに必要であることがわか
る。この必要から、本発明の目的は、５−ＨＴ3セロト
ニン作動性受容体の乏しい機能の働きに基づく、中枢お
よび末梢両方の、全ての病的状況の処置に対して、効力
ある選択的５−ＨＴ3拮抗活性を有する新規な薬物療法
を提供することにある。本発明化合物の医薬製剤は、通
常の方法で、たとえば錠剤、カプセル剤、懸濁液、溶
液、坐剤またはパッチの剤形で製造することができ、か
つ経口、非経口、直腸もしくは経皮投与してもよく、あ
るいは治療効果を達成するのに適当な他の剤形で、たと
えば時間にわたる活性物質の徐放性を可能にする延長作
用の経口用途用の固体製剤の形状で投与してもよい。
合物、たとえばグラニセトロン（Granisetron）および
オンダセトロン（Ondasetron）以外に、５−ＨＴ3拮抗
活性を持つ新しい化合物が多くの刊行物や特許に記載さ
れている。すなわち、たとえばＵＳ特許Ｎｏ．５２００
４１３には５−ＨＴ拮抗活性を持つＮ−アザジシクロ−
インドール−１−カルボキシアミド類が；ＵＳ特許Ｎ
ｏ．５２６０３０３には５−ＨＴ3拮抗活性を持つアザ
シクロ−イミダゾピリジン類が；ＵＳ特許Ｎｏ．５２８
００２８には５−ＨＴ3拮抗剤や５−ＨＴ4拮抗剤として
活性なベンズイミダゾール誘導体が；ＵＳ特許Ｎｏ．５
３９９５６２にはエンドトロピルおよびキヌクリジル基
などの置換基を有するインドロン誘導体が記載されてい
る。最近では、せき止め活性を有する混合５−ＨＴ3−
およびシグマ−オピオイド（oppioid）活性を持つトロ
ピルアザインドール誘導体（ＷＯ０４７４２−Ａ−１９
９５）、血液脳関門を容易に克服する１−ヘテロアリー
ル−４−アルキル−４−アミノピペリジン誘導体〔ＥＰ
−６４７６３９−Ａ（１９９５）〕、混合抗５−ＨＴ3
およびＨ3ヒスタミン活性を持つテトラヒドロベンズイ
ミダゾール誘導体〔ＷＯ９５０９１６８−Ａ（１９９
５）〕および混合抗５−ＨＴ3および５−ＨＴ4活性を持
つイミダゾール−４−イル−ピペリジン誘導体も記載さ
れている。この調査の全てから、５−ＨＴ3拮抗活性を
持つ新規で、より一層効力があり、選択的で耐性良好な
薬物を見出すことが治療上多いに必要であることがわか
る。この必要から、本発明の目的は、５−ＨＴ3セロト
ニン作動性受容体の乏しい機能の働きに基づく、中枢お
よび末梢両方の、全ての病的状況の処置に対して、効力
ある選択的５−ＨＴ3拮抗活性を有する新規な薬物療法
を提供することにある。本発明化合物の医薬製剤は、通
常の方法で、たとえば錠剤、カプセル剤、懸濁液、溶
液、坐剤またはパッチの剤形で製造することができ、か
つ経口、非経口、直腸もしくは経皮投与してもよく、あ
るいは治療効果を達成するのに適当な他の剤形で、たと
えば時間にわたる活性物質の徐放性を可能にする延長作
用の経口用途用の固体製剤の形状で投与してもよい。
【０００５】活性成分は患者に対して、１回投与当り、
０．００１〜１ｍｇ／ｋｇ（体重）範囲の基準用量で普
通に投与される。非経口投与の場合、本発明化合物の水
溶性塩、たとえば塩酸塩または他の非毒性かつ医薬的に
許容しうる塩の使用が好ましい。不活性成分として、製
薬技法で普通に用いられている物質、たとえば賦形剤、
結合剤、フレーバー、離解剤、着色剤、湿潤剤等を使用
してもよい。
０．００１〜１ｍｇ／ｋｇ（体重）範囲の基準用量で普
通に投与される。非経口投与の場合、本発明化合物の水
溶性塩、たとえば塩酸塩または他の非毒性かつ医薬的に
許容しうる塩の使用が好ましい。不活性成分として、製
薬技法で普通に用いられている物質、たとえば賦形剤、
結合剤、フレーバー、離解剤、着色剤、湿潤剤等を使用
してもよい。
【０００６】本発明の誘導体の製造法は、下記一連の反
応で構成される。ａ）式：
応で構成される。ａ）式：
【化７】 〔式中、ＸとＲは前記と同意義、およびＲ’はメチルま
たはエチルであってよい〕のエステル（IV）〔Mayerら
の「Berichte」(５５、１８３５−１８６１、１９２２
年）の記載に準じ製造〕を、四塩化炭素などの有機溶媒
中、過酸化ベンゾイルの存在下、周囲温度乃至溶媒の還
流温度の温度にて、Ｎ−ブロモスクシンイミドと１〜８
時間（ｈ）にわたって反応させ、対応する式：
たはエチルであってよい〕のエステル（IV）〔Mayerら
の「Berichte」(５５、１８３５−１８６１、１９２２
年）の記載に準じ製造〕を、四塩化炭素などの有機溶媒
中、過酸化ベンゾイルの存在下、周囲温度乃至溶媒の還
流温度の温度にて、Ｎ−ブロモスクシンイミドと１〜８
時間（ｈ）にわたって反応させ、対応する式：
【化８】 の２−ブロモメチル誘導体（III）を得（下記合成反応
式１の工程１参照）；次いで ｂ）該ブロモ誘導体（III）を、下記合成反応式１の工
程２に従い、プロトン受容体として機能する不活性第三
塩基の存在下、化学量論量の式： ＮＨ2−Ｈet （II） 〔式中、Ｈｅｔは３−エンドトロピル基、すなわち８−
メチル−８−アザジシクロ〔３．２．１〕オクト−３−
イル基である〕の複素環式アミン（II）と、または過剰
のアミン（II）と、無水溶媒（好ましくはトルエン）の
還流温度にて１〜２４ｈにわたり反応させて、対応する
アミド誘導体（Ｉ）を得る。ＲがＯＨの式（Ｉ）の化合
物は、対応するエーテル性誘導体の熱酸加水分解によっ
て製造される。
式１の工程１参照）；次いで ｂ）該ブロモ誘導体（III）を、下記合成反応式１の工
程２に従い、プロトン受容体として機能する不活性第三
塩基の存在下、化学量論量の式： ＮＨ2−Ｈet （II） 〔式中、Ｈｅｔは３−エンドトロピル基、すなわち８−
メチル−８−アザジシクロ〔３．２．１〕オクト−３−
イル基である〕の複素環式アミン（II）と、または過剰
のアミン（II）と、無水溶媒（好ましくはトルエン）の
還流温度にて１〜２４ｈにわたり反応させて、対応する
アミド誘導体（Ｉ）を得る。ＲがＯＨの式（Ｉ）の化合
物は、対応するエーテル性誘導体の熱酸加水分解によっ
て製造される。
【０００７】合成反応式１：工程１
【化９】 工程２ ここで、Ｈｅｔは３−エンドトロピル（すなわち、８−
ＣＨ3−８−アザジシクロ〔３．２．１〕オクト−３−
イル）基
ＣＨ3−８−アザジシクロ〔３．２．１〕オクト−３−
イル）基
【化１０】
【０００８】Ｈｅｔが３−キヌクリジル基（すなわち、
１−アザジシクロ〔２．２．１〕オクト−３−イル基）
である本発明の誘導体の製造法は、下記合成反応式２で
示される一連の反応で構成され、すなわち、３−アミノ
キヌクリジンの第三環内窒素を、アリルブロミドによる
アルキル化で保護し、該非単離第四級化中間体（VI）
を、上記反応式１で示される式（III）の適当な臭素誘
導体と反応させて、環化化合物（Ｖ）の第四級アンモニ
ア塩を得、これを単離せず、次いで触媒量のＰｄ(ＰＰ
ｈ3)2Ｃｌ2の存在下、ｎ−ジプロピルアミン／ジメチル
ホルムアミドを用いて熱脱保護を行って（合成反応式２
の工程３参照）、Ｈｅｔが３−キヌクリジル基で、Ｘと
Ｒが前記と同意義である式（Ｉ）のアミド誘導体を得る
ことから成る。 合成反応式２：工程１
１−アザジシクロ〔２．２．１〕オクト−３−イル基）
である本発明の誘導体の製造法は、下記合成反応式２で
示される一連の反応で構成され、すなわち、３−アミノ
キヌクリジンの第三環内窒素を、アリルブロミドによる
アルキル化で保護し、該非単離第四級化中間体（VI）
を、上記反応式１で示される式（III）の適当な臭素誘
導体と反応させて、環化化合物（Ｖ）の第四級アンモニ
ア塩を得、これを単離せず、次いで触媒量のＰｄ(ＰＰ
ｈ3)2Ｃｌ2の存在下、ｎ−ジプロピルアミン／ジメチル
ホルムアミドを用いて熱脱保護を行って（合成反応式２
の工程３参照）、Ｈｅｔが３−キヌクリジル基で、Ｘと
Ｒが前記と同意義である式（Ｉ）のアミド誘導体を得る
ことから成る。 合成反応式２：工程１
【化１１】 工程２
【化１２】 工程３
【化１３】 ここで、Ｈｅｔは３−キヌクリジル基（すなわち、１−
アザジシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル基）
アザジシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル基）
【０００９】
【実施例】次に実施例を挙げて、本発明をより具体的に
説明する。 実施例１ エンド−２−〔８−メチル−８−アザジシクロ〔３．
２．１〕オクト−３−イル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−
ベンズ〔ｅ〕イソインドール−１−オン〕（表１の化合
物１） ３００ｍｌのＣＣｌ4中の１０ｇ（５１ミリモル）の２
−メチル−１−ナフタレン・メチルカルボキシレート、
９．９ｇ（５５．６ミリモル）のＮ−ブロモスクシンイ
ミドおよび１．５ｇ（６．２ミリモル）の過酸化ベンゾ
イルからなる混合物を、２ｈ加熱還流する。溶媒を蒸発
し、残渣を最小量のＣＣｌ4で溶かし、スクシンイミド
を濾去し、濾液を減圧蒸発して、１５ｇの黄色がかった
油状物を得、これをそのまま次の反応に用いる（ＮＭＲ
により、この油状物はその８５〜９５％が２−ブロモメ
チル−１−ナフタレン・メチルカルボキシレートである
ことが認められる）。５００ｍｌのトルエン中上記油状
物１５ｇと２５．９ｇ（１８５ミリモル）のエンド−３
−アミノトロパンの混合物を、反応中に生成するメタノ
ールを共沸除去しながら、８時間加熱還流する。溶媒を
減圧蒸発し、残渣をＣＨＣｌ3で溶かし、水、次いで飽
和ＮａＣｌ溶液で洗い、脱水し、減圧蒸発する。ヘキサ
ン／酢酸エチルで処理した、油状残渣は静置によって脆
くなる。これを酢酸エチルより再結晶して、８．５ｇを
得る（収率５４．５％）。融点１７４〜１７５℃。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)：１．５４−１．６１(ｍ，４
Ｈ)、２．１５−２．１９(ｍ，２Ｈ)、２．２５−２．
６０(ｍ，５Ｈ)、３．２８(ｍ，２Ｈ)、４．４１(ｓ，
２Ｈ)、４．６４(ｍ，１Ｈ)、７．４７−７．６７(ｍ，
３Ｈ)、７．９０(ｄ，Ｊ＝７．６、１Ｈ)、７．９７
(ｄ，Ｊ＝８．３、１Ｈ)、９．２４(ｄ，Ｊ＝８．４、
１Ｈ)
説明する。 実施例１ エンド−２−〔８−メチル−８−アザジシクロ〔３．
２．１〕オクト−３−イル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−
ベンズ〔ｅ〕イソインドール−１−オン〕（表１の化合
物１） ３００ｍｌのＣＣｌ4中の１０ｇ（５１ミリモル）の２
−メチル−１−ナフタレン・メチルカルボキシレート、
９．９ｇ（５５．６ミリモル）のＮ−ブロモスクシンイ
ミドおよび１．５ｇ（６．２ミリモル）の過酸化ベンゾ
イルからなる混合物を、２ｈ加熱還流する。溶媒を蒸発
し、残渣を最小量のＣＣｌ4で溶かし、スクシンイミド
を濾去し、濾液を減圧蒸発して、１５ｇの黄色がかった
油状物を得、これをそのまま次の反応に用いる（ＮＭＲ
により、この油状物はその８５〜９５％が２−ブロモメ
チル−１−ナフタレン・メチルカルボキシレートである
ことが認められる）。５００ｍｌのトルエン中上記油状
物１５ｇと２５．９ｇ（１８５ミリモル）のエンド−３
−アミノトロパンの混合物を、反応中に生成するメタノ
ールを共沸除去しながら、８時間加熱還流する。溶媒を
減圧蒸発し、残渣をＣＨＣｌ3で溶かし、水、次いで飽
和ＮａＣｌ溶液で洗い、脱水し、減圧蒸発する。ヘキサ
ン／酢酸エチルで処理した、油状残渣は静置によって脆
くなる。これを酢酸エチルより再結晶して、８．５ｇを
得る（収率５４．５％）。融点１７４〜１７５℃。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)：１．５４−１．６１(ｍ，４
Ｈ)、２．１５−２．１９(ｍ，２Ｈ)、２．２５−２．
６０(ｍ，５Ｈ)、３．２８(ｍ，２Ｈ)、４．４１(ｓ，
２Ｈ)、４．６４(ｍ，１Ｈ)、７．４７−７．６７(ｍ，
３Ｈ)、７．９０(ｄ，Ｊ＝７．６、１Ｈ)、７．９７
(ｄ，Ｊ＝８．３、１Ｈ)、９．２４(ｄ，Ｊ＝８．４、
１Ｈ)
【００１０】実施例２ エンド−２−〔８−メチル−８−アザジシクロ〔３．
２．１〕オクト−３−イル〕−２，３−ジヒドロ−１Ｈ
−ピロロ〔３，４−ｃ〕キノリン−１−オン（表１の化
合物２） ２−メチル−１−ナフタレン・メチルカルボキシレート
の代わりに３−メチル−４−キノリン・エチルカルボキ
シレートを用いて、実施例１に記載の方法を追行する。
過酸化ベンゾイルの存在下のＮ−ブロモスクシンイミド
との反応後、対応する濃黄色／オレンジ色油状物の３−
ブロモメチル−４−キノリン・エチルカルボキシレート
が得られ、これをトルエン中、還流下で過剰のエンド−
３−アミノトロパンと８ｈ反応させる。反応終了時、得
られる油状残渣は脆くなり、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル
混合物より結晶化する。全収率３８％、融点１５３〜１
５４℃。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)：１．５０−１．６５(ｍ，４
Ｈ)、２．１４−２．２１(ｍ，５Ｈ)、２．４２−２．
５９(ｍ，２Ｈ)、３．２８(ｍ，２Ｈ)、４．４６(ｓ，
２Ｈ)、４．６１(ｍ，１Ｈ)、７．６１−７．７９(ｍ，
２Ｈ)、８．１５(ｄ，Ｊ＝８．４、１Ｈ)、９．０５
（ｍ，２Ｈ） ＭＳ：ｍ／ｚ３０７（Ｍ+，２２）
２．１〕オクト−３−イル〕−２，３−ジヒドロ−１Ｈ
−ピロロ〔３，４−ｃ〕キノリン−１−オン（表１の化
合物２） ２−メチル−１−ナフタレン・メチルカルボキシレート
の代わりに３−メチル−４−キノリン・エチルカルボキ
シレートを用いて、実施例１に記載の方法を追行する。
過酸化ベンゾイルの存在下のＮ−ブロモスクシンイミド
との反応後、対応する濃黄色／オレンジ色油状物の３−
ブロモメチル−４−キノリン・エチルカルボキシレート
が得られ、これをトルエン中、還流下で過剰のエンド−
３−アミノトロパンと８ｈ反応させる。反応終了時、得
られる油状残渣は脆くなり、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル
混合物より結晶化する。全収率３８％、融点１５３〜１
５４℃。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)：１．５０−１．６５(ｍ，４
Ｈ)、２．１４−２．２１(ｍ，５Ｈ)、２．４２−２．
５９(ｍ，２Ｈ)、３．２８(ｍ，２Ｈ)、４．４６(ｓ，
２Ｈ)、４．６１(ｍ，１Ｈ)、７．６１−７．７９(ｍ，
２Ｈ)、８．１５(ｄ，Ｊ＝８．４、１Ｈ)、９．０５
（ｍ，２Ｈ） ＭＳ：ｍ／ｚ３０７（Ｍ+，２２）
【００１１】実施例３ エンド−２−〔８−メチル−８−アザジシクロ〔３．
２．１〕オクト−３−イル〕−２，３−ジヒドロ−４−
クロロ−１Ｈ−ピロロ〔３，４−ｃ〕キノリン−１−オ
ン（表１の化合物３） この化合物は、上述の化学量論に従い、かつ２−メチル
−１−ナフタレン・メチルカルボキシレートの代わりに
８．７ｇ（３５ミリモル）の２−クロロ−３−メチル−
４−キノリン・エチルカルボキシレートを用い、化合物
１の合成法を追行して合成した。７．２ｇの化合物３が
得られる（収率６０％）。n−ヘキサン／酢酸エチルよ
り再結晶して純生成物を得、これは１６９〜１７１℃で
融解する。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)：１．４７−１．６６(ｍ，４
Ｈ)、２．１６−２．２３(ｍ，５Ｈ)、２．４５−２．
６０(ｍ，２Ｈ)、３．２９(ｍ，２Ｈ)、４．４１(ｓ，
２Ｈ)、４．６７(ｍ，１Ｈ)、７．６４−７．８３(ｍ，
２Ｈ)、８．０９(ｄ，Ｊ＝８．３、１Ｈ)、９．０４
(ｄ，Ｊ＝８．６、１Ｈ) ＭＳ：ｍ／ｚ３４１(Ｍ+，１６)
２．１〕オクト−３−イル〕−２，３−ジヒドロ−４−
クロロ−１Ｈ−ピロロ〔３，４−ｃ〕キノリン−１−オ
ン（表１の化合物３） この化合物は、上述の化学量論に従い、かつ２−メチル
−１−ナフタレン・メチルカルボキシレートの代わりに
８．７ｇ（３５ミリモル）の２−クロロ−３−メチル−
４−キノリン・エチルカルボキシレートを用い、化合物
１の合成法を追行して合成した。７．２ｇの化合物３が
得られる（収率６０％）。n−ヘキサン／酢酸エチルよ
り再結晶して純生成物を得、これは１６９〜１７１℃で
融解する。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)：１．４７−１．６６(ｍ，４
Ｈ)、２．１６−２．２３(ｍ，５Ｈ)、２．４５−２．
６０(ｍ，２Ｈ)、３．２９(ｍ，２Ｈ)、４．４１(ｓ，
２Ｈ)、４．６７(ｍ，１Ｈ)、７．６４−７．８３(ｍ，
２Ｈ)、８．０９(ｄ，Ｊ＝８．３、１Ｈ)、９．０４
(ｄ，Ｊ＝８．６、１Ｈ) ＭＳ：ｍ／ｚ３４１(Ｍ+，１６)
【００１２】実施例４ エンド−２−〔８−メチル−８−アザジシクロ〔３．
２．１〕オクト−３−イル〕−２，３−ジヒドロ−４−
プロポキシ−１Ｈ−ピロロ〔３，４−ｃ〕キノリン−１
−オン（表１の化合物４） この化合物は、上述の化学量論に従い、かつ２−メチル
−２−ナフタレン・メチルカルボキシレートの代わりに
２．６ｇ（９．５ミリモル）の２−プロポキシ−３−メ
チル−４−キノリン・エチルカルンボキシレートを用
い、化合物１の合成法を追行して合成した。１．５ｇの
化合物４が得られる（収率４３％）。ｎ−ヘキサン／酢
酸エチルより結晶化後、１７０〜１７１℃で融解する無
色針状晶の純粋な化合物を得る。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)：１．０８(ｔ，Ｊ＝７．４、
３Ｈ)、１．４８−１．６７(ｍ，４Ｈ)、１．８０−
１．９８(ｍ，２Ｈ)、２．１９−２．２３(ｍ，５Ｈ)、
２．４３−２．５８(ｍ，２Ｈ)、３．２８(ｍ，２Ｈ)、
４．３３(ｓ，２Ｈ)、４．５０−４．７３(ｍ，３Ｈ)、
７．４８(ｔ，Ｊ＝７．４、１Ｈ)、７．６５(t，Ｊ＝
８．１、１Ｈ)、７．９０(ｄ，Ｊ＝８．３、１Ｈ)、
８．９３(ｄ，Ｊ＝９．０、１Ｈ)
２．１〕オクト−３−イル〕−２，３−ジヒドロ−４−
プロポキシ−１Ｈ−ピロロ〔３，４−ｃ〕キノリン−１
−オン（表１の化合物４） この化合物は、上述の化学量論に従い、かつ２−メチル
−２−ナフタレン・メチルカルボキシレートの代わりに
２．６ｇ（９．５ミリモル）の２−プロポキシ−３−メ
チル−４−キノリン・エチルカルンボキシレートを用
い、化合物１の合成法を追行して合成した。１．５ｇの
化合物４が得られる（収率４３％）。ｎ−ヘキサン／酢
酸エチルより結晶化後、１７０〜１７１℃で融解する無
色針状晶の純粋な化合物を得る。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)：１．０８(ｔ，Ｊ＝７．４、
３Ｈ)、１．４８−１．６７(ｍ，４Ｈ)、１．８０−
１．９８(ｍ，２Ｈ)、２．１９−２．２３(ｍ，５Ｈ)、
２．４３−２．５８(ｍ，２Ｈ)、３．２８(ｍ，２Ｈ)、
４．３３(ｓ，２Ｈ)、４．５０−４．７３(ｍ，３Ｈ)、
７．４８(ｔ，Ｊ＝７．４、１Ｈ)、７．６５(t，Ｊ＝
８．１、１Ｈ)、７．９０(ｄ，Ｊ＝８．３、１Ｈ)、
８．９３(ｄ，Ｊ＝９．０、１Ｈ)
【００１３】実施例５ エンド−２−〔８−メチル−８−アザジシクロ〔３．
２．１〕オクト−３−イル〕−２，３−ジヒドロ−４−
ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ〔３，４−ｃ〕キノリン−１
−オン（表１の化合物５） ８ｇ（２４．９ミリモル）の化合物３を、１Ｌの１Ｎ−
ＨＣｌに溶解し、攪拌下で８０℃に４ｈ加熱する。次い
で反応混合物を０℃まで冷却し、５Ｎ−ＮａＯＨでｐＨ
９に調整し、クロロホルムで抽出する。有機抽出物を無
水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧蒸発して７ｇ
の化合物５を得る（収率８８％）。酢酸エチルより結晶
化して、２４５〜２４６℃で融解する純粋な化合物を得
る。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)：１．４６−１．６１(ｍ，４
Ｈ)、２．１６−２．２３(ｍ，５Ｈ)、２．４３−２．
５８(ｍ，２Ｈ)、３．２７(ｍ，２Ｈ)、４．３５(ｓ，
２Ｈ)、４．６１(ｍ，１Ｈ)、７．２８−７．３６(ｍ，
２Ｈ)、７．５５(ｍ，１Ｈ)、８．８４(ｄ，Ｊ＝８．
２、１Ｈ)、１０．６３(ｂｒ ｓ，１Ｈ) ＭＳ：ｍ／ｚ３２３(Ｍ+，２８)
２．１〕オクト−３−イル〕−２，３−ジヒドロ−４−
ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ〔３，４−ｃ〕キノリン−１
−オン（表１の化合物５） ８ｇ（２４．９ミリモル）の化合物３を、１Ｌの１Ｎ−
ＨＣｌに溶解し、攪拌下で８０℃に４ｈ加熱する。次い
で反応混合物を０℃まで冷却し、５Ｎ−ＮａＯＨでｐＨ
９に調整し、クロロホルムで抽出する。有機抽出物を無
水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧蒸発して７ｇ
の化合物５を得る（収率８８％）。酢酸エチルより結晶
化して、２４５〜２４６℃で融解する純粋な化合物を得
る。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)：１．４６−１．６１(ｍ，４
Ｈ)、２．１６−２．２３(ｍ，５Ｈ)、２．４３−２．
５８(ｍ，２Ｈ)、３．２７(ｍ，２Ｈ)、４．３５(ｓ，
２Ｈ)、４．６１(ｍ，１Ｈ)、７．２８−７．３６(ｍ，
２Ｈ)、７．５５(ｍ，１Ｈ)、８．８４(ｄ，Ｊ＝８．
２、１Ｈ)、１０．６３(ｂｒ ｓ，１Ｈ) ＭＳ：ｍ／ｚ３２３(Ｍ+，２８)
【００１４】実施例６ (Ｒ，Ｓ)−２−〔１−アザジシクロ〔２．２．２〕オク
ト−３−イル〕−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズ
〔ｅ〕イソインドール−１−オン（表１の化合物６） １１．２ｇ（５６ミリモル）の３−アミノキヌクリジン
・ジ塩酸塩、２２ｇ（２０７ミリモル）の無水Ｎａ2Ｃ
Ｏ3および３００ｍｌのエタノールの懸濁液を、不活性
雰囲気中激しく攪拌しながら１ｈ加熱還流し、次いで周
囲温度まで冷却し、４．８ｍｌ（５５ミリモル）のアリ
ルブロミドを補給する。混合物を攪拌下周囲温度で２０
分間反応せしめ、次いで１ｈ加熱還流し、最後に最小量
のエタノールに溶解した１４．６ｇ（５０ミリモル）の
２−ブロモメチル−１−ナフタレン・メチルカルボキシ
レート（実施例１の合成法の記載に準じ製造）を補給す
る。得られる混合物を１２ｈ加熱還流する。溶媒を減圧
蒸発し、残渣を５００ｍｌのジメチルホルムアミドで溶
かす。溶解しなかった固体を濾去し、濾液に４０ｍｌ
（２９２ミリモル）のジプロピルアミンおよび０．５ｇ
（０．７１ミリモル）のＰｄ(Ｐ Ｐｈ3)2Ｃｌ2を補給す
る。得られる混合物を不活性窒素雰囲気中、約３０分間
１００℃に加熱し、次いで氷水に注ぎ、ＣＨＣｌ3で抽
出する。抽出物を水で完全に洗い、硫酸ナトリウム上で
脱水し、減圧蒸発する。得られる半固体残渣を、エチル
エーテルでの洗浄を繰返すことによって凝固せしめる。
このようにして、５．１ｇの純固体微結晶の化合物６が
得られる（収率３４％）。融点１３８〜１４１℃。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)：１．５９−１．９６(ｍ，４
Ｈ)、２．２０(ｍ，１Ｈ)、２．８９−３．１８(ｍ，５
Ｈ)、３．４１(ｍ，１Ｈ)、４．４８(ｔ，Ｊ＝８．３、
１Ｈ)、４．６４(ｍ，２Ｈ)、７．４９−７．６８(ｍ，
３Ｈ)、７．９０(ｄ，Ｊ＝８．１、１Ｈ)、７．９８
(ｄ，Ｊ＝８．４、１Ｈ)、９．２０(ｄ，Ｊ＝８．３、
１Ｈ)
ト−３−イル〕−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズ
〔ｅ〕イソインドール−１−オン（表１の化合物６） １１．２ｇ（５６ミリモル）の３−アミノキヌクリジン
・ジ塩酸塩、２２ｇ（２０７ミリモル）の無水Ｎａ2Ｃ
Ｏ3および３００ｍｌのエタノールの懸濁液を、不活性
雰囲気中激しく攪拌しながら１ｈ加熱還流し、次いで周
囲温度まで冷却し、４．８ｍｌ（５５ミリモル）のアリ
ルブロミドを補給する。混合物を攪拌下周囲温度で２０
分間反応せしめ、次いで１ｈ加熱還流し、最後に最小量
のエタノールに溶解した１４．６ｇ（５０ミリモル）の
２−ブロモメチル−１−ナフタレン・メチルカルボキシ
レート（実施例１の合成法の記載に準じ製造）を補給す
る。得られる混合物を１２ｈ加熱還流する。溶媒を減圧
蒸発し、残渣を５００ｍｌのジメチルホルムアミドで溶
かす。溶解しなかった固体を濾去し、濾液に４０ｍｌ
（２９２ミリモル）のジプロピルアミンおよび０．５ｇ
（０．７１ミリモル）のＰｄ(Ｐ Ｐｈ3)2Ｃｌ2を補給す
る。得られる混合物を不活性窒素雰囲気中、約３０分間
１００℃に加熱し、次いで氷水に注ぎ、ＣＨＣｌ3で抽
出する。抽出物を水で完全に洗い、硫酸ナトリウム上で
脱水し、減圧蒸発する。得られる半固体残渣を、エチル
エーテルでの洗浄を繰返すことによって凝固せしめる。
このようにして、５．１ｇの純固体微結晶の化合物６が
得られる（収率３４％）。融点１３８〜１４１℃。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)：１．５９−１．９６(ｍ，４
Ｈ)、２．２０(ｍ，１Ｈ)、２．８９−３．１８(ｍ，５
Ｈ)、３．４１(ｍ，１Ｈ)、４．４８(ｔ，Ｊ＝８．３、
１Ｈ)、４．６４(ｍ，２Ｈ)、７．４９−７．６８(ｍ，
３Ｈ)、７．９０(ｄ，Ｊ＝８．１、１Ｈ)、７．９８
(ｄ，Ｊ＝８．４、１Ｈ)、９．２０(ｄ，Ｊ＝８．３、
１Ｈ)
【００１５】実施例７ (Ｓ)−２−〔１−アザジシクロ〔２．２．２〕オクト−
３−イル〕−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズ〔ｅ〕イ
ソインドール−１−オン（表１の化合物７） (Ｒ，Ｓ)−３−アミノキヌクリジン・ジ塩酸塩の代わり
に(Ｓ)−３−アミノキヌクリジン・ジ塩酸塩を用い、上
記化合物６の場合の記載方法を追行して、化合物６の
(Ｓ)エナンチオマーを製造した。収率３２％、融点１５
２〜１５４℃。
３−イル〕−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズ〔ｅ〕イ
ソインドール−１−オン（表１の化合物７） (Ｒ，Ｓ)−３−アミノキヌクリジン・ジ塩酸塩の代わり
に(Ｓ)−３−アミノキヌクリジン・ジ塩酸塩を用い、上
記化合物６の場合の記載方法を追行して、化合物６の
(Ｓ)エナンチオマーを製造した。収率３２％、融点１５
２〜１５４℃。
【００１６】実施例８ (Ｒ)−２−〔１−アザジシクロ〔２．２．２〕オクト−
３−イル〕−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズ〔ｅ〕イ
ソインドール−１−オン（表１の化合物８） (Ｒ，Ｓ)−３−アミノキヌクリジン・ジ塩酸塩の代わり
に(Ｒ)−３−アミノキヌクリジン・ジ塩酸塩を用い、上
記化合物６の場合の記載方法を追行して、化合物６の
(Ｒ)エナンチオマーを製造した。収率３５％、融点１５
５〜１５７℃。
３−イル〕−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズ〔ｅ〕イ
ソインドール−１−オン（表１の化合物８） (Ｒ，Ｓ)−３−アミノキヌクリジン・ジ塩酸塩の代わり
に(Ｒ)−３−アミノキヌクリジン・ジ塩酸塩を用い、上
記化合物６の場合の記載方法を追行して、化合物６の
(Ｒ)エナンチオマーを製造した。収率３５％、融点１５
５〜１５７℃。
【００１７】実施例９ (Ｒ，Ｓ)−２−〔１−アザジシクロ〔２．２．２〕オク
ト−３−イル〕−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ
〔３，４−ｃ〕キノリン−１−オン（表１の化合物９） ２−ブロモメチル−１−ナフタレン・メチルカルボキシ
レートの代わりに３−ブロモメチル−４−キノリン・エ
チルカルボキシレートを用いて、化合物６の製造の記載
方法を追行した。反応終了時、得られる油状残渣をｎ−
ヘキサンの使用で脆くして、明確な融点を有さない非結
晶質固体を得る。 元素分析（Ｃ16Ｈ19Ｎ3Ｏとして） 計算値：Ｃ７３．６９、Ｈ６．５３、Ｎ１４．３２ 実測置：Ｃ７３．９８、Ｈ６．６６、Ｎ１３．９９
ト−３−イル〕−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ
〔３，４−ｃ〕キノリン−１−オン（表１の化合物９） ２−ブロモメチル−１−ナフタレン・メチルカルボキシ
レートの代わりに３−ブロモメチル−４−キノリン・エ
チルカルボキシレートを用いて、化合物６の製造の記載
方法を追行した。反応終了時、得られる油状残渣をｎ−
ヘキサンの使用で脆くして、明確な融点を有さない非結
晶質固体を得る。 元素分析（Ｃ16Ｈ19Ｎ3Ｏとして） 計算値：Ｃ７３．６９、Ｈ６．５３、Ｎ１４．３２ 実測置：Ｃ７３．９８、Ｈ６．６６、Ｎ１３．９９
【００１８】
【表１】
【００１９】本発明に従って製造される式（Ｉ）の幾つ
かの誘導体が、これらを同定する化学的および物理的特
性値と共に表１に示されるが、これによって、いかなる
場合も、本発明の精神および対象が制限されることはな
い。
かの誘導体が、これらを同定する化学的および物理的特
性値と共に表１に示されるが、これによって、いかなる
場合も、本発明の精神および対象が制限されることはな
い。
【００２０】薬理学的活性の説明 各種サブタイプ（subtype）のセロトニン作動性受容体
に対する本発明化合物の親和性を評価するため、５−Ｈ
Ｔ3受容体の研究のマーク配位子として〔３Ｈ〕−ＢＲ
Ｌ４３６９４（Granisetron）を用い、セロトニン摂取
部位の研究に〔３Ｈ〕−パロキセチン（paroxetine）を
用い、５−ＨＴ2受容体の研究に〔３Ｈ〕−ケタンセリ
ンを用い、および５ＨＴ−１Ａ受容体の研究に〔３Ｈ〕
−８−ＯＨ ＤＰＡＴを用いた。
に対する本発明化合物の親和性を評価するため、５−Ｈ
Ｔ3受容体の研究のマーク配位子として〔３Ｈ〕−ＢＲ
Ｌ４３６９４（Granisetron）を用い、セロトニン摂取
部位の研究に〔３Ｈ〕−パロキセチン（paroxetine）を
用い、５−ＨＴ2受容体の研究に〔３Ｈ〕−ケタンセリ
ンを用い、および５ＨＴ−１Ａ受容体の研究に〔３Ｈ〕
−８−ＯＨ ＤＰＡＴを用いた。
【００２１】ａ）５−ＨＴ3受容体に対する親和性 Nelsonらの「Biochem. Pharmacol.」（３８、１６９３
−１６９５、１９８９年）の方法を少し改変して、追行
した。ラットの皮質および海馬を用いて、最終濃度２０
ｍｇ組織／サンプルのペレットを作成した。トレーサの
比活性：８１Ｃｉ／ミリモル、培養時間：３０分、培養
温度：２５℃、比結合：全体の７０％、ｋｄ＝０．６×
１０-9Ｍ。
−１６９５、１９８９年）の方法を少し改変して、追行
した。ラットの皮質および海馬を用いて、最終濃度２０
ｍｇ組織／サンプルのペレットを作成した。トレーサの
比活性：８１Ｃｉ／ミリモル、培養時間：３０分、培養
温度：２５℃、比結合：全体の７０％、ｋｄ＝０．６×
１０-9Ｍ。
【００２２】ｂ）セロトニン摂取部位に対する親和性 Plengeらの「Eur. J. Pharmacol.」(１８９、１２９−
１３４、１９９０年)の方法を少し改変して、追行し
た。ラットの脳全体を用いて、最終濃度２ｍｇ組織／サ
ンプルのペレットを作成した。トレーサの比活性：２
９．７ Ｃｉ／ミリモル、培養時間：６０分、培養温
度：２５℃、比結合：全体の７５％、ｋｄ＝０．０９×
１０-9Ｍ。
１３４、１９９０年)の方法を少し改変して、追行し
た。ラットの脳全体を用いて、最終濃度２ｍｇ組織／サ
ンプルのペレットを作成した。トレーサの比活性：２
９．７ Ｃｉ／ミリモル、培養時間：６０分、培養温
度：２５℃、比結合：全体の７５％、ｋｄ＝０．０９×
１０-9Ｍ。
【００２３】ｃ）５−ＨＴ2受容体に対する親和性 Leysen らの「Mol. Pharmacol.」(２１、３０１−３１
４、１９８２年)の方法を少し改変して、追行した。ラ
ットの前頭葉前部皮質を用いて、最終濃度８ｍｇ組織／
サンプルのペレットを作成した。トレーサの比活性：８
０．９ Ｃｉ／ミリモル、培養時間：２０分、培養温
度：３７℃、比結合：全体の９０％、ｋｄ＝０．５×１
０-9Ｍ。
４、１９８２年)の方法を少し改変して、追行した。ラ
ットの前頭葉前部皮質を用いて、最終濃度８ｍｇ組織／
サンプルのペレットを作成した。トレーサの比活性：８
０．９ Ｃｉ／ミリモル、培養時間：２０分、培養温
度：３７℃、比結合：全体の９０％、ｋｄ＝０．５×１
０-9Ｍ。
【００２４】ｄ）５−ＨＴ1A受容体に対する親和性 Hallらの「J. Neurochem.」(４４、１６８５−１６９
６、１９８５年)の方法を少し改変して、追行した。ラ
ットの海馬を用いて、最終濃度４ｍｇ組織／サンプルの
ペレットを作成した。トレーサの比活性：１３７Ｃｉ／
ミリモル、培養時間：１０分、培養温度：３７℃、比結
合：全体の８０％、ｋｄ＝２．３×１０-9Ｍ。
６、１９８５年)の方法を少し改変して、追行した。ラ
ットの海馬を用いて、最終濃度４ｍｇ組織／サンプルの
ペレットを作成した。トレーサの比活性：１３７Ｃｉ／
ミリモル、培養時間：１０分、培養温度：３７℃、比結
合：全体の８０％、ｋｄ＝２．３×１０-9Ｍ。
【００２５】下記表２に示されるデータから、本発明化
合物の多くは、５−ＨＴ3サブタイプ受容体の効力ある
拮抗剤であることを認めることができる。たとえば化合
物７は、５−ＨＴ3受容体に対してナノモル程度の親和
性を有し、全ての試験化合物の中で最も活性であった。
また本発明化合物は、この受容体に対して高い選択性を
有することが認められるが、それは試験した他の受容体
サブタイプでは活性が極めてわずかあるいは不活性であ
ったためである。また興味のある点は、本発明化合物の
たとえ小さな構造の変化でも、５ＨＴ3受容体に対する
親和性の重大なロスを引起すことに注目すべきである。
たとえば、単に比較を目的とした化合物１０、すなわ
ち、対応する３−エンドトロピル（化合物１）の類似の
３−へキソトロピル誘導体は、化合物１と比べ活性の対
数大きさがほぼ２オーダ少なく、また同様に、これも比
較目的として示される化合物１１、すなわち、エンド−
２−〔８−メチル−８−アザジシクロ〔３．２．１〕オ
クト−３−イル〕−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ
〔３，４−ｂ〕キノリン−１−オン〔これは“線状の”
多環式融合（polycyclic fusion）を有し、かつ化合物
２のピロロ−キノリン類緑体である〕も、多環式融合
が、“ｅ”面で起こるため角ばっている（angular）、
化合物２と比べ約６０倍も活性が少なかった。
合物の多くは、５−ＨＴ3サブタイプ受容体の効力ある
拮抗剤であることを認めることができる。たとえば化合
物７は、５−ＨＴ3受容体に対してナノモル程度の親和
性を有し、全ての試験化合物の中で最も活性であった。
また本発明化合物は、この受容体に対して高い選択性を
有することが認められるが、それは試験した他の受容体
サブタイプでは活性が極めてわずかあるいは不活性であ
ったためである。また興味のある点は、本発明化合物の
たとえ小さな構造の変化でも、５ＨＴ3受容体に対する
親和性の重大なロスを引起すことに注目すべきである。
たとえば、単に比較を目的とした化合物１０、すなわ
ち、対応する３−エンドトロピル（化合物１）の類似の
３−へキソトロピル誘導体は、化合物１と比べ活性の対
数大きさがほぼ２オーダ少なく、また同様に、これも比
較目的として示される化合物１１、すなわち、エンド−
２−〔８−メチル−８−アザジシクロ〔３．２．１〕オ
クト−３−イル〕−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ
〔３，４−ｂ〕キノリン−１−オン〔これは“線状の”
多環式融合（polycyclic fusion）を有し、かつ化合物
２のピロロ−キノリン類緑体である〕も、多環式融合
が、“ｅ”面で起こるため角ばっている（angular）、
化合物２と比べ約６０倍も活性が少なかった。
【００２６】インビボ活性 本発明化合物がインビトロで果した効力ある５−ＨＴ3
拮抗活性は、ラットのインビボにおいて、Bezold−Jari
schの「Paintal Physio. Rev.」(５３、１５９、１９７
３年)に記載の徐脈反射テストで確認した。ラットへの
セロトニン静脈注射は、徐脈効果を誘発する。０．０３
ｍｇ／ｋｇのセロトニンの静脈投与の５分前に、本発明
化合物１−９を０．１ｍｇ／ｋｇの用量で静脈注射して
おくと、上記誘発する徐脈効果が完全にブロックされ
た。注目すべき点は、同化合物単独を、１０倍以上の用
量で注射しても、ラットの心拍数にいずれの変化も誘発
せず、従って本発明化合物は純粋な拮抗剤として作用す
ることである。
拮抗活性は、ラットのインビボにおいて、Bezold−Jari
schの「Paintal Physio. Rev.」(５３、１５９、１９７
３年)に記載の徐脈反射テストで確認した。ラットへの
セロトニン静脈注射は、徐脈効果を誘発する。０．０３
ｍｇ／ｋｇのセロトニンの静脈投与の５分前に、本発明
化合物１−９を０．１ｍｇ／ｋｇの用量で静脈注射して
おくと、上記誘発する徐脈効果が完全にブロックされ
た。注目すべき点は、同化合物単独を、１０倍以上の用
量で注射しても、ラットの心拍数にいずれの変化も誘発
せず、従って本発明化合物は純粋な拮抗剤として作用す
ることである。
【００２７】
【表２】
フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 1/08 Ａ６１Ｐ 1/08 11/14 11/14 25/00 25/00 25/18 25/18 25/22 25/22 25/24 25/24 25/28 25/28 43/00 １１４ 43/00 １１４ Ｃ０７Ｄ 453/02 Ｃ０７Ｄ 453/02 471/04 １０２ 471/04 １０２ (72)発明者 アンドレア・カッペッリ イタリア、イ−58045コムネ・ディ・チヴ ィテッラ・パガニコ（グロッセート）、チ ヴィテッラ・マリッティマ、ピアッツァ・ ポルタ・コンティ23番 (72)発明者 マウリツィオ・アンツィーニ イタリア、イ−53010コムネ・ディ・カス テルヌオーヴォ・ベラルデンガ（シエー ナ）、ピアネッラ、ヴィア・デル・ボスコ 19番 (72)発明者 サルヴァトーレ・ヴォメロ イタリア、イ−53033カステルヌオーヴ ォ・ベラルデンガ（シエーナ）、モンテア ペルティ、ヴィア・プロヴェンツァーノ・ サルヴァーニ10番 (72)発明者 ルチョ・クラウディオ・ロヴァティ イタリア、イ−20052モンツァ（ミラノ）、 ヴィア・ラマッツォッティ１番
Claims (15)
- 【請求項１】 一般式： 【化１】 〔式中、ＸはＣＨまたはＮ；ＲはＨ、ＣｌまたはＯ
Ｒ1、ここで、Ｒ1はＨまたは炭素数１〜３のアルキル
基；Ｈｅｔは３−エンドトロピル基（すなわち、８−メ
チル−８−アザジシクロ〔３．２．１〕オクト−３−イ
ル基）または３−キヌクリジル基（すなわち、１−アザ
ジシクロ〔２．２．２〕オクト−３−イル基）である〕
で示される化合物、またはその医薬的に許容しうる無機
もしくは有機酸から得られる塩。 - 【請求項２】 ＸがＣＨである請求項１に記載の化合
物。 - 【請求項３】 ＸがＮである請求項１に記載の化合物。
- 【請求項４】 Ｈｅｔが３−エンドトロピル基である請
求項２に記載の化合物。 - 【請求項５】 Ｈｅｔが３−キヌクリジル基である請求
項２に記載の化合物。 - 【請求項６】 Ｈｅｔが３−エンドトロピル基である請
求項３に記載の化合物。 - 【請求項７】 Ｈｅｔが３−キヌクリジル基である請求
項３に記載の化合物。 - 【請求項８】 活性物質として請求項１に記載の化合物
またはその医薬的に許容しうる塩の少なくとも１種から
成る医薬製剤。 - 【請求項９】 特発性もしくは術後の吐気や嘔吐または
細胞増殖抑制性療法によって誘発する吐気もしくは嘔吐
の処置における活性に従う治療用途用の、請求項８に記
載の医薬製剤。 - 【請求項１０】 不安、パニック発作、精神病、うつ
病、アルツハイマー病などの、生理的ニューロンレベル
のセロトニンの不均衡；または請求項１に記載の化合物
の作用メカニズムに相関関係がある他の原因に関連する
ＳＮＣの病的状況の処置用の、請求項８に記載の医薬製
剤。 - 【請求項１１】 非潰瘍性消化不良、逆流に基づく食道
炎、刺激反応性結腸および運動性障害などの、胃腸系障
害の処置用の、請求項８に記載の医薬製剤。 - 【請求項１２】 せきの症候学処置用の請求項８に記載
の医薬製剤。 - 【請求項１３】 ビヒクル、結合剤、フレーバー、離解
剤、保存剤、湿潤剤およびこれらの混合物からなる群か
ら選ばれる医薬的に許容しうる不活性成分、または経皮
吸収を促進したりあるいは時間にわたる活性物質の徐放
性を可能にする成分をさらに含有する請求項８に記載の
医薬製剤。 - 【請求項１４】 請求項１に記載の一般式（Ｉ）の誘導
体（ここで、ＸとＲは請求項１の記載と同意義、および
Ｈｅｔは３−エンドトロピル基、すなわち８−メチル−
８−アザジシクロ〔３．２．１〕オクト−３−イル基で
ある）の製造法であって、 ａ）式： 【化２】 〔式中、ＸとＲは前記と同意義、およびＲ’はメチルま
たはエチルであってよい〕のエステル（ＩＶ）を、四塩
化炭素などの有機溶媒中、過酸化ベンゾイルの存在下、
周囲温度乃至溶媒の還流温度の温度にて、Ｎ−ブロモス
クシンイミドと１〜８時間にわたって反応させ、対応す
る式： 【化３】 の２−ブロモメチル誘導体（III）を得；次いで ｂ）該ブロモ誘導体（III）を、プロトン受容体として
機能する不活性第三塩基の存在下、化学量論量の式： ＮＨ2−Ｈet （II） 〔式中、Ｈｅｔは３−エンドトロピル基である〕の複素
環式アミン（II）と、または過剰のアミン（II）と、無
水溶媒（好ましくはトルエン）の還流温度にて１〜２４
時間にわたり反応させて、対応するアミド誘導体（Ｉ）
を得、次いでそれ自体もしくは医薬的に許容しうる塩の
形状で単離し、ＲがＯＨの式（Ｉ）の化合物について
は、対応するエーテル性誘導体の熱酸加水分解によって
製造する方法。 - 【請求項１５】 請求項１に記載の一般式（Ｉ）の誘導
体（ここで、ＸとＲは請求項１の記載と同意義、および
Ｈｅｔは３−キヌクリジル基、すなわち１−アザジシク
ロ〔２．２．２〕オクト−３−イル基である）の製造法
であって、３−アミノキヌクリジンの第三環内窒素を、
アリルブロミドによるアルキル化で保護し、該式： 【化４】 の非単離第４級化中間体（ＶＩ）を、請求項１４に示さ
れる式（III）の適当な臭素誘導体と反応させて、式： 【化５】 の環化化合物（Ｖ）の第四級アンモニア塩を得、これを
単離せず、次いで触媒量のＰｄ(ＰＰｈ3)2Ｃｌ2の存在
下、ｎ−ジプロピルアミン／ジメチルホルムアミドを用
いて熱脱保護を行って、対応するアミド誘導体（Ｉ）を
得、次いでそれ自体もしくは医薬的に許容しうる塩の形
状で単離する方法。
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| IT98A000871 | 1998-10-13 |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
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Family Applications (1)
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| WO2011085389A1 (en) * | 2010-01-11 | 2011-07-14 | Astraea Therapeutics, Llc | Nicotinic acetylcholine receptor modulators |
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