ES2218930T3 - Nuevos derivados basicos de benzo(e)isoindol-1-onas y pirrolo(3,4-c)quinolin-1-onas con actividas antagonista de 5-ht3, su preparacion y su uso terapeutico. - Google Patents
Nuevos derivados basicos de benzo(e)isoindol-1-onas y pirrolo(3,4-c)quinolin-1-onas con actividas antagonista de 5-ht3, su preparacion y su uso terapeutico.Info
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Abstract
Compuestos que pueden estar representados por la **fórmula**, indicada a continuación: y en la cual -X es CH o N, -R es H, Cl o OR1, en el que R1 es H o un grupo alquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono, -Het es el grupo 3-endotropilo.
Description
Nuevos derivados básicos de
benzo[e]isoindol-1-onas
y
pirrolo[3,4-c]quinolin-1-onas
con actividad antagonista del 5-HT3, su preparación
y su uso terapeutico.
El objeto de la presente invención son nuevos
derivados básicos de
benzo[e]isoindol-1-onas
y
pirrolo[3,4-c]quinolin-1-onas
que pueden ser representadas por la fórmula general (I) indicada a
continuación:
y en la
cual
- X es CH o N,
- R es H, Cl o OR_{1}, en el que R_{1} es H o
un grupo alquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono,
- Het es el grupo 3-endotropilo
(es decir, el grupo
8-metil-8-azadiciclo[3.2.1]oct-3-ilo)
o el grupo 3-quinuclidilo (es decir, el grupo
1-azadiciclo[2.2.2]oct-3-ilo).
Los compuestos de la presente invención se ha
encontrado que son antagonistas potentes y selectivos del receptor
serotoninérgico 5HT_{3} y, por lo tanto, pueden ser ventajosamente
usados en el tratamiento de diversas enfermedades en el hombre, por
ejemplo, como antieméticos, particularmente para vómitos asociados
con quimioterapia antitumoral, y en diversos estados patológicos del
sistema nervioso central como, por ejemplo, ansiedad, depresión,
esquizofrenia, psicosis, enfermedad de Alzheimer y demencia senil, y
también como antitusivos. Como la serotonina se conoce también que
está involucrada en la regulación de la peristalsis del tracto
gastrointestinal, los compuestos de la invención pueden ser también
ventajosamente usados como agente procinéticos en diversos estados
patológicos conectados con la hipomovilidad del tracto
gastrointestinal como, por ejemplo, dispepsia no ulcerosa,
esofagitis por reflujo y en el síndrome de irritación
intestinal.
Además de los compuestos actualmente usados en
tratamientos como anti-eméticos, como Granisetron y
Ondasetron, muchas publicaciones y patentes describen nuevos
compuestos con actividad antagonista 5-HT^{3}.
Así, por ejemplo, la patente de EE.UU. 5200413 describe
N-azadiciclo-indol-1-carboxiamidas
con actividad antagonista de
5-HT,; la patente de EE.UU. 5260303 describe azaciclo-imidazopiridinas con actividad antagonista 5-HT_{3}, la patente de EE.UU. 5280028 describe derivados de bencimidazol activos como antagonistas 5-HT_{3} y antagonistas 5-HT_{4}, la patente de EE.UU. 5399562 describe derivados de indolona sustituidos con grupos como los grupos endotropilo y quinuclidilo. Recientemente, se han descrito también derivados de tropil-azaindol con actividad antagonista mixta 5-HT_{3} y sigma-opioides que tienen actividad antitusiva (documento WO 04742-A-1995), derivados de 1-heteroaril-4-alquil-4-aminopiperidina que superan fácilmente la barrera hematoencefálica [documento EP-647639-A (1995)], derivados de tetrahidrobencimidazol con actividad mixta anti-histamínica 5-HT_{3} y H_{3} (documento WO 9509168-A(1995)) y derivados de imidazol-4-il-piperidina con actividad mixta anti-histamínica 5-HT_{3} y 5-HT_{4}(documento EP-646583-A(1995)). Toda esta investigación muestra que hay una gran necesidad terapéutica de encontrar fármacos nuevos, cada vez más potentes, selectivos y mejores tolerados con actividad antagonista 5-HT_{3}. De acuerdo con esta necesidad, el objeto de la presente invención es proporcionar nuevos tratamientos con fármacos que tienen una actividad antagonista 5-HT_{3} potente y selectiva para el tratamiento de todos los estados patológicos, tanto centrales como periféricos, que son debidos a un funcionamiento escaso del sistema receptor serotoninérgico 5-HT_{3}. Las formas farmacéuticas de los compuestos de la invención pueden ser preparadas mediante técnicas convencionales, por ejemplo, en forma de comprimidos, cápsulas, suspensiones, soluciones, supositorios o parches, y pueden ser administradas por vía oral, parenteral, rectal o transdermal, o como otras formas adecuadas para conseguir el efecto terapéutico como, por ejemplo, preparaciones sólidas para un uso oral con acción prolongada que permita la liberación controlada de la sustancia activa a lo largo del
tiempo.
5-HT,; la patente de EE.UU. 5260303 describe azaciclo-imidazopiridinas con actividad antagonista 5-HT_{3}, la patente de EE.UU. 5280028 describe derivados de bencimidazol activos como antagonistas 5-HT_{3} y antagonistas 5-HT_{4}, la patente de EE.UU. 5399562 describe derivados de indolona sustituidos con grupos como los grupos endotropilo y quinuclidilo. Recientemente, se han descrito también derivados de tropil-azaindol con actividad antagonista mixta 5-HT_{3} y sigma-opioides que tienen actividad antitusiva (documento WO 04742-A-1995), derivados de 1-heteroaril-4-alquil-4-aminopiperidina que superan fácilmente la barrera hematoencefálica [documento EP-647639-A (1995)], derivados de tetrahidrobencimidazol con actividad mixta anti-histamínica 5-HT_{3} y H_{3} (documento WO 9509168-A(1995)) y derivados de imidazol-4-il-piperidina con actividad mixta anti-histamínica 5-HT_{3} y 5-HT_{4}(documento EP-646583-A(1995)). Toda esta investigación muestra que hay una gran necesidad terapéutica de encontrar fármacos nuevos, cada vez más potentes, selectivos y mejores tolerados con actividad antagonista 5-HT_{3}. De acuerdo con esta necesidad, el objeto de la presente invención es proporcionar nuevos tratamientos con fármacos que tienen una actividad antagonista 5-HT_{3} potente y selectiva para el tratamiento de todos los estados patológicos, tanto centrales como periféricos, que son debidos a un funcionamiento escaso del sistema receptor serotoninérgico 5-HT_{3}. Las formas farmacéuticas de los compuestos de la invención pueden ser preparadas mediante técnicas convencionales, por ejemplo, en forma de comprimidos, cápsulas, suspensiones, soluciones, supositorios o parches, y pueden ser administradas por vía oral, parenteral, rectal o transdermal, o como otras formas adecuadas para conseguir el efecto terapéutico como, por ejemplo, preparaciones sólidas para un uso oral con acción prolongada que permita la liberación controlada de la sustancia activa a lo largo del
tiempo.
El ingrediente activo es normalmente administrado
al paciente con una dosis de referencia variable de 0,001 a 1 mg/kg
de peso corporal por dosis. Para una administración parenteral, es
preferible el uso de una sal soluble en agua de los compuestos de la
invención, como el hidrocloruro u otra sal no tóxica y
farmacéuticamente aceptable. Como ingredientes inactivos, pueden ser
usadas las sustancias comúnmente usadas en la tecnología
farmacéutica como excipientes, aglutinantes, aromas, disgregantes,
colorantes, humectantes, etc.
El método para preparar los derivados de la
invención consiste en una serie de reacciones que comprenden:
a) hacer reaccionar ésteres de fórmula (IV)
\vskip1.000000\baselineskip
preparados como se describe por Mayer y col.
(Berichte 1922, 55, 1835-1861), en el que X y R
tienen los significados proporcionados anteriormente y R' puede ser
metilo o etilo, con N-bromosuccinimida en presencia
de peróxido de benzoilo, en un disolvente orgánico como, por
ejemplo, tetracloruro de carbono, a una temperatura entre la
temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del disolvente,
durante un período entre 1 y 8 h, para proporcionar los
correspondientes derivados de 2-bromometilo de
fórmula III (véase el Esquema de síntesis 1, etapa
1);
b) hacer reaccionar los
bromo-derivados de fórmula III
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con una cantidad estequiométrica de una amina
heterocíclica de fórmula
(II)
(II)NH_{2}-Het
en la que Het es el grupo
3-endotropilo, es decir, el grupo
8-metil-8-azadiciclo[3.2.1]oct-3-ilo,
en presencia de una base terciaria inerte que actúa como un aceptor
de protones, o con un exceso de la amina (II), a la temperatura de
reflujo de un disolvente anhidro, preferentemente tolueno, durante
un período entre 1 y 24 h, para proporcionar los correspondientes
derivados de amidas de fórmula (I) de acuerdo con el Esquema de
síntesis 1, etapa 2. Los compuestos de fórmula (I) en la que R es OH
se preparan mediante hidrólisis ácida en caliente de los
correspondientes derivados
etéreos.
Esquema de síntesis
1
Etapa
1
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Etapa
2
en la que Het es el grupo
3-endotropilo
(8-CH_{3}-8-azadiciclo[3.2.1]oct-3-ilo)
El método para la preparación de los derivados de
la invención en los que Het es el grupo
3-quinuclidilo (es decir, el grupo
1-azadiciclo[2.2.2]oct-3-ilo)
consiste en una serie de reacciones ilustradas por el Esquema de
síntesis 2, que comprende: proteger el átomo de nitrógeno
endocíclico terciario de la 3-aminoquinuclidina
mediante alquilación con bromuro de alilo, hacer reaccionar el
intermedio (VI) cuaternizado no aislado con el derivado de bromo
apropiado de fórmula (III) indicado en el Esquema 1, para
proporcionar la sal amoniacal cuaternaria del compuesto ciclado (V)
que, a su vez, no es aislado, y desproteger en caliente con
n-dipropilamina en dimetil-formamida
en presencia de una cantidad catalítica de
Pd(PPh_{3})_{2}Cl_{2} para proporcionar
derivados de amidas de fórmula (I) según el Esquema de síntesis 2,
etapa 3, en el que Het es el grupo 3-quinuclidilo y
X y R tienen los significados anteriormente
proporcionados.
proporcionados.
Esquema de síntesis
2
Etapa
1
Etapa
2
\newpage
Etapa
3
en la que Het es el grupo
3-quinuclidilo (es decir, el grupo
1-azadiciclo[2.2.2]oct-3-ilo).
Los siguientes ejemplos se proporcionan a
continuación para ilustrar adicionalmente la invención.
Una mezcla constituida por 10 g (51 mmoles) de
2-metil-1-naftaleno-carboxilato
de metilo, 9,9 g (55,6 mmoles) de N-bromosuccinimida
y 1,5 g (6,2 mmoles) de peróxido de benzoilo en 300 ml de CCl_{4}
se calentó bajo reflujo durante 2 h. El disolvente se evaporó, el
residuo se recogió con la cantidad mínima de CCl_{4}, la
succinimida se separó por filtración y el filtrado se evaporó bajo
presión reducida para proporcionar 15 g de un aceite amarillento que
se usó como tal para la reacción posterior (un espectro de RMN
indicó que este aceite estaba constituido por 85-95%
de
2-bromometil-1-naftaleno-carboxilato
de metilo). Una mezcla de 15 g de este aceite con 25,9 g (185
mmoles) de endo-3-aminotropano en 500 ml de
tolueno se calentó bajo reflujo durante 8 h con separación
azeotrópica del metanol desprendido en el transcurso de la reacción.
El disolvente se evaporó bajo presión reducida, el residuo se
recogió con CHCl_{3}, se lavó con agua y seguidamente con una
solución saturada de NaCl, se deshidrató y se evaporó bajo presión
reducida. El residuo aceitoso, tratado con
hexano-acetato de etilo, se hizo friable en reposo.
Se recristalizó en acetato de etilo para proporcionar 8,5 g.
Rendimiento 54,5%. Punto de fusión 174-175ºC.
H^{1} RMN (CDCl_{3}): 1,54-1,61 (m, 4H),
2,15-2,19 (m, 2H), 2,25-2,60 (m,
5H), 3,28 (m, 2H), 4,41 (s, 2H), 4,64 (m, 1H),
7,47-7,67 (m, 3H), 7,90 (d, J=7,6, 1H), 7,97 (d,
J=8,3, 1H), 9,24 (d, J=8,4, 1H).
Se siguió el método descrito en el Ejemplo 1
usando
3-metil-4-quinolin-carboxilato
de etilo en lugar de
2-metil-1-naftaleno-carboxilato
de metilo. Después de una reacción con
N-bromosuccinimida y en presencia de peróxido de
benzoilo, se obtuvo el correspondiente
3-bromometil-4-quinolin-carboxilato
de etilo, un aceite denso amarillo-naranja, y se
hizo reaccionar con un exceso de
endo-3-aminotropano en tolueno bajo
reflujo durante 8 h. Tras completarlo, el residuo aceitoso obtenido
se hizo friable y cristalizó en una mezcla de
n-hexano-acetato de etilo.
Rendimiento global 38%. Punto de fusión 153-154ºC.
H^{1} RMN (CDCl_{3}):1,50-1,65 (m, 4H),
2,14-2,21 (m, 5H), 2,42-2,59 (m,
2H), 3,28 (m, 2H), 4,46 (s, 2H), 4,61 (m, 1H),
7,61-7,79 (m, 2H), 8,15 (d, J=8,4, 1H), 9,05 (m,
2H), MS: m/z 307 (M^{+},22).
Este compuesto se sintetizó siguiendo el método
usado para la síntesis del Compuesto 1, usando 8,7 g (35 mmoles) de
2-cloro-3-metil-4-quinolin-carboxilato
de etilo en lugar de
2-metil-1-naftaleno-carboxilato
de metilo y de acuerdo con la estequiometría anteriormente descrita.
Se obtuvieron 7,2 g de Compuesto 3 (rendimiento 60%). Una
recristalización en n-hexano-acetato
de etilo proporcionó un producto puro que fundía a
169-171ºC. H^{1} RMN (CDCl_{3}):
1,47-1,66 (m, 4H), 2,16-2,23 (m,
5H), 2,45-2,60 (m, 2H), 3,29 (m, 2H), 4,41 (s, 2H),
4,67 (m, 1H), 7,64-7,83 (m, 2H), 8,09 (d, J=8,3,
1H), 9,04 (d, J=8,6, 1H), MS: m/z 341 (M^{+}, 16).
Este compuesto se sintetizó siguiendo el método
usado para la síntesis del Compuesto 1, usando 2,6 g (9,5 mmoles) de
2-propoxi-3-metil-4-quinolin-carboxilato
de etilo en lugar de
2-metil-2-naftaleno-carboxilato
de metilo y de acuerdo con la estequiometría anteriormente descrita.
Se obtuvieron 1,5 g de Compuesto 4 (rendimiento 43%). Después de
recristalizar en n-hexano-acetato de
etilo, se obtuvo un compuesto puro en la forma de agujas incoloras
que fundía a 170-171ºC. H^{1} RMN (CDCl_{3}):
1,08 (t, J=7,4, 3H), 1,48-1,67 (m, 4H),
1,80-1,98 (m, 2H), 2,19-2,23 (m,
5H), 2,43-2,58 (m, 2H), 3,28 (m, 2H), 4,33 (s, 2H),
4,50-4,73 (m, 3H), 7,48 (t, J=7,4, 1H), 7,65 (t,
J=8,1, 1H), 7,90 (d, J=8,3, 1H), 8,93 (d, J=9,0, 1H).
Se disolvieron 8 g (24,9 mmoles) de Compuesto 3
en 1 litro de HCl 1 N y se calentó a 80ºC durante 4 h con agitación.
La mezcla de reacción se enfrió seguidamente a 0ºC, se llevó a pH 9
con NaOH 5 N y se extrajo con cloroformo. Los extractos orgánicos se
deshidrataron con sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se
evaporaron a presión reducida para proporcionar 7 g de Compuesto 5
(rendimiento 88%). Una cristalización en acetato de etilo
proporcionó un compuesto puro que fundía a
245-246ºC. H^{1} RMN (CDCl_{3}):
1,46-1,61 (m, 4H), 2,16-2,23 (m,
5H), 2,43-2,58 (m, 2H), 3,27 (m, 2H), 4,35 (s, 2H),
4,61 (m, 1H), 7,28-7,36 (m, 2H), 7,55 (m, 1H), 8,84
(d, j=8,2, 1H), 10,63 (br s, 1H), MS: m/z 323 (M^{+}, 28).
Una suspensión de 11,2 g (56 mmoles) de
dihidrocloruro de 3-aminoquinuclidina, 22 g (207
mmoles) de Na_{2}CO_{3} anhidro y 300 ml de etanol se calentó
bajo reflujo en una atmósfera inerte con agitación vigorosa durante
1 h y seguidamente se enfrió a temperatura ambiente y se complementó
con 4,8 ml (55 mmoles) de bromuro de alilo. La mezcla se dejó
reaccionar con agitación a temperatura ambiente durante 20 minutos y
seguidamente se calentó bajo reflujo durante 1 h y finalmente se
complementó con 14,6 g (50 mmoles) de
2-bromometil-1-naftaleno-carboxilato
de metilo (preparado como se describió en el método de síntesis del
Ejemplo 1) disuelto en la cantidad mínima de etanol. La mezcla
resultante se calentó bajo reflujo durante 12 h. El disolvente se
evaporó bajo presión reducida y el residuo se recogió con 500 ml de
dimetil-formamida. El sólido que no se había
disuelto se separó por filtración y el filtrado se complementó con
40 ml (292 mmoles) de dipropilamina y 0,5 g (0,71 mmoles) de
Pd(PPh_{3})_{2}Cl_{2}. La mezcla resultante se
calentó a 100ºC durante aproximadamente 30 minutos en una atmósfera
de nitrógeno inerte y seguidamente se vertió en agua y hielo y se
extrajo con CHCl_{3}. Los extractos se lavaron a fondo con agua,
se deshidrataron sobre sulfato de sodio y se evaporaron a presión
reducida. El residuo semi-sólido que se obtuvo se
solidificó como consecuencia de lavados repetidos con etil-éter. Se
obtuvieron así 5,1 g de Compuesto 6 microcristalino sólido puro.
Rendimiento 34%. Punto de fusión 138-141ºC. H^{1}
RMN (CDCl_{3}): 1,59-1,96 (m, 4H), 2,20 (m, 1H),
2,89-3,18 (m, 5H), 3,41 (m,1H), 4,48 (t, J=8,3, 1H),
4,64 (m, 2H), 7,49-7,68 (m, 3H), 7,90 (d, J=8,1,
1H), 7,98 (d, J=8,4, 1H), 9,20 (d, J=8,3, 1H).
Se preparó el enantiómero (S) del Compuesto 6
siguiendo el método anteriormente descrito para el Compuesto 6,
usando dihidrocloruro de
(S)-3-aminoquinuclidina en lugar de
dihidrocloruro de
(R,S)-3-aminoquinuclidina.
Rendimiento 32%. Punto de fusión 152-154ºC.
Se preparó el enantiómero (R) del Compuesto 6
siguiendo el método anteriormente descrito para el Compuesto 6,
usando dihidrocloruro de
(R)-3-aminoquinuclidina en lugar de
dihidrocloruro de
(R,S)-3-aminoquinuclidina.
Rendimiento 35%. Punto de fusión 155-157ºC.
Se siguió el método descrito para la preparación
de Compuesto 6, usando
3-bromometil-4-quinolin-carboxilato
de etilo en lugar de
2-bromometil-1-naftaleno-carboxilato
de metilo. Tras completarlo, el residuo aceitoso obtenido se hizo
friable con n-hexano para proporcionar un sólido
amorfo sin un punto de fusión definido. Análisis calculado para
C_{18}H_{19}N_{3}O: C, 73,69; H, 6,53; N, 14,32. Encontrado:
C, 73,98, H, 6,66, N,13,99.
Algunos derivados de fórmula (I) producidos de
acuerdo con la invención se proporcionan en la Tabla 1 siguiente,
con algunas características químicas y físicas identificadoras, sin
que esto en modo alguno limite los aspectos generales y el objeto de
la invención.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
Con el fin de evaluar la afinidad de los
compuestos de la invención respecto a los diversos subtipos de
receptores serotoninérgicos, se usó [3H]-BRL43694
(Granisetron) como un ligando marcado para la investigación de los
receptores 5-HT_{3}, se usó
[3H]-paroxetina para la investigación del sitio de
absorción de serotonina, se usó [3H]-ketanserina
para la investigación de los receptores 5-HT_{2} y
se usó [3H]-8-OH DPAT para la
investigación de los receptores de 5HT-1A.
Se siguió el método de Nelson y col. (Biochem.
Pharmacol. 1989, 38, 1693-95) con ligeras
modificaciones. Se usaron corteza e hipocampo de ratas para producir
un sedimento que tenía una concentración final de 20 mg de
tejido/muestra. Actividad específica del trazador: 81 Ci/mmol;
tiempo de incubación: 30 minutos; temperatura de incubación:
25ºC. Unión específica: 70% del total; Kd = 0,6 x 10^{-9} M.
Se siguió el método de Plenge y col. (Eur. J.
Pharmacol., 1990, 189, 129-134) con ligeras
modificaciones. Se usó el cerebro entero de rata para producir un
sedimento que tenía una concentración final de 2 mg de
tejido/muestra. Actividad específica del trazador: 29,7 Ci/mmol;
tiempo de incubación: 60 minutos; temperatura de incubación: 25ºC.
Unión específica: 75% de la total; Kd = 0,09 x 10^{-9} M.
Se siguió el método de Leysen y col. (Mol.
Pharmacol. 1982, 21, 301-314) con ligeras
modificaciones. Se usó corteza prefrontal de rata para producir un
sedimento que tenía una concentración final de 8 mg de
tejido/muestra. Actividad específica del trazador: 80,9 Ci/mmol;
tiempo de incubación: 20 minutos; temperatura de incubación: 37ºC.
Unión específica: 90% de la total; Kd = 0,5 x 10^{-9} M.
Se usó el método de Hall y col. (J. Neurochem.
1985, 44, 1685-1696) con ligeras modificaciones. Se
usó hipocampo de rata para producir un sedimento que tenía una
concentración final de 4 mg de tejido/muestra. Actividad específica
del trazador: 137 Ci/mmol; tiempo de incubación 10 minutos;
temperatura de incubación: 37ºC. Unión específica: 80% de la total;
Kd = 2,3 x 10^{-9} M.
Se puede observar a partir de los datos
proporcionados en la Tabla 2 que muchos de los compuestos de la
invención son potentes antagonistas del receptor de subtipo
5-HT_{3}. Por ejemplo, el Compuesto 7 tiene una
afinidad sub-nanomolar respecto al receptor
5-HT_{3} y era el más activo de todos los
compuestos ensayados. Los compuestos de la invención se mostró
también que poseían una elevada selectividad respecto a este
receptor, ya que eran muy ligeramente activos o inactivos en los
otros subtipos de receptores ensayados. Es también interesante
indicar que variaciones incluso muy pequeñas de los compuestos de la
invención provocan una pérdida significativa de afinidad respecto al
receptor de 5HT_{3}. Por tanto, por ejemplo, el Compuesto 10, es
decir, el derivado análogo de 3-hexotropilo del
correspondiente 3-endotropilo (Compuesto 1),
descrito en la presente memoria descriptiva meramente para fines
comparativos, era de casi 2 órdenes de magnitud logarítmica menos
activo que el Compuesto 1; análogamente, el Compuesto 11, que se
proporciona también para fines comparativos, es decir,
endo-2-[8-metil-8-azadiciclo[3.2.1]oct-3-il]-2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,4-b]quinolin-1-ona,
que tiene una fusión policíclica "lineal" y que es el análogo
de pirrolo-quinolina del Compuesto 2, era
aproximadamente 60 veces menos activo que este último, en el que la
fusión policíclica tiene lugar en la cara "e" y, por tanto, es
angular.
La potente actividad antagonista
5-HT_{3} realizada por los compuestos de la
invención in vitro se confirmó in vivo en la rata en
el ensayo de reflejo bradicardial según
Bezold-Jarisch (Paintal, Physio. Rev. 1973,
53, 159). La serotonina inyectada i.v. indujo un efecto
bradicardial en la rata. Los productos 1-9 de la
invención, inyectados en dosis de 0,1 mg/kg i.v. 5 minutos antes de
la administración i.v. de 0,03 mg/kg de serotonina, bloquearon
completamente el efecto bradicardial inducida por la misma. Debe
apreciarse que los mismos compuestos inyectados solos, incluso en
dosis 10 veces superiores, no indujeron ninguna variación en la
frecuencia cardiaca en la rata, por lo que se comportaron como
antagonistas puros.
Claims (15)
1. Compuestos que pueden estar representados por
la fórmula general (I), indicada a continuación:
y en la
cual
- X es CH o N,
- R es H, Cl o OR_{1}, en el que R_{1} es H o
un grupo alquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono,
- Het es el grupo 3-endotropilo
(es decir, el grupo
8-metil-8-azadiciclo[3.2.1]oct-3-ilo)
o el grupo 3-quinuclidilo (es decir, el grupo
1-azadiciclo[2.2.2]oct-3-ilo),
y sus sales producidas a partir de ácidos inorgánicos u orgánicos
farmacéuticamente aceptables.
2. Compuestos según la reivindicación 1, en los
que X es CH.
3. Compuestos según la reivindicación 1, en los
que X es N.
4. Compuestos según la reivindicación 2, en los
que Het es el grupo 3-endotropilo.
5. Compuestos según la reivindicación 2, en los
que Het es el grupo 3-quinuclidilo.
6. Compuestos según la reivindicación 3, en los
que Het es el grupo 3-endotropilo.
7. Compuestos según la reivindicación 3, en los
que Het es el grupo 3-quinuclidilo.
8. Una preparación farmacéutica que comprende,
como una sustancia activa, al menos uno de los compuestos según la
reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable de los
mismos.
9. Una preparación farmacéutica según la
reivindicación 8, para un uso terapéutico de acuerdo con su
actividad en el tratamiento de náuseas y vómitos espontáneos o
post-operatorios o náuseas o vómitos inducidos por
una terapia citostática.
10. Una preparación farmacéutica según la
reivindicación 8, para el tratamiento de estados patológicos del SNC
conectados con desequilibrios en los niveles fisiológicos en
neuronas de serotonina como, por ejemplo, ansiedad, ataques de
pánico, psicosis, depresión, enfermedad de Alzheimer, etc., o con
otras causas relacionadas con el mecanismo de acción de los
compuestos según la reivindicación 1.
11. Una preparación farmacéutica según la
reivindicación 8, para ser usada en el tratamiento de trastornos del
sistema gastrointestinal como dispepsia no ulcerosa, esofagitis
debida a reflujo, irritación de colon y trastornos de movilidad.
12. Una preparación farmacéutica según la
reivindicación 8, para el tratamiento sintomático de catarros.
13. Una preparación farmacéutica según la
reivindicación 8, que comprende adicionalmente ingredientes
inactivos farmacéuticamente aceptables seleccionados entre el grupo
que consiste en excipientes, aglutinantes, sabores, disgregantes,
conservantes, humectantes y sus mezclas, o ingredientes que
faciliten la absorción transdermal o que permitan la liberación
controlada de la sustancia activa a lo largo del tiempo.
14. Un método para la preparación de un derivado
de fórmula general (I) en la que X y R tienen los significados
proporcionados en la reivindicación 1, y Het es el grupo
3-endotropilo, es decir, el grupo
8-metil-8-azadiciclo[3.2.1]oct-3-ilo,
que comprende las etapas de:
- a)
- hacer reaccionar ésteres de fórmula (IV)
en la que X y R tienen los significados
proporcionados anteriormente y R' puede ser metilo o etilo, con
N-bromosuccinimida en presencia de peróxido de
benzoilo, en un disolvente orgánico como, por ejemplo, tetracloruro
de carbono, a una temperatura entre la temperatura ambiente y la
temperatura de reflujo del disolvente, durante un período entre 1 y
8 h, para proporcionar los correspondientes derivados de
2-bromometilo de fórmula
III;
- b)
- hacer reaccionar los bromo-derivados de fórmula III
con una cantidad estequiométrica de una amina
heterocíclica de fórmula
(II)
(II)NH_{2}-Het
en la que Het es el grupo
3-endotropilo, en presencia de una base terciaria
inerte que actúa como un aceptor de protones, o con un exceso de la
amina (II), a la temperatura de reflujo de un disolvente anhidro,
preferentemente tolueno, durante un período entre 1 y 24 h, para
proporcionar los correspondientes derivados de amidas de fórmula
(I), que son aislados como tales o en la forma de sales
farmacéuticamente aceptables, siendo preparados los compuestos de
fórmula (I) en la que R es OH mediante hidrólisis ácida en caliente
de los correspondientes derivados
etéreos.
15. Un método para la preparación de un derivado
de fórmula general (I) en la que X y R tienen los significados
proporcionados en la reivindicación 1 y Het es el grupo
3-quinuclidilo, es decir, el grupo
1-azadiciclo[2.2.2]oct-3-ilo,
que comprende las etapas de:
proteger el átomo de nitrógeno endocíclico
terciario de la 3-aminoquinuclidina mediante
alquilación con bromuro de alilo, haciendo reaccionar el intermedio
cuaternizado no aislado (VI)
con el derivado de bromo apropiado de fórmula
(III) indicado en la reivindicación 14, para proporcionar la sal
amoniacal cuaternaria del compuesto ciclado
(V),
que, a su vez, está sin aislar, y desproteger en
caliente con n-dipropilamina en
dimetil-formamida y en presencia de una cantidad
catalítica de Pd(PPh_{3})_{2}Cl_{2} para
proporcionar los correspondientes derivados de amidas de fórmula
(I), que son aislados como tales o en la forma de sales
farmacéuticamente aceptables.
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