JPH0232077A

JPH0232077A - ベンゾフランおよびベンゾピラン化合物

Info

Publication number: JPH0232077A
Application number: JP15424489A
Authority: JP
Inventors: Takeshi Kawakita; 川北　武志; Mitsuyoshi Yasumoto; 安本　光由; Takemi Fukuda; 福田　武美; Tetsuji Tawara; 田原　哲治
Original assignee: Welfide Corp
Current assignee: Welfide Corp
Priority date: 1989-06-16
Filing date: 1989-06-16
Publication date: 1990-02-01

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は、胃の運動性亢進、抗嘔吐活性および／または
５　　ＨＴｓ受容体拮抗作用を有し、医薬として有用で
ある新規なベンゾフランまたはベンゾビラン化合物、そ
の医薬」二許容される塩類または光学活性体に関する。

〔従来の技術・発明が解決しようとする課題〕ネイチャ
ー　（Ｎａｔｕｒｅ）第３１６巻第１１号第２１６頁（
１９Ｂ５年）にセロトニン−Ｍ受容体拮抗作用を有する
８−メチル−８−アザビシクロ〔３゜２．１〕オクタン
−３−イル・インドール−３カルボキシレートが記載さ
れている。最近、この七ロトニンーＭ受容体は５−ＨＴ
、受容体と同一であることが判明した。

一方、特公昭６１−１９６３０号公報にはドパミン拮抗
作用を有する一層のベンゾフラン−およびベンゾビラン
カルボキサミド類が開示されている。

本発明者らは、胃の運動性先進作用、抗嘔吐活性および
／または５−ＨＴ！受容体拮抗作用を有する新規な化合
物を開発することを目的として、鋭意研究を重ねてきた
。

〔課題を解決するための手段〕

本発明者らの一連の研究の結果、ある種のベンゾフラン
および／またはベンゾビラン化合物が上記目的に合致す
ることを見出し、本発明を完成した。

すなわち、本発明は一般式％式％Ｃ式中、ｎはＯまたは１を、Ｒ１は水素または低級アル
キルを、Ｒ２Ｒ３は同一または異なって、水素、ハロゲン、水酸基、低級アルコキシ、（Ｒ６
，Ｒ？は同一または異なって水素または低級アルキ・ル
を示す。）を、Ｘは酸素または−Ｎ（Ｒ”　’）−（Ｒ
”は水素または低級アルキルを示す。

（Ｒ”は低級アルキルを、ｑは０または１を示す。

）を示す、〕で表わされるベンゾフランおよびベンゾビラン化合物、
その医薬上許容される塩、またはその光学異性体（ただ
し、５−クロロ−２−メチル−Ｎ−（３−キヌクリジニ
ル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−カルボキサ
ミド、その医薬上許容される塩またはその光学異性体を
除り、）に関する。

上記の定義をより一層詳しく説明すると、低級アルキル
とはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル
、イソブチル、第三級ブチルなどを、ハロゲンとはフッ
素、塩素、臭素などを、低級アルコキシとは、メトキシ
、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、
イソブトキシ、第三級ブトキシなどを示す。

一般式（１）の本発明化合物は、−飲代（式中、各記号
は前記と同義である。）で表わされるカルボン酸または
その反応性誘導体と一般式％式％（［）（式中、各記号は前記と同義である。）で表わされる化
合物とを反応させることにより製造される。

（１）−飲代（ＩＩ）の化合物が遊離のカルボン酸であ
る場合、反応は、ジシクロへキシルカルボジイミド、四
塩化チタン、ハロゲン化リン（三塩化リン、オキシ塩化
リンなど）、ジエチルクロロホスファイト、０−フェニ
レンクロロホスファイト、エチルジクロロホスファイト
などの縮合剤の存在下に不活性溶媒中、冷却下、室温下
または加温下に行なわれる。なお、化合物（ＩＩ［）に
あらかじめハロゲン化リンを不活性溶媒中で作用させた
後、化合物（ｎ）と縮合させることもできる。たとえば
、ハロゲン化リンが三塩化リンである場合には、化合物
（Ｉ［［）にあらかじめ約１／２モルの三塩化リンを不
活性溶媒中、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ、Ｎ−ジ
メチルアニリンなどの三級塩基の存在下に冷却下または
室温下で作用させた後、不活性溶媒中で化合’ＴＱ（Ｉ
ｆ）と室温または加温下好ましくは、加熱還流下に反応
させる。

（２）−飲代（ＩＮ）のカルボン酸の反応性誘導体とし
て、酸クロリド、酸プロミドなどの酸ハライドを用いる
場合、反応は不活性の溶媒中でトリエチルアミン、ピリ
ジン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリンなどの三級塩基の存在
下に冷却下または室温下で行なわれるか、または水酸化
ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリの存在下、
水中で冷却下あるいは室温下に行なわれる。

（３）化合物（ｎ）の反応性誘導体として対称型酸無水
物またはアルキル炭酸混合酸無水物、アルキルリン酸混
酸無水物、アルキル亜リン酸混合酸無水物、硫酸混合酸
無水物などの混合酸無水物を用いる場合、反応は不活性
溶媒中でトリエチルアミン、ピリジン、Ｎ、Ｎ−ジメチ
ルアニリンなどの三級塩基の存在下、冷却下、室温また
は加温下に行なわれる。

（４）化合物（ｎ）の反応性誘導体と１２で酸イミダゾ
リド、酸ピロリシト、２．４−ジ、メチルビラゾリドな
どの活性アミドを用いる場合、反応は不活性溶媒中で室
温または加温下に行なわれる。

（５）式（Ｉ［［）の化合物中、Ｘが−Ｎ　（Ｒ８）　
−（Ｒ８は前記と同義である。、）である化合物は５．
さらに化合物（ＩＩ）の反応性誘導体としてメチルエス
テル、エチルエステル、ｐ−ニトロフェニルエステル、
ｐ−クロロフェニルエステルなどのエステルと反応させ
ることもでき、その反応は不活性溶媒（化合物（Ｉ［ｌ
）を過剰に用いて溶媒を兼ねさせることができる）中、
室温または加温下に、好ましくは加熱還流下に行なわれ
る。

前記の各縮合反応で使用される不活性溶媒としては、ベ
ンゼン、トルエン、キシレン、メタノール、エタノール
、イソプロピルアルコール、エチルエーテル、ジオキサ
ン、テトラヒドロフラン、クロロホルム、ジクロルメタ
ン、ジクロルエタン、ヘキサメチルホスホリックトリア
ミド、ジエチレングリコール、ジメチルホルムアミドな
どまたはこれらの混合溶媒であるが、反応性誘導体であ
るが、反応性誘導体の種類により適当に選択される。

本発明化合物のうち、Ｒ１が水素でない群および／また
は記号Ｒ’−Ｘ−で表わされる基中にキラルな炭素を有
する群は、ラセミ混合物として得られるが、本発明には
、それぞれの光学異性体も包含される。ラセミ混合物は
所望により、その塩基性を利用して光学活性な■（酒石
酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、１０−カンファ
ースルホン酸など）を用いて常法により光学分割するこ
とができる。また、ラセミ体（■）（ただし、Ｒ１は水
素でない）を光学活性な塩基（シンコニン、シンコニジ
ン、ブルシン、キニーネ、α−メチルベンジルアミンな
ど）を用いて光学分割して得た光学活性カルボン酸また
はその反応性誘導体と、別途に、光学活性な酸（酒石酸
、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、１０−カンファー
スルホン酸など）で分割して調製した光学活性な化合物
（■）とを、前述の縮合反応に付すことにより、所望す
る立体配胃を有する目的化合物（Ｉ）を立体選択的に製
造することができる。

一般式（１）の化合物は、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン
酸塩、硫酸塩、トルエンスルホン酸塩、クエン酸塩、乳
酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、酒石酸塩などの医
薬、′Ｆ、許容しうる酸付加塩とすることができる。

〔作用および発明の効果〕

本発明の化合物は、胃の運動性亢進作用、抗嘔吐活性お
よび／または５ＨＴ３受容体拮抗活性を有し、・消化不
良、遅延性胃内容排出、消化性潰瘍などの消化器系諸疾
患の予防、治療などおよび／または偏頭痛、群発性頭痛
、不整脈、またはシスブラチンなどの制癌剤投与により
誘発される嘔吐、放射線治療により誘発される悪心もし
くは嘔吐、あるいは不安、精神病などの中枢神経系の障
害などの治療に有用である。本発明の化合物のこれら薬
理作用は標準的な薬理実験方法により確ｉｆｆｌされて
おり、また、５　　ＨＴ３受容体に対する拮抗作用はベ
ゾルトージャーリッシュ（Ｂｅｚｏｌｄ−Ｊａｒｉｓｃ
ｈ　）試験により確かめられている。

本発明の化合物を医薬として用いる場合、通常医薬とし
て許容しうる担体、賦形剤、希釈剤などの添加剤と混合
して錠剤（糖衣錠、フィルムコート錠も含む）、顆粒、
散剤、注射剤などの剤型として患者に安全に投与される
。投与量は患者の症状、体重、年齢などにより変わりう
るが、通常経口投与の場合、成人１日当たり０．１〜１
００■／ｋｇ程度であり、これを１回または数回に分け
て投与するのが好ましい。

〔実　施　例〕

以下、実施例により本発明を具体的に説明するが、本発
明はこれらに限定されるものではない。

実施例１５−クロロ−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラ
ン−７−カルボン酸クロライド２．５ｇおよびトリエチ
ルアミン１．０９ｇを溶かしたジクロロメタン９０ｍ１
の溶液に一１℃から０℃で３−アミノ−８−メチル−８
−アザビシクロ（３，２゜１〕オクタン１．３８　ｇの
ジクロロメタン２０ｍ１溶液を攪拌下に加えた０反応混
合物を３時間室温で攪拌し、次に１０％水酸化ナトリウ
ム溶液を加え、有機相を分離し、水洗後無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した。溶媒を留去後、シリカゲルクロマト
グラフィーに付し、１０％メタノール含有クロロホルム
で溶出して精製し、塩酸塩とした後、エタノール−イソ
プロピルエーテルから再結晶すると、５−クロロ−２−
メチル−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ（３，２
，１）オクタン−３−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ
フラン−７−カルボキサミド・塩酸塩・２／３水和物が
得られた。

融点２４３〜２４５℃ 実施例２５−クロロ−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラ
ン−７−カルボン酸クロライド２．５ｇのジクロロメタ
ン３０ｎ＋１溶液に一１℃から１℃で３−キヌクリジノ
ール１．１４　ｇおよびトリエチルアミン１．１ｇを溶
かしたジクロロメタン３０ｍ１の溶液を攪拌下加えた゛
。反応混合物を３０分間室温で攪拌し、次に水を加えク
ロロホルムで抽出する。

有機相を飽和食塩水で洗った後、無水硫酸マグネシウム
で乾燥した。溶媒を留去後、シリカゲルクロマトグラフ
ィーに付し、１０％メタノール含有クロロホルムで溶出
して精製し、塩酸塩とした後、エタノール−イソプロピ
ルエーテルから再結晶すると、３−キヌクリジニル・５
−クロロ−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン
−７−カルボキシレート・塩酸塩が得られた。融点２４
６〜２４８℃ 実施例３５−クロロ−２−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフ
ラン−７−カルボン酸クロライド５ｇのジクロロメタン
３０ＩＩｌｌ溶液に、−４℃から一１℃で８−メチル−
８−アザビシクロ（３，２，１）オクタン−３−オール
２．７８　ｇおよびトリエチルアミン２．２ｇを溶かし
たジクロロメタン２０ｍ１溶液を攪拌下加えた０反応混
合物を４時間半室温で攪拌し、次に水を加えクロロホル
ムで抽出する。

有機相を飽和食塩水で洗った後、無水硫酸マグネシウム
で乾燥した。溶媒を留去後、シリカゲルクロマトグラフ
ィーに付し、７％メタノール含有クロロホルムで溶出し
て精製し、フマール酸塩とした後、エタノールから再結
晶すると、８−メチル８−アザビシクロ（３，２，１）
オクタン−３−イル・５−クロロ−２−メチル−２，３
−ジヒドロベンゾフラン−７−カルボキシレート・１／
２フマール酸塩・１水和物が得られた。融点１６０〜１
６２℃ −以下余白一実施例４２−メチル−５−メチルスルホニル−２，３ジヒドロベ
ンゾフラン−７−カルボン酸２．５７　ｇをテトラヒド
ロフラン３０＋１１１に懸濁した液に一１５℃から一２
０℃で攪拌しなからＮ−メチルモルホリン１．０２ｇを
加え、次にクロロギ酸イソブチル１．３７ｇのテトラヒ
ドロフラン１０ｍ１溶液を加えた後、−２０℃で１０分
間撹拌した。次に一１５℃から一２０℃で攪拌しながら
、Ｎ−メチルモルホリン１．０２　ｇを加え、続いて３
−アミノキヌクリジン１．２７ｇのテトラヒドロフラン
１０ｍ１溶液を加えた後、反応混合物を室温で２時間攪
拌した。

反応液に水を加え、クロロホルムで抽出し、飽和食塩水
で洗った後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した６溶媒を
留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、
１０％メタノール含有クロロホルムで溶出して精製し、
塩酸塩とした後、エタノール−イソプロピルエーテルか
ら再結晶すると、２−メチル−５−メチルスルホニル−
Ｎ＝（３キヌクリジニル）−２，３−ジヒドロベンゾフ
ラン−７−カルボキサミド・塩酸塩・１／２永和物が得
られた。融点２５６〜２５８℃ 実施例５２−メチル−５−（Ｎ−メチルアミノスルホニル）−２
，３−ジヒドロベンゾフラン−７−カルボン酸３ｇをテ
トラヒドロフラン３０ｍ１に懸濁した液に、−２ｏ℃で
攪拌しなからＮ−メチルモルホリン１．１２　ｇを加え
、次にクロルギ酸イソブチル１．５１ｇのテトラヒドロ
フラン１０ｍ１ｔ容液を加えた後、−２０℃で１０分間
攪拌した。次に、−２０℃゛で攪拌しなからＮ−メチル
モルボリン１、１２　ｇを加え、続いて３−アミノキヌ
クリジン１、１２　ｇのテトラヒドロフラン１０ｎ＋１
溶液を加えた後、反応混合物を室温で４時間攪拌した。

反応液に水を加え、クロロホルムで抽出し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した。、溶媒を留去後、シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーに付し、１０％メタノール含有
クロロホルムで溶出して精製ｔ７、塩酸塩とした後、エ
タノールから再結晶すると、２−メチル−５−（Ｎ−メ
チルアミノスルホニル）Ｎ−（３−キヌクリジニル）−
２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−カルボキサミド・
塩酸塩・１／２水和物が得られた。融点２５８〜２６０
℃実施例６２−メチル−５−メチルスルホニル−２，３−ジヒドロ
ベンゾフラン−７−カルボン酸２．５７ｇをジクロロメ
タン３０ｍ１に懸濁した液に、−２０℃で攪拌しなから
Ｎ−メチルモルホリン１．０２ｇを加え、次にクロルギ
酸イソブチル１．３７ｇのジクロロメタン１０τ１溶液
を加えた後、−２０℃で６分間攪拌した。次に一２５℃
から一２０℃で攪拌しなからＮ−メチルモルホリン１．
０２　ｇを加え、続いて３−アミノ−８−メチル−８−
アザビシクロ〔３，２，１〕オクタン１．４１ｇのジク
ロロメタン１０ｍ１溶液を加えた後、反応混合物を室温
で１時間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで
抽出し、飽和食塩水で洗った後、無水硫酸マグネシウム
で乾燥した。溶媒を留去後、シリカゲルクロマトグラフ
ィーに付し、１０％メタノール含有クロロホルムで溶出
して精製し、塩酸塩とした後、エタノールから再結晶す
ると、２−メチル−５−メチルスルホニル−Ｎ−（８−
メチル−８−アザビシクロ（３，２，１）オクタン−３
−イル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−カルボ
キサミド・塩酸塩が得られた。融点２５１〜２５２℃（
分解）実施例７２−メチル−５−（Ｎ−メチルアミノスルホニル）−２
Ｓ３−ジヒドロベンゾフラン−７−カルボン酸３ｇをテ
トラヒドロフラン４０ｍ１にＱｉした？＆に、−２５℃
から一２０℃で攪拌しなからＮ−メチルモルホリン１．
１２ｇを加え、次にクロルギ酸イソブチル１．５１ｇの
テトラヒドロフラン１０ＩＩ１１溶液を加えた後、−２
０℃で１０分間撹拌した。

次に、−２０℃から一１８℃で攪拌しなからＮ−メチル
モルホリン１．１２　ｇを加え、続いて３−アミノ−８
−メチル−８−アザビシクロ（３，２゜１〕オクタン１
．５５ｇのテトラヒドロフラン１０ｍ１溶液を加えた後
、反応混合物を室温で５時間攪拌した。反応液に水を加
え、１０％水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性にしクロ
ロホルムで抽出し、飽和食塩水で洗った後、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した。溶媒を留去後、シリカゲルクロ
マトグラフィーに付し、１０％メタノール含有クロロホ
ルムで溶出して精製し、アセトンから再結晶すると、２
−メチル−５−（Ｎ−メチルアミノスルホニル）−Ｎ−
（８−メチル−８−アザビシクロ〔３，２，１）オクタ
ン−３−イル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−
カルボキサミドが得られた。融点２０４〜２０６℃ 上記実施例と同様に反応、処理することによって、以下
の化合物が製造される。

◎　２−メチル−５−メチルチオ−Ｎ−（３−キヌクリ
ジニル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン７−カルボキ
サミド・フマール酸塩、融点１８６〜１８７℃ ◎　２−メチル−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ
（３，２，１）オクタン−３−イル）−５−メチルチオ
−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−カルボキサミド
・フマール酸塩・３／２水和物、融点１３０〜１３２℃ ◎　６−クロロ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−３，４
−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−８−カルボキサ
ミド・塩酸塩・１／２水和物、融点２６５〜２６６℃ ◎　４．５−ジクロロ−２−メチル−Ｎ−（３−キヌク
リジ・ニル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン＝７−カ
ルポキサミド・塩酸塩、融点２４８〜２４９℃◎　５−
クロロ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２，３−ジヒド
ロキシベンゾフラン−７−カルボキサミド・塩酸塩・水
和物、融点２６９〜２７２℃ ◎　３−キヌクリジニル・５−メトキシ−２，３−ジヒ
ドロベンゾフラン−７−カルボキシレート◎　６−クロ
ロ−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ（３，２，１
）オクタン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１
−ベンゾピラン−８カルボキサミド ◎　Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２，３−ジヒドロベ
ンゾフラン−７−カルボキサミド・塩酸塩、融点２３２
〜２３３℃ ■　４．５−ジクロロ−２−メチル−Ｎ−（８−メチル
−８−アザビシクロ（３，２，１）オクタン−３−イル
）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−カルボキサミ
ド ◎　５−クロロ−２，Ｎ−ジメチル−Ｎ−キヌクリジニ
ル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−カルボキサミ
ド ◎　５−クロロ−２−メチル−Ｎ−（９−メチル−９−
アザビシクロ（３，３，１）ノナン−３−イル）−２，
３−ジヒドロベンゾフラン−７−カルボキサミド ◎　３−キヌクリジニル・２−メチル−５−メチルチオ
−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−カルボキシレー
ト ◎　５−ブロモ−２−メチル−Ｎ−（３−キヌクリジニ
ル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−カルボキサ
ミド・塩酸塩・水和物、融点２６９〜２７２℃ ◎　５−フルオロ−２−メチル−Ｎ−（３−キヌクリジ
ニル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−カルボキ
サミド・塩酸塩・水和物、融点２２２〜２２５℃ ◎　８−メチル−８−アザビシクロ（３，２，１〕オク
タ・ノー３−イル・５−ブロモ−２−メチル−２，３−
ジヒドロベンゾフラン−７−カルボキシレート ◎　５−メトキシ−２−メチル−Ｎ−（３−キヌクリジ
ニル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−カルボキ
サミド ◎　５−クロロ−６−メドキシー２−メチル−Ｎ−（３
−キヌクリジニル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−
７−カルボキサミド ◎　５−クロロ−６−ヒ）’ロキシー２−メチルＮ−（
３−−キヌクリジニル）−２，３−ジヒドロベンゾフラ
ン−７−カルボキサミド

Claims

【特許請求の範囲】一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、ｎは０または１を、Ｒ＾１は水素または低級ア
ルキルを、Ｒ＾２、Ｒ＾３は同一または異なって水素、
ハロゲン、水酸基、低級アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）＿ｍ−
Ｒ＾５（Ｒ＾５は低級アルキルを、ｍは０、１または２
を示す。）または▲数式、化学式、表等があります▼（
Ｒ＾６、Ｒ＾７は同一または異なって水素または低級ア
ルキルを示す。）を、Ｘは酸素または−Ｎ（Ｒ＾８）−
（Ｒ＾８は水素または低級アルキルを示す。）を、およ
びＲ＾４は▲数式、化学式、表等があります▼（ｐは２
または３を示す。）または▲数式、化学式、表等があります▼（Ｒ＾９は低級
アルキルを、ｑは０または１を示す。）を示す。〕で表わされ
るベンゾフランおよびベンゾピラン化合物、その医薬上
許容される塩または光学異性体。ただし、５−クロロ−２−メチル−Ｎ−（３−キヌクリ
ジニル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−カルボ
キサミド、その医薬上許容される塩またはその光学異性
体を除く。