JPH03176486A - 新規三環式化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野コ この発明は、新規医薬用三環式化合物、それらを含む医
薬組成物およびそれらの使用方法およびこれらの化合物
の製造方法に関するものである。

特に、この発明は、架橋二環式アミン置換基を含む三環
式５　　ＨＴ３レセプター・アンタゴニストに関するも
のである。この発明はまた、新規三環式化合物を製造す
るための新規中間体に関するものである。

［従来の技術］ ５−ＨＴ（セロトニンまたは５−ヒドロキシトリプタミ
ン）レセプター・サブタイプに対して高い選択的作用を
有する化合物は、治療上有益となる明白な潜在能力を示
し、疾病における５　−ＨＴの役割に関する科学者の理
解がさらに深められ得る手段を提供する。若干の異なる
５　−Ｉ（Ｔレセプター・サブタイプが同定されている
。これらのうち幾つかは、５−ＨＴ、、５−ＨＴ、およ
び５−　ＨＴ、レセプターと命名されている。５−）Ｉ
Ｔ、レセブター仲介活性を有するある種の化合物は、お
う吐、ＣＮＳ疾患、認知能力疾患、薬物依存性疾患、と
う序（例、片頭痛）、心臓血管疾患および胃腸疾患の処
置に有用である。例えば、１９８９年９月２３日付「ザ
・ランセットＪ（Ｔｈｅ　Ｌａｎｃｅｔ）に掲載されて
いる「５−ヒドロキシトリプタミン・レセプターに対し
て作用する薬剤」と題する論文参照。

特に５−ＨＴ３レセプクーにより影響される様々な状態
の処置に有用な新規三環式化合物が発見された。この発
明の化合物は、特におう吐の処置において非常に低レベ
ルで活性を有するが、後で示した他の疾患の処置におい
ても活性を示す。

［発明の構成および定義］ 第一の態様において、 この発明は、 式（＋） 〔式中、 点線は、所望により二重結合を示し得、ｎは、！、２ま
たは３であり、 ｐは、０．１．２または３であり、 ｑは、０、ｌまたは２であり、 各Ｒ１は、独立してハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコ
キシ（所望によりフェニルで置換されていてもよい）、
低級アルキル、ニトロ、アミノ、アミノ−カルボニル、
（低級アルキル）アミノ、ジ（低級アルキル）アミノ、
および（低級アルカノイル）アミノから遺ばれ、 各Ｒ１は低級アルキルであり、 Ｒ３は、 ｕｌｘＳｙおよび２は、全て独立して１〜３の整数であ
り、 Ｒ４およびＲ５は、独立してＣｔ−ｔアルキル、Ｃ５１
シクロアルキル、Ｃ５−ａシクロアルキル−ＣＩ−ｔア
ルキルまたは基（ＣＨ＊）ｔＲａ（式中、ｔは１または
２であり、Ｒ８は、所望によりさらにＣ１−。アルキル
、０１−８アルコキシ、トリフルオロメチルまたはハロ
ゲンから選ばれた１個または２個のＲ喚基により置換さ
れていてもよいチエニル、ピロリルまたはフリルである
か、または所望によりＣ１、アルコキシ、トリフルオロ
メチル、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、エステル化カ
ルボキシおよびＣ１−４アルキル（所望によりヒドロキ
ン、ＣＩ−４アルコキシ、カルボキシ、エステル化カル
ボキシまたはインビボ加水分解性アシルオキシにより置
換されていてもよい）から選ばれた１個また（よ２個の
置換基により置換されていてもよいフェニルである） である） から選ばれる］ で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩ま
たはそのＮ−オキシド誘導体、またはその個々の異性体
もしくは異性体混合物を提供する。

第二の態様において、この発明は、好ましくは１種また
はそれ以上の適当な賦形剤と混合した形で式（【）の化
合物を含む医薬組成物を提供する。

第三の態様において、この発明は、おう吐、胃腸疾患、
認知能力疾患および薬物依存症を含むＣＮＳ疾患、心臓
血管疾患またはとう痛の処置方法であって、上記状態に
苦しむ対象に式（ｒ）で示される化合物の治療有効虫を
投与することを含む方法を提供する。

第四の態様において、この発明は、式（【）の化合物の
製造における有用な中間体である、式（１］）（式中、
ｎ、ｐ、ｑｌＲｌ、Ｒ′およびＲ３は式（＋）に関する
定義と同じ） で示される化合物を提供する。

この発明の第五の態様は、式（＋）の化合物の製造方法
であり、次の（定義）以降の項に記載されている。

（定義） 特記しない場合、特許請求の範囲を含めこの明細書で使
用されている下記の語は、次の意味を有する。

「アルキル」は、１個ないし示された数の炭素原子を有
する直鎖または分枝鎖状飽和炭化水素基を包含する。。

例えば、Ｃｌ−７アルキルは、少なくとも１個、ただし
７ｇ以下の炭素原子を有するアルキルであり、例えばメ
チル、エチル、ｉ−プロピル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチ
ル、ペンチル、ヘプチルなどがある。

「低級アルキル」は、１個〜６個の炭素原子を有するア
ルキルを包含する。

「低級アルコキシ」、「（低級アルキル）アミノ」、「
ジ（低級アルキル）アミノ」、「（低級アルカノイル）
アミノ」およびこれらの類似語は、そのアルキル基また
は各アルキル基か上記「低級アルキル」であるアルコキ
シ、アルキルアミノ、アルカノイルアミノ等を意味する
。

「ハロゲン」は、ふっ素、塩素、臭素またはよう素を意
味する。好ましいハロゲンは塩素および臭素である。

「医薬的に許容し得る」は、一般的に安全で非毒性の医
薬組成物の製造に有用であることを意味し、獣医学用お
よびひとの医薬用として許容し得るものを包含する。

「医薬的に許容し得る塩類」は、所望の薬理活性を有し
、生物学的またはその他の点で許容される塩類を包含す
る。それらの塩類には、無機酸、例えば塩酸、臭化水素
酸、硫酸、硝酸、燐酸など、または有機酸、例えば酢酸
、プロピオン酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、シクロペン
タンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、
マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸
、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ｏ−（４−ヒドロキシ
ベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタン
スルホン酸、エタンスルホン酸、１．２エタンジスルホ
ン酸、２−ヒドロキシェタンスルホン酸、ベンゼンスル
ホン酸、ｐ−ベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスル
ホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン
酸、４−メチル−ビシクロ［２，２，２］オククー２−
エン−１カルボン酸、グルコヘプトン酸、４．４−メチ
レンビス（３−ヒドロキン−２−ナフタレンカルボン）
酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル社飴　笛Ｑ
倶イエ１Ｌ航飴　４内ＩＩ　＋１．ｒに恥　？／＋１．
１ン酸、グルタミン酸、ヒドロナフタレンカルボン酸、
サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などにより形成さ
れた酸付加塩類がある。好ましい医薬的に許容し得る塩
類は、塩酸により形成された塩類である。

Ｒ１ヒドロキシ基を有する式（１）の化合物は、無機ま
たは有機塩基との塩類を形成し得る。好ましい医薬的に
許容し得る塩基には、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウ
ム、水酸化カリウム、水酸化アルミニウム、水酸化カル
シウムおよび有機塩基、例えばジェタノールアミン、ト
ロメタミン、Ｎ−メチルグルカミン、エタノールアミン
、トリエタノールアミンなどがある。

化合物の「Ｎ−オキシト誘導体Ｊは、式（＋）のＲ３部
分の窒素が酸化された状態、例えば で示される状態である式（【）で示される化合物の形態
を意味する。

ては置換基（Ｒ’）ｐおよび（ｎすｑについて運べる。

ただし、ｎｌお上びｎ２の置換基のリストには水素が含
まれず、ｐおよびｑは各々０であり得るものとする。ｐ
またはｑが０である場合、各環横這は置換されないため
、環の周囲に水素のみを有するものとする。

「動物」には、ひと、ひと以外のは乳類（例、いぬ、ね
こ、うさぎ、うま、ひつじ、やぎ、ぶたおよびしか）お
よびは乳類以外、例えば鳥類などが含まれる。

「病気」は、具体的には動物またはその一部分の不健康
な状態を全て包含し、その動物に適用された医学または
獣医学療法により誘発され得るか、またはそれに付随し
たものであり得、すなわち前記療法の「副作用」であり
得る。すなわち、ここに記載されている「病気」は、お
う吐誘発性副作用を有する薬剤を用いた治療、特に癌治
療、例えば細胞毒性薬剤を用いた化学療法および放射線
療法により誘発された吐き気およびおう吐を含む。

「処置」は、動物における病気の処置を全て包含し、ま
た （ｉ）病気にかかりやすい状態であり得るが、まだ病気
の徴候を経験または発現していない動物における発病の
予防、 （ｉｉ）病気の抑制、すなわち病気の進行の抑制、また
は （ｉｉｉ）病気の軽減、すなわら病気の緩解を導くこと
を含む。

病気に対する「有効量」は、処置を必要とする動物へ投
与する場合に、その病気に対して上記処置を行うのに充
分な量を意味する。

式！および１１で示されるある種の化合物は、光学異性
体として存在し得る。この発明の化合物では、特に制限
しなければ、任意の異性体または異性体混合物が使用さ
れ得、特許請求の範囲は個々の異性体およびその混合物
を包含するものとする。

この発明は、式（【）で示される非対称化合物の光学異
性体およびその混合物を全て包含する。

「異性現象」は、同じ原子量および原子番号を有するが
、■っまたはそれ以上の物理的または化学的特性が異な
る化合物を指す。異性体の様々なタイプとしては、下記
のものがある。

「立体異性体」は、互いに同じ分子量、化学組成および
構成を有するが、原子配置が異なる化学的化合物を指す
。すなわち、ある同一化学的部分が異なる空間配向で存
在するため、純粋な場合には、偏光面を回転させる能力
を有する。しかしながら、純粋な立体異性体の中には、
非常に僅かであるため既存の器具では検出され得ない旋
光性を有し得るものもある。

「光学異性体」は、異性体が純粋または溶液中で偏光而
に与える回転によりそれ自体を証明する立体異性現象の
１タイプを描く。それは、多くの場合、４個の異なる化
学的原子または基が分子中の少なくとも１個の炭素原子
に結合することにより生じる。

互いに鏡像関係を示す立体異性体または光学異性体は「
光学対掌体（エナンチオマー）」と呼ばれ、光学対掌性
であると言われ得る。互いに鏡像関係を示ずキラル基は
、光学対掌性基と呼ばれる。

絶対的配置が未知の光学対掌体は、指定された実験条件
下、それらが偏光而を回転させる方向により右旋性（接
頭辞子）または左旋性（接頭辞−）として区別され得る
。

等量の光学対掌体分子が一緒に存在する場合、生成物は
、それが結晶性、肢体または気体のいずれであるかとい
うことには無関係で、ラセミ体であると言われる。等モ
ル量の光学対掌体分子から成る均一固相は、ラセミ化合
物と呼ばれる。別々の固相として存在する等モル量の光
学対掌体分子の混合物は、ラセミ混合物と呼ばれる。等
モル量の光学対掌体分子を含む均一相は全て、ラセミ体
と呼ばれる。

「ジアステレオマー」は、そのある部分または全部は非
対称であるが互いの鏡像ではない立体双性体を指す。所
定の構造式に対応するジアステレオマーは、少なくとも
２個の不斉原子を有しなければならない。２個の不斉原
子を有する化合物は、通常４種の形態、すなわち（−）
−エリトロ、（＋）エリトロ、（−）−１−レオわよび
（＋）−トレオで存在する。

ここに記載されている光学活性化合物は、若干の慣例、
すなわちカーノおよびプレログのＲ−およびＳ−順序決
定規Ｉりにより、エリトロおよびトレオ異性体、Ｄ−お
よびＬ−Ｒ柱体、ｄ−およびｌ−異性体並びに（＋）お
よび（−）異性体と命名され得、これらは、純粋または
溶酸中で化学構造が偏光面を回転させる方向を示してい
る。これらの慣例は当業界でよく知られており、１９６
２年にニー−ヨークのマクグロウ・ヒル・ブック・カン
パニー、インコーホレイテッドにより出版された、エリ
エルによる「ステレオケミストリー・オブ・カーボン・
コンバウンズＪ（Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ｏ
ｆ　Ｃａｒｂｏｎ　Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ）に詳述されて
おり、それを引用して説明の一部とする。すなわち、こ
れらの異性体は、採用されている命名システムによりｄ
−１Ｉ−もしくはｄ、１一対、またはＤ−１Ｌ−もしく
はＤＬ一対、またはＲ−１Ｓ−らしくはＲ，Ｓ一対とし
て記載され得る。全般的に、この発明は、（ｒｔ）、（
Ｓ）および（ＲＳ）命名法を使用する。

「所望による」または「所望により」は、続いて記載さ
れている事象または状況が生じるかもしれないし、また
は生じないかもしれないこと、および記載事項は前記の
事象または状況が生じる場合および生じない場合の両方
を含むことを意味する。

例えば、「所望により置換されていてもよいフェニル」
は、前記フェニルが置換されている場合も置換されてい
ない場合もあり得ること、およびその記述は非置換フェ
ニルおよび置換が存在するフェニルの両方を含むことを
意味する。「所望により次に遊離塩基を酸付加塩に変換
してもよい」は、前記変換が行なわれる場合でも行なわ
れない場合でも、記載された方法は発明の範囲内に含ま
れ得ることを意味し、その発明は、遊離塩基を酸付加塩
に変換する場合の方法も変換しない場合の方法も包含す
る。

ある種のＲ３置換基は、この発明の化合物に関して特に
興味深いものであるため、具体的に詳述する。場合によ
っては、Ｒ３置換基は、アミド窒素に結合している環炭
素においてキラル中心を呈する。キラル炭素およびアミ
ド窒素間の共有結合を表す直線は、ＲもしくはＳ立体配
置またはその屋合物（必ずしもラセミ体ではない）を表
すものと解釈されることを理解すべきである。特に興味
深いこれらのＲ３窒素基は次の通りである。

（１）特定式 を有する部分式（ｂ）（ただし、ｙは２である）は、！
−アザビシクロ［２，２，２］オクタ−３−イルと称さ
れる。

（２）特定式 を有する部分式（ｂ）（ただし、ｙは２である）は、【
−アザビシクロ［２，２，２］オククー４−イルと称さ
れる。

（３）特定式 を有する部分式（ａ）（ただし、Ｘは３、Ｒ４はメチル
である）は、エンド−９−メチル−９−アザビシクロ［
３，３，１］ノナ−３−イルと称される。

（４）特定式 を有する部分式（ａ）（ただし、篇は２、Ｒ４はメチル
である）は、エンド−８−メチル−８−アザビシクロ［
３，２，１］オクタ−３−イルと称される。

（５）特定式 を有する部分式（ａ）（ただし、Ｘは２、Ｒ４はメチル
である）は、エキソ−８−メチル−８−アザビシクロ［
３，２，１］オクタ−３−イルと称される。

（６）特定式 を有する部分式（Ｃ）（ただし、Ｕは２である）は、エ
ンド−１−アザビシクロ［３，３，１］ノナ−４−イル
と称される。

式（１）で示される化合物は、「ケミカル・アブストラ
クツＪ（Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ａｂｓｔｒａｃｔｓ）によ
り確立された一般的に許容されている命名規則に従い命
名される。付けられる名称は、主としてｎが１，２また
は３のいずれであるかにより異なる。飼えば、（ただし
、ｎ＝１およびＲ’＝　１−アザビシクロ［２ ，２，２］オクタ−４−イル）で示される化合物は、２
−（１−アザビシクロ［２，２，２］オクタ−４−イル
）−４，２，４ テトラヒドロシクロペンタ ［ｄｅ］イソキノリン−１ オンと命名される。

（ただし、ｎ＝２およびＲ’＝　１−アザビシクロし２
゜２．２］オクタ−４−イル）で示される化合物は、２
−（ｌ−アザどシクロ［２，２，２］オクタ−４イル）
−２，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄｅ
ｌイソキノリン−ｌ−オンと命名される。

次式 （ただし、ｎ＝３およびＲ”＝　１−アザビシクロ［２
゜２．２］オクタ−４−イル）で示される化合物は、２
−（アザビンクロ［２，２，２３オクタ−４−イル）１
．２．４，５，６．７−ヘキザヒドンクロへブタ［ｄｅ
］イソキノリン＝１−オンと命名される。

式（１）により規定されるこの発明の化合物は、医薬活
性および特に５−ＨＴ、レセプター・アンタゴニスト活
性を呈する。これらの化合物は、それ自体、５−ＨＴ、
レセプターがある一定の役割を演じている、動物、特に
ひとにおける広範囲の状態の処置に有用である。この発
明の化合物を用いて処置され得る状態の例としては、お
う吐、胃腸疾患、認知能力疾患、薬物依存症等を含む中
枢神経系（ＣＮＳ）疾患、心臓血管疾患およびとう痛が
ある。

この特許出願、特に特許請求の範囲の目的に関して、「
おう吐」という語は、おう吐のみならず悪心および吐き
気も含む、通常の辞書の定義より広い意味を有する。そ
れらのおう吐状態は、癌治療における化学療法もしくは
細胞毒性薬剤の投与または放射線照射、または放射線暴
露、外科手術または麻酔または乗り物酔い（自動車、飛
行機、船等に乗ることによりおこる）により誘発され得
ろか、またはその結果として生じ得る。この発明の化合
物は、抗おう吐剤と呼ぶことができ、特に癌患者におい
て細胞毒性薬剤または放射線を用いた処置により誘発さ
れるおう吐の処置（特に予防）に貴重である。それらの
細胞毒性剤としては、白金抗癌剤、例えばシスプラチン
（シスージアミンノクロロプラチナ）、並びに非白金抗
癌剤、例えばシクロホスファミド（サイトキソン）、ピ
ンクリストリン（ロイロクリスチン）、プロカルバノン
（Ｎ　−（＋メチルエチル）−４−［（２−メチルヒド
ラジノ）メヂル］ベンズアミド）、メトトレキセイト、
フルオロウランル、メクロロエタミン塩酸塩（２−クロ
ロ−Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−メチルエタンアミ
ン塩酸塩）、ドキソルビシン、アドリアマイシン、ダク
チノマインン（アクチノマインンＤ）、サイタラビン、
カルムスヂン、ダヵルバノンおよびその他「ツヤ−ナル
・オン・クリニカル・オンコロノーＪ（Ｊｏｕｒｎａｌ
　ｏｒ　Ｃ１１ｎｉｃａｌ　Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）、１９
８９．７（８）＋　Ｉ　１４３頁に列挙されたらのがあ
る。

［発明の効果］ この発明の化合物はまた、手術後の悪心およびおう吐お
上び乗り物酔いの処置並びに上記の状態全ての処置に有
用であり得る。

式（１）で示される化合物は、胃腸疾患（例、胃、食道
並びに大および小腸の両方）の処置に有用である。この
発明の化合物を用いて処置され得る具体的な状態の例と
しては、消化不良（非情よう性消化不良を含む）、胃う
つ滞、胃４１１上う、逆流性食道炎、鼓腸、胆汁逆流胃
炎、偽閉塞症候群、過敏性結腸症候群（結果的に慢性便
秘または下痢を誘発し得る）、憩室疾患、胆管運動不全
（結果的にオッディー機能不全の括約筋および胆嚢にお
ける「スラッジ」または微細結晶を生じ得る）、胃不全
麻ひ（例、糖尿病、術後または特発性）、過敏性腸症候
群および胃排出遅延があるが、これらに限定されるわけ
ではない。この発明の化合物はまた、診断的放射線利用
および腸挿管法を容易にするための短期プロキネティッ
クス剤（ｐｒｏｋｉｎｅＬｉｃｓ）として有用である。

さらに、これらの化合物は、下痢、特にコレラお上びカ
ルチノイド（ｃａｒｃｉｎｏｉｄ）症候群により誘発さ
れろ下痢の処置に有用である。

式（１）で示される化合物は、ＣＮ　Ｓ　ｆ！ＡＩＪＦ
、の処置に有用である。処置可能なＣＮＳ疾患の幾つか
の範ち巾うには、認知疾患、精神病、不安／うつ病お上
び強迫行動が含まれる。認知疾！おには、比色または記
憶欠損、痴呆状態（アルツノ＼イマー型および老化性の
老人仕痴呆症を含む）、脳１１１１管欠乏およびパーキ
ンソン病がある。この発明の化合物を用いて処置され得
る精神病には、パラノイアおよび晴神分裂病がある。処
置可能な代表的不安／うつ状態には、先行不安（例、手
術、歯科治療等の前）、うつ病、そう病、けいれん、む
よび耽溺性物質、例えばニコチン、アルコール、常用麻
酔薬、コカインおよび他の乱用性薬剤の使用中止により
誘発される不安がある。最後に、例えば肥１５４をもた
らす強迫行動もこの発明の化合物を用いて処置され得る
。

この発明の化合物を用いて処置され得る心臓血管疾患は
、セロトニンの存在が仲介する疾患である。それらの疾
患の例には、不整脈および高血圧がある。

この発明の化合物は、ある種の不都合な神経伝達を阻止
し、および／または血管拡張を阻１１−するため、とう
痛の知覚レベルを下げると考えられている。この発明の
化合物を用いて処置され得ろとう痛の例としては、群発
性頭痛、片頭痛、三叉神経病および内臓病（例、中空臓
器の異常な膨張により誘発される）がある。

この発明の化合物の５　８Ｔ３アンタゴニスト活性を測
定するため、通常妨練者であれば、ラット大脳皮質結合
検定という、５　　ＨＴ、レセプターに関する化合物の
結合親和力を評価する予測的インビトロ検定法を用いる
ことかできる。この方法は、キルパトリンク、ンヨーン
ズおよびタイラース、「ネイチ、？　−Ｊ（Ｎａｔｕｒ
ｅ）、１９８７．３３０：２４−３０頁に記載されてい
る。この発明の化合物を試験するために適用される検定
および結果は、この出願の実施例１１に記載されている
。式（１）で示される化合物は、この検定において５Ｈ
Ｔ　３レセプターに対する親和力を呈する。

ラットにおける５−１１’ｌ’ｆｆアンタゴニスト活ｔ
ｌに関するフォノ・ベツォルドーヤーリノコ試験は、麻
酔ラットにおいてフォノ・ベツォルドーヤーリンユ反射
作用を測定することによるインビボ５〜Ｈ’Ｉ’　３ア
ンタゴニスト活性の測定に関して認められている試験で
ある。例えば、ブトラー、ヒル、アイルランド、ジョー
ダン、タイラース、「ブリティッシュ・ジャーナル・イ
ン・ファーマコロジ−Ｊ（Ｂｒｉｔ、　Ｊ、Ｐｈａｒｍ
ａｃｏｌ、）、１９８８．９４：３９７−４１２、コー
エン、ブルームキスト、ギッダ、レースフィールド、「
ジャーナル・イン・ファーマコロジー・アンド・エクス
ベリメンタル・セラビューティックスＪ（Ｊ、　Ｐｈａ
ｒｍａｃｏｌ、　Ｅｘｐ、　Ｔｈｅｒ、）１９８９．２
４８：１９７−２０１１およびフォザード、Ｍｌ）Ｌ７
２２２２：ｒアーカイブス・イン・ファーマコロジー」
（＾ｒｃｈ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、）　＋　９８４．
３２６・３Ｂ−４４頁参照。この発明の化合物は、フォ
ノ・ベツォルドーヤーリンユ試験において活性を呈する
。方法の詳細（この発明の化合物を試験するために修正
されている）および結果（よ、この出願の実施例１４に
記載されている。式（りの化合物は、ケナガイタチにお
いてシスプラチン誘発性おう吐を低下させる。

ケナガイタチにおけるシスプラチン誘発性おう吐試験（
よ、インビボ抗おう吐活性の測定に関して認められてい
る試験であり、例えば、コスタル、Ｆメ二一、ナイラー
およびクツターソール、「ニューロフ７−マコロンーＪ
（Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）、１９８６．
２５（８）：９５９−９６１、およびマイナーお上びサ
ンガー、「ブリティッシュ・ジャーナル・イン・ブアー
マコロノーＪ（Ｂｒｉｔ、　Ｊ、　ｌ’ｈａｒｍａｃｏ
１．）、１９８６．８８：４９７−４９９参Ｊｌ、Ｑ　
。

総括的記載および結果は、この出願の実施例１３に示さ
れている。式（Ｔ）の化合物は、ケナガイタチにおける
シスプラチン誘発性おう吐を低下さｔ！−る。

また、白金抗癌剤の投与によるいぬでのおう吐制御にお
ける抗おう吐特性は、次の通り、スミス、アルフィン、
ジャクソンおよびサンシリオにより「ジャーナル・イン
・ファーマシ−・アンド・ファーマコロジーＪ（Ｊ、　
Ｐｈａｒｍ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、）、１９８９．４
１：ＩＯ＋−１０５頁並びにギリス、「リサーチ・コミ
ュニケーションズ・イン・ケミカル・パソロノー・アン
ド・ファーマコロジーＪ（Ｒｅｓ、　Ｃｏｍｍｕｎ、　
Ｃｈｅｌ＋１．　Ｐａｔｈｏｌ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ
、）、１９７９．２３（１）：６１−６８頁に記載され
た方法の修正法により測定される。すなわち、シスプラ
チン（シス〜ノアミンジクロロプラチナ）を３　ｍｇ／
　ｋｇの用量で非絶食いぬ（雄および雌の両方）に静脈
内投与する。シスプラチン投与の６０分後、Ｏ，１ｍｌ
／ｋｇの用量で食塩水に溶かした試験薬剤を静脈内投与
する。いぬの対照群にはシスプラチン、次いで６０分目
に試験薬剤を含まない食塩水を与えろ。おう吐症状発現
の数を数え、それらを対照群において観察されたおう吐
症状発現と比較しながら５時間連続的にいぬを観察する
。

胃腸疾患の処置に関する有用性は、ドロップルマン、グ
レゴリ−およびアルフィン、「ジャーナル・イン・ファ
ーマコロジカル・メソッズＪ（Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏ
ｌ　、　Ｍｅｔｈｏｄｓ）、１９８０．４（３’）：２
２７−３０の方法を用いて冑速動的薬理活性を検定する
ことにより測定され、その検定では、対照群と比較した
ラットにおける試験食餌の排出速度が観察された。ドロ
ップルマン等の方法は、インビボ胃腸活性の測定に関し
て認められている方法である。この発明の化合物は、ド
ロソプルマン等の方法において活性を呈し、その詳細は
実施例１２に記載されている。式（１）の化合物はこの
検定において活性を示す。

ＣＮＳ疾患、例えば不安の処置における有用性（不安緩
解活性）は、キルフォイル、マイケル、モンゴメリーお
よびウィッティング、「ニューロファーマコロンーＪ（
Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｖａｃｏｌｏｇｙ）　ｌ　９８９．
２８（９）：９０１−９０５頁に記載された当業界公認
のクロー９−およびグツドウィン２区画診査モデルによ
り測定される。簡単に述べると、この方法では、化合物
が明るく陥らした領域でマウスの自然不安を減じるか否
かを測定する。この発明の化合物は、この当業界公認の
試験において活性を示す。−例は、この出願の実施例１
５に記載されている。式（１）の化合物はこの試験にお
いて活性を示す。

認知向上活性は、マウス習慣／認知向上試験により測定
され得る。バーンズ、コスタル、ケリーナイラー、オナ
イビ、トムキンスおよびタイアース、「プリティッンユ
・ジャーナル・オン・ファーマコロジーＪ（Ｂｒｉｔ、
　Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、）９８．６９３頁（１９
８９）に記載された方法を参照。この方法は、上記の診
査モデルを利用することに上り、老齢マウスの認知能力
障害の改善について試験する。詳細な記載は、この出願
の実施例１８に記載されている。式（［）の化合物はこ
の試験において判知能力を向上させる。

乱用性薬剤の使用中止中における不安緩解活性は、マウ
ス明／暗撤回不安試験により測定される。

この方法は、上記診査モデルを利用することにより、ア
ルコール、コカインまたはニコチン処置を行い、続いて
突然中止した後の不安緩解活性を試験する。詳細な記載
はこの出願の実施例１７に示されている。式（１）の化
合物は、この試験において薬剤使用中止誘発性不安を打
ち消すのに有効である。

この発明の化合物の活性を測定するためのインビトロお
よびインビボ方法に関して前述した引用およびここに引
用された他の文献を全て引用することにより説明の一部
とする。

次に、この発明の別の態様は、概略的には５ＨＴ　３レ
セプターがある一定の役割を演じる状態、例えばもう吐
、胃腸疾患、ＣＮＳ疾患、心臓血管疾患およびとう痛か
ら選ばれる状態を呈する動物の処置方法であって、式（
１）の化合物の治療何効債を前記は乳類に投与すること
を含む方法である。

前記化合物は特にひとの処置に貴重である。

化合物の治療有効量は、前記状態、すなわち病気の処置
に有効な量である。正確な投与量は、処置されている特
定の状態の重症度、対象の年令、対象の相対的健康度お
よび他の因子により広い範囲にわたって変化し得る。治
療有効量は、１日体重１ｋｇ当たり約０．０００００１
ｍｇ（１ナノグラム［ｎｇ］）〜１日体重１ｋｇ当たり
約１０．０ｍｇ／ｋｇの範囲で変化し得る。好ましくは
、この量は、特に抗おう吐目的の場合約１０　ｎｇ／　
ｋｇ／日〜約１．０ｍｇ／ｋｇ／日である。すなわち、
７０ｋｇのひとの場合、治療有効量は、約７０　ｎｇ／
日〜７００ｍｇ／日、好ましくは約７００　ｎｇ／日〜
約７０ｍｇ／日の範囲であり得る。

（投与および医薬組成物） この発明の化合物は、単独またはこの発明の別の化合物
もしくは別の治療剤と組み合わせた形で、当業界で周知
の許容され得る常用方法のいずれかにより投与され得る
。一般に、この発明の化合物は、医薬的に許容し得る賦
形剤と組み合わせた医薬組成物として投与され、経口的
、全身的（例、経皮的、経鼻的または架剤による）また
は非経口的（例、筋肉内［ｉｍｌ、静脈内［ｉｖ］また
は皮下的［ＳＣコ）に投与される。すなわち、この発明
の化合物は、後述されている通り、半固体、粉末、エア
ロゾル、溶層、懸濁夜である組成物または他の適当な組
成物で投与され得る。

医薬組成物は、式（■）（ただし、各置換基は前記のき
味を有する）で示される化合物を、好ましくは医薬的に
許容し得る賦形剤と組み合わせた形で含む。前記賦形剤
は、非毒性であり、この発明の化合物の投与において補
助的に作用するものである。前記賦形剤は、一般に当業
界の熟練者に利用可能であり、有効成分の活性に悪影響
を与えない固体、液体、半固体、気体（エアロゾルの場
合）賦形剤であればよい。

一般に、この発明の医薬組成物は、治療有効量の化合物
を少なくとも１種の賦形剤と組み合わせて含有する。製
剤のタイプ、単位用量のサイズ、賦形剤の種類および製
薬科学分野の熟練者に知られた池の因子により、この発
明の化合物の量は、組成物中で広い範囲にわたって変化
し得る。一般に、最終組成物に含まれるこの発明の化合
物の割合は約０．００１重量％〜約９９．５重量％であ
り、残りは賦形剤（複数も可）である。好ましくは、活
性化合物のレベルは、約ｏ、ｏｔＴｒｆｍ％〜約１００
重量％および最も好ましくは約Ｑ、Ｉ重量％〜約１．０
重量％であり、残りは適当な賦形剤（複数も可）である
。

医薬組成物の製造において有用な医薬用賦形剤は、固体
、半固体、液体または気体であり得る。

すなわち、組成物は、錠剤、丸薬、カプセル、散剤、持
効性製剤、溶液、懸Ｅ肢、エリキシル、エアロゾルなど
の形態をとり得る。固体医薬用賦形剤には、澱粉、セル
ロース、タルク、グルコース、乳糖、しょ糖、ゼラチン
、麦芽、米、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリ
ン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、グリセリ
ンモノステアレート、塩化ナトリウム、脱脂粉乳などが
ある。

液体および半固体賦形剤は、水、エタノール、グリセリ
ン、プロピレングリコール、石油、動物性、植物性また
は合成油を含む様々な油、例えば落花生油、大豆油、鉱
油、ごま曲などから選択され得る。水、食塩水、水性デ
キストロースおよびグリコールは、特に注射可能溶液に
好ましい液体担体である。圧縮気体を用いてエアロゾル
形態の佇効成分を調剤することも多い。この目的に適し
た不活性気体は、窒素、二酸化炭素、−酸化二窒素等で
ある。他の適当な医薬用担体およびそれらの製剤は、マ
ーチンによる「レミントンズ・ファーマンニーティカル
・サイエンシーズＪ（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’　ｓＰｈａ
ｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　５ｃｉｅｎｃｅｓ）に記載さ
れている。

好ましくは、医薬組成物は、連続処置用単一単位用量形
態または症状の軽減か特に要求されるときに任意に用い
られる単一単位用量形態で投与される。

（現時点で好ましい実施態様） この発明の最も広い定義は、式（【）（ただし、ｎ１１
）、Ｑ、Ｒ’、Ｒｔ、　Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｕＳＬ　’
ｌおよび２はその最も広い見方で定義されている）の化
合物として「発明の構成および定義」の項に示されてい
るが、好ましいのはこの発明のある種の化合物である。

例えば、式（１）（ただし、ｐはｏ、ｌまたは２であり
、ｎは１または２であり、ｑは０であり、Ｒ１はハロゲ
ン、低級アルコキシまたはアミノであり、Ｒ３がＲ４お
よびＲ５を含む場合、それらは各々低級アルキルである
か、またはＲ″′は「発明の構成および定義」で具体的
に記載されている二環式置換基であり、さらに別の置換
基は無い）で示される化合物。このサブグループの中で
、特に興味深いものは、式（Ｉ）（ただし、ｐはＯであ
り、点線は二重結合を表し、Ｒ３がＲ４およびＲ５を含
む場合、それらは各々メチルである）で示される化合物
であり、特に好ましい化合物は、Ｒ３が、■アザビシク
ロ［２，２，２］オクタ−３−イル、ｌ−アザビシクロ
［２，２，２］オクタ−４−イル、エンド−９−メチル
−９−アザビシクロ［３，３，１］ノナ−３−イル、エ
ンド−８−メチル−８−アザビシクロ［３，２，ｌコオ
クター３−イル、エキソ８−メチル−８−アザビシクロ
［３，２，１］オクタ３−イルまたはエンド−ｌ−アザ
ビシクロ［３゜３」コノチー４−イルである化合物であ
る。代表例を実施例４および５に示す。

特に興味深い別のサブグループは、式（■）（ただし、
ｎは１または２であり、ｐおよびｑは両方Ｏであり、点
線は２個の水素を表し、Ｒ３がＲ４およびＲ６を含む場
合それらは各々メチルであるかまたはＲ３は上記の二環
式置換基であり、それ以外に置換基は存在しない）で示
される化合物を含む。

特に好ましい化合物は、Ｒ３が、ｌ−アザビシクロ［２
，２，２］オクタ−３−イル、ｌ−アザビシクロ［２，
２．２］オクタ−４−イル、エンド−９−メチル−９−
アザビシクロ［３，３，１］ノナ−３−イル、エンド−
８−メチル−８−アザビシクロ［３゜２．１］オクタ−
３−イル、エキソ？８−メチル８−アザビシクロ［３，
２，１］オクタ−３−イルまたはエンド−１−アザビシ
クロ［３，３，１］ノナ４−イルである化合物である。

代表的化合物は、実施例７に記載された方法に従い製造
される。

特に興味深い化合物のさらに別のサブグループは、式（
０（ただし、ｐは０．１または２であり（特にｐはＯで
ある）、ｎは３であり、ｑは０であり、Ｒはハロゲン、
低級アルコキシまたはアミノであり、Ｒ３がＲ４および
Ｒ１５を含む場合それらは各々低級アルキル（特にメチ
ル）であるか、またはＲ３は上記の二環式置換基であり
、さらに別の置換基は存在しない）で示される化合物を
含む。これらの中で、点線が二重結合を表す化合物は特
に興味深く、特にＲ３が、ｌ−アザビシクロｒ２．２．
２１才クク３−イル、！−アザビ軟クロ［２，２，２］
オクタ−４−イル、エンド−９−メチル−９−アザビシ
クロ［３，３，１］ノナ−３−イル、エンド−８−メチ
ル−８−アザビシクロ［３，２，１］オクタ−３イル、
エキソ−８−メチル−８−アザビシクロ［３，２，１］
オクタ−３−イルまたはエンド−１−アザビシクロ［３
，３，１］ノナ−４−イルである化合物は興味深い。代
表例を実施例６に示す。

特に興味深いこれらのサブグループは、特にこの発明の
医薬組成物および処置方法において有用であるものと理
解される。

（この発明の化合物の製造方法） 式（１）で示される化合物は様々な方法により製造され
る。合成方法は、下記式（１）において番号を付した点
線（１〜６）から明らかである。点線は概略的に各反応
部位を指し、次の表は、後でより詳細に記載されている
様々な方法の短い説明を与えている。表の最後の欄およ
び括弧内の文字記号は方法クレーム（複数も可）におけ
る各段階を指す。

式（１） ％式％（） ２、　　　ホルミル化　　　　　　　　　（ａ）３、　
　　アルキル化　　　　　　　　　（ｄ）４、　　　　
Ｎ−酸化または アミンオキシド還元　　　　　（Ｊ） ５、　　　置換基Ｒ１の完成　　　　　　（ｇ）６、　
　　水素化　　　　　　　　　　　（ｈ）７、＊　　塩
形成　　　　　　　　　　　（ｅ）８、＊　　遊離塩基
の脱離　　　　　　　（ｃ）９、＊　　光学的分割　　
　　　　　　　（「）ＩＯ６＊　　　ジアステレオマー
の分Ｍ　　　　（ｉ）＊式（ｒ）において示さず。

従って、式（１）で示される化合物の製造方法は、次の
段階のうちの１つまたはそれ以上を含む。

（ａ）式（Ｉ　＋） （式中、ｎ、　ｐｌｑ、　Ｒ’、Ｒ″およびＲ３は前記
の意味） で示される化合物を、強塩基の存在下、ホルミル化剤と
反応するように接触させることにより、式（Ｉ）（ただ
し、点線は二重結合である）の化合物を形成させる、 （ｂ）式（１）において点線により表された二重結合を
水素化還元することにより、式（■）（ただし、点線は
２個の水素を表す）で示される化合物を生成させる、 （ｃ）式（りで示される化合物の塩を対応する遊離化合
物に変換する、 （ｄ）式Ｒ３Ｌ（ただし、Ｒ３は上記の意味を有し、（
式中、Ｒ’、Ｒ”、ｎ、ｐ、ｑおよび点線は上記の色味
を有する） で示される化合物と縮合する、 （ｅ）式（１）の化合物を、対応する医薬的に許容し得
る塩に変換する、 （ｒ）式（１）の化合物を酸化することにより式（＋）
のＲ３戊分の対応するＮ〜オキソドを生成させるか、ま
たはＲ’１ｆｆ１分のＮ−オキシドを対応するアミンに
還元する、 （ｇ）Ｒ’ニトロ置換基をＲＩアミノ置換基に還元する
か、またはＲ１アミノ置換基をアルキル化らしくはアシ
ル化するか、またはＲ’ヒドロキン置換基をアルキル化
するか、またはＲ１アルコキノ置換基を脱アルキル化す
るか、またはＲ１ベンノルオキシ置換基を式（１）の対
応する化合物に悦べンジル化する、 （ｈ）式（Ｘｍ （式中、Ｒ５Ｒ２，Ｒ３、ｐおよびｑは上記の意味を有
する） で示される化合物の３８．４．５および６位を水素化す
る、 （ｉ）式（１）で示される化合物の異性体またはジアス
テレオマーの混合物を、単一異性体またはジアステレオ
マーに分離する、または （ｊ）光学活性試薬により段階（ａ）ないしくｉ）のい
ずれかを行う。

ホルミル化段階では、式（１）の化合物は、下記反応式
■に示された反応順序により製造される。

反応式！ （式中、ＸｍＯＨ１−ＯＲ（Ｒ＝アルキル）またはハロ
ゲン、およびｎｓ　ｐ％Ｑ、　Ｒ＋、Ｒ″およびＲ３は
、上記「発明の構成」の項で広範に定義した意味を有す
る） 段階ｌ この発明の方法の段階ｌでは、式Ｉ１１で示される縮合
環二環式酸、エステルまたはハライドを、適当なアミン
と反応させて、式１１の対応するアミドを形成させる。

一般に、式Ｉ１１の化合物および式Ｒ″ＮＨ，のアミン
は、当業界で周知であり、市販されているか、または当
業界の熟練者に使用され得る方法に従い製造される。例
えば、式（ＩＩＩＸただし、ＸはＯＨであり、ｐは！で
あり、Ｒ′はメトキシ（特に酸に対してメタ）であり、
ｑはＯであり、ｎは１または２である）で示される化合
物は、ローベンクールおよびシャツミラー、「ジャーナ
ル・オン・ザ・ケミカル・ソザエティー、パーキン・ト
ランザクションズ［Ｊ（Ｊ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　
Ｐｅｒｋｉｎ　Ｔｒａｎｓ、　ｌ）、１９７６．９４４
により報告されている。非置換化合物（ｐおよびｑが両
方とも０であり、ｎは１．２または３である）は容易に
使用され得るか、または当業界で周知の方法に従い製造
され得る。

この発明の化合物の製造に有用な他の出発物質は、市販
されているｌ−シアノ−４−アルコキシナフタレン類ま
たはｌ−シアノ−２−アルコキシナフタレン類であり、
これらは加水分解され、式（ＩＩＩＸただし、ｘはＯＨ
であり、Ｒ’は４−アルコキシまたは２−アルコキシで
あり、ｑはＯであり、ｎは２である）の対応する出発酸
に還元され得る。ハロゲン置換テトラロン類はよく知ら
れており、０−ハローグーフェニル酪酸から製造される
。これらのテトラロン類は全て、アルカリ金属ボラナー
ト、例えばナトリウムまたはカリウム・ボラナートによ
り適当なアルコール（反応式１１の式Ｘ）に還元され、
後記反応式ＩＩに従い酸に変換され、ラクトンとしてＲ
３ＮＨ，化合物と反応することにより、式（ＩＩ）のア
ミドを生成し得る。この段階で有用な式Ｒ’Ｎ）Ｉ、で
示されるアミン類には、Ｒ３がこの出願の「発明の構成
および定義」の項における定義を有するアミンが含まれ
る。特に有用なのは、Ｒ″′が下記の基の一つであるア
ミン類である。

ｌ−アザビシクロ［２６，２，２］オクタ−３−イル、 ｌ−アザビシクロ［２，２，２］オクタ−４−イル、 エンド−９−メチル−９−アザビシクロ［３３、！］ノ
ナー３−イル、 エンド−８−メチル−８−アザビシクロ［３゜２．１］
オクタ−３−イル、 エキソ−８−メチル−８−アザビシクロ［３゜２．１］
オクタ−３−イル、または エンド−１−アザビシクロ［３，３，１］ノナ４−イル
。

段階ｌが行なわれる場合の反応条件は、アミド形成に関
して標準的な条件である。一般に、アミンを不活性有機
溶媒に溶かした溶酸を、通常の条件、例えばマーチ、「
ジャーナル・オン・アドバンスト・オーガニック・ケミ
ストリー」（Ｊ、＾ｄｖａｎｃｅｄ　Ｏｒｇａｎｉｃ　
Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、１９８５、第３版、３７０−３
７６頁に記載された条件下で反応させる。

特に有用な方法は、ジメチルアルミニウムアミン（Ｍｅ
ｔＡＩＮＨＲ３）としてのアミドとアルキルエステル（
弐Ｉ１１、ただし、Ｘは低級アルコキシ、例えばエトキ
シである）の反応である。適当な非反応性有機溶媒（例
、トルエンまたはジクロロエタン）を用いることにより
、穏やかな条件、例えば周囲圧および周囲温度より低温
、好ましくは約−１０℃〜約＋２０℃の湯度で反応が行
なわれ得る。反応は、一般に数時間内に完了する。

段階２ この段階では、式（１１）として示されたこの発明の新
規中間体アミドを、強塩基の存在下、ホルミル化剤と反
応させる。この反応は、非反応性エーテル性溶媒、例え
ばジエチルエーテル、ジメトキシエタンまたはテトラヒ
ドロフラン（ＴＨＦ）中で行なわれるが、最後のものが
好ましい。この反応に有用なホルミル化剤は、式（ＩＩ
）のアミドとホルミル基（−ＣＨ＝Ｏ）との反応を達成
させる化合物であればよく、特にジアルキルホルムアミ
ド、例えばジメチルホルムアミド（Ｄ　Ｍ　Ｆ　）、ジ
エチルホルムアミド等、Ｎ−アリール−Ｎ−アルキルホ
ルムアミド、例えばＮ−フェニル−Ｎ−メチルホルムア
ミド等がある。ホルミル化剤は、一般にアミド（１１）
と比べてモル過剰、例えば約１．１〜約５゜０の割合で
使用され、１．５〜２．５が好ましい。

この反応に有用な強塩基は、反応の進行を助けるもので
あり、適当なアルキルリチウムまたはグリニヤール試薬
であり得る。ｎ−ブチルリチウムはその利用能故に特に
有用である。一般に、この反応は、アルキルリチウムの
酸化を防ぐため不活性雰囲気（例、アルゴン）下、約−
７０℃〜周囲温度の範囲の温度で行なわれる。低温はこ
の段階で形成された中間体アニオンを安定させると考え
られているため、温度は好ましくは約−２０°Ｃ〜約０
℃である。

匪阪工 この段階では、二重結合（式Ｉで点線により表され、式
ＩＡで詳しく示されている）を水素化により還元する。

この反応は、はぼ周囲圧力〜約２０００ｐｓｉの範囲の
圧力下はぼ周囲温度〜約１００℃の範囲の温度で標準水
素化触媒を用いた標準水素化条件下で行なわれる。水素
化は、例えばエタノール、ＤＭＦ、酢酸、酢酸エチル、
テトラヒドロフラン、トルエンなどの適当な極性有機溶
媒中で行なわれる。

標準触媒（例、ロジウム・アルミナ等）が使用され得る
が、特に有用な触媒は、２０％水酸化パラジウム炭素、
１０％パラジウム炭素、アルドリッチから入手されるバ
ールマンの触媒（５０％８．０〜２０％パラジウム含有
率）、パラジウム／ＢａＳＯ４である。還元は、使用さ
れる触媒、圧力、溶媒および温度によって数時間〜２日
またはそれ以上の日数にわたって行なわれる。例えば７
０％過塩素酸および２０％水酸化パラジウム炭素と共に
酢酸を用いると、化合物は約２４時間、約５０ｐｓｉお
よび約８５℃で充分に還元され得る。

還元される化合物は、遊離塩基として、または前述の酸
付加塩から選ばれる塩形態、特に塩酸塩、臭化水素酸塩
、カンファースルホン酸塩、酢酸塩等の形態で使用され
得る。光学活性酸を使用する場合、これは一方の異性体
の優先的形成に影響を与えることが多い。

異性体の製造 式（１）を参照すると、この発明の化合物の中には少な
くとも１個または２個の不斉炭素原子（キラル中心）を
有し得るものがあることは明らかである。炭素原子３お
よび３Ｒ間の点線が結合を示す場合、式（１）の化合物
は、Ｒ３置換基、すなわち３′または４′位（環原子２
として示されたＮ原子に結合している）に１個の不斉炭
素原子を有し得る。

若干のＲ３置換基、例えばｌ−アザビシクロ［２゜２．
２］オクタ−４−イル、エンド−８−メチル８−アザビ
シクロ［３，２，１］オクタ−３−イル、エキソ−８−
メチル−８−アザビシクロ［３，２゜１］オクタ−３−
イルおよびエンド−９−メチル−９−アザビシクロ［３
，３，１］ノナ−３−イル置換基は、不斉炭素原子（キ
ラル中心）をもたない。

従って、非キラルＲ３置換基並びに炭素原子３および３
Ｒ間の二重結合を含む式（１）の化合物は、非キラル化
合物である。

炭素原子３および３Ｒ間の点線が２個の水素原子を表す
場合、式（１）の化合物は、少なくとも１個の不斉炭素
原子、すなわち３ａの番号が付いた炭素原子を有する。

Ｒ３がキラル置換基である場合、式（１）の化合物は２
個の不斉炭素原子を有する。

１個の不斉炭素原子を有する式（１）の化合物の場合、
２種の光学対掌体形態、すなわちカーノ等の規Ｉりによ
り測定された（Ｒ）−および（Ｓ）一形態が存在する。

光学対掌体の分割に適した若干の方法が使用され得るが
、好ましい方法は、光学対掌体から誘導されたジアステ
レオマー化合物の製造によるものである。分割は、式（
１）の化合物から誘導された共有結合ジアステレオマー
化合物およびジアステレオマー錯体により達成され得る
が、好ましいノアステレオマ−化合物は解離可能である
。一般に、共有結合ジアステレオマーはクロマトグラフ
ィーにより分離されるが、好ましいのは溶解度差異によ
る分離／分割技術である。

好ましい方法において、１個の不斉炭素原子を有する式
（１）の化合物は、ラセミ基質（Ｒ，Ｓ）および光学活
性酸間の結晶性ジアステレオマー塩類の形成により分離
される。式（１）の光学対掌体により解離可能な塩類を
形成する適当な分割剤の例としては、一般に酒石酸、０
−ニトロタルトラン酸、マンデル酸、りんご酸、２−フ
ェノキシプロピオン酸、ヒドロアトロバ酸および２−ア
リールプロピオン酸またはカンファースルホン酸がある
。

別法として、選択的結晶化、直接結晶化またはクロマト
グラフィーが使用され得る。式（Ｉ）の光学対掌体の製
造に適用され得る分割技術の詳細な具体例は、ジャン・
ジャック、アンドレ・コレット、サミュエル、ウィーン
、「エナンチオマーズ、ラセメーツ・アンド・レゾルー
ションズＪ（Ｅｎａｎｔ　ｉｏｍｅｒｓ、Ｒａｃｅｍａ
ｔｅｓ　ａｎｄ　Ｒｅ５ｏｌｕｔｉｏｎｓ）、ジョーク
０ウイリー・アンド・サンズ、インコーホレイテッド（
１９８１）に記載されている。

２個の不斉炭素原子を有する式（■）の化合物は、第１
の不斉炭素原子がＲまたはＳであり得、第２の不斉炭素
原子も同様であり得るため、全部で４種の異性体を有す
るジアステレオマー化合物として存在する。例えば、（
３ａＲ，３°Ｒ）分子は、（３ａＳ、３°Ｓ）化合物の
鏡像である、すなわち、それらは光学対掌体である。ま
た、（３ａＳ、３’Ｒ）化合物は（３ａＲ，３’Ｓ）化
合物の光学対常体である。

２対の光学対掌体は互いにジアステレオマーの関係にあ
る、すなわち、それらは−セットで非光学対掌体対であ
る。光学対掌体として、（３ａＲ，３Ｒ）化合物および
（３ａＳ、３°Ｓ）化合物は、それらが等量で反対方向
に偏光面を回転させる点を除き、同じ物理特性を有する
。さらに、それらは異なる割合で他の光学活性化合物と
反応する。

しかしながら、一対のジアステレオマーの光学対掌体の
特性は、他のジアステレオマ一対の特性と同じではない
。言い替えれば、（３ａＳ　、　３°Ｓ）化合物は、（
３ａＲ，３’Ｓ）および（３ａＳ　、　３°Ｒ）化合物
とは異なる物理特性を有する。それらは、異なる融点、
沸点、溶解度、反応性および他の特性を有する。

ジアステレオマーを生じる非光学対掌体対は、異なる融
点、沸点および溶解度を有するため、これらの対は、慣
用的手段、例えば溶解度差異に基づく結晶化技術を適用
可能にする塩形成方法により容易に分離され得る。しか
しながら、ジアステレオマーを形成する遊離塩基または
それらの塩類はまた、クロマトグラフィー技術により分
離され得る。ノアステレオマ−は異なる物理特性を有す
るため、光学産性補助試薬、例えば分割剤を使用する必
要は全く無い。塩形成の場合、上記の塩を形成している
酸は、それらが結晶性塩を形成するものであれば、全て
分離技術に使用され得る。クロマトグラフィー分割の特
別な利点は、それらが一般に高純度状態で両ジアステレ
オマーを与えることである。上記ジアステレオマー分離
を目的とする場合、あらゆるタイプのプレパラティブ・
クロマトグラフィーが使用され得る（重力カラム、薄層
、乾燥カラム並びに高および中圧液体クロマトグラフィ
ー）。適用可能な方法の具体的な詳細は、ノヤン・ジャ
ック、アンドレ・コレット、サミュエル、ウィーン、「
エナンチオマーズ、ラセメーツ・アンド・レゾルーンヨ
ンズＪ（ＥｎａｎＬ　ｉｏｍｅｒｓ、Ｒａｃｅｍａｔｅ
ｓ　ａｎｄ　Ｒｅ５ｏｌｕｔｉｏｎｓ）、ジョーン◆ウ
ィリー・アンド・サンズ、インコーホレイテッド（１９
８１）、第５章に記載されている。

２対の光学対掌体の分離後、各対は、光学対掌体の分離
に関して一般的に使用されている方法により分割され得
、例えばラセミ体に関する過飽和溶液における光学対掌
体の結晶化速度の差異に基づく直接結晶化による分割さ
れ得る。別法として、１個の不斉炭素原子を有する式（
１）の化合物に関する記載に従い、分割剤および分画結
晶化が使用され得る。

別法として、この発明の化合物は、光学活性試薬を用い
て製造され得る。例えば、式Ｒ’ＮＨｔ（ただし、■３
は上記の意味を有する）で示される（ｒＲ）〜または（
Ｓ）−アミンを用いることにより、式（１１）で示され
る個々の異性体が製造され得、式（ＩＡ）または（ＩＢ
）で示される個々の異性体に変換され得る。これは、式
（１１）のアミドに関する実施例Ｉ　Ａ（２）、２Ａ、
および式（ＩＡ）の化合物に関する実施例４Ａ（２）、
５Ａ、Ｃ％Ｄ、および式（ＩＢ）の化合物に関する実施
例７により示される。

式（Ｉ）の化合物のキラル中心における立体配置は、円
偏光二色性、好ましくは単一結晶Ｘ線分析により評価さ
れ得る。

他の製造方法 また、当業界の熟練者であれば、式（１）の化合物が酸
付加塩または対応する遊離塩基として製造され得ること
は明白である。酸付加塩として製造する場合、化合物は
、適当な塩基、例えば水酸化アンモニウム溶液、水酸化
ナトリウム、水酸化カリウムなどで処理することにより
遊離塩基に変換される。遊離塩基を酸付加塩に変換する
場合、化合物を適当な有機または無機酸（前述）と反応
させる。

また、当然、式（１）で示される化合物のＮ−オキシド
（ｎ３の環状アミン部分のＮ−オキシド）であるこの発
明の化合物は、式（１）の化合物を酸化剤、例えば過ト
リフルオロ酢酸、過マレイン酸、過安息香酸、過酢酸、
ｍ−クロロペルオキシ安息香酸と反応させることにより
当業界で周知の手段により製造される。ｍ−クロロペル
オキシ安息香酸を用いる場合、酸化は、不活性有機溶媒
、例°えばハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン
中冷却下で行なわれる。この酸化を効果的に行うために
は、式（Ｉ）の化合物は好ましくは遊離塩基形態である
。

式（【）の化合物のＮ−オキシドはまた、当業界でよく
知られた方法により還元され得る。この目的には若干の
還元剤が適当であり、具体的には二酸化硫黄、硫黄その
もの、アルカリボラナート、例えばリチウムまたはナト
リウム・ボラナート、または三塩化もしくは三臭化燐が
ある。この反応は０ないし８０℃の温度で行なわれるが
、温度を徐々に上げ、反応混合物を随時振り混ぜる。Ｎ
オキシドの中には融点の低いものらあるため、還元は追
加溶媒無しで行なわれ得る。溶媒が使用されている場合
、好ましい溶媒は、アセトニトリル、エタノールまたは
水性ノオキザンである。

還元剤または反応生成物の多くは危険な性質を有するた
め、刺激性の発煙への暴露を避けるために閉鎖的システ
ムの中で製造すべきである。

式Ｒ３Ｌ（式中、Ｒ３は前記の意味であり、Ｌは脱離基
（ハロゲン、メシルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ
、エタンスルホニルオキシまたはトシルオキシ）である
）で示される化合物と式（Ｘｌｌ＋）で示される化合物
との縮合は、通常のアミドアルキル化条件下で行なわれ
る。式（Ｘｌｌ＋）のアミドは非常に弱い塩基である。

アミドを活仕化するため、まず、それらをアニオンに変
換することにより、それらの反応性を高めなければなら
ない。これは、強塩基、例えばナトリウム、好ましくは
水素化ナトリウムおよびアルキル・アルカリ化合物、例
えばブチルリチウムを用い、アルキル化剤Ｒ３Ｌを加え
ることにより行なわれる。アルキル化は酸ＨＬの放出を
伴うため、普通は化学量論的過剰で強塩基が使用される
。アルキル化は、一般に不活性溶媒中２０ないし１００
℃の温度で行なわれる。

不活性溶媒、例えばＮ、Ｎ−ジアルキルホルムアミド、
例えばＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはテトラヒド
ロフランが使用される。

別法として、アルキル化は、相間移動触媒により行なわ
れ得る。この反応は、水相としての濃縮アルカリ水酸化
物溶液および生成物に関して不活性の溶媒を含む非水相
から成る慣用的触媒２相系で行なわれ得る。この反応は
、１０〜５０％過剰で使用されるアルキル化剤Ｒ’Ｂｒ
を、相間移動触媒、例えば硫酸水素テトラ−ｎ−ブチル
アンモニウムを含む系にゆっくりと加えることにより行
なわれる。肢体−液体２相系の代わりに、相間移動触媒
、例えば硫酸水素テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムの存
在下、不活性溶媒に懸濁した粉末アルカリ金属水酸化物
／アルカリ金属炭酸塩を含む固体−液体系を用いること
ができる。両方の場合とも、反応が完了するまでアルキ
ル化剤を加えた後、反応混合物を還流状態に保つ。生成
した混合物を室温に冷却し、有機相を分離後、または他
の慣用的方法、例えば抽出により式（１）の化合物を単
離する。この方法の詳細は、「ノンセンス、コミュニケ
ーションズＪ（Ｓｙｎｔｈｅｓ　ｉｓ　、　Ｃｏｍｍｕ
ｎｉｃａｔ　１ｏｎｓ）、＋００５（＋９８１）に記載
されている。

式（Ｘｌｌ＋）のアミドは、上記段階（ａ）に関して記
載されたホルミル化方法により得られる。

Ｒ１ヒドロキシ、ニトロまたはアミノ置換基を有する式
（＋）の化合物は、自体公知の方法で他のＲ１置換基に
変換され得る。Ｒ１ニトロ基は、若干の詳しく記載され
た方法、金属還元剤、例えば亜鉛、鉛また鉄および酸、
接触水素化、硫化物、例えば硫化水素ナトリウム、硫化
アンモニウム、三水素化アルミニウムと塩化アルミニウ
ムの錯体またはヒドラジンおよび触媒によりアミノ基に
変換され得る。特に有用な方法は、ジョフェ、タルタコ
フスキーおよびノビコツによる「ルンアン・ケミカル・
レビューズｊ（Ｒｕｓｓ、　Ｃｈｅｍ、　Ｒｅｖ、）、
３５．１９−３２（１９６６）に記載されている。

また、生成したアミノ化合物はアルキル化またはアシル
化され得る。アルキル化は、アルキルハライド、スルフ
ェート、例えばジメチルホルムェＬ＊ｆｉ−ＩＪ　づ　
１雪□−ト　→　−Ｌ　？−ト　ハ　ト；す、′↓ｈｈ
　　ス　　　−；プ２　；ノ化合物はまた、自体公知の
方法でアノルハライド、無水物、エステルまた酸により
アシル化され得る。条件は、よく知られたショツテン−
バウマン方法の条件に従う。水性アルカリを加えて遊離
した水素ハライドと合わせることが多い。酸が使用され
ている場合、この反応は、室温で脱水剤、例えばジシク
ロへキシルカルボジイミドまたはＮＮ゛−カルボニルジ
イミダゾールにより良い収率で続行される。アシル化は
また、適当な有機溶媒（トルエン、テトラヒドロフラン
、酢酸エチル）中、機械的に充分撹はんしながら酸塩化
物と遊離塩基の無水カップリングとして行なわれ得る。

Ｒ１かアルコキシである式（１）の化合物はまた、Ｒ１
がヒドロキシ基である化合物からアルキル化により製造
され得る。この反応は、穏やかな条件下、ジアゾ化合物
、例えばジアゾメタンに上り病収率で迅速に進行する。

しかしながら、最善の方法は、塩基の存在下で行なわれ
るウィリアムソン反応である。

マぜｒＹＩｖ）のｌト、仝、伽を十　　τ禾虎７１．．
＞全一の唄Ｏ〜１１ル素化に関する公知方法により式（
１）の化合物に水素化され得る。

式（Ｘｍの化合物は、不活性溶媒中８０〜２００℃で所
望により置換されていてもよいｌ、８−ナフタール酸無
水物および式Ｒ’　Ｎ　Ｈｔで示されるアミンの混合物
を、好ましくは脱水剤、例えば無水物またはジイミドの
存在下完了するまで加熱し、次いでベンゾ［ｄｅ］イソ
キノリン−１，３−ジオン誘導体の３位のカルボニル基
をアルカリボラナートで還元することにより製造される
。式（Ｘ　Ｉ　Ｖ）の化合物から式（りの化合物への水
素化は、公知方法で行なわれ、ナフタレン誘導体をテト
ラリンに変換する。Ｒ１がヒドロキシである式（１）の
化合物は、式（■）（ただし、Ｒ′はアルキルオキシま
たはフェニルアルキルオキシ、特にベンジルオキシであ
る）で示される出発物質の脱アルキル化または脱ベンジ
ル化により製造される。

好ましくは脱アルキル化は、好ましくはヨー化水素また
は臭化水素によるアルキルアリールエーテルの酸開裂に
より行なわれる。他の適当な開裂剤は、ルイス酸、例え
ばＢＦ３、ＢＣｌ、、ＢＢｒａもしくはＡ　ＩＣ：１３
または無水スルホン酸またはグリニヤール試薬である。

ＨＢ　ｒまたはＨｌを使用する場合、反応は、一般に、
溶媒を用いず高温、すなわち４０℃〜反応混合物の沸点
、好ましくは６０〜９５℃で過剰の開裂剤を用い、アル
キルアリールエーテルの酸付加塩に上り行なわれる。

脱ベンジル化は、水素気流下、不活性溶媒に溶かしたベ
ンジルアリールエーテルに上りパラジウム、白金または
ロジウム触媒の存在下はぼ室温で行なわれる。触媒をろ
過により除去して回収および再生することが多い。

［製造法コ 従って、この発明の治療に有効な化合物は、特に （１）強塩基の存在下、式（１１）のアミドをホルミル
化剤と反応させて式（Ｉ　Ａ）の化合物を形成させるか
、 （２）式（ＩＡ）の化合物を水素化することにより、式
（ＩＢ）の化合物を形成をさせるか、（３）式（））の
化合物の酸付加塩を対応する遊離塩基に変換するか、 （４）式（＋）の化合物の遊離塩基を対応する医薬的に
許容し得る塩に変換するか、 （５）式（１）の化合物を酸化することにより、式（１
）のＲ３成分の対応するＮ−オキシドを形成させるか、
または （６）式（１）の化合物の異性体混合物を、単一異性体
に分離する ことにより製造される。

上記最終段階プロセスのいずれかにおいて、式（１）、
ＣＩＡ）、（【Ｂ）または（！１）と示したものは、ｎ
、　ｐｌｑ、　ｎ’、　Ｒ”、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｕＳ
Ｘ、　ｙおよび２が「発明の構成」の項に記載された最
も広い定義と同じである式を指し、上記プロセスは現在
好ましい態様に特に充分当てはまる。

製造例１ Ａ、この製造例は、式（ＩＩＸ特にｑは０である）の化
合物の製造方法であって、前記化合物がこの発明の式（
１）の化合物の製造における中間体として有用である方
法の包括的記載を示す。一般に、この方法は３段階によ
り構成される。

反応式１１ この３段階プロセスを用いることにより、式（ＩＩ）（
ただし、ｐｓ　ｎｓ　Ｒ’およびＲ３は広く定義されて
いる）の化合物（すなわち、式（Ｄの化合物ら）が製造
され得るが、そＣは、式（ＩＩ８ただし、ｎは３、およ
びｐは０である）の化合物の製造に特に有用である。

段階ｌでは、式（Ｘ）のアルコールを、高温で強塩基、
例えばアルキルリチウム（例、ｎ−プチルリヂウム）と
反応させることにより、中間体アニオンを生成する。こ
の反応は、適当な不活性有機溶媒、例えばアルカン、例
えばヘキサン中、還流温度で中間体の形成に充分な期間
行なわれる。次いで、二酸化炭素を吹き込んで反応を完
了させ（約５時間）、式（ｘｌ）のラクトンを生成する
。

段階２では、生成したラクトンを、反応式■における式
（Ｉｌｌ）のエステルからのアミド形成に関して前述し
た条件と似た条件下、式Ｒ’ＮＨ！で示されるアミンと
反応させる。

段階３では、生成したヒドロキシアミドを還元すること
により、標準還元性触媒、例えば２０％水酸化パラジウ
ム炭素を用いた標準還元（水素化）条件下、式（１１）
の化合物が生成される。

Ｂ、２，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロシクロヘ
プタ［ｃｄ］イソベンゾフラン−２−オン（式（ＸＩＸ
ただし、ｎ＝３およびｐ＝０）の化合物）。

（１）還流下加熱したヘキサン（ｌｏＯｍｌ）に５゜６
．７．８−テトラヒドロ−９Ｈ−ベンゾシクロへブテン
−９−オール（４，０３ｇ、３１．９ミリモル）を溶か
した溶液に、５分間ヘキサン（３２ｍｌ、８０．０ミリ
モル）中ｎ−ブチルリチウムの２．５モル溶液を滴下し
た。２０時間還流下加熱した後、撹はん混合物を１０℃
に冷却し、乾燥二酸化炭素を５時間吹き連むと、その間
白色沈澱が分離された。

反応混合物を水（１００ｍｌ）で希釈し、酢酸エチルで
抽出した。氷水浴中で撹はんしながら水溶液を濃塩酸に
よりｐＨ２、０に調節した。生成した比澱をろ通し、ヘ
キサンから再結晶化すると、２．６゜７．８，９，９ａ
−ヘキサヒドロンクロヘプタ［ｃｄ］イソベンゾフラン
−２−オン（２，６３ｇ）、ｍｐ８４８５℃が得られた
。

これらの段階のさらに詳しい具体例については、（２１
−（３）実施例３参照。

［実施例］ 実施例１ 式（ＩＩＸただし、ｎはｌである）で示される化合物の
製造。

Ａ、Ｎ−（＋−アザビシクロ［２，２，２］オクタ３−
イル）−４−インダンカルボキンアミド（式（ＩＩＸた
だし、ｎ＝　１　、ｐ＝ｑ＝ＯおよびＲ３−１アザビン
クロ［２，２，２］オクタ−３−イル）の化合物）。

４−インダンカルボン酸エチルから（式（Ｉｌｌ）、た
だし、Ｘ　”　ＯＣ−Ｈ６、反応式１１段階ｌ）。

（１）トルエン（２０ｍｌ）に（Ｒ３）−３−アミノ−
１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン（１，５１ｇ
。

１２ミリモル）を溶かした溶液を、温度が１０℃を越え
ないようにして、トルエン（６ｍｌ）にトリメデルアル
ミニウム（１２ミリモル）を溶かした撹はん溶液に滴下
した。混合物を３０分間撹はんし、トルエン（２０ｍｌ
）に４−インダンカルボン酸エチル（２，１６ｇ、　　
１１．３　ミリモル）を溶かした溶液を徐々に加えた。

反応混合物を還流下１６時間加熱し、次いで室温に冷却
した。反応混合物を０℃で塩酸水溶液（１０％、２０ｍ
１）に加えた。層の分離後、水層をＩＯＮ水酸化ナトリ
ウム水濱液により塩基性にし、酢酸エチルで抽出した。

有機層を無水炭酸カリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮する
と、２．４２８（７９％）の白色固体が得られた。酢酸
エチルから再結晶化した試料からは、（Ｒ３）−Ｎ（ｌ
−アザビシクロ［２，２，２］オクタ−３−イル）４−
インダンカルボキシアミド、ｍｐ１５８−１５８．５℃
が得られた。Ｃ＝？ＨｔｔＮ　ｔｏに関する元素分析、
計算値：Ｃ７５，５２、Ｈ８、２０、Ｎ１０１３６゜実
測値：０７５．９５、■（８、２２、Ｎ１０１５０゜ （２）Ａ（１）部の上記手順に従うが、ただし、（ｎＳ
）−混合物の代わりに（Ｓ）−または（Ｒ１−３アミノ
−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタンを用いると
、（Ｓ）−Ｎ−（＋−アザビシクロ［２，２２］オクタ
−３−イル）−４−インダンカルボキンアミド（収率６
０％）、ｍｐ１５９−１６０℃、［αｌ”−４７，５＠
（ｃＯ，４、ＣＨＣｌａ）、または（Ｒ）−Ｎ−（１−
アザビシクロ［２，２，２］オクタ−３−イル）−４−
インゲンカルボキンアミドが得られる。

８０式（ＩＩＸただし、ｎは１およびＲ３は別の置換基
である）で示される他の４−インダンカルボキシアミド
類。

この実施例のＡ（＋）部の手順に従うが、ただし、（Ｒ
９）−３−アミノ−１−アザビシクロ［２，２゜２］オ
クタンを、 ４−アミノ−１−アザピノクロ［２，２，２］オクタン
、 エンド−３−アミノ−９−メチル−９−アザビシクロ［
３，３，１コノナン、 エンド−３−アミノ−８−メチル−８−アザピノクロ［
３，２，１］オクタン、 エキソ−３−アミノ−８−メチル−８−アザピノクロ［
３，２，１］オクタン、またはエンド−４−アミノ−！
−アザビシクロ［３，３１］ノナン に変えると、式（Ｉ　＋）で示される下記化合物が各々
製造される。

Ｎ−（１−アザビシクロ［２，２，２］オクタ−４イル
）−４−インダンカルボキンアミド、Ｎ−（エンド−９
−メチル−９−アザビシクロ［３，３，１］ノナ−３−
イル）−４−インダンカルホキジアミド、 Ｎ−（エンド−８−メチル−８−アザビシクロ［３，２
，１］オクタ−３−イル）−４−インダンカルボキンア
ミド、 Ｎ−（エキソ−８−メチル−８−アザビシク〔１１３２
，１］オクタ−３〜イル）−４−インダンカルボキンア
ミド、または Ｎ−（エンド−１〜アザピツクロ［３，３，１］ノナ４
−イル）−４゛−インダンカルボキンアミド。

Ｃ，５−メトキシ−Ｎ−（１−アザビシクロし２２．２
］オクター３−イル）インダンカルボキシアミド。

この実施例のＡ（１）またはＡ（２）部の手順に従うが
、ただし、４−インダンカルボン酸エチルの代わりに５
−メトキシ−４−インダンカルボン酸エチルをちいると
、（Ｒ９ｌ−５−メトキシ−Ｎ（ｌ−アザビシクロ［２
，２．２］オクタ−３−イル）−４−インダンカルボキ
シアミドまたは各（Ｓ）−または（Ｒ）−異性体が得ら
れる。

実施例２ 式（ｌ　＋）（ただし、ｎは２）の化合物の製造。

Ａ、（Ｓ）−Ｎ−（１−アザビシクロＥ２．２．２１オ
クタ−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１
−ナフタレンカルボキソアミド（式（Ｉり（ただし、ｎ
＝２、り＝Ｑ＝ＯおよびＲ３＝（Ｓ）−１−アザビシク
ロ［２，２，２］オクタ−３−イル）で示される化合物
）。

５．６，７．８−テトラヒドロ−１−ナフタレンカルボ
ン酸から。（式（ＩＩＩ）、Ｘ　＝　ＯＨ１反応式１１
段階り ジクロロメタン（２０ｍｌ）に５．６，７．８−テトラ
ヒドロ−１−ナフタレンカルボン酸（オフォスアサンテ
およびストック、「ツヤ−ナル・オン・オーガニック・
ケミストリーＪ（Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、）、１９
８６．５１　：５４５２Ｘ２．０６ｇ、　　Ｉ　ｌ　、
７ミリモル）、オキサリルクロリド（１ｍｌ、　　＋　
１．７ミリモル）およびツメチルホルムアミド（０、１
ｍｌ）を溶かした溶液を、室温で１時間撹はんした。次
いで、混合物を減圧下濃縮し、残留物をジクロロメタン
（２０ｍｌ）に溶かした。生成した溶液を０℃で、ジク
ロロメタン（２０ｍｌ）に（Ｓ）−３−アミノ−ｌアザ
ビシクロ［２，２，２］オクタン（１，４８ｇ、ｌｌ　
７ミリモル）を含む溶液に滴下した。溶液を室温で３０
分間撹はんし、溶媒を減圧下ａ縮した。

残留物を水に溶かし、酢酸エチルで洗浄した。水層をＮ
Ｈ，ＯＨにより塩基性にし、ジクロロメタンで抽出した
。ジクロロメタンを無水炭酸カワラムにより乾燥し、ろ
過し、次いで濃縮すると、２７５ｇの白色結晶が得られ
た。酢酸エチル／ヘキサンから再結晶化した試料からは
、（Ｓ）−Ｎ−（１アザビシクロ［２，２，２］オクタ
−３−イル）５．６，７．８−テトラヒドロ−１−ナフ
タレンカルボキシアミド、ｍｐ１５９−１６０℃、［α
］”１１２　、１°（ｃｏ、６５、ＣＩ−Ｉ　Ｃ１３）
が得られた。

Ｂ１式（ＩＩＸただし、ｎは２およびＲ″は別の置換基
である）で示される他の５．６，７．８−テトラヒドロ
−１−ナフタレンカルボキンアミド。

この実施例２のＡ部の方法に従うが、ただし、（Ｓ）−
３−アミノ−１−アザピックロ［２，２，２］オクタン
を、 ４−アミノ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン
、 エンド−３−アミノ−９−メチル−９−アザピノクロ［
３，３，１コノナン、 エンド−３−アミノ−８−メチル−８−アザヒフクロ［
３，２，１］オクタン、 エキソ−３−アミノ−８−メチル−８−アザピノクロ［
３，２，１］オクタン、またはエンド−４−アミノ−１
−アザビシクロ口［３３１］ノナン に変えると、式（１１）で示される下記化合物が各々製
造される。

Ｎ−（１−アザビシクロ［２，２．２］オクタ−４イル
）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフタレンカ
ルボキシアミド、 Ｎ−（エンド−９−メチル−９−アザビシクロ［３３．
１］ノナ−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ
−１−ナフタレンカルボキンアミド、Ｎ−（エンド−８
−メチル−８−アザビシクロ［３２、ｌ］オクタ−３−
イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフタレ
ンカルボキンアミド、Ｎ−（エキソ−８−メチル−８−
アザピックロ［３，２，１］オクタ−３−イル）−５，
６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフタレンカルボキノ
アミド、または Ｎ−（エンド−１−アザピノクロ［３，３，１］ノナ４
−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１ナフタレ
ンカルボキンアミド。

Ｃ，２−メトキン−１４−メトキン−および４ベンジル
オキンーＮ−（１−アザビシクロ［２２２］オクタ−３
−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフタ
レンカルボキンアミド。

この実施例２のＡ部の方法に従うが、ただし、５．６．
７．８−テトラヒドロ−１−ナフタレンカルボン酸の代
わりに２−メトキノ−５，６，７，８テトラヒドロ−１
−ナフタレンカルボン酸を用いると、（Ｓ）−２−メト
キノ−Ｎ−（１−アザビシクロ［２，２，２］オクタ−
３−イル）−５，６，７゜８−テトラヒドロ−１−ナフ
タレンカルボキシアミド、ｍｐ２７０−２７１℃、その
４−メトキシ−異性体および（Ｓ’）−４−ペンジルオ
キンーＮ−（１アザビシクロ［２，２，２３オクタ−３
−イル）５．６．７　８−テトラヒドロ−１−ナフタレ
ンカルボキシアミドが得られる。

Ｄ、４−クロロ−Ｎ−（１−アザビシクロ「２２２］オ
クタ−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−■
−ナフタレンカルボキシアミド。

この実施例２のＡ部の方法に従うが、ただし、５．６，
７．８−テトラヒドロ−１−ナフタレンカルボン酸の代
わりに４−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ｌ
−ナフタレンカルボン酸を用いると、（Ｓ）−４−クロ
ロ−Ｎ−（１−アザヒフクロ［２，２，２］オクタ−３
−イル）−５，６，７，８テトラヒドロ−１−ナフタレ
ンカルボキンアミドが得られる。

Ｅ、Ｎ−（エンド−９−メチル−９−アザヒフクロ［３
，３．１］ノナ−３−イル）−５，６，７，８テトラヒ
ドロ−１−ナフタレンカルボキンアミド（式（ＩＩＸた
だし、ｎ＝２、ｐ＝ｑ＝ＱおよびＲ３−エンド−９−メ
チル−９−アザビシクロ［３，３．１］ノナ−３−イル
である）の化合物）。

ジクロロメタン（２０ｍｌ）に５．６，７．８−テトラ
ヒドロ−１−ナフタレンカルボン酸（５７１ｍｇ、３．
２４ミリモル）、オキサリルクロリド（０，４４ｍ１，
５．０ミリモル）およびジメチルホルムアミド（０，０
５ｍ１）を溶かした溶液を、室温で１時間撹はんした。

次いで、混合物を減圧下濃縮し、残留物をトルエン（ｌ
ｏｍｌ）に溶かした。生成した溶液を、５ｎ＋ｌの水お
よび２５ｍ１のトルエンにエンド３−アミノ−９−メチ
ル−９−アザビシクロ［３゜３．１］ノナン（５００ｍ
ｇ、　３．２４ミリモル）および炭酸ナトリウム（７０
０ｍｇ、　６．５　ミリモル）を含む撹はん混合物に滴
下した。２時間後、混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ）
で希釈した。層を分離し、有機層を無水硫酸マグネノウ
ムで乾燥し、威圧下濃縮すると、７００ｍｇの白色結晶
が得られた。酢酸エチルから再結晶化した試料からは、
Ｎ−（工ノド−９−メヂルー９−アザビンタロ［３，３
，１］ノナ−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒド
ロ１−ナフタレンカルボキシアミドｍｐ１６６−１６７
℃が得られた。

実施例３ 式（ＩＩＸただし、ｎは３である）で示される化合物の
製造。

Ａ、（Ｒ３）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２，２，２］
オクタ−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−
９１］−ベンゾシクロへブテン−１−カルボキシアミド
（式（ＩＩＸただし、ｎ＝３、ｐ＝ｑ＝ｏおよびＲ３＝
　１−アザビシクロ［２，２，２］オクタ−３イル）の
化合物、反応式■、段階２−３）。

トルエン（２０ｍｌ）に（Ｒ９）−３−アミノ−ｌアザ
ビシクロ［２，２，２］オクタン（１，ｏｏｇ、８ミリ
モル）を溶かした溶液を、温度が１０℃を越えないよう
にしてトルエン（ｌＯｍｌ）にトリメチルアルミニウム
（８ミリモル）を含む撹はん溶液に滴下した。混合物を
３０分間撹はんし、トルエン（ｌＯｍｌ）に２．６．７
，８，９，９ａ−へキサヒドロシクロペンタ［ｃｄ］イ
ソベンゾフラン−２−オン（製造例Ｉ　ＢＸｌ　、２５
ｇ、６．６ミリモル）を溶かした溶液を徐々に加えた。

反応ｄ合物を０．５時間還流下で加熱し、次いで周囲温
度に冷却した。固体が沈澱するまで水を徐々に加え、混
合物をろ過した。

固体を酢酸エチルで洸浄し、有機層を合わせ、濃縮する
と、（Ｒ８）−Ｎ−（＋−アザビシクロ（２２，２］オ
クタ−３−イル）−９８−９−ヒドロキシ−５，６，，
７，８−テトラヒドロベンゾシクロへブテン−■−カル
ボキノアミド（１，４２８、収率６８％）が得られた。

エタノール性塩酸から結晶化すると、塩酸塩、ｎｐ２３
９℃が得られた。

２０％水酸化パラジウム・炭素（０，５ｇ）に上るエタ
ノール性塩酸（２０ｍｌ）中（Ｒ３）−Ｎ−（１アザビ
シクロ［２，２，２］オクタ−３−イル）−９ト■−９
−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾシ
クロへブテン−１−カルボキンアミド（１，４２８、４
．５ミリモル）の還元は、２４時間５０ｐｓｉで行なわ
れた。触媒をろ過により除去し、ろ液を減圧下濃縮した
。カラム・クロマトグラフィー（メチレンクロリド中ｌ
Ｏ％メタノールおよび１％水酸化アンモニウム）により
生成物を精製すると、（Ｒ９）−Ｎ−（１−アザビシク
ロ［２，２，２］オクタ−３−イル）−５，６，７，８
−テトラヒドロ−９８−ベンゾシクロへブテン−１−カ
ルボキシアミドが得られた（０．５２８、収率３９％）
。

Ｂ１式（ＩＩＯただし、ｎは３およびＲ３は別の置換基
）で示される他の化合物。

この実施例３のＡ部の方法に従うが、ただし、（Ｒ９）
−３−アミノ−！−アザビシクロ［２、２。

２］オクタンを、 ４−アミノ−１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン
、 エンド−３−アミノ−９−メチル−９−アザビシクロ［
３，３，１］ノナン、 エンド−３−アミノ−８−メチル−８−アザビシクロ［
３，２，１］オクタン、 エキソ−３−アミノ−８−メチル−８−アザビシクロ［
３、２、１］オクタン、またはエンド−４−アミノ−１
−アザピノクロ［３，３１］ノナン に変えると、式（ＩＩ）で示される下記化合物が各々製
造される。

Ｎ−（１−アザビシクロ［２，２，２］オクタ−４イル
）−５，６，７，８−テトラヒドロ−９０−ベンゾシク
ロへブテン−１−カルボキシアミド、Ｎ−（エンド−９
−メチル−９−アザピノクロ［３，３，ｌコノチー３−
イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ベンゾ
ンクロヘプテン−１−カルボキシアミド、 Ｎ−（エンド−８−メチル−９−アザビシクロ「３２、
ｌ］オクタ−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒド
ロ−９Ｈ−ペンシンクロヘプテン−１−カルボキシアミ
ド、 Ｎ−（エキソ−８−メチル−９−アザビシクロ［３，２
，１］オクタ−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒ
ドロ−９Ｈ−ベンゾシクロへブテン−１−カルボキシア
ミド、または Ｎ−（エンド−１−アザビシクロ［３，３，１］オクタ
−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−９Ｉ４ ベンゾシクロヘプテン ■ カルボキシアミ ド。

実施例４ 式（１）（ただし、ｎは１および点線は結合である）で
示される化合物の製造。

Ａ、２−（１−アザビシクロ［２，２，２］オクタ３−
イル）−１，２，４，５−テトラヒドロシクロペンタ［
ｄｅ］イソキノリン−■−オン（式（ＩＡ）（ｎ−１Ｓ
ｐ＝ｑ＝Ｑ、およびＲ３−１−アザビシクロ［２，２，
２］オクタ−３−イル）で示される化合物、反応式■、
段階２）。

（１）−７０℃で乾燥テトラヒドロフラン（１００ｍｌ
）に（Ｒ９）−Ｎ−（１−アザピノクロ［２，２゜２］
オクタ−３−イル）−４−インダンカルボキンアミド（
実施例１）（２，０７ｇ、７７ミリモル）を溶かした溶
液を、ｎ−ブチルリチウム（２０ミリモル）で処理した
。反応混合物を一１０℃で１時間撹はんし、−７０℃に
冷却し、ジメチルホルムアミド（！５ミリモル）を１回
で加えた。反応混合物を１．５時間にわたって室温に放
暖し、次いで０℃に冷却し、ｌＯ％塩酸水溶演で酸性化
した。層を分離し、水層を酢酸エチルで洗浄し、次いで
ｌＯＮ水酸化ナトリウム水溶液により塩基性にし、酢酸
エチルで抽出した。酢酸エチルを無水硫酸ナトリウムで
乾燥し、ろ過し、濃縮すると、１．７５ｇ（収率８１％
）の白色結晶が得られた。酢酸エチルから再結晶化した
試料からは、（Ｒ９）−２（１−アザビシクロ［２，２
，２］オクタ−３−イル）１．２，４．５−テトラヒド
ロシクロペンタ［ｄｅｌイソキノリン−！−オン（化合
物Ａ、ａｐ１４６１４７℃）が得られた。元素分析：Ｃ
ｌ８ＨｔＯＮｔＯに関する計算値：０７７．１１％Ｈ７
，ｌ　９、Ｉ９．９９％。実測値：Ｃ７６，９３、Ｉ７
．２３、Ｎ９４９０％。

塩酸塩モノエタノール付加体（化合物Ａ　（Ｈｃ　ｌ）
］は、］エタノールーＨＣから製造された（ｍｐ１８Ｂ
−１９０℃）。元素分析：Ｃ４ＨｔｏＮｔＯ・ＨＣｌＣ
，Ｈ，ＯＨに関する計算値：Ｃ６６，１９、Ｉ７゜５０
、Ｉ７．７２％。実測値：Ｃ６６，０８、■］７゜５５
、Ｉ７．６６％。

（２）上記方法に従うが、ただし、（ＲＳ）−混合物の
代わりに、Ｎ−（１−アザ−ビシクロ［２，２゜２］オ
クタ−３−イル）−４−インダンカルボキシアミドの（
Ｓ）−異性体を用いると、（Ｓ）−２−（１アザビシク
ロ［２，２，２］オクタ−３−イル）！、２，４．５−
テトラヒドロシクロペンタ［ｄｅｌイソキノリン−１−
オン（化合物Ｂ）（収率５０％）が得られる。酢酸エチ
ルから再結晶化した試料は、ａｐｌ　５５．５−１５６
℃、［α］”＋４７．１”　　（ｃｏ。

４１、ＣＨＣｔ＊）を有していた。元素分析：Ｃ，、ｌ
■ｔｏＮ＝Ｏに関する計算値：Ｃ７７、＋　１．Ｉ７．
１９、Ｉ９．９９％。実測値：Ｃ７７，４５、Ｈ７、ｌ
　２、Ｉ９．８４％。

塩酸塩［化合物Ｂ　（ＨＣｌ）］は、］エタノールー１
１Ｃから製造された。ｍｐ＞　２８５℃［α］”−１２
゜８＠。元素分析：Ｃ４ＨｔｏＮｔＯ”　ＨＣｌ　Ｏ，
５ＨｔＯに関する計算値：Ｃ６６，３５、ｌ−１６，８
１ＳＮ８．５９％。実測値：Ｃ６５，９６、Ｈ６、８６
、Ｉ８．３３％。

（Ｒ）−２−（１−アザビシクロ［２，２，２］オクタ
−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロンクロペ
ンタ［ｄｅ］イソキノリン−１−オンら同様に塩酸塩と
して製造される［化合物Ｗ（ＨＣＩ）］。ｍｐ＞２８５
℃、［ａＪ２５＋　Ｉ　７　、　Ｉ　（＋−１，Ｏ，Ｃ
Ｏ、６）。

Ｂ１式（ＩＩＸただし、ｎは１およびＲ３は別の置換基
である）で示される他の１．２．４．５−テトラヒドロ
シクロペンタ［ｄｅ］イソキノリン−１−オン類。

この実施例４のＡ（＋）ＫＳの方法に従うが、たノ２し
、（Ｒ９）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２，２，２］オ
クタ−３−イル）−４−インダンカルボキノアミドの代
わりに実施例１１３およびＩＣの他の化合物を用いると
、式（＋）で示される対応する化合物が得られる。

実施例５ 式（り（ただし、ｎは２および点線は結合である）で示
される化合物の製造。

Ａ、（Ｓ）−２−（１−アザビシクロ［２，２．２］オ
クタ−３−イル）−２，４，５，６−テトラヒドロｌ　
Ｈ−ベンゾ［ｄａ］イソキノリン−ｌ−オン（式（■Ａ
）（ただし、ｎ＝２、ｐ＝ｑ＝ｏおよびＲ３＝１−アザ
ビシクロ［２，２，２］オクタ−３−イル、反応式Ｉ、
段階２で示される化合物）。

ヘキサン（６０ミリモル）にｎ−ブチルリチウムを溶か
した溶酸を、−７０°Ｃで乾燥テトラヒドロフラン（４
００ｍ１）に（Ｓ）−Ｎ−（１−ア→）′ビシクロ［２
，２，２］オクタ−３−イル）−５，（ｉ、７．８テト
ラヒドロ−！−ナフタレンカルボキシアミド（製造例１
）（７，７０ｇ、２１ミリモル）を溶かした溶液に滴下
した。反応ａ合物を−ｌＯ℃で１時間撹はんし、−７０
℃に冷却し、ツメデルポルムアミド（１００ミリモル）
を１回で加えた。反応混合物を１５時間にわたって室温
に牧暖し、次いで０℃に冷却し、ｌ０％塩酸水溶液によ
り酸性化した。層を分離し、水層を酢酸エチルで洗ａト
シ、次いでＩＯＮ水酸化ナトリウム水溶液により塩基性
にし、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチルを熱水硫酸ナ
トリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮すると、白色結晶とし
て７．５８ｇ（収率９５％）の（Ｓ）−２−（１−アザ
ビシクロ［２，２．２］オクタ−３−イル）−２，４，
５，６−チトラヒドロー１１−１−ベンゾ［ｄｅｌイソ
キノリン−１〜オン（化合物Ｃ）が得られた。ｍｐＨ７
−１１８°Ｃ，［α］！５＋４３．２°（Ｃ０９８、Ｃ
ＨＣｌ、）。

エタノール性塩酸から結晶化すると、白色結晶として９
．７５ｇの塩酸塩モノエタノール付加体が得られた［化
合物Ｃ（ＨＣｌ）］。ｍｐ＞　２７０℃、［α］ｔ５−
８，４°（ｃ２．４、Ｈ、Ｏ）。元素分析：Ｃ１９Ｈ□
Ｎ　ｔｏ　”　ＨＣ１’　ＣｔＨｓｏ　Ｈに関する計算
値：Ｃ６６，９１，Ｒ７，７５、Ｎ７４３％。実測値：
Ｃ６６，７７、Ｒ７，６５、Ｎ７．２７％。

イソプロパツール性ＨＣｌから結晶化すると、未溶解塩
酸塩が得られた。

同様に、（ＲＳ）−２−（１−アザビシクロ［２２，２
］オクタ−３−イル）−２，４，５，６〜テトラヒドロ
−ＩＨ−ベンゾ［ｄｅコイソキノリン−１−オン、ｌｌ
１ｐ［ＨＣｌ塩、化合物Ｄ　（ＨＣｌ）コ１７６−１７
７℃が製造された。

同様に、（Ｒ）−２−（１−アザピノクロ［２，２２］
オクタ−３−イル）−２，４，５，６−チトラヒドロー
１１−１−ベンゾＩｄｅ］イソキノリンー１−オン＃＜
ＩＩ；告大第１．す一−ｍｎ＞９７Ｆ１°「−「α１”
（ＨＣ１塩’ｌｒ什合物Ｅ　（ＨＣｌ）コ＋６．８°（
ｃ２、Ｈ１０）。

３．２−（エンド−９−メチル−９−アザビシクロ［３
，３，１］ノナ−３−イル）−２，４，５，６テトラヒ
ドローＩＨ−ベンゾ［ｄｅコイソキノリンｌ−オン（式
（ＩＡＸただし、ｎ＝２、ｐ＝ｑ＝ｏおよびＲ３−エン
ド−９−メチル−９−アザビシクロ［３，３．１］ノナ
−３−イル）で示される化合物、反応式Ｉ、段階２）。

（＋）へキサン（５ミリモル）にｎ−ブチルリチウムを
溶かした溶液を一７０℃で、乾燥テトラヒドロフラン（
２５ｍｌ）に２−（エンド−９−メチル９−アザビシク
ロ［３，３，１］ノナ−３−イル）５．６．７．８−テ
トラヒドロ−Ｉ−ナフタレンカルボキシアミド（実施例
２８Ｂ０．７ｇ、２．２４ミリモル）を溶かした溶液に
滴下した。反応混合物を一１０℃で１時間撹はんし、−
７０℃に冷却し、ジメチルホルムアミド（１３ミリモル
）を１回で加えた。反応混合物を１．５時間にわたって
室温に放暖し、次いで、０℃に冷却し、１０％塩酸水溶
波Ｚこ上０酸性（ｋｌた一Ｓを分離し、水層を酢酸工チ
ルで洗浄し、次いで濃縮水酸化アンモニウムにより塩基
性にし、酢酸エチル（１００ｍｌ）でｈｌ＋出した。酢
酸エチルを無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ａｍ
すると、２−（エンド−９−メチル９−アザビシクロ［
３，３，１３ノナ−３−イル）−２，４，５，６−チト
ラヒドａ−Ｉ　Ｈ−ベンゾ［（１ｅコイソキノリンー１
−オンが得られた。塩酸塩［化合物Ｆ　（ｔｌ　Ｃｌ）
］がエタノール性ＨＣｌから製造された。ｍｐ２３６℃
。元素分析：Ｃｔ＋Ｉ’１ｔ７ＣＩＩ’ＪｔＯ・）１１
０に関する計算値・Ｃ６６，９２、Ｉ−１７、７５、Ｎ
７．４３％。実測値：Ｃ６６，４５、Ｉ−（７，７９、
Ｎ７．３２％。

（２）上記方法に従うが、ただし、２−（エンド９−メ
チル−９−アザビシクロ［３，３．１］ノナ３−イル）
−５，６，７，８−テトラヒドロ−Ｉ−ナフタレンカル
ボキンアミドの代わりに実施例２６の他のｌ−ナフタレ
ンカルボキシアミド類を用いると、下記化合物が製造さ
れる。２−（１−アザビシクロ［２，２．２］オクタ−
４−イル）−２，４゜５．６−テトラヒドロ−１Ｈ−ベ
ンゾ［ｄｅ］イソキノリン−ｌ−オン、ｍｐ［Ｈｃｌ塩
、化合物Ｇ（ＨＣＩ）］３３３５３３３７℃２−（エン
ド−８−メチル−８−アザビシクロ［３，２．１］オク
タ−３−イル）２．４，５．６−チトラヒドｏ　−Ｉ　
Ｈ−ベンゾ［ｄｅｌイソキノリン−１−オン、ｍｐ［Ｈ
ｃＩ塩、化合物Ｈ（）（Ｃ１）］］２６９−２７０℃、
２−（エキソ−８メチル−８−アザビシクロ［３，２，
１］オクタ−３イル）−２，４，５，６−テトラヒドロ
−１目−ベンゾ［ｄｅ］イソキノリン−１−オン、ｍｐ
［ＨＣｌ塩、化合物１　（ＨＣｌ）コ〉２７０℃、およ
び２−（エンド−ｌ−アザビシクロ［３，３．１］ノナ
−４−イル）２．４，５．６−チトラヒドローＩ　Ｈ−
ベンゾ［ｄａ］イソキノリン＝１−オン、ｍｐ［ｌＩＣ
１塩、化合物Ｊ（ＨＣＩ）］＞３６０℃。

Ｃ，（Ｓ）−２−（＋−アザビシクロ［２，２，２，１
オクタ−３−イル）−９−メトキシ−２，４，５，６テ
トラヒドローＩＨ−ベンゾ［ｄｅｌイソキノリンｌ−オ
ン。

この実施例５のＡ部の方法に従うが、ただし、実施例２
Ｃで製造された化合物を代用すると、（Ｓ）−２−（１
−アザビシクロ［２，２．２］オクタ−３−イル）−９
−メトキシ−２，４，５，６−チトラヒドローＩＩ（−
ベンゾ［ｄｅ］イソキノリン−１−オンか得られる。

Ｄ、（Ｓ）−１−（１−アザビシクロ［２，２．２］オ
クタ−３−イル）−７−クロロ−２，４，５，６テトラ
ヒドローＩ　Ｈ−ベンゾ［ｄｅｌイソキノリン１−オン
。

この実施例５のＡ部の方法に従うが、ただし、実施例２
Ｄで製造された化合物を代用すると、（Ｓ）−２−（１
−アザビシクロ［２，２，２］オクタ−３イル）−７−
クロロ−２，４，５，６−チトラヒドａ−ＩＨ−ベンゾ
［ｄｅコイソキノリン−１−オンが得られる。

実施例６ 式（り（ただし、ｎは３であり、点線は結合を表す）で
示される化合物の製造。

Ａ、（ＲＳ）−２〜（ｌ−アザビシクロ［２，２，２］
オクタ−３−イル）−１，２，４，５，６７−ヘキサヒ
ドロシクロヘプタ［ｄｅｌイソキノリン−１−オン（式
（ＩＡ）（ただし、ｎ＝３、ｐ＝ｑ＝ｏおよびＲ３−１
−アザビシクロ［２，２．２］オクタ−３−イル）で示
される化合物、反応式【、段階２）。

ヘキサン（２，７ミリモル）にｎ−プチルリヂウムを溶
かした溶液を、−７０’Ｃで乾燥テトラヒドロフラン（
１０ｍｌ）に（Ｒ３）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２，
２，２］オクタ−３−イル）−５，６，７，８テトラヒ
ドロ−９８−ベンゾシクロへブテン−１−カルボキシア
ミド（実施例３Ａ８０．３７ｇ、１゜２ミリモル）を溶
かした溶液に滴下した。反応混合物を一１０℃で１時間
撹はんし、−７０’Ｃに冷却し、ジメチルホルムアミド
（１，５ミリモル）を１回で加えた。反応混合物を１．
５時１！ｊ７にわたって室温に放暖し、次いで、０℃に
冷却し、１０％塩酸水溶液により酸性化した。層を分離
し、水層を酢酸エチルで洗浄し、次いで水酸化アンモニ
ウム水溶液により塩基性にした。酢酸エチルを無水硫酸
ナトリウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を濃縮すると、泡状
物としてＯ，１５ｇ（収率４ｏ％）の（Ｒ８）−２−（
１−アザビシクロｒ２　、２　、２１オクタ３−イル）
−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロシクロヘプタ
［ｄｅ］イソキノリン−１−オンが得られた。塩酸塩［
化合物Ｋ（ＨＣＩ）］がエタノール性Ｉ］Ｃ１から製造
された。ｍｐ＞　２８５℃。

８９式（■）（ただし、ｎは３であり、Ｒ３は別の置換
基である）で示される他の化合物。

この実施例６のＡ部の方法に従うが、ただし、（ｒＬＳ
）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２，２．２］オクタ−３
−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ベン
ゾシクロへブテン−１−カルボキシアミドを、 Ｎ−（１−アザビシクロ［２，２，２］オクタ−４−イ
ル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフタレン
カルボキシアミド、 Ｎ−（エンド−９−メチル−９−アザビシクロし３３．
１］ノナ−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ
−ｌ−ナフタレンカルボキシアミド、Ｎ−（エンド−８
−メチル−８−アザビシクロ［３゜２．１］オクタ−３
−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフタ
レンカルボキシアミド、Ｎ−（エキソ−８−メチル−８
−アザビシクロ［３゜２．１］オクタ−３−イル）−５
，６，７，８−テトラヒドロ−！−ナフタレンカルボキ
シアミドまたはＮ−（エンド−１−アザビシクロ［３，
３，１］ノナ４−イル）−５，６，７，８−テトラヒド
ロ−１ナフタレンカルボキソアミド に変えると、下記化合物が得られる。

２−（！−アザビシクロ［２，２，２］オクタ−４イル
）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロンク〔１ヘ
プタ［ｄｅ］イソキノリン−１−オン、２−（エンド−
９−メチル−９−アザビシクロ［３゜３．１］ノナ−３
−イル）−１，２，４，５，６７−ヘキサヒドロシクロ
へブタ［ｄｅｌイソキノリン−ｌオン、 ２−（エンド−８−メチル−８−アザビシクロ［３゜２
．１］オクタ−３−イル）−１，２，４，５，６，７へ
キサヒドロシクロへブタ［ｄｅ］イソキノリン−１−オ
ン、 ２−（エキソ−８−メチル−８−アザビシクロ［３゜２
．１］オクタ−３−イル）−１，２，／１．５，６．７
ヘキサヒドロシクロへブタ［ｄｅ］イソキノリン−ｌオ
ン、または ２−（エンド−ｌ−アザビシクロ［３，３，１］ノナ３
−イル）−１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロシク
ロヘプタ［ｄｅ］イソキノリン−Ｉ−オン。

実施例７ 式（Ｉ）（ただし、ｎは１，２または３であり、点線は
２個の水素原子を表す）で示される化合物の製造。

Ａ、（ｓ）−２−（１−アザビシクロ［２，２，２］オ
クタ−３−イル）−２，３，３ａ、４．５．６−へキサ
ヒドロ−１１−１−ベンゾ［ｄｅｌイソキノリン−ｌオ
ン（式（ＩＢＸただし、ｎ＝２、ｐ＝ｑ＝ｏおよびＲ’
＝１−アザビシクロ［２，２，２］オクタ−３−イル）
で示される化合物、反応式■、段階３）２０％水酸化パ
ラジウム・炭素（０，１ｇ）による、酢酸（５ｍｌ）お
よび３滴の７０％過塩素酸中（Ｓ）２−（１−アザビシ
クロ［２，２．２］オクタ−３−イル）−２，４，５，
６−チトラヒドロベンゾ［ｄｅｌイソキノリン−１−オ
ン（実施例５Ａの化合物Ｃ）の遊離塩基０．３２８（１
，１ミリモル）の還元は、２４時間８５℃および５０ｐ
ｓｉで行なわれた。触媒をろ過により除去し、ろ液を減
圧下濃縮した。残留物を水（ｌｏｓｔ）に溶かし、水酸
化アンモニウム水溶液で塩基性にし、酢酸エチルで抽出
した。酢酸エチルを無水炭酸カリウムで乾燥し、ろ過し
、濃縮すると、半固体として（Ｓ）−２−（１−アザビ
シクロ［２，２．２］オクタ−３−イル）−２，３゜３
ａ、４，５．６−へキサヒトｏ　−Ｉ　）１−ベンゾ［
ｄｃ］イソキノリン−１−オン（０，１８ｇ）のジアス
テレオマー混合物が得られた。エタノール性塩酸、イソ
プロパツールおよびエーテルの混合物から結晶化すると
、白色結晶として０．８ｇの塩酸塩［化合物Ｌ　（ＨＣ
ｌ）］が得られた。ｍｐ＞　２７０℃。元素分析：Ｃ１
１１ＨＩ４Ｎ、０−ＨＣｌ・０．２５１’−（ｔｏに関
する計算値：Ｃ６７，６４、Ｒ７，６２、Ｒ８，３０％
。

実測値：Ｃ６７，３Ｂ、Ｒ７，７０、Ｒ８，Ｉ　０％。

Ｂ、（Ｓ）−２−（１−アザピックロ［２，２，２］オ
クタ−３−イル）−２，４，５，６−チトラヒドロベン
ゾ［ｄｅ］イソキノリン−１−オンの代わりに実施例４
．５および６で製造された他の化合物を用いると、式（
り（ただし、ｎは■、２または３であり、点線は２個の
水素原子を表す）で示される他の化合物が得られる。

０．２８の２０％Ｐｄ（ＯＨ）ｚを含む酢酸２５０ｍ１
に（Ｓ）−２−（１−アザビシクロ［２，２，２］オク
タ−３−イル）−２，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｉ
４−ベンゾ［ｄｅ］イソキノリン−■−オンの塩酸塩１
９．７ｇ（５９，５ミリモル）を溶かした溶液を、２０
時間６０ｐｓｉおよび８０−８５℃で水素化した。混合
物をろ過し、濃縮した。残留物をアンモニア水およびジ
クロロメタン間に分配し、有機層を乾燥（ＮａｔＳ　Ｏ
４）シ、濃縮した。粗遊離塩基混合物を１００ｍ１のエ
タノールに溶かし、エタノール性塩酸により酸性化し、
エーテルで処理すると、（３ａＳ　、　３°５）−２−
（１−アザビシクｃｙ［２，２゜２］ーオクタ−３−イ
ル）−２，３，３ａ、４，５．６−ヘキサヒドロ−ＩＨ
−ベンゾ［ｄｅｌイソキノリン−１−オンおよび（３ａ
Ｒ，３’Ｓ）−ジアステレオマーのＭ　ＣＩ塩が沈澱し
た。エタノールから２回再結晶化すると、（３ａＳ　、
　３°Ｓ）−ジアステレオマーの純粋なＨＣＩ塩［化合
物Ｍ（ＨＣｌ）］が得られた、ｍｐ２９６−２９７℃、
［α］　　−９８（ｃｏ、５、Ｈ２Ｏ Ｏ１収量６グラム）。遊離塩基（化合物Ｍ）は、８７−
８８℃の融点、［αコ　−１３６°（ｃＯ，２５、クロ
ロホルム）を有する。

上記結晶化からの母液を合わせ、シリカゲル・クロマト
グラフィー（１０％メタノール−ジクロロメタン、１％
アンモニア）を行うと、［３ａＲ，３’Ｓ］−ジアステ
レオマーの豊富なフラクションが得られた。酢酸エチル
−ヘキサンからの結晶化により純粋な［３・ａＲ，３°
Ｓ］−ジアステレオマー塩基が得られ、これをエタノー
ルエーテルからＩ−Ｉ　Ｃ１塩［化合物Ｎ（ＨＣＩ）］
に変換した、ｍｐ２７０−２７２℃、［ａ］　　＋７３
（ｃＯ，２、Ｈ，Ｏ）。

Ｄ、同様の方法で、０項の水素化方法に従い、ｍｐ＞　
２８０℃、［Ｃ１＋　９５＠（ｃＯ，２、Ｈ、Ｏ）を有
する（３ａＲ，３°Ｒ）−ジアステレオマーのＩ４Ｃ１
塩［化合物０　（ＨＣ１）］および］ｓ＋ｐ２７５−２
７６℃［α］　　−６８°（ｃＯ，３Ｈ＊ｏ）を有する
（３ａＳ、３°Ｒ）−ジアステレオマーのＨＣＩ塩し化
合物Ｐ　（ＨＣｌ）］が単離され得る。

Ｅ、１０％Ｐｄ炭素およびパールマンの触媒を用いて、
実施例５Ａの化合物Ｃをテトラヒドロフラン中で水素化
すると、化合物Ｍ（ＨＣＩ塩の融点〉２９５℃）および
Ｎ（ＨＣＩ塩の融点２７２°Ｃ）が約３：２の比率で得
られる。１０％Ｐｄ炭素を用いて、化合物Ｃを酢酸エチ
ル中（＋）または（−）カンファースルホン酸塩として
水素化すると、約ｌ：３の比率で化合物りおよびＭが得
られる。１０％Ｐｄ炭素を用いて、化合物Ｃを酢酸エチ
ル中酢酸塩として水素化すると、約０．８５：１の比率
で化合物りお上びＭが得られる。１０％Ｐｄ炭素を用い
て、化合物Ｃをトルエン中遊離塩基として水素化すると
、２１：ｌの比率で化合物りおよびＭが得られる。６１
，９％の水と共に５％Ｐｄ／Ｂａ５Ｏ，（デグッサ）を
用いて、化合物Ｃを酢酸エチル中で水素化すると、２．
７：１の比率で化合物りおよびＭが得られる。

実施例８ Ａ、（Ｓ）−２−（１−アザビシクロ［２，２，２］オ
クタ−３−イル）−２，４，５，６−テトラヒドロベン
ゾ［ｄｅ］イソキノリン−１−オン塩酸塩（医薬的に許
容し得る酸付加塩としての式（ｒ）で示される化合物） （Ｓ）−２−（１−アザビシクロ［２，２，２］オクタ
−３−イル）−２，４，５，６−チトラヒドロベンゾ［
ｄｅ：］］イソキノリンー１−オを、ｎ−プロパツール
／塩酸から再結晶化すると、対応する塩酸塩が形成され
る。

Ｂ、実施例１−７の遊離塩基化合物の他の塩酸塩も同様
の方法で製造される。

実施例９ Ａ、（Ｓ）−２−（１−アザビシクロ［２，２，２３オ
クタ−３−イル）−２，４，５，６−チトラヒドロベン
ゾ［ｄｅ］イソキノリン−１−オン（遊離塩基としての
式（１）で示される化合物） （Ｓ）−２−（１−アザビシクロ［２，２，２］オクタ
−３−イル）−２，４，５，６−チトラヒドロベンゾ［
ｄｅｌイソキノリン−１−オン塩酸塩を、モル過剰のエ
タノール性水酸化カリウムで処理すると、対応する遊離
塩基（化合物Ｃ）が形成される。（＋ｎｐ１１７−１１
８°Ｃ）。

Ｂ、他の遊離塩基化合物も、同様の方法により、実施例
１−８で製造される化合物の対応する酸付加塩から得ら
れる。

実施例１Ｏ （Ｓ）−２−（１−アザビシクロ［２，２，２］オクタ
−３−イル）−２，４，５，６−チトラヒドローｌＨ−
ベンゾ［ｄｅ］イソキノリン−１−オン・Ｎ−オキシド
（Ｎ−オキシドとしての式（１）の化合物）ｍ−りａｏ
過安息香酸（０，８２８１４．７ミリモル）を、ジクｏ
ｏメタン（５０ｍｌ）に（Ｓ）−２−（＋＝デアザシク
ロ［２，２，２］オクタ−３−イル）２．４，５．６−
チトラヒドローｌＨ−ベンゾ［ｄｅ］イソキノリン−１
−オン（実施例５　ＡＸＩ　、　１６ｇ１３．９ミリモ
ル）を溶かした溶成に０℃で少量ずつ加えた。反応混合
物を０℃でさらに０．５時間撹はんした。溶媒を減圧下
除去し、残留物をカラム・クロマトグラフィー（ジクロ
ロメタン中ｌＯ％メタノールおよび１％水酸化アンモニ
ウム）により精製すると、（Ｓ）−２−（１−アザビシ
クロ［２゜２．２］オクタ−３−イル）−２，４，５，
６−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄｅ］イソキノリン
−１−オンのＮ−オキシド（化合物０）（０，７５ｇ、
収率６２％）が無定形固体として得られた（ｍｐ７３−
７５℃）。

この発明の他のＮ−オキシドは、実施例４−６の他の化
合物を上記方法中で代用することにより製造される。

実施例ＩＩ ５−　ＨＴ　ｓレセプターのスクリーニング検定。

この実施例は、この発明の化合物の５−ＨＴ。

レセプター親和力を測定するためのインビトロ検定法に
ついて記載している。この方法は、本質的に先に引用し
たキルパトリック等により記載された方法であって、ラ
ット大脳皮質の５　　ＨＴａレセプターに対する化合物
の親和力を測定する。この発明の化合物を、［’Ｈ］キ
パジンで放射能標識したラット大脳皮質の５−ＨＴ３レ
セプターにおける親和力についてスクリーニングする。

ポリトロンＰＩＯ組織粉砕機（設定１０．２×１０秒バ
ースト）を用い、５０ミリモルのトリス緩衝液（４℃で
ｐＨ７，４）中でホモジネートしたラット脳の大脳皮質
から膜を調製する。ホモジネートを４８０００ｘｇで１
２分間遠心分離し、得られた沈澱物を、ホモジネート緩
衝液中で３回、再懸濁および遠心分離により洗浄する。

この組織沈澱物を検定懸濁液に再懸濁し、必要時まで肢
体窒素下で貯蔵する。

ＮａＣｌ、　１５４　；ＫＣＩ、５．４；ＫＨ，ＰＯ，
１，２；ＣａＣ＋！　”　２　Ｈｔｏ、　２　、５　；
ＭｇＣＩｔ、１０ニゲルコース、Ｉｆ；トリス、１０と
いった組成（ミリモル）のトリス−クレプス検定緩衝液
を用いて、結合検定を行う。２５℃で０．２５の最終容
量中７．４で検定を行う。ザコプリド（１，０マイクロ
モル）を用いて、非特異的結合（ＮＳＢ）を規定する。

ラット皮質膜に存在する５　ＨＴ　３レセプターを、０
．１マイクロモルのパロキセチンの存在下０．３−０７
ナノモルの［３Ｈ］キパジン（比活性５０〜６６Ｃ１／
ミリモル、ニューイングランド・ヌクリアー）を用いて
標識することにより、５−　Ｉｔ　Ｔ取り込み部位への
［３ＨＪキパジンの結合を阻止する。ラット皮質膜を、
Ｉ　Ｘ　Ｉ　Ｏ−”　〜Ｉ　Ｘ　１０−”Ｅ：ルノ濃度
範囲における１０種の異なる濃度の試験化合物の存在下
、［’Ｈ］キバジンとインキュベーションする。インキ
ュベージタンは２５℃で４５分間行なわれ、ブランデル
４８ウエル細胞採取器を用いて、ワットマンＧＦ／Ｂグ
ラスファイバー・フィルターによる真空ろ過により終結
する。ろ適役、フィルターを０．１モルＮａＣｌにより
８秒間洗浄する。使用の１８時間Ｈｏ、３％ポリエヂレ
ンイミンでフィルターを前処理することにより、放肘性
リガンドのフィルター結合を減少させる。フィルター上
に保持された放射能を、液体シンチレーション計数管に
より測定する。

反復曲線適合法の使用により、放射性リガンド結合の５
０％阻害を生じる化合物濃度を測定する。

ＩＣ，。値の負の対数として親和力を表す。この発明の
化合物は、５　１（Ｔ３レセプター・アンタゴニスト親
和性を示すｐｌｃｓ。値、例えば６より大きい値を呈す
る。

実施例１２ ラットにおける試験食餌の胃排出。

この実施例では、この発明の化合物の胃腸活性を測定す
るインビボ方法を記載する。この方法は、先に引用した
ドロップルマン等により記載された方法であり、ラット
における試験食餌の胃排出を測定する。

下記製剤をラットに投与する試験食餌として（重用する
。２０ｇのセルロースゴム（ハーキュルス・インコーホ
レイテッド、ウィルミントン、プラウエア）を、約２０
００　Ｏｒｐｍでワーリング・ブレンダーにおいて混合
しながら２００ｍ１の冷蒸留水にゆっくりと加える。セ
ルロースゴムの完全な９故および水和か行なわれるまで
、セルロースゴムの混合を続ける（約５分間）。３個の
固形牛肉ブイヨンを１００ｍ１の温水に溶かし、次いで
前記セルロース溶液に混ぜ入れた後、１６ｇの精製カゼ
イン（シグマ・ケミカル・カンパニー、セントルイス、
ミズーリ）、８ｇの粉末精製糖、８ｇのコーンスターヂ
および１ｇの粉末炭素を加えた。各成分をゆっくりと加
え、充分に混合すると、暗灰色ないし黒色の約３２５ｍ
１の均一ペーストが生成する。次いで、前記食餌を一夜
冷蔵することにより、閉じ込められた空気を追い出す。

検定前に、食餌を冷蔵庫から取り出して、室温に放暖し
た。−旦室愚に温めてから、３ｍｌの食餌を動物経口投
与用の５ｍｌ使捨て注射器に充填する。各動物は１個の
充填した注射器を必要とする。５つの試験食餌試料を分
析用天秤において秤量し、これらの重量を平均化して、
後で排出される食餌の計算に使用される平均試験食餌重
量を求めた。

成熟（１７０〜２０４ｇ）雄スブラーグードーリー・ラ
ットを２４時間水は自由に与えながら絶食させる。試験
の朝、各動物を秤量し、１群当たり１０動物から成る群
に無作為に割り当てる。０時から出発して、各動物に対
照、試験またはレファレンス物質（メトクロプラミド）
を腹腔内注射により与える。０．５時間の時点で、各動
物に３ｍｌの試験食餌を経口投与する。１．５時間目に
、各動物を二酸化炭素吸入により殺す。各動物の腹部を
開き、食道を注意深くクランプで締めて切断し、胃の幽
門括約筋のちょうど下部を切ることにより胃を摘出する
。胃の内容物を一切失わないように注意しながら、先に
秤量し、相応じてラベルした７ｍｌの小さな計量ボート
に６胃を置き、直ちに分析用天秤で秤量する。秤量後、
胃の湾曲の少ない部分に沿って６胃を切開し、水道水で
洗浄し、徐々に吸取紙で乾燥させることにより、過剰の
湿気を除去した。空の胃を再秤量後、満腹状態の胃お上
び空の胃の重量差異マイナス計量ボート重量は、胃に残
存している試験食餌の量を示し、この値を３ａ＋ｌり試
験食餌の平均重量から控除すると、注射後１．５時間の
間に排出された試験食餌の量が得られる。デュネットの
ｔ−試験（スタティスティカル・アソシエーション・ジ
ャーナル（ＳｔａｔｉｓｔｉｃａｌＡｓｓｏｃｉａｔｉ
ｏｎ　Ｊｏｕｒｎａｌ）、１９５５年１２月、１０９６
−１１２１）の使用により、試験およびレファレンス群
により排出された食餌の平均および標準偏差量を、対照
群により排出された食餌の平均お上び酒鴎偏差と中性す
るへまた、対照との差異パーセントを処置群について計
算する。

この発明の化合物は、腹腔内投与された場合、下記結果
が示す通りラットにおける試験食餌の胃排出を増加させ
る。

対照★　　（２５）　　１．７７±０．２ＯＮ（ＩＩｃ
Ｉ）　　　（６）　　２．４４±０．１８＊　　　　　
２２．５Ｍ（ＩＩｃＩ）　　　（１０）　　２．３２±
０．２５　　　　　１６．３Ｃ（ＩＩＣＩ）　　　（１
０）　　２．０３±ＯＪ６＊　　　　　２７．２Ｑ　　
　　　　（９）　　２．２７±０．２０＊３２．Ｔ＊　
対照からの有意性、ＰＬＯ，０５，。

★　３つの別々の実験行程からの平均的結果。

Ｃ対照からの増加パーセンテージを計算し、各実験行程
に特定の対照を用いて統計的分析を行う。

実施例Ｉ３ ケナガイタチにおけるシスプラチン誘発性おう吐。

この試験は、ケナガイタチにおけるシスプラチン誘発性
おう吐に対する、静脈内投与された場合の式（１）で示
される化合物の効果を示す。

試験期間の前および期間中共に雄の成熟去勢ケナガイタ
チに対し無制限に食物および水を与えろ。

各動物を無作為に選択し、メトファン／酸素混合物によ
り麻酔し、秤量し、３つの試験群の一つに割り当てる。

麻酔中、腹部頚部領域に沿って長さ約２〜４ｃｍの切開
を行う。次いで、頚静脈を摘出し、続いて蓋を取り付け
、食塩水を満たしたＰＥ−５０ポリエチレン管によりカ
ニユーレを挿入する。カニユーレを頭蓋骨の基部から体
外に出し、創傷クリップで切り口を閉じる。次いで、動
物をケージに戻し、賦形剤（１、０ｍｌ／　ｋｇ）また
は試験化合物（１，００＋＋＋ｇ／ｋｇ）の静脈内（ｉ
ｖ）投与の前に麻酔から回復させる。試験化合物投与（
静脈内）の２．０分以内に、静脈内用量のシスプラチン
（！Ｏｍｇ／　ｋｇ）を与える。次いで、動物を５時間
（服用後）観察し、おう吐反応（すなわち、おう吐およ
び／または吐き気）を記録する。この実施例および実施
例１６の意図としては、おう吐（ｖｏｍｉｔｉｎｇ）は
、胃内容物の連続的排出として定義されるが、１回の吐
き気症状の発現は、急速で連続的なおう吐努力（１分間
以内）として定義される。この観察期間の最後に、各動
物を致死的バルビッール剤注射により安楽死させる。

おう吐反応は、（１）おう吐開始までの時間、（２）全
部のおう吐症状の発現および（３）全部の吐き気症状の
発現として表される。試験群の平均および標準偏差を、
レファレンス群の場合と比較する。

単一処置群を賦形剤対照と比較するときはスチューデン
トのｔ〜試験により、または複数の処置群を単一賦形剤
の場合と比較するときはデュネットの比較分析により有
意性を測定する。

下記結果が示す通り、静脈内投与された式（１）の化合
物は、この検定において抗おう吐性を示す。

ぶ１ この実施例と同じ要領で進めるが、ただし試験化合物を
経口経路で投与すると、式（１）の化合物の抗おう吐効
果が評価され得る。経口投与された式（ｒ）の化合物は
、この検定において抗おう吐性を示す。

実施例＋４ ラットにおける５−ＨＴ３アンタゴニスト活性（フォノ
・レツォルドーヤーリッシュ反射作用）。

この実施例では、この発明の化合物の５−１−Ｉ　Ｔ　
ｓアンタゴニスト活性のインビボ測定方法について記載
する。この方法は、ラットにおける５−１−ＩＴ。

アンタゴニストを測定する、ブトラー等、コーエン等お
よびフォザードにより記載された方法（全て先に引用さ
れている）の修正法である（ただし、５−ＨＴそのもの
ではなく、２−メチル−５−ヒドロキシトリプタミンを
使用した）。

雄スプラーグードーリー・ラット（２５０−３８０ｇ）
にウレタン麻酔（１，４ｇ／ｋｇ、腹腔内）をかけ、カ
ニユーレを挿入する（気管、左大腿静脈および十二指腸
または頚静脈）。グツドＥＣＧ／バイオチク増幅器を用
いて、心拍数を記録する。少なくとも３０分の平衡後、
各ラットに対し２−メチル５−ヒドロキシトリプタミン
（２−ｎ＋　−５ＨＴ）による腐定（静脈内）を行い、
充分かつ一貫した徐脈を誘発する最小用量を選択する。

静脈内用量範囲（有効性）試験の場合、１２分毎に選択
用量の２−ｍ−５ＨＴによりラットを攻撃する。２−ｍ
−５ＨＴに対する応答が遮断されるまで、各２−ｔｏ−
５ＨＴ注射の５分前に増加用量で試験化合物を静脈内投
与する。賦形剤を与えた別々の群のラットにおいても同
様に試験する。

持続性試験の場合、試験化合物または賦形剤の１回用量
をラットに静脈内または十二指腸内注射し、服用の５．
１５．３０．６０，１２０．１８０．２４０，３００分
後、および試験によってはさらに３６０．４２０および
４８０分後に、ラットを２−ｔａ−５ＨＴで攻撃する。

有効性および持続性の両方の試験において、心拍数（は
く動／分）を試験期間中連続的に記録する。

２−ｍ−５ＨＴにより誘発された心拍数のピーク減少を
コンピューターによりモニターする。賦形剤または化合
物の投与前後における２−ｔａ−５８Ｔに対する応答の
変化を計算する。これは、服用前値からの阻害パーセン
トとして表される。一方向反復測定法ＡＮＯＶＡ、次い
でフィッシャーのＬＳＤ戦略を用いた賦形剤対照との両
側比較を用いて、データを分析する。こうして構築され
た用量応答曲線からは、２−鴎−５ＨＴにより誘発され
た徐脈作用を５０％阻害する用量を表すｌＤ、。

値が得られる。

この発明の化合物はこの検定において活性を示す。具体
的には、化合物Ｃ（Ｉ（ＣＩ）、Ｍ、Ｍ（ＨＣｌ）、Ｎ
　（ＨＣｌ）およびＲ（ＨＣｌ）は、オダンセトロンと
同等の活性またはオダンセトロンより高い活性（ＩＤ５
０〜３　、２　ｍｇ／　ｋｇ）を示す。

実施例１５ 不安緩解行動モデル。

この実施例では、この発明の化合物のＣＮＳ活性、すな
わち不安緩解活性のインビボ測定方法について記載する
。

特定の実験を受けたことがない雄のＣ３ＢＩ／６Ｊマウ
ス（１８−２０ｇ）を、ＩＯマウスから戊る群として音
、温度および湿度について制御された部屋に保つ。食物
および水は無制限に入手できる。照明を午前６時につけ
、午後６時に消すという、１２時間明るく、１２時間暗
い周期でマウスを保つ。現場に到着後少なくとも７日が
経過した後、全実験が始まる。

先に引用したキルフォイル等が記載している通り、探査
における変化の検出用に使用されるオートメーション装
置は、オムニ−チク・エレクトロニクス・コロンブス・
オハイオから人手され、フローリーおよびグツドウィン
のもの（１９８０）と類似していた。簡単に述べると、
このチャンバーは、黒いブレクシグラス隔壁により２つ
のチャンバーに分割された、ブレクシグラス・ボックス
（４４Ｘ２１Ｘ２１ｃｍ）により構成されている。２つ
のチャンバーを仕切っている隔壁は、動物が容易に通り
抜けられる１３ｘ５ｃｍの開口部を含んでいた。暗いチ
ャンバー（４２ｃｍＸ　２１ｃ＋ｗＸ　３０ｃｎ＋）は
、ｆｆ１１１而が透明で床は白色である。チャンバー上
部に置かれた蛍光灯（４０ワツト）は、僅かの照明を与
えるに過ぎない。デイジスキャン・アニマル・アクティ
ビティ−・モニター・システムＲＸＹＺＣＭＩ６（オム
ニ−チク・エレクトロニクス）を用いて、試験チャンバ
ー内における動物の探査行動を記録する。

１　、０　ｍｇ　−１０ｍｇ／ｋｇの用量で賦形剤（Ｄ
　Ｄ　Ｉ−［ｔＯ）または活性化合物を投与する前、全
動物に６０分時間を与えることにより、実験室環境に馴
化させた。活性化合物または賦形剤の腹腔内注射を受け
た全動物を、■５分の予備処理期間中それらの居住ケー
ジに戻す。ここから、各動物を、試験装置の一つの明る
い領域の中心に個々に（別々に）置き、１０分間モニタ
ーする。測定には、各区画で費やされた時間、一般的運
勤行動、後ろ足で立つ動きおよび潜伏（最初照明領域の
中心に置かれた場合に、マウスが暗いチャンバーへ移動
する時間）が含まれる。

オンダンセトロン Ｅ（ＭＣＩ） Ｃ（ＨＣＩ） Ｍ　（ＨＣＩ） Ｐ　（ＨＣＩ） 平均＝ＳＤ　　　Δｔ １２１、（１：１２．４禽　　７．５ ２６６．５±４３．４★　９５．８ １５９．８±２２．８　４０．２ ５９．８＝　　８．２　３１．９ １４８．４＝１４．８”　　９２．７ 平均＝ＳＤ　　　Δ１ １５２８±　７７．８會　５２．６ １６７７±　６６．９禽　３４．６ １５３４±　７２．９寅　４１．１ １８４４＝　　５４．４＊　　５７．６１６９６±１１
２禽　　　３３．４ 平均＝ＳＤ　　　　Δ１ ４９９．４＝１４．Ｑ冑　−１２，８ ５０４，８＝１３．２★　−９，４ ４５２，４±１７．９禽　−２０，１ ４５４，５±１７．４禽　−１８，２ ４７９，０±１２６５禽　−１２，５ 平均±ＳＤ ６．７＝１．５ ２．６±０．２ ７．６±０．９ ８．１±１．２ ７．６±１．１ Δ１ ４．７ ４．０ ８０．９ ８６．９ ６５．２ 平均上ＳＤ　　６１ ７８．８＝２．４食　−１３，１ ７８，１±２．３　　−７．５ ７７．４±２．７宵　−１２，３ ７１１３±２．８　−１８．１ ７４．４＝１．９　−１４．６ ★　　　対照からの有意性；ｐ＜ｏ、ｏｓ。

対照からの変化パーセンテージ（Δ％）を計算し、各実
験行程に特定の対照を 用いて統計的分析を行う。

２★　　暗い領域において変化しなかったか、または減
少した通勤行動％は、増加した探査活動が、通勤行動が
全体的に増加した結果ではなく、不安緩解行動の反映で
あるということの指標である。

フローリーおよびグツドウィンの２区画探査モデルは、
式（りで示される不安緩解性（抗不安性）化合物によっ
て、明るい領域で費やされる時間が増加し、明るい領域
での往復活動量が増加しても、明るい領域での（歩行）
通勤行動が影響されたり増加したりはしないことを立証
している。

上記結果は、この発明の化合物がこの検定において有効
であることを立証している。

実施例１６ イヌにおけるシスプラチン誘発性おう吐。

以下、イヌにおけるシスプラチン誘発性おう吐に対する
式（１）で示される化合物の静脈内（ｉｖ）効果の測定
方法について記載する。

雄および雌イヌ（６−１５ｋｇ）に１カツプの乾燥大川
飼料を給餌する。給餌の１時間後、シスプラチン（シス
−ジアミンジクロロプラチナ）を３ｍｇ／ｋｇの割合で
静脈内投与する。シスプラチン投与の６０分後、賦形剤
または試験化合物を各々Ｏ，１ｍｌ／ｋｇおよびＩ　、
　Ｏｍｇ／　ｋｇの割合で静脈内注射する。

次いで、５時間の間イヌを連続的に観察し、おう吐反応
（すなわち、おう吐および／または吐き気）を記録する
。

おう吐反応は、（１）おう吐開始までの時間、（２）お
う吐症状発現の合計および（３）吐き無症状発現の合計
として表される。試験群の平均および標準偏差を、レフ
ァレンス群の場合と比較する。単一処置群を賦形剤対照
と比較するときはスチューデントのｔ−試験により、ま
たは複数の処置群を単一賦形剤と比較するときはデュネ
ットの比較分析により有意性を測定する。

式（Ｉ）で示される化合物は、この検定において抗おう
吐活性を呈する。

実施例１７ マウス明／暗撤回不安試験。

下記手順は、式（１）の化合物が、乱用性薬物による慢
性的処置を突然中止した後に生じる不安に影響を与える
か否かを測定するための方法を記載している。

特定の実験を受けたことがない雄ＢＫＷマウス（２５−
３０ｇ）を、音、温度および湿度について制御された部
屋に１０匹から成る群として収容する。食物および水は
無制限に入手可能である。午前６時に照明をつけ、午後
６時に消すという、１２時間の明周期お上び１２時間の
暗周期にマウスを保つ。現場到着後中なくとも７日問お
いて全実験を開始する。

フローリーおよびグツドウィンの２区画探査モデル（実
施例１５参照）により不安緩解性を測定する。測定には
、明るい区画で費やされた時間、通勤行動（格子横切り
１５分）、後ろ足で立つ動きおよび潜伏（最初照明領域
の中心に置かれた場合にマウスが暗いチャンバーへ移動
するのに要する時間）が含まれる。

照明領域における探査活動の増加は、マウスを１４日間
アルコール（飲用水中８．０重量％）、ニコチン（０、
１ｍｇ／　ｋｇ、腹腔内、１日２回）またはコカイン（
１、０ｍｇ／　ｋｇ、腹腔内、１日２回）で処置するこ
とにより誘発される。薬物摂取開始後ｌ、３．７および
１４日０に不安緩解を評価する。この処置を突然中止し
、照明領域における探査活動をその８．２４および４８
時間後に測定する。使用中止期間中、賦形剤または試験
化合物を腹腔内注射により投与する。アルコール、コカ
インまたはニコチン処置を中止した後の不安緩解行動の
減少の阻害として活動を測定する。

下記結果が示す通り、式（１）で示される化合物は、こ
のモデルにおいて薬物使用中止に伴う不安を減少させる
。

Ｗ／Ｄ　＝使用中止。

ｄｉａｚ−ジアゼパム、ｎ１ｃ＝ニコチン、ａｌｃ−ア
ルコール、ｃｏｃ　＝コカイン。

★　対照からの有意性；ｐ＜０．０１゜キ　Ｗ／Ｄから
の有意性；ｐ＜０．０１゜１μ／ｇ／ｋｇのＣ（ＨＣ１
）を腹腔内投与する。

実施例１８ マウス習慣／認知向上試験。

以下、式（Ｉ）で示される化合物の認知向上作用を測定
するためのモデルについて記載する。

成熟若齢および老齢ＢＫＷマウスを、１０匹から成る群
として音、温度および湿度について制御された部屋に収
容する。食物および水は無制限に人手可能である。午前
６時に照明をつけ、午後６時に消すという、１２時間の
明周期および１２時間の暗周期にマウスを保つ。現場到
着後世なくとも７日問おいて全実験を開始する。

クローリ−およびグツドウィンの２区画探査モデル（実
施例Ｉ５参照）により不安緩解性を測定する。測定には
、暗い区画で費やされた時間、通勤行動（格子横切り７
５分）、後ろ足で立つ動きおよび潜伏（最初照明領域の
中心に置かれた場合にマウスが暗いチャンバーへ移動す
るのに要する時間）が含まれる。

マウスを４日間にわたって２区画試験領域に暴露する。

若いマウスは３日目までに試験領域に慣れ、照明領域の
探査に費やす時間も少ないが、老齢マウスの場合４日目
までずっと探査活動は絶えず続けられる。賦形剤または
試験化合物を腹腔内注射により老齢マウスに投与する。

２．３および４日目に、探査活動の減少として行動を測
定する。

化合物Ｃ（ＨＣｌ）に関する下記結果が示す連り、式（
Ｉ）で示される化合物は、このモデルにおいて認知を向
上させる。

、９ 老齢 ！　暗いチャンバーにおいて費やされた１分間における
時間のパーセンテージ。

２　最初照明領域の中心に置かれた場合にマウスが暗い
チャンバーへ移動するのに要する時間。

３　照明チャンバーにおける後ろ足で立つ行ｆｆ１Ｉ１
７５分の数。

４　照明チャンバーにおける格子横切り１５分の敗。

実施例【９ ラットにおける静脈内１箇月毒性試験。

Ａ、以下、ラットにおける式（１）で示される化合物の
長期静脈内（ｉｖ）投与の効果を測定する方法について
記載する。

雄および酸ラットに、１箇月間１日１回０．１１１．０
およびＩ　０　、０　ｍｇ／ｋｇの割合で静脈内ポーラ
ス注射により式（１）の化合物を投与する。別の群のラ
ットについても賦形剤で同様に処置し、実験対照として
使用する。

処置の経過中、体重、食物摂取および臨床観察を毎週記
録する。処置の最後の連中に、眼科検査および尿検査を
行う。

処置のｌ箇月後、全ラットを剖検し、伸液試料の臨床化
学および血族学的評価を行う。

Ｂ、実施例５Ａの化合物Ｃ（ＨＣＩ）についてＡ部に記
載された方法を実施すると、下記結果が得られた。

臨床観察 ラットは全て、全観察において臨床的に正常であった。

死亡率 試験中、予想外の死亡は無かった。

０　、　ｌ　ｍｇ／　ｋｇ／日の化合物Ｃ（ＨＣＩ）が
与えられた雄ラットの群平均体重は、賦形剤処置雄ラッ
トと同等であった。Ｉ〜ｒ　Ｏｍｇ／　ｋｇ／日の化合
物が与えられた雄ラットは、対照雄ラットよりも体重増
加が僅かに（５％〜８％）少なかった。反対に、化合物
Ｃ（ＨＣｌ）で処置された全群の雌は、対照雌ラットよ
りも１７％〜２３％以上体重増加が多かった。雄または
雌の体重増加の差異が存在する場合、それは用量依存性
ではなかった。

食物摂取 全群にわいて食物摂取は同等であった。

眼科検査 処置に関連した眼科的変化は存在しなかった。

臨床病理 ０．１またＬｔ１ｍｇ／ｋｇ／日の化合物Ｃ（１−ＩＣ
Ｉ）が与えられた動物またはＩ　Ｏｍｇ／　ｋｇ／日が
与えられた雄において、血族学的また（よ臨床化学的結
果の処置に関連した差異は無かった。ｌ　Ｏｍｇ／　ｋ
ｇ／　ＩＩ（が与えられた雌ラットは、対照よりら俺か
に低い赤血球数およびヘモグロビンお上びヘマトクリッ
ト測定値を呈した。さらに、この群における雌は、対照
よりも僅かに高いナトリウム・レベルを示した。尿検査
データにおける処置に関連した変化は存在しなかった。

牲星 ０．１．ＩまたはＩ　Ｏｍｇ／　ｋｇ／日の化合物ｃ（
ＩＩＣｌ）が与えられた雄または雌ラットにおいて、薬
剤関連毒性の全体的または微視的病理変化は存在しなか
った。肝臓重量および肝臓重量対体重比Ｃよ、ｌ　Ｏｍ
ｇ／　ｋｇ／日を与えられた雌の方が、賦形剤対ｐ６雌
の場合よりも高かった。

Ｃ１式（１）で示される他の化合物の場合でも、慢性毒
性の過度の顕現は囮察されなかった。

実施例２０ 酸付加塩類。

ｉ−プロパツールに実施例５Ａの化合物Ｃ（約０゜３　
ｋｇ）を溶かした溶液に、それ以上固体が沈澱しなくな
るまで２５℃未満に温度を維持しなからｌプロパツール
にＨＣＩガスを溶かした溶液を加える。固体を分離し、
ｉ−プロパツールで洗浄する。固体を脱イオン水の助け
によりｉ−プロパツールに溶かし、続いてこれを共沸混
合物蒸留により除去する。溶液を冷却し、少なくとも２
時間熟成させる。生成物を単離し、ｉ−プロパツールで
洗浄し、減圧下５０−７５℃で乾燥する。生成物は、溶
解を助けるための脱イオン水を用いたｌプロパツールか
らの再結晶化により品質改良され得る。母枝は、濃縮、
および溶解を助ける脱イオン水の使用によるｉ−プロパ
ツールからの再結晶化により再生され得る。化合物Ｃ（
１１Ｃ１）の収率は６０−９５％であり、融点は実施例
５Ａで与えられた値と適合する。

実施例２１ 式（■）（ただし、ｎは２であり、点線は結合を表し、
Ｒ１は水素以外の置換基である）で示される化合物の製
造。

Ａ、７５ｍ１のテトラヒドロフランに８３０ｍｇの（Ｓ
）−Ｎ−（＋−アザビシクロ［２，２．２］オクタ−３
−イル）−２−メトキシ−５，６，７８−テトラヒドロ
−１−ナフタレンカルボキシアミド（２゜６ミリモル）
を溶かした溶液を、−５０℃に冷却し、ヘキサン中６．
６ミリモルのｎ−プチルリヂウムを加える。加え終えた
後、反応混合物を約３０分間−２０℃まで放暖すると、
その間に深赤色の溶液が得られる。溶液を一４０℃に冷
却し、０５ｍ１のジメチルホルムアミドを１回で加え、
次いで室瓜に放暖し、ｌＯ％塩酸水溶夜によりクエンチ
ングする。層を分離し、水層をＩＯＮ水酸化ナトリウム
水溶肢溶層り塩基性にし、酢酸エチルで抽出する。酢酸
エチルを食塩水および硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮
する。ジクロロメタン中５％メタノールおよび１％アン
モニアによるフラッシュ・クロマトグラフィー後、８０
ｍｇの（Ｓ）−２−（１−アザビシクロ［２，２，２］
オクタ−３−イル）−９−メトキシ−２，４，５，６−
テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄｅ］イソキノリン−１
−オン（化合物Ｔ）が得られ、これは、エタノール性塩
酸／エーテル中、塩酸塩［化合物Ｔ（１−ＩＣＩ）、ｍ
ｐ２７０−２７１℃、［α］”−２１，１（Ｃ０，２７
、Ｈ。

Ｏ）：Ｃ，６５，７４；Ｈ，？、０３．Ｎ、７．６７゜
実測値：Ｃ，６５，４８；Ｈ，７，０４；Ｎ、７．５６
に変換される。

Ｂ、実施例２の０部の４−メトキシカルボキシアミド１
．８１グラムを用い、この実施例のＡ部の方法に従うこ
とにより、１．６グラムの（Ｓ）２−（＋−アザビシク
ロ［２，２，２］オクタ〜３イル）−７−メドキシー２
，４，５．６−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄｅコイ
ソキノリン−１−オンが塩酸塩［化合物Ｘ（１−（ＣＩ
）、ｍｐ２９６／７℃（分解）として得られる。

Ｃ，１，０２ミリモルの（Ｓ）−Ｎ−（１−アザビシク
ロ［２，２．２］オクタ−３−イル）−４−ベンジルオ
キシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１〜ナフタレン
−カルボキシアミドおよび２．６ミリモルのｎ−ブチル
−リチウムを用いてこの実施例のＡ部の方法と似た手順
に従い、最初−７０℃に冷却し、ジメチルホルムアミド
を加える前−６０℃に冷却することにより、ｌｌｏｍｇ
の７〜ベンジルオキシ類縁体が塩酸塩（化合物５（ＨＣ
Ｉ）、ｍｐ２４４１５℃）として得られる。

Ｄ、５ｍｌの４８％ＨＢｒにこの実施例のＢ部の化合物
Ｘ（ＨＣＩ）１００ｍｇ（０，３１ミリモル）を溶かし
た溶液を、８０−９０℃に１６時間加熱し、反応の完了
をＴＬＣでモニターする。反応混合物を減圧下濃縮し、
５ｍｌのジオキサンを加え、混合物を再び濃縮する。得
られた残留物を３ｍｌの熱ｉ−プロパツールに溶かし、
熱しながら溶液をろ過し、１．５ｍｌに濃縮し、室温で
貯蔵する。（Ｓ）−２−（１−アザビシクロ［２，２．
２］オクタ−３−イル）−７−ヒドロキシ−２，４，５
，６−チトラヒドローＩ　Ｈ−ベンゾ［ｄｅ］イソキノ
リン−１−オン塩酸塩４０ｍｇが褐色結晶として得られ
、これを真空乾燥する（化合物Ｖ（ＨＢｒ）、ｍｐ３１
９−２１℃）Ｅ、５００ｍｇの化合物Ｘ（ＭＣＩ）およ
びこの実施例の０部の方法を用いることにより、１８０
ｍｇの化合物Ｖ（ＨＢｒ）が得られる。［αＰ５＋４１
”　（ｃ０６０２、Ｈｌｏ）。

Ｆ、７耐のエタノール中この実施例の０部の化合物５（
ＨＣＩ）５０ｎ＋ｇおよびｌＯ％Ｐｄ炭素１５ｍｇから
成る混合物を室温で１５時間水素下撹はんする。反応の
推移をＴ　Ｌ　Ｃによりモニターすると、この実施例の
０部で得られた化合物と同じである化合物Ｖへの変換が
示される。触媒をろ過により除去し、ろ液を減圧下濃縮
する。エタノールから再結晶化後、化合物Ｖ（ｆ（ＣＩ
）１７．４ｍｇが得られる。

実施例２２ 化合物Ｃ 乳糖、噴霧乾燥、ＮＦ 微品性セルロース、ＮＦ ステアリン酸マグネシウム ５重量％ ６９Ｍ量％ ２５重量％ １重量％。

Claims (47)

【特許請求の範囲】
1. （１）式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼ I ［式中、 点線は、所望により二重結合を示し得、 ｎは、１、２または３であり、 ｐは、０、１、２または３であり、 ｑは、０、１または２であり、 各Ｒ＾１は、独立してハロゲン、ヒドロキシ、低級アル
   コキシ（所望によりフェニルで置換されていてもよい）
   、低級アルキル、ニトロ、アミノ、アミノ−カルボニル
   、（低級アルキル）アミノ、ジ（低級アルキル）アミノ
   、および（低級アルカノイル）アミノから選ばれ、 各Ｒ＾２は低級アルキルであり、 Ｒ＾３は、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ａ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ｂ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ｃ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ｄ） （式中、 ｕ、ｘ、ｙおよびｚは、全て独立して１〜３の整数であ
   り、 Ｒ＾４およびＲ＾５は、独立してＣ＿１−＿７アルキル
   、Ｃ＿３−＿６シクロアルキル、Ｃ＿３−＿８シクロア
   ルキル−Ｃ＿１−＿２アルキルまたは基（ＣＨ＿２）ｔ
   Ｒ＿６（式中、ｔは１または２であり、Ｒ＿６は、所望
   によりさらにＣ＿１−＿６アルキル、Ｃ＿１−＿６アル
   コキシ、トリフルオロメチルまたはハロゲンから選ばれ
   た１個または２個の置換基により置換されていてもよい
   チエニル、ピロリルまたはフリルであるか、または所望
   によりＣ＿１−＿４アルコキシ、トリフルオロメチル、
   ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、エステル化カルボキシ
   およびＣ＿１−＿４アルキル（所望によりヒドロキシ、
   Ｃ＿１−＿４アルコキシ、カルボキシ、エステル化カル
   ボキシまたはインビボ加水分解性アシルオキシにより置
   換されていてもよい）から選ばれた１個または２個の置
   換基により置換されていてもよいフェニルである） である） から選ばれる］ で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩ま
   たはそのＮ−オキシド、またはその個々の異性体もしく
   は異性体混合物。
2. （２）ｐが０、１または２であり、ｎが１または２であ
   り、ｑが０であり、Ｒ＾１が、ハロゲン、低級アルコキ
   シまたはアミノであり、Ｒ＾３がＲ＾４およびＲ＾５を
   含む場合、それらは各々低級アルキルである、請求項１
   記載の化合物。
3. （３）ｎが１である、請求項２記載の化合物。
4. （４）ｐが０であり、点線が二重結合を表し、Ｒ＾３が
   Ｒ＾４およびＲ＾５を含む場合それらは各々メチルであ
   る、請求項３記載の化合物。
5. （５）Ｒ＾３が、 １−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル、１
   −アザビシクロ［２．２．２］オクタ−４−イル、エン
   ド−９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ
   −３−イル、 エンド−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］
   オクタ−３−イル、 エキソ−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］
   オクタ−３−イル、または エンド−１−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−４−イ
   ル である、請求項２または４記載の化合物。
6. （６）Ｒ＾３が１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ
   −３−イル、すなわち２−（１−アザビシクロ［２．２
   ．２］オクタ−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒ
   ドロシクロペンタ［ｄｅ］イソキノリン−１−オンであ
   る、請求項５記載の化合物。
7. （７）２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−
   ３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロシクロペン
   タ［ｄｅ］イソキノリン−１−オン塩酸塩である、請求
   項６記載の化合物。
8. （８）（Ｓ）−２−（１−アザビシクロ［２．２．２］
   オクタ−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロシ
   クロペンタ［ｄｅ］イソキノリン−１−オン塩酸塩であ
   る、請求項６記載の化合物。
9. （９）Ｒ＾３が８−メチル−８−アザビシクロ［３．２
   ．１］オクタ−３−イル、すなわち２−（８−メチル−
   ８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−
   １，２，４，５−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｄｅ］
   イソキノリン−１−オンである、請求項５記載の化合物
   。
10. （１０）Ｒ＾３がエンド−８−メチル−８−アザビシク
    ロ［３．２．１］オクタ−３−イル、すなわち２−（エ
    ンド−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オ
    クタ−３−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−シ
    クロペンタ［ｄｅ］イソキノリン−１−オンである、請
    求項９記載の化合物。
11. （１１）ｎが２である、請求項２記載の化合物。
12. （１２）ｐが０であり、点線が二重結合を表し、Ｒ＾３
    がＲ＾４およびＲ＾５を含む場合、それらは各々メチル
    である、請求項１１記載の化合物。
13. （１３）Ｒ＾３が、 １−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル、１
    −アザビシクロ［２．２．２］オクタ−４−イル、エン
    ド−９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ
    −３−イル、 エンド−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］
    オクタ−３−イル、 エキソ−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］
    オクタ−３−イル、または エンド−１−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−４−イ
    ル である、請求項１２記載の化合物。
14. （１４）Ｒ＾３が１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オ
    クタ−４−イル、すなわち２−（１−アザビシクロ［２
    ．２．２］オクタ−４−イル）−２，４，５，６−テト
    ラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄｅ］イソキノリン−１−オ
    ンである、請求項１３記載の化合物。
15. （１５）Ｒ＾３がエキソ−８−メチル−８−アザビシク
    ロ［３．２．１］オクタ−３−イル、すなわち２−（エ
    キソ−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オ
    クタ−３−イル）−２，４，５，６−テトラヒドロ−１
    Ｈ−ベンゾ［ｄｅ］イソキノリン−１−オンである、請
    求項１３記載の化合物。
16. （１６）Ｒ＾３がエンド−８−メチル−８−アザビシク
    ロ［３．２．１］オクタ−３−イル、すなわち２−（エ
    ンド−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オ
    クタ−３−イル）−２，４，５，６−テトラヒドロ−１
    Ｈ−ベンゾ［ｄｅ］イソキノリン−１−オンである、請
    求項１３記載の化合物。
17. （１７）Ｒ＾３が１−アザビシクロ［２．２．２］オク
    タ−３−イル、すなわち２−（１−アザビシクロ［２．
    ２．２］オクタ−３−イル）−２，４，５，６−テトラ
    ヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄｅ］イソキノリン−１−オン
    である、請求項１３記載の化合物。
18. （１８）（Ｓ）−２−（１−アザビシクロ［２．２．２
    ］オクタ−３−イル）−２，４，５，６−テトラヒドロ
    −１Ｈ−ベンゾ［ｄｅ］イソキノリン−１−オン塩酸塩
    である、請求項１７記載の化合物。
19. （１９）遊離塩基としての（Ｓ）−２−（１−アザビシ
    クロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−２，４，５，
    ６−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄｅ］イソキノリン
    −１−オンである、請求項１７記載の化合物。
20. （２０）（Ｒ）−２−（１−アザビシクロ［２．２．２
    ］オクタ−３−イル）−２，４，５，６−テトラヒドロ
    −１Ｈ−ベンゾ［ｄｅ］イソキノリン−１−オンである
    、請求項１７記載の化合物。
21. （２１）Ｒ＾３がエンド−９−メチル−９−アザビシク
    ロ［３．３．１］ノナ−３−イル、すなわち２−（エン
    ド−９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ
    −３−イル）−２，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−
    ベンゾ［ｄｅ］イソキノリン−１−オンである、請求項
    １３記載の化合物。
22. （２２）Ｒ＾３がエンド−１−アザビシクロ［３．３．
    １］ノナ−４−イル、すなわち２−（エンド−１−アザ
    ビシクロ［３．３．１］ノナ−４−イル）−２，３，５
    ，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄｅ］イソキノリ
    ン−１−オンである、請求項１３記載の化合物。
23. （２３）ｐが０であり、点線が２個の水素を表し、Ｒ＾
    ３がＲ＾４およびＲ＾５を含む場合、それらは各々メチ
    ルである、請求項２記載の化合物。
24. （２４）Ｒ＾３が、 １−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル、１
    −アザビシクロ［２．２．２］オクタ−４−イル、エン
    ド−９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ
    −３−イル、 エンド−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］
    オクタ−３−イル、 エキソ−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］
    オクタ−３−イル、または エンド−１−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−４−イ
    ル である、請求項２３記載の化合物。
25. （２５）ｎが１である、請求項２４記載の化合物。
26. （２６）ｎが２である、請求項２４記載の化合物。
27. （２７）Ｒ＾３が１−アザビシクロ［２．２．２］オク
    タ−３−イル、すなわち２−（１−アザビシクロ［２．
    ２．２］オクタ−３−イル）−２，３，３ａ，４，５，
    ６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄｅ］イソキノリン
    −１−オン特にその（３ａＳ，３’Ｓ）異性体およびそ
    の塩酸塩である、請求項２６記載の化合物。
28. （２８）ｎが３であり、ｐが０、１または２であり、ｑ
    が０であり、Ｒ＾１がハロゲン、低級アルコキシまたは
    アミノであり、Ｒ＾３がＲ＾４およびＲ＾５を含む場合
    それらは各々低級アルキルである、請求項１記載の化合
    物。
29. （２９）ｐが０であり、点線が二重結合を表し、Ｒ＾３
    がＲ＾４およびＲ＾５を含む場合それらは各々メチルで
    ある、請求項２６記載の化合物。
30. （３０）Ｒ＾３が、 １−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル、１
    −アザビシクロ［２．２．２］オクタ−４−イル、エン
    ド−９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ
    −３−イル、 エンド−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］
    オクタ−３−イル、 エキソ−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］
    オクタ−３−イル、または エンド−１−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−４−イ
    ル である、請求項２９記載の化合物。
31. （３１）Ｒ＾３が１−アザビシクロ［２．２．２］オク
    タ−３−イル、すなわち、（ＲＳ）−２−（１−アザビ
    シクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−１，２，４
    ，５，６，７−ヘキサヒドロシクロヘプタ［ｄｅ］イソ
    キノリン−１−オンである、請求項３０記載の化合物。
32. （３２）好ましくは医薬的に許容し得る賦形剤と組み合
    わせた形で請求項１〜３１または４０〜４３記載の化合
    物の治療有効量を含む医薬組成物。
33. （３３）処置を必要とする動物における、おう吐、胃腸
    疾患、ＣＮＳ疾患、心臓血管疾患およびとう痛から選ば
    れた状態の処置方法であって、前記動物に請求項１〜３
    １または４０〜４３記載の化合物または請求項３２記載
    の組成物の治療有効量を投与することを含む方法。
34. （３４）前記状態が胃腸疾患である、請求項３３記載の
    方法。
35. （３５）前記状態がＣＮＳ疾患である、請求項３３記載
    の方法。
36. （３６）前記状態が心臓血管疾患である、請求項３３記
    載の方法。
37. （３７）前記状態がとう痛である、請求項３３記載の方
    法。
38. （３８）おう吐誘発に充分なレベルでの細胞毒性薬剤ま
    たは放射線を用いた癌の処置を受けているひとにおける
    おう吐の処置方法であって、前記ひとに請求項１〜３１
    または４０〜４３記載の化合物または請求項３２記載の
    組成物の抗おう吐量を投与することを含む方法。
39. （３９）５−ＨＴ＿３レセプターがある役割を演じてい
    る状態を有する動物の処置方法であって、前記動物に請
    求項１〜３１または４０〜４３記載の化合物または請求
    項３２記載の組成物の治療有効量を投与することを含む
    方法。
40. （４０）請求項１記載の化合物のＮ−オキシド。
41. （４１）ｐが０、１または２であり、ｑが０であり、Ｒ
    ＾１がハロゲン、低級アルコキシまたはアミノであり、
    Ｒ＾３がＲ＾４およびＲ＾５を含む場合、それらは各々
    低級アルキルである、請求項４０記載の化合物。
42. （４２）ｐが０であり、Ｒ＾３がＲ＾４およびＲ＾５を
    含む場合、それらは各々メチルである、請求項４１記載
    の化合物。
43. （４３）ｎが２であり、Ｒ＾３が１−アザビシクロ［２
    ．２．２］オクタ−３−イルである、請求項４２記載の
    化合物。
44. （４４）式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼ I ［式中、 ｎは、１、２または３であり、 ｐは、０、１、２または３であり、 ｑは、０、１または２であり、 各Ｒ＾１は、独立してハロゲン、ヒドロキシ、低級アル
    コキシ（所望によりフェニルで置換されていてもよい）
    、低級アルキル、ニトロ、アミノ、アミノ−カルボニル
    、（低級アルキル）アミノ、ジ（低級アルキル）アミノ
    、および（低級アルカノイル）アミノから選ばれ、 各Ｒ＾２は低級アルキルであり、 Ｒ＾３は、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ａ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ｂ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ｃ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ｄ） （式中、 ｕ、ｘ、ｙおよびｚは、全て独立して１〜３の整数であ
    り、 Ｒ＾４およびＲ＾５は、独立してＣ＿１−＿７アルキル
    、Ｃ＿３−＿８シクロアルキル、Ｃ＿３−＿８シクロア
    ルキル−Ｃ＿１−＿２アルキルまたは基（ＣＨ＿２）ｔ
    Ｒ＿６（式中、ｔは１または２であり、Ｒ＿６は、所望
    によりさらにＣ＿１−＿６アルキル、Ｃ＿１−＿６アル
    コキシ、トリフルオロメチルまたはハロゲンから選ばれ
    た１個または２個の置換基により置換されていてもよい
    チエニル、ピロリルまたはフリルであるか、または所望
    によりＣ＿１−＿４アルコキシ、トリフルオロメチル、
    ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、エステル化カルボキシ
    およびＣ＿１−＿４アルキル（所望によりヒドロキシ、
    Ｃ＿１−＿４アルコキシ、カルボキシ、エステル化カル
    ボキシまたはインビボ加水分解性アシルオキシにより置
    換されていてもよい）から選ばれた１個または２個の置
    換基により置換されていてもよいフェニルである） である） から選ばれる］ で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩ま
    たはそのＮ−オキシド、またはその個々の異性体もしく
    は異性体混合物の製造方法であって、（ａ）式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼II （式中、ｎ、ｐ、ｑ、Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３は前
    記の意味） で示される化合物を、強塩基の存在下、ホルミル化剤と
    反応するように接触させることにより、式（ I ）（た
    だし、点線は二重結合である）の化合物を形成させる、 （ｂ）式（ I ）において点線により表された二重結合
    を水素化還元することにより、式（ I ）（ただし、点
    線は２水素を表す）の化合物を生成させる、（ｃ）式（
    I ）で示される化合物の塩を対応する遊離化合物に変
    換する、 （ｄ）式Ｒ＾３Ｌ（ただし、Ｒ＾３は上記の意味を有し
    、Ｌは脱離基を示す）で示される化合物を、式（ＸIII
    ）▲数式、化学式、表等があります▼ＸIII （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、ｎ、ｐ、ｑおよび点線は上記
    の意味を有する） で示される化合物と縮合する、 （ｅ）式（ I ）の化合物を、対応する医薬的に許容し
    得る塩に変換する、 （ｆ）式（ I ）の化合物を酸化することにより式（ I
    ）のＲ＾３成分の対応するＮ−オキシドを生成させる
    か、またはＲ＾３成分のＮ−オキシドを対応するアミン
    に還元する、 （ｇ）Ｒ＾１ニトロ置換基をＲ＾１アミノ置換基に還元
    するか、またはＲ＾１アミノ置換基をアルキル化もしく
    はアシル化するか、またはＲ＾１ヒドロキシ置換基をア
    ルキル化するか、またはＲ＾１アルコキシ置換基を脱ア
    ルキル化するか、またはＲ＾１ベンジルオキシ置換基を
    脱ベンジル化して式（ I ）の対応する化合物にする、 （ｈ）式（ＸIV） ▲数式、化学式、表等があります▼ＸIV （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、ｐおよびｑは上記の
    意味を有する） で示される化合物の３ａ、４、５および６位を水素化す
    る、 （ｉ）式（ I ）で示される化合物の異性体またはジア
    ステレオマーの混合物を、単一異性体またはジアステレ
    オマーに分離する、 （ｊ）光学活性試薬により段階（ａ）ないし（ｉ）のい
    ずれかを行う 段階の１つまたはそれ以上を含む方法。
45. （４５）Ｒ＾３が、 １−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル、１
    −アザビシクロ［２．２．２］オクタ−４−イル、エン
    ド−９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナ
    −３−イル、 エキソ−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］
    オクタ−３−イル、および エンド−１−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−４−イ
    ル から成る群から選ばれる、請求項４４記載の方法。
46. （４６）式 ▲数式、化学式、表等があります▼II ［式中、 ｎは、１、２または３であり、 ｐは、０、１、２または３であり、 ｑは、０、１または２であり、 各Ｒ＾１は、独立してハロゲン、ヒドロキシ、低級アル
    コキシ（所望によりフェニルで置換されていてもよい）
    、低級アルキル、ニトロ、アミノ、アミノ−カルボニル
    、（低級アルキル）アミノ、ジ（低級アルキル）アミノ
    、および（低級アルカノイル）アミノから選ばれ、 各Ｒ＾２は低級アルキルであり、 Ｒ＾３は、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ａ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ｂ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ｃ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ｄ） （式中、 ｕ、ｘ、ｙおよびｚは、全て独立して１〜３の整数であ
    り、 Ｒ＾４およびＲ＾５は、独立してＣ＿１−＿７アルキル
    、Ｃ＿３−＿８シクロアルキル、Ｃ＿３−＿８シクロア
    ルキル−Ｃ＿１−＿２アルキルまたは基（ＣＨ＿２）ｔ
    Ｒ＿６（式中、ｔは１または２であり、Ｒ＿６は、所望
    によりさらにＣ＿１−＿６アルキル、Ｃ＿１−＿６アル
    コキシ、トリフルオロメチルまたはハロゲンから選ばれ
    た１個または２個の置換基により置換されていてもよい
    チエニル、ピロリルまたはフリルであるか、または所望
    によりＣ＿１−＿４アルコキシ、トリフルオロメチル、
    ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、エステル化カルボキシ
    およびＣ＿１−＿４アルキル（所望によりヒドロキシ、
    Ｃ＿１−＿４アルコキシ、カルボキシ、エステル化カル
    ボキシまたはインビボ加水分解性アシルオキシにより置
    換されていてもよい）から選ばれた１個または２個の置
    換基により置換されていてもよいフェニルである） である） から選ばれる］ で示される化合物、またはその個々の異性体もしくは異
    性体混合物、またはその塩。
47. （４７）医薬組成物の製造を目的とする請求項１〜３１
    または４０〜４３のいずれか１項記載の化合物の用途。