JP2010512333A - 塩酸パロノセトロンの結晶及び非晶質形 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は(法の施行により放棄された)2006年12月7日出願の米国仮出願番号60/873,656について優先権を主張する。前記出願の内容を本明細書中に援用する。
発明の分野
本発明は塩酸パロノセトロンの結晶及び非晶質形、それらの混合物、それらの医薬組成物、及び上記形態及び組成物についての使用に関する。
抗癌化学療法及び放射線治療の悪心及び催吐性副作用は広い及び長年にわたる問題である。おそらく、化学療法について見られる効果に関連する生理学的機構を有しうる手術後悪心及び嘔吐はあまりよく知られていないが、かなり重要である。塩酸パロノセトロンは催吐性抗癌化学療法での使用のための高く効果的な抗悪心及び制吐薬として近頃出てきた。(Macciocchi, A., et al., “A Phase II dose−ranging study to assesses single intravenous doses of palonosetron for the prevention of highly emetogenic chemotherapy−induced nausea and vomiting,” Proc. Am. Soc. Clin. Oncol., 2002; Abstract 1480. Palonosetron also prevents postoperative nausea and vomiting. (Chelly, J., et al., “Oral RS−25259 prevents postoperative nausea and vomiting following laparoscopic surgery,” Anesthesiol., 85(Suppl. 21):abstract no. 2A(1996))。
塩酸パロノセトロンの同質異像及び他の形態の調製及び単離についての新規方法を提供することは他の目的である。
塩酸パロノセトロン同質異像及び塩酸パロノセトロンの他の形態の治療的使用を提供することは本発明のまた他の目的である。
塩酸パロノセトロン同質異像及び塩酸パロノセトロンの他の形態の医薬製剤を提供することは追加の目的である。
X−線粉末回折パターン、熱特性、純度、及び製造方法により互いに区別されうる塩酸パロノセトロン(PH)の1の非晶質形及び2の結晶形が提供される。PHのこれらの形態学的形態は相互転換可能でありうる、及び多くの医薬組成物において使用されうる。
それゆえ、1の態様において、本発明は303℃超の大気圧での融点を有する、I型PH、II型PH、非晶質PH又はそれらの混合物を含む塩酸パロノセトロンの単離された組成物を提供する。
また他の態様において、本発明はI型PH、II型PH、非晶質PH又はそれらの混合物、及び1wt.%以下のヂアステレオマーを含む塩酸パロノセトロンの単離された組成物を提供し、ここで前記組成物は303℃未満の融点を有する。
さらなる態様において、本発明は上記PH結晶形及び結晶形の混合物の新規作出方法を提供する。
またさらなる態様において、本発明はPONV、CINV及びRINVを含む、嘔吐の治療における上記PH結晶形のいずれか1又は結晶形の混合物の使用方法を提供する。
本明細書の部分に含まれる及び本明細書の部分を構成する付属の図面は本発明のいくつかの態様を例示し、及び説明と共に本発明の原理を説明する役割を果たす。
本発明は本発明の好ましい態様の以下の詳細な説明及びその中に含まれる実施例を引用してより容易に理解されうる。
この明細書中で及び以下の請求項中で使用されるとき、単数形「a」、「an」及び「the」は、文脈が明らかに別段のように規定しない限り、複数の指示物を含む。したがって、例えば、「an ingredient(1の成分)」の引用は成分の混合物を含み、「an active pharmaceutical agent(1の活性医薬剤)」の引用は1超の活性医薬剤を含む等。
本出願の目的についての「嘔吐」は通常の辞書の定義より広い意味を有するであろう、及び吐くことだけでなく、悪心及びむかつきをも含む。
「治療的に有効な量」は疾患の治療のために動物に投与されるとき、上記疾患のためのそのような治療に影響するのに十分である量を意味する。
X−線回折パターン、熱特性、純度、及びそれらが作出される方法によりPHの他の形態又は相から区別されうる、塩酸パロノセトロン(PH)の2の新規結晶同質異像形及び非晶質形が提供される。PHのこれらの結晶及び非晶質形はPHの製造における中間体として使用されうる又は医薬組成物に調合され及び悪心及び嘔吐の予防及び治療に使用されうる。PHの新規結晶同質異像形及び非晶質形は温度及び他の研究条件の制御により容易に形成され及び相互転換可能である。
全ての同質異像のように、I型PH結晶は、図4中に示されるように、それらが粉末X−線結晶学にかけられるときに示す粉末回折パターンにより特徴付けられうる。図4中に示される、I型PHの粉末X−線回折パターンにおける特徴的なピークの角度位置(2シータ)は:10.38°±0.1°、12.04°±0.1°、14.40°±0.1°、15.74°±0.1°、16.89°±0.1°、17.16°±0.1°、19.62°±0.1°、20.88°±0.1°、23.70°±0.1°、24.02°±0.1°、24.73°±0.1°及び25.31°±0.1°である。もちろん、各上記ピークはII型からI型を区別するので、いずれの1の又は組み合わせの上記ピークも特にI型を特徴付けるために使用されうることが理解されるであろう。ピーク強度が考慮に入れられるとき、表1中に与えられるいずれの1の又は組み合わせのピークもI型を特徴付けるために使用されうることもまた理解されるであろう。好ましい特徴的なピークは10.38°±0.1°、12.04°±0.1°、及び15.74°±0.1°、及びそれらの組み合わせを含む。
II型PHはPHの他の同質異像であり、及びこれもまた、図5中に示されるように、それが粉末X−線結晶学にかけられるとき示す粉末回折パターンにより特徴付けられうる。図5中に示される、II型PHの粉末X−線回折パターンにおける特徴的なピークの角度位置(2シータ)は:9.92°±0.1°、11.35°±0.1°、12.98°±0.1°、15.38°±0.1°、16.14°±0.1°、17.51°±0.1°、25.08°±0.1°、28.89°±0.1°、29.66°±0.1°及び32.39°±0.1°である。もちろん、各上記ピークはI型からII型を区別するので、いずれの1の又は組み合わせの上記ピークも特にI型を特徴付けるために使用されうることが理解されるであろう。ピーク強度が考慮に入れられるとき、表3中に与えられるいずれのピークもII型を特徴付けるために使用されうることもまた理解されるであろう。好ましい特徴的なピークは9.92°±0.1°、12.98°±0.1°、15.38°±0.1°、16.14°±0.1°及び17.51°±0.1°、及びそれらの組み合わせを含む。
非晶質PHは定義上、非結晶性であるPHの他の形態である。図6中に示されるように、上記形態はx−線回折により分析されるとき、放散した低い強度のピークが16°±0.3°、及び21°±0.3°の角度位置(2シータ)で起こるが、真の特徴的なピークが欠落することにより特徴付けられる。
本明細書中に示されるPHの結晶及び非晶質形を利用するさまざまな医薬組成物が開発されうる。上記組成物は液体又は固体形で、どんな適切な経路によっても、例えば、経口で、非経口で又は静脈内に投与されうる。悪心又は嘔吐のための上記化合物の好ましい用量は(ベースの重量に基づいた)単一の固定用量で約0.3〜90μg、より好ましくは約0.01mg〜約10.0mg、約0.1mg〜約2.0mg又は約0.2mg〜約1.0mg/体重kgの範囲内である。理想的には、上記活性成分は約0.1〜100ng/ml、好ましくは約1.0〜50.0ng/ml、及び最も好ましくは約5〜20ng/mlの上記活性化合物の最大血漿濃度を達成するよう投与されるべきである。
またさらなる態様において、本発明は治療的に有効な量の本明細書中に示されるPHの結晶/非晶質形のうちの1を投与することによる嘔吐の治療方法を提供する。嘔吐は急性相嘔吐(すなわち、嘔吐誘発事件の約24時間以内に経験される嘔吐)又は遅延嘔吐(すなわち、急性相の後であるが、嘔吐誘発事件の7、6、5又は4日以内に経験される嘔吐)でありうる。嘔吐は中又は高催吐性化学療法からの化学療法誘発悪心及び嘔吐(「CINV」)、放射線治療誘発悪心及び嘔吐(「RINV」)又は手術後悪心及び嘔吐(「PONV」)を構成しうる。
さらに、本明細書中に示されるPHの形態学的形態は抗悪心及び抗嘔吐効力を高める目的のためにデキサメタゾンの如き予防的コルチコステロイドと共に(連続して又は同時に)又は交互に投与されうる。それらはまたデキストロース及び塩溶液を含む、さまざまな点滴溶液と共に(連続して又は同時に)投与されうる。
以下の実施例はどのようにして本明細書中に請求される化合物が作出され及び評価されるかの完全な開示及び説明を当業者に提供するために示され、及び純粋に本発明の例示であると意図され、及び発明者が彼らの発明としてみなすものの範囲を限定するとは意図されない。数字(例えば、量、温度等)についての正確さを確実にするために努力をはらったが、いくらかの誤差及びずれは考慮に入れられるべきである。別段の定めなき限り、パーツは重量でのパーツであり、温度は℃であり又は室温であり、及び圧は大気圧又はおよそ大気圧である。全ての試験についての塩酸パロノセトロン出発物質は、別段の定めなき限り、米国特許第5,510,486号中に示されるように実質的に得られうる。
I型同質異像を1週間環境温度(約25℃)に保たれた塩酸パロノセトロンのエタノール溶液からの上記化合物の結晶化により調製した。上記結晶をろ過し及び乾燥させた。
II型同質異像を塩酸パロノセトロンの熱いエタノール溶液からの上記化合物の結晶化により調製した。上記結晶を室温までの冷却に際して即座にろ過し、及び乾燥させた。
非晶質形を水中の上記化合物の溶液の凍結乾燥により調製した。
出発物質−全ての試験についての塩酸パロノセトロンの同質異像及び非晶質形は、別段の定めなき限り、実質的に上記実施例中に示されるように得られた。塩酸パロノセトロンは82%RHまでの湿度に非吸湿性であり、及び93%RHで8日後に液化する。
器械−粉末x−線回折パターンはファインフォーカスx−線管及び回折ビーム単色光分光器で装備されたNicolet X−線ディフラクトメーターで得られた。スキャン角度は1秒間当たり0.05°で3°〜30°2θであった。全てのサンプルを計測前に乳鉢及び乳棒で細かくひいた。
熱重量分析(TGA)をPerkin−Elmer TGS−2熱重量分析バランスで行った。加熱は1分間当たり2.5℃であった。窒素パージを各ランの間ずっと維持した。
%重量変化=((W1−W0)/W0)×100
ここでW1は示される相対湿度への暴露後のある時間のサンプル重量であり、及びW0は開始サンプル重量である。
I型は刃形の又はプレート様の複屈折結晶から成る。DSCサーモグラムは結晶の融解のために約313℃の内温を示す(図1)。図4及び表1中に示されるように、I型はその粉末X−線回折パターンにおいて以下の角度位置(2シータ)の特徴的ピークを示す:10.38°±0.1°、12.04°±0.1°、14.40°±0.1°、15.74°±0.1°、16.89°±0.1°、17.16°±0.1°、19.62°±0.1°、20.88°±0.1°、23.70°±0.1°、24.02°±0.1°、24.73°±0.1°及び25.31°±0.1°。
吸湿性研究の結果は表2中に要約される。I型は82%までの湿度では吸湿性ではなく、8日後に0.5%の水を吸収した。93%RHで、上記薬物は8日後に26%水分を吸収し、ペーストになった。上記薬物はこれらの条件下に2週間保たれた後液化した。
II型同質異像はI型結晶と同様の特性を示す。DSCサーモグラムは約311.7℃の融解内温のみを示す(図2)。相IIの粉末X−線回折パターンは図5及び表3中に示される。図5及び表3中に示されるように、II型はその粉末X−線回折パターンにおいて以下の角度位置(2シータ)の特徴的ピークを示す:9.92°±0.1°、11.35°±0.1°、12.98°±0.1°、15.38°±0.1°、16.14°±0.1°、17.51°±0.1°、25.08°±0.1°、28.89°±0.1°、29.66°±0.1°及び32.39°±0.1°。
DSCサーモグラムは、この相についてのガラス転移温度は約40℃の範囲内であること、及び上記物質は二方式の進行で結晶化し、約155℃の外温開始、約163℃の第一外温最大、172℃のより小さな外温最大外温ピークを有し、及び上記結晶化は熱分析の条件下で約178℃で本質的に完了したことを示す;上記結晶の融解内温はしたがって310℃超のピークを形成した(図3)。凍結乾燥の非加熱生成物のX−線粉末回折パターンは非晶質物質の特徴である(図6)、すなわち、XRDピーク最大値は分散し、及び低い強度である;ここで、特徴的な角度位置(2シータ)は16°±0.3°及び21°±0.3°である。
表4は0.25、0.50及び0.75mgのパロノセトロンを含むgelcap固体経口投与形態についての代表的な製剤を示す。
以下の表5はパロノセトロンを含む代表的な注射製剤を示す。
Claims (38)
- 303℃超の大気圧での融点を有する、I型PH、II型PH、非晶質PH又はそれらの混合物を含む塩酸パロノセトロンの単離された組成物。
- 0.5wt.%以下のヂアステレオマーを含む、請求項1に記載の組成物。
- 1.0wt.%以下の不純物及び分解生成物を含む、請求項1に記載の組成物。
- 本質的にI型PH、II型PH又はそれらの混合物から成る、請求項1に記載の組成物。
- 約80wt.%超の結晶純度を有するI型PH、及び0.5wt.%以下のヂアステレオマーを含む、請求項1に記載の組成物。
- 約95wt.%超の結晶純度を有するI型PHを含む、請求項1に記載の組成物。
- 約80wt.%超の結晶純度を有するII型PH、及び0.5wt.%以下のヂアステレオマーを含む、請求項1に記載の組成物。
- 約95wt.%超の結晶純度を有するII型PHを含む、請求項1に記載の組成物。
- 約80wt.%超の結晶純度を有する非晶質PHを含む、請求項1に記載の組成物。
- 約305℃超の大気圧での融点を有する、請求項1に記載の組成物。
- 約308℃超の大気圧での融点を有する、請求項1に記載の組成物。
- 0.5wt.%以下のヂアステレオマーを含む、I型PH、II型PH、非晶質PH又はそれらの混合物を含む塩酸パロノセトロンの単離された組成物。
- I型PH、II型PH、非晶質PH又はそれらの混合物、及び1wt.%以下のヂアステレオマーを含む塩酸パロノセトロンの単離された組成物であって、303℃未満の融点を有する組成物。
- 請求項1に記載の組成物及び医薬として許容される担体を混合することを含むプロセスにより作出される固体経口投与形態。
- 液体充填カプセルの形態の、請求項1に記載の投与形態。
- 前記医薬として許容される担体は水である、請求項1に記載の投与形態。
- 請求項1に記載の組成物及び医薬として許容される担体を混合することを含む固体経口投与形態の作出方法。
- 前記投与形態は液体充填カプセルである、請求項17に記載の方法。
- 前記医薬として許容される担体は水である、請求項18に記載の方法。
- 嘔吐で苦しむ又は嘔吐にかかりやすい患者に請求項1に記載の組成物及び医薬として許容される担体を混合することを含むプロセスにより作出される固体経口投与形態を投与することを含む嘔吐の治療方法。
- 前記投与形態は液体充填カプセルである、請求項20に記載の方法。
- 前記医薬として許容される担体は水である、請求項20に記載の方法。
- 請求項1に記載の組成物及び医薬として許容される担体を混合することを含む医薬製剤の製造方法。
- 前記医薬として許容される担体は水であり、及び前記製剤は滅菌静脈内溶液である、請求項23に記載の方法。
- 前記医薬として許容される担体は水であり、及び前記製剤は滅菌静脈内溶液であり、さらに80℃超の温度で前記製剤を最終的に滅菌することを含む、請求項23に記載の方法。
- 請求項12に記載の組成物及び医薬として許容される担体を混合することを含む医薬製剤の製造方法。
- 前記医薬として許容される担体は水であり、及び前記製剤は滅菌静脈内溶液である、請求項26に記載の方法。
- 前記医薬として許容される担体は水であり、及び前記製剤は滅菌静脈内溶液であり、さらに80℃超の温度で前記製剤を最終的に滅菌することを含む、請求項26に記載の方法。
- 請求項13に記載の組成物及び医薬として許容される担体を混合することを含む医薬製剤の製造方法。
- 前記医薬として許容される担体は水であり、及び前記製剤は滅菌静脈内溶液である、請求項29に記載の方法。
- 前記医薬として許容される担体は水であり、及び前記製剤は滅菌静脈内溶液であり、さらに80℃超の温度で前記製剤を最終的に滅菌することを含む、請求項29に記載の方法。
- II型塩酸パロノセトロンをI型塩酸パロノセトロンに転換することを含む、I型塩酸パロノセトロンの製造方法。
- 前記転換はエタノール又はイソプロパノール中に懸濁されるII型塩酸パロノセトロンを、前記II型塩酸パロノセトロンをI型塩酸パロノセトロンに転換するのに十分な温度で及び時間で保持することを含む、請求項32に記載の方法。
- a)少なくとも約40℃の温度を有する低分子量アルコール中に塩酸パロノセトロンを溶解すること;及び
b)前記塩酸パロノセトロンを再結晶化すること
を含むII型塩酸パロノセトロンの製造方法。 - 前記低分子量アルコールはエタノールである、請求項34に記載の方法。
- 非晶質塩酸パロノセトロン。
- 非晶質塩酸パロノセトロンを含む組成物。
- a)塩酸パロノセトロンの水溶液を調製すること;及び
b)上記溶液を凍結乾燥すること
を含む、非晶質塩酸パロノセトロンの製造方法。
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