ES2281827T3 - Sales de tartrato de 2-metoximetil-3-(3,4-diclorofenil)-8-azabiciclo(3.2.1)octano. - Google Patents

Sales de tartrato de 2-metoximetil-3-(3,4-diclorofenil)-8-azabiciclo(3.2.1)octano. Download PDF

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Abstract

Sal seleccionada de las formas anhidras e hidratadas de tartrato de (1R, 2R, 3S, 5S)-2-metoximetil-3-(3, 4-diclorofenil)-8-azabiciclo[3.2.1]octano.

Description

Sales de tartrato de 2-metoximetil-3-(3,4-diclorofenil)-8-azabiciclo[3.2.1]octano.
Campo de la técnica
Esta invención se refiere a las sales de tartrato de (1R,2R,3S,5S)-2-metoximetil-3-(3,4-diclorofenil)-8-azabiciclo[3.2.1]octano novedosas, tales como L-tartratos monohidratados y anhídridos. Las sales son útiles como inhibidores de la reabsorción de neurotransmisores de monoamina.
En otros aspectos la invención se refiere al uso de estas sales en un método para tratamiento y a las composiciones farmacéuticas que comprenden las sales de la invención.
Antecedentes de la técnica
El compuesto (1R,2R,3S,5S)-2-metoximetil-3-(3,4-diclorofenil)-8-azabiciclo[3.2.1]octano se describe en el documento WO 97/30997 (NeuroSearch A/S). En este respecto, se preparó la sal de citrato (Ejemplo 15).
Para su uso comercial, sin embargo, es importante tener una sal fisiológicamente aceptable con una combinación óptima de estabilidad, solubilidad, no higroscopicidad, biodisponibilidad y buenas propiedades de manejo, tales como un punto de fusión bien definido y una forma cristalina reproducible.
Sumario de la invención
En su primer aspecto, la invención proporciona una sal seleccionada de las formas anhidras e hidratadas de tartrato de (1R,2R,3S,5S)-2-metoximetil-3-(3,4-diclorofenil)-8-azabiciclo[3.2.1]octano.
En su segundo aspecto, la invención proporciona una composición farmacéutica, que contiene una cantidad terapéuticamente eficaz de una sal de la invención, junto con al menos un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable.
En un aspecto adicional, la invención proporciona el uso de una sal de la invención, para la fabricación de una composición farmacéutica para el tratamiento, prevención o paliación de una enfermedad o un trastorno o un estado de un mamífero, incluyendo un ser humano, cuya enfermedad, trastorno o estado es sensible a la inhibición de la reabsorción de neurotransmisores de monoamina en el sistema nervioso central.
En todavía un aspecto adicional, la invención se refiere a un método para el tratamiento, prevención o paliación de una enfermedad o un trastorno o un estado de un organismo animal vivo, incluyendo un ser humano, cuyo trastorno, enfermedad o estado es sensible a la inhibición de la reabsorción de neurotransmisores de monoamina en el sistema nervioso central, método que comprende la etapa de administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de una sal de la invención a tal organismo animal vivo que tiene necesidad de la misma.
Otros objetos de la invención serán evidentes para el experto en la técnica a partir de los siguientes ejemplos y descripción detallada.
Descripción detallada de la invención Tartrato de (1R,2R,3S,5S)-2-metoximetil-3-(3,4-diclorofenil)-8-azabiciclo[3.2.1]octano
En su primer aspecto, la presente invención proporciona una sal seleccionada a partir de las formas anhidras e hidratadas de tartrato de (1R,2R,3S,5S)-2-metoximetil-3-(3,4-diclorofenil)-8-azabiciclo[3.2.1]octano.
En una realización, la sal se selecciona a partir de las formas anhidras e hidratadas de L-tartrato de (1R,2R,3S,5S)-2-metoximetil-3-(3,4-diclorofenil)-8-azabiciclo[3.2.1]octano.
En una segunda realización, la sal es L-tartrato de (1R,2R,3S,5S)-2-metoximetil-3-(3,4-diclorofenil)-8-azabiciclo[3.2.1]octano monohidratado.
En una realización adicional, la sal es una forma anhidra de L-tartrato de (1R,2R,3S,5S)-2-metoximetil-3-(3,4-diclorofenil)-8-azabiciclo[3.2.1]octano.
En todavía una realización adicional la sal es una forma polimórfica (forma II) de L-tartrato de (1R,2R,3S,5S)-2-metoximetil-3-(3,4-diclorofenil)-8-azabiciclo[3.2.1]octano anhidro caracterizado por los siguientes picos principales en su patrón de difracción en polvo de rayos X:
1 
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización adicional, la sal es la forma polimórfica (forma III) de L-tartrato de (1R,2R,3S,5S)-2-metoximetil-3-(3,4-diclorofenil)-8-azabiciclo[3.2.1]octano anhidro caracterizada por los siguientes picos principales en su patrón de difracción en polvo de rayos X:
\vskip1.000000\baselineskip
2 
\vskip1.000000\baselineskip
En todavía una realización adicional, la sal es la forma polimórfica (forma IV) de L-tartrato de (1R,2R,3S,5S)-2-metoximetil-3-(3,4-diclorofenil)-8-azabiciclo[3.2.1]octano anhidro caracterizada por los siguientes picos principales en su patrón de difracción en polvo de rayos X:
4
Cualquier combinación de dos o más de las realizaciones tal como se describen anteriormente se considera dentro del alcance de la presente invención.
Formas hidratadas
La sal de la invención puede proporcionarse en formas anhidras o formas hidratadas. Las formas hidratadas incluyen el monohidrato, el dihidrato, el semihidrato, el trihidrato, el tetrahidrato y similares.
Compuestos marcados
Las sales de la invención pueden usarse en su forma marcada o sin marcar. En el contexto de esta invención "marcar" significa la unión de un marcador a la sal de interés que permitirá una detección cuantitativa sencilla de dicha sal.
Las sales marcadas de la invención pueden ser útiles como herramientas de diagnóstico, radiotrazadores o agentes de monitorización en diversos métodos de diagnóstico, y para obtener imágenes de receptores in vivo.
La sal marcada de la invención contiene preferiblemente al menos un radionúclido como una etiqueta. Los radionúclidos que emiten positrones son todos candidatos para su uso. En el contexto de esta invención el radionúclido se selecciona preferiblemente a partir de ^{2}H (deuterio), ^{3}H (tritio), ^{13}C y ^{14}C.
Métodos de preparación
Las sales de la invención pueden prepararse mediante métodos convencionales de síntesis química, por ejemplo, aquellos descritos en los ejemplos de realización. Los materiales de partida para los procesos descritos en la presente solicitud se conocen o pueden prepararse fácilmente mediante métodos convencionales a partir de productos químicos disponibles comercialmente.
Una sal de la invención también puede convertirse en otra sal de la invención usando métodos convencionales.
Los productos finales de las reacciones descritas en el presente documento pueden aislarse mediante técnicas convencionales, por ejemplo mediante extracción, cristalización, destilación, cromatografía, etc.
Actividad biológica
Las sales de la invención pueden someterse a prueba para comprobar su capacidad de inhibir la reabsorción de las monoaminas dopamina, noradrenalina y serotonina en los sinaptosomas, por ejemplo tales como se describen en el documento WO 97/30997. Basados en la actividad equilibrada observada en estas pruebas, las sales de la invención se consideran útiles para el tratamiento, prevención o paliación de una enfermedad o un trastorno o un estado de un mamífero, incluyendo un ser humano, cuya enfermedad, trastorno o estado es sensible a la inhibición de la reabsorción de neurotransmisores de monoamina en el sistema nervioso central.
En una realización especial, las sales de la invención se consideran útiles para el tratamiento, prevención o paliación de: trastorno en el estado de ánimo, depresión, depresión atípica, depresión derivada del dolor, trastorno depresivo principal, trastorno distímico, trastorno bipolar, trastorno bipolar I, trastorno bipolar II, trastorno ciclotímico, trastorno en el estado de ánimo debido a un estado médico general, trastorno en el estado de ánimo inducido por sustancias, pseudodemencia, síndrome de Ganser, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de angustia, trastorno de angustia sin agorafobia, trastorno de angustia con agorafobia, agorafobia sin historial de trastorno de angustia, crisis de angustia, déficit de memoria, pérdida de memoria, trastorno de hiperactividad por déficit de atención, obesidad, ansiedad, trastorno de ansiedad generalizado, trastorno de la alimentación, enfermedad de Parkinson, parkinsonismo, demencia, demencia relacionada con la edad, demencia senil, enfermedad de Alzheimer, complejo de demencia por síndrome de inmunodeficiencia adquirida, disfunción de la memoria relacionada con la edad, fobia específica, fobia social, trastorno de estrés postraumático, trastorno de estrés grave, drogadicción, abuso de drogas, abuso de cocaína, abuso de nicotina, abuso de tabaco, adicción al alcohol, alcoholismo, dolor, dolor crónico, dolor inflamatorio, dolor neuropático, dolor de migraña, dolor de cabeza de tipo tensión, dolor de cabeza de tipo tensión crónico, dolor asociado con depresión, fibromialgia, artritis, osteoartritis, artritis reumatoide, dolor de espalda, dolor de cáncer, dolor de intestino irritable, síndrome de intestino irritable, dolor postoperatorio, dolor post-derrame cerebral, neuropatía inducida por fármaco, neuropatía diabética, dolor simpáticamente mantenido, neuralgia trigeminal, dolor dental, dolor miofacial, dolor del miembro fantasma, bulimia, síndrome premenstrual, síndrome de la fase luteínica tardía, síndrome postraumático, síndrome de fatiga crónica, incontinencia urinaria, incontinencia por estrés, incontinencia por necesidad de orinar, incontinencia nocturna, disfunción sexual, eyaculación precoz, dificultad de la erección, disfunción de la erección, trastornos alimenticios, anorexia nerviosa, trastornos del sueño, autismo, mutismo, tricotilomanía, narcolepsia, depresión post-derrame cerebral, daño cerebral inducido por derrame cerebral, daño neuronal inducido por derrame cerebral o enfermedad de Gilles de la Tourettes.
En la actualidad se contempla que una dosis adecuada del principio activo farmacéutico (API, Active Pharmaceutical Ingredient) está dentro del intervalo de desde aproximadamente 0,1 hasta aproximadamente 100 mg de API al día, más preferiblemente de desde aproximadamente 0,1 hasta aproximadamente 10 mg de API al día, lo más preferiblemente de desde aproximadamente 0,5 hasta aproximadamente 5 mg de API al día, dependiendo, sin embargo, del modo exacto de administración, la forma en que se administra, la indicación considerada, el sujeto y en particular el peso corporal del sujeto implicado, y además la preferencia y experiencia del médico o veterinario encargado.
Composiciones farmacéuticas
En otro aspecto la invención proporciona composiciones farmacéuticas novedosas que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de la sal de la invención.
Mientras que una sal de la invención para su uso en tratamiento puede administrarse en la forma de sal sin procesar, se prefiere introducir el principio activo en una composición farmacéutica junto con uno o más adyuvantes, excipientes, vehículos, tampones, diluyentes y/o otros compuestos auxiliares farmacéuticos habituales.
Por tanto, en una realización preferida, la invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden la sal de la invención, junto con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables, y, opcionalmente, otros componentes terapéuticos y/o profilácticos, conocidos y usados en la técnica. El (los) vehículo(s) deben ser "aceptables" en el sentido de ser compatibles con los otros componentes de la formulación y no dañinos para el receptor del (de los) mismo(s).
Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden ser aquellas adecuadas para la administración oral, rectal, bronquial, nasal, pulmonar, tópica (incluyendo bucal y sublingual), transdérmica, vaginal o parenteral (incluyendo infusión o inyección cutánea, subcutánea, intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, intrarterial, intracerebral, intraocular), o aquellas en una forma adecuada para la administración mediante inhalación o insuflación, incluyendo la administración de polvos y aerosol líquido, o mediante sistemas de liberación sostenida. Ejemplos adecuados de sistemas de liberación sostenida incluyen matrices semipermeables de polímeros sólidos hidrófobos que contienen la sal de la invención, matrices que pueden estar en forma de artículos con forma, por ejemplo películas o microcápsulas.
La sal de la invención, junto con un adyuvante, vehículo o diluyente convencional, puede colocarse así dentro de la forma de composiciones farmacéuticas y dosis unitarias de las mismas. Tales formas incluyen sólidos, y en particular, comprimidos, cápsulas rellenas, formas de polvo y grageas, y líquidos, en particular disoluciones acuosas o no acuosas, suspensiones, emulsiones, elixires, y cápsulas rellenas con los mismos, todos para uso oral, supositorios para administración rectal y disoluciones inyectables estériles para uso parenteral. Tales composiciones farmacéuticas y formas farmacéuticas unitarias de las mismas pueden comprender componentes convencionales en proporciones convencionales, con o sin compuestos o principios activos adicionales, y tales formas farmacéuticas unitarias pueden contener cualquier cantidad eficaz adecuada del principio activo acorde el intervalo de dosis diaria propuesto para emplearse.
La sal de la presente invención puede administrarse en una amplia variedad de formas farmacéuticas orales y parenterales.
Para preparar composiciones farmacéuticas a partir de una sal de la presente invención, los vehículos farmacéuticamente aceptables pueden ser o bien sólidos o bien líquidos. Las preparaciones en forma sólida incluyen polvos, comprimidos, píldoras, cápsulas, cápsulas con forma de sello, supositorios y gránulos dispersables. Un vehículo sólido puede ser una o más sustancias que pueden actuar también como diluyentes, agentes saborizantes, solubilizantes, lubricantes, agentes de suspensión, aglutinantes, conservantes, agentes disgregantes de comprimidos o un material encapsulante.
En polvos, el vehículo es un sólido finamente dividido, que está en una mezcla con el principio activo finamente dividido.
En comprimidos, el principio activo se mezcla con el vehículo que tiene la capacidad de unión necesaria en proporciones adecuadas y se comprime en la forma y tamaño deseados.
Los comprimidos y polvos contienen preferiblemente desde el cinco o el diez hasta aproximadamente el setenta por ciento del principio activo. Los vehículos adecuados son carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, una cera de bajo punto de fusión, mantequilla de cacao y similares. El término "preparación" se propone para incluir la formulación del principio activo con el material encapsulante como vehículo que proporciona una cápsula en la que el principio activo, con o sin vehículos, se rodea por un vehículo, que está así asociado a él. De manera similar, se incluyen las cápsulas con forma de sello y pastillas. Los comprimidos, polvos, cápsulas, píldoras, cápsulas con forma de sello y pastillas, pueden usarse como formas sólidas adecuadas para la administración oral.
Para preparar supositorios, se funde en primer lugar una cera de bajo punto de fusión, tal como una mezcla de glicéridos de ácidos grasos o mantequilla de cacao y el principio activo se dispersa de forma homogénea en su interior, mediante agitación. La mezcla homogénea fundida se vierte en moldes de tamaño adecuado, se deja enfriar, y de ese modo, solidificar.
Las composiciones adecuadas para administración vaginal pueden presentarse como óvulos vaginales, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o pulverizadores que contienen además del principio activo, vehículos tales como los conocidos como apropiados en la técnica.
Las preparaciones líquidas incluyen disoluciones, suspensiones y emulsiones, por ejemplo, disoluciones de agua o agua-propilenglicol. Por ejemplo, pueden formularse preparaciones líquidas para la inyección parenteral como disoluciones en disolución acuosa de polietilenglicol.
La sal según la presente invención puede formularse así para la administración parenteral (por ejemplo mediante inyección, por ejemplo inyección de bolo o infusión continua) y puede presentarse en forma farmacéutica unitaria en ampollas, jeringas rellenadas previamente, infusión de volumen pequeño o en envases de dosis múltiples con un conservante añadido. Las composiciones pueden adoptar formas como suspensiones, disoluciones, o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos, y pueden contener agentes de formulación tales como agentes de suspensión, estabilizantes y/o dispersantes. De forma alternativa, el principio activo puede estar en forma de polvo, obtenido por aislamiento aséptico de sólido estéril o mediante liofilización a partir de una disolución, para su constitución con un vehículo adecuado, por ejemplo agua libre de pirógenos, estéril, antes de su uso.
Las disoluciones acuosas adecuadas para uso oral pueden prepararse disolviendo el principio activo en agua y añadiendo colorantes, sabores, estabilizantes y agentes espesantes adecuados, si se desea.
Las suspensiones acuosas adecuadas para uso oral pueden producirse dispersando el principio activo finamente dividido en agua con un material viscoso, tal como gomas naturales o sintéticas, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, u otros agentes de suspensión bien conocidos.
También se incluyen preparaciones en forma sólida, propuestas para su conversión en preparaciones en forma líquida poco antes de su uso para la administración oral. Tales formas liquidas incluyen disoluciones, suspensiones y emulsiones. Además del principio activo tales preparaciones pueden comprender colorantes, sabores, estabilizantes, tampones, edulcorantes naturales y artificiales, dispersantes, espesantes, agentes solubilizantes y similares.
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Para la administración tópica a la epidermis, la sal de la invención puede formularse como pomadas, cremas o lociones, o como un parche transdérmico. Las pomadas y cremas pueden, por ejemplo, formularse con una base acuosa u oleosa con la adición de agentes espesantes y/o gelificantes adecuados. Las lociones pueden formularse con una base acuosa u oleosa y en general también contendrán uno o más agentes emulsionantes, agentes estabilizantes, agentes dispersantes, agentes de suspensión, agentes espesantes o agentes colorantes.
Las composiciones adecuadas para la administración tópica en la boca incluyen pastillas que comprenden el principio activo en una base con sabor, normalmente sacarosa y goma arábiga o tragacanto; pastillas que comprenden el principio activo en una base inerte tal como gelatina y glicerina o sacarosa y goma arábiga; y enjuagues bucales que comprenden el principio activo en un vehículo líquido adecuado.
Las disoluciones o suspensiones se aplican directamente a la cavidad nasal por medios convencionales, por ejemplo con un cuentagotas, pipeta o pulverizador. Las composiciones pueden proporcionarse en forma de dosis única o múltiple.
La administración al tracto respiratorio puede lograrse también por medio de una formulación en aerosol en la que el principio activo se proporciona en un envase a presión con un propelente adecuado tal como un clorofluorocarbono (CFC) por ejemplo diclorodifluorometano, triclorofluorometano, o diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono, u otro gas adecuado. El aerosol puede contener también de forma conveniente un tensioactivo tal como lecitina. La dosis del fármaco puede controlarse mediante la provisión de una válvula graduada.
De forma alternativa, el principio activo puede proporcionarse en la forma de un polvo seco, por ejemplo, una mezcla de polvo de la sal en una base de polvo adecuada tal como lactosa, almidón, derivados de almidón tales como hidroxipropilmetil celulosa y polivinilpirrolidona (PVP). De manera conveniente, el vehículo en polvo formará un gel en la cavidad nasal. La composición del polvo puede presentarse en forma farmacéutica unitaria por ejemplo en cápsulas o cartuchos de, por ejemplo, gelatina, o envases de tipo blister a partir de los cuales puede administrarse el polvo por medio de un inhalador.
En las composiciones propuestas para la administración al tracto respiratorio, incluyendo las composiciones intranasales, el principio activo generalmente tendrá un tamaño de partícula pequeño por ejemplo del orden de 5 micras o menos. Tal tamaño de partícula puede obtenerse por medios conocidos en la técnica, por ejemplo mediante micronización.
Cuando se desee, pueden emplearse composiciones adaptadas para administrar una liberación sostenida del principio activo.
Preferiblemente, las preparaciones farmacéuticas están en forma farmacéuticas unitarias. En tal forma, la preparación se subdivide en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas del principio activo. La forma farmacéutica unitaria puede ser una preparación envasada, conteniendo el envase cantidades discretas de la preparación, tales como comprimidos, cápsulas, y polvos envasados en viales o ampollas. La forma farmacéutica unitaria, también puede ser una cápsula, comprimido, comprimido con forma de sello o pastilla por sí mismo, o puede ser el número apropiado de cualquiera de estos de forma envasada.
Los comprimidos o cápsulas para la administración oral y los líquidos para la administración intravenosa e infusión continua son composiciones preferidas.
Pueden encontrarse detalles adicionales sobre las técnicas para la formulación y administración en la última edición de Remington's Pharmaceutical Sciencies (Ciencias Farmacéuticas de Remington) (Maack Publishing Co., Easton, PA).
Una dosis terapéuticamente eficaz se refiere a aquella cantidad de principio activo que mejora los síntomas o el estado. Pueden determinarse la eficacia terapéutica y la toxicidad, por ejemplo DE_{50} y DL_{50}, mediante procedimientos farmacológicos convencionales en cultivos celulares o animales de laboratorio. La razón de la dosis entre los efectos terapéuticos y tóxicos es el índice terapéutico y puede expresarse mediante la razón DL_{50}/DE_{50}. Se prefieren las composiciones farmacéuticas que muestran índices terapéuticos grandes.
Por supuesto, la dosis administrada debe ajustarse cuidadosamente a la edad, peso y estado del individuo que se trata, así como la vía de administración, el régimen y la forma farmacéutica, y por supuesto, el resultado deseado y la dosis exacta debe determinarlos el médico.
La dosis real depende de la naturaleza y gravedad de la enfermedad que se trata, y está dentro de la discreción del médico, y puede variarse mediante valoración de la dosis a las circunstancias particulares de esta invención para producir el efecto terapéutico deseado. Sin embargo, se contempla actualmente que las composiciones farmacéuticas que contienen de desde aproximadamente 0,1 hasta aproximadamente 10 mg de principio activo por dosis individual, preferiblemente de desde aproximadamente 0,5 hasta aproximadamente 5 mg, son adecuadas para tratamientos terapéuticos.
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El principio activo puede administrarse en una o varias dosis al día. En algunos casos, puede obtenerse un resultado satisfactorio a una dosis tan baja como 0,1 \mug/kg i.v. y 1 \mug/kg v.o. El límite superior del intervalo de dosificación se considera que está actualmente sobre 10 mg/kg i.v. y 100 mg/kg v.o. Los intervalos preferidos se encuentran en desde aproximadamente 0,1 \mug/kg hasta aproximadamente 10 mg/kg/día i.v., y desde aproximadamente 1 \mug/kg hasta aproximadamente 100 mg/kg/día v.o.
Métodos de tratamiento
En otro aspecto la invención proporciona un método para el tratamiento, prevención o paliación de una enfermedad o un trastorno o un estado de un organismo animal vivo, incluyendo un ser humano, cuya enfermedad, trastorno o estado es sensible a la inhibición de la reabsorción de neurotransmisores de monoamina en el sistema nervioso central, y cuyo método comprende administrar una cantidad eficaz de una sal de la invención a tal organismo animal vivo, incluyendo un ser humano, que tenga necesidad de la misma.
Los intervalos de dosificación adecuados son dependientes como de costumbre del modo exacto de administración, la forma en que se administra, la indicación hacia la que se dirige la administración, el sujeto implicado y el peso corporal del sujeto implicado, y además, la preferencia y experiencia del médico o veterinario encargado.
Ejemplos
La invención se ilustra adicionalmente con referencia a los siguientes ejemplos, que no están propuestos en ningún modo para limitar el alcance de la invención como se reivindica.
Ejemplo 1
Sal de citrato de (1R,2R,3S,5S)-2-metoximetil-3-(3,4-diclorofenil)-8-azabiciclo[3.2.1]octano
Se sintetizó la sal de citrato de (1R,2R,3S,5S)-2-metoximetil-3-(3,4-diclorofenil)-8-azabiciclo[3.2.1]octano tal como se describe en el documento WO 97/30997 (Ejemplo 15).
(1R,2R,3S,5S)-2-metoximetil-3-(3,4-diclorofenil)-8-azabiciclo[3.2.1]octano
Se obtuvo la base libre disolviendo la sal de citrato en agua y ajustando el pH a 10-13 con base acuosa, seguido de extracción con tolueno. Se recogió la fase de tolueno, se secó y se evaporó hasta sequedad. Esto dejó la base libre como un aceite.
Ejemplo 2
L-tartrato de (1R,2R,3S,5S)-2-metoximetil-3-(3,4-diclorofenil)-8-azabiciclo[3.2.1]octano monohidratado(forma I)
Se añadió ácido L-tartárico a una disolución calentada de (1R,2R,3S,5S)-2-metoximetil-3-(3,4-diclorofenil)-8-azabiciclo[3.2.1]octano (la base libre) en etanol acuoso. Se trató la mezcla calentada con carbón activado y se filtró. Se enfrió el filtrado y se aisló el (1R,2R,3S,5S)-2-metoximetil-3-(3,4-diclorofenil)-8-azabiciclo-[3.2.1]octano como el L-tartrato monohidratado.
La Forma I se caracteriza por los siguientes picos principales en su patrón de difracción en polvo de rayos X mostrado a continuación:
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Ejemplo 3
L-tartrato de (1R, 2R, 35, 5S)-2-metoximetil-3-(3,4-diclorofenil)-8-azabiciclo[3.2.1]octano anhidro (forma II)
Se preparó la forma por deshidratación térmica. Se calentó el L-tartrato de (1R,2R,3S,5S)-2-metoximetil-3-(3,4-diclorofenil)-8-azabiciclo-[3.2.1]octano monohidratado (forma I) en un crisol de AlO_{2} con TGA a 125ºC, 10ºC/min. Se dejó enfriar la sal antes de abrir el horno con TGA. Se purgó el horno durante el calentamiento y el enfriamiento con 50 ml/min de nitrógeno seco.
La forma II se caracteriza por los siguientes picos principales en su patrón de difracción en polvo de rayos X mostrado a continuación:
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Ejemplo 4
L-tartrato de (1R,2R,3S,5S)-2-metoximetil-3-(3,4-diclorofenil)-8-azabiciclo[3.2.1]octano anhidro (forma III)
Se preparó la forma por deshidratración térmica. Se calentó el L-tartrato de (1R,2R,3S,5S)-2-metoximetil-3-(3,4-diclorofenil)-8-azabiciclo[3.2.1]octano monohidratado (forma I) en un crisol de AlO_{2} con TGA a 160°C, 10°C/min. Se dejó enfriar la sal antes de abrir el horno con TGA. Se purgó el horno durante el calentamiento y enfriamiento con 50 ml/min de nitrógeno seco.
La forma III se caracteriza por los siguientes picos principales en su patrón de difracción en polvo de rayos X mostrado a continuación:
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Ejemplo 5
L-tartrato de (1R,2R,3S,5S)-2-metoximetil-3-(3,4-diclorofenil)-8-azabiciclo[3.2.1]octano anhidro (forma IV)
Se preparó la forma mediante suspensión de una forma II preparada recientemente en etanol libre de agua. Se realizó la separación de la materia suspendida tras 24 horas y el secado en vacío posterior.
También puede obtenerse la forma IV a partir de una suspensión de la forma III mediante el mismo procedimiento tal como se describe usando la forma II.
Aparentemente, la forma IV era físicamente metaestable. Las preparaciones consecutivas de la forma IV se obtuvieron como mezclas de la forma IV y la forma III, indicando dificultades en la producción de la forma IV.
La forma IV se caracteriza por los siguientes picos principales en su patrón de difracción en polvo de rayos X mostrado a continuación:
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Claims (11)

1. Sal seleccionada de las formas anhidras e hidratadas de tartrato de (1R,2R,3S,5S)-2-metoximetil-3-(3,4-diclorofenil)-8-azabiciclo[3.2.1]octano.
2. Sal según la reivindicación 1, seleccionándose de las formas anhidras e hidratadas de L-tartrato de (1R,2R,3S,
5S)-2-metoximetil-3-(3,4-diclorofenil)-8-azabiciclo[3.2.1]octano.
3. Sal según la reivindicación 1, siendo L-tartrato de (1R,2R,3S,5S)-2-metoximetil-3-(3,4-diclorofenil)-8-azabiciclo[3.2.1]octano monohidratado.
4. Sal según la reivindicación 1, siendo una forma anhidra de L-tartrato de (1R,2R,3S,5S)-2-metoximetil-3-(3,4-diclorofenil)-8-azabiciclo[3.2.1]octano.
5. Sal según la reivindicación 4, siendo la forma polimórfica (forma II) de L-tartrato de (1R,2R,3S,5S)-2-metoximetil-3-(3,4-diclorofenil)-8-azabiciclo[3.2.1]octano, no hidratado, caracterizada por los siguientes picos principales en su patrón de difracción en polvo de rayos X:
11
6. Sal según la reivindicación 4, siendo la forma polimórfica (forma III) de L-tartrato de (1R,2R,3S,5S)-2-metoximetil-3-(3,4-diclorofenil)-8-azabiciclo[3.2.1]octano, no hidratado, caracterizada por los siguientes picos principales en su patrón de difracción en polvo de rayos X:
12 
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7. Sal según la reivindicación 4, siendo la forma polimórfica (forma IV) de L-tartrato de (1R,2R,3S,5S)-2-metoximetil-3-(3,4-diclorofenil)-8-azabiciclo[3.2.1]octano, no hidratado, caracterizada por los siguientes picos principales en su patrón de difracción en polvo de rayos X:
13
8. Composición farmacéutica, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de una sal según una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, junto con al menos un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable.
9. Uso de una sal según cualquiera de las reivindicaciones 1-7 para la fabricación de un medicamento.
10. Uso según la reivindicación 9, para la fabricación de una composición farmacéutica para el tratamiento, prevención o paliación de una enfermedad o trastorno o un estado de un mamífero, incluyendo un ser humano, cuya enfermedad, trastorno o estado es sensible a la inhibición de una reabsorción del neurotransmisor de monoamina en el sistema nervioso central.
11. Uso según la reivindicación 10, en el que la enfermedad, trastorno o estado es un trastorno en el estado de ánimo, depresión, depresión atípica, depresión derivada del dolor, trastorno depresivo principal, trastorno distímico, trastorno bipolar, trastorno bipolar I, trastorno bipolar II, trastorno ciclotímico, trastorno en el estado de ánimo debido a un estado médico general, trastorno en el estado de ánimo inducido por sustancias, pseudodemencia, síndrome de Ganser, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de angustia, trastorno de angustia sin agorafobia, trastorno de angustia con agorafobia, agorafobia sin historia de trastorno de angustia, crisis de angustia, déficit de memoria, pérdida de memoria, trastorno de hiperactividad por déficit de atención, obesidad, ansiedad, trastorno de ansiedad generalizado, trastorno de la alimentación, enfermedad de Parkinson, parkinsonismo, demencia, demencia relacionada con la edad, demencia senil, enfermedad de Alzheimer, complejo de demencia por síndrome de inmunodeficiencia adquirida, disfunción de la memoria relacionada con la edad, fobia específica, fobia social, trastorno de estrés postraumático, trastorno de estrés grave, drogadicción, abuso de drogas, abuso de cocaína, abuso de nicotina, abuso de tabaco, adicción al alcohol, alcoholismo, dolor, dolor crónico, dolor inflamatorio, dolor neuropático, dolor de migraña, dolor de cabeza de tipo tensión, dolor de cabeza de tipo tensión crónico, dolor asociado con depresión, fibromialgia, artritis, osteoartritis, artritis reumatoide, dolor de espalda, dolor de cáncer, dolor de intestino irritable, síndrome de intestino irritable, dolor postoperatorio, dolor post-derrame cerebral, neuropatía inducida por fármaco, neuropatía diabética, dolor simpáticamente mantenido, neuralgia trigeminal, dolor dental, dolor miofacial, dolor del miembro fantasma, bulimia, síndrome premenstrual, síndrome de la fase luteínica tardía, síndrome post-traumático, síndrome de fatiga crónica, incontinencia urinaria, incontinencia por estrés, incontinencia por necesidad de orinar, incontinencia nocturna, disfunción sexual, eyaculación precoz, dificultad de la erección, disfunción de la erección, trastornos alimenticios, anorexia nerviosa, trastornos del sueño, autismo, mutismo, tricotilomanía, narcolepsia, depresión post-derrame cerebral, daño cerebral inducido por derrame cerebral, daño neuronal inducido por derrame cerebral o enfermedad de Gilles de la Tourettes.
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