CN101849904A - 一种帕洛诺司琼注射液及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于医药技术领域，主要涉及一种帕洛诺司琼注射液及其制备工艺。该注射液由帕洛诺司琼药物上可接受的盐和药物上可接受的辅料组成，含有金属络合剂，并且用适当的pH调节剂调节pH值为3.0～4.5，同时加入注射用水制得。本发明的帕洛诺司琼注射液稳定性高，异构体减少。

Description

一种帕洛诺司琼注射液及其制备方法

技术领域

本发明属药物制剂领域，涉及一种稳定的静脉注射液，具体涉及一种帕洛诺司琼或其可药用盐，尤其是盐酸帕洛诺司琼为有效成分的注射液及其制备工艺。

背景技术

临床上使用的药物约有50％为手性药物的外消旋体，而在生物体内生物大分子均处于高度复杂的手性环境之中，如蛋白质、糖脂、多核苷酸、酶和受体等均由L-氨基酸和D-糖类为基本组成。药物作用过程大多涉及与这些大分子的相互作用，受体(或酶)或多或少显示出对药物对映体的选择性，即某些药物只有一种对映体有生物活性，而另一种对映体的活性相对较低。随着对手性药物各对映体生物活性研究的深入，越来越多的药理研究表明，大多数手性药物对映体间存在着不同甚至完全相反的药理作用。

盐酸帕洛诺司琼(Palonosetron)是瑞士Helsinn Healthcare公司研制开发的5-羟色胺3受体拮抗剂，2003年9月在美国上市。其化学结构式如下式所示：

盐酸帕洛诺司琼的结构式

盐酸帕洛诺司琼分子中含有2个手性中心，存在一对对映异构体(S，S)、(R，R)和一对非对映异构体(R，S)、(S，R)，其中盐酸帕洛诺司琼的构型为(S，S)。一系列实验表明，盐酸帕洛诺司琼不同异构体之间，药理作用也不相同(Current Opinion in Investigational Drugs[J]，2002，3(10)：1502-1507)。通过NG-108-15细胞膜、小鼠大脑皮层、兔和豚鼠的回肠肠肌丛等动物组织体外实验，证实盐酸帕洛诺司琼(S，S)对5-HT₃受体的拮抗作用是空间结构依赖性的。5-HT₃可以引起豚鼠离体回肠的收缩，然后再加入抑制5-HT₃受体的四个异构体，比较四个异构体对5-HT₃受体的抑制效率；结果表明四个异构体抑制效果大小次序为帕洛诺司琼(S，S)＞(R，S)＞(S，R)＝(R，R)。利用NG-108-15细胞和人肾293E1细胞转录克隆的5-HT₃受体，然后再加入不同异构体，使异构体浓度超饱和，测定异构体饱和结合率。结果表明帕洛诺司琼(S，S)的饱和结合率是(R，S)的3-4倍。可见，空间结构不同会产生不同的药理活性，异构体含量是评价药物安全性和有效性的一个重要因素。

盐酸帕洛诺司琼的四个异构体之间可以互相转化。盐酸帕洛诺司琼是以(S，S)构型作为药物，考虑到(R，R)和(R，S)、(S，R)的药理活性和安全性，需要抑制(S，S)转化为(R，R)和(R，S)、(S，R)，而更多的希望能使(R，R)和(R，S)、(S，R)转化为(S，S)构型，以保证(S，S)药物的安全性与有效性。

美国专利申请US5202333(申请日：1991.5.22，公开日：1993.4.13)在其实施例13中公开了盐酸帕洛诺司琼的一个注射剂配方。但稳定性较差，达不到药物1-2年贮存稳定期的要求。瑞士Helsinn Healthcare公司申请的世界专利申请W02004067005(公开日：2004.8.12)公开了一种用于化疗止吐稳定的盐酸帕洛诺司琼溶液制剂，其中盐酸帕洛诺司琼浓度范围是0.01mg/mL-5.0mg/mL，优选0.05mg/mL，pH范围是4.0-6.0，辅料为柠檬酸、柠檬酸三钠、EDTA、甘露醇等。

中国专利申请200610157009.9公开了一种帕洛诺司琼注射液及其制备方法，辅料为氯化钠，pH范围在6.0～8.0。

中国专利申请20061037980.8公开了一种帕洛诺司琼或其药物上可接受盐的注射液，包括pH缓冲剂、pH调节剂、等渗调节剂和金属络合剂，其中金属络合剂为乙二胺四乙酸钙二钠。该专利申请指出，乙二胺四乙酸二钠对帕洛诺司琼注射液的稳定性没有任何贡献。

中国专利申请200510057449.2和200510006578.9公开的处方中，所用辅料为葡萄糖、柠檬酸、柠檬酸三钠等，pH范围在3.0～4.0。中国专利CN200710074437.X公开了一种帕洛诺司琼注射液及其制备方法，所用辅料为葡萄糖以及谷氨酸，pH范围在3.0～4.0。这两个专利申请中均使用了葡萄糖作为辅料，并且在对注射液进行灭菌工艺灭菌时，均采用100℃流通蒸气灭菌30分钟。

为保证注射液的无菌水平，需要选择合适的灭菌法，根据食品药品监督管理局技术指导原则，一般优先考虑121℃热压灭菌20min。本发明者在试验过程中，发现使用葡萄糖作为等渗调节剂时，在121℃热压灭菌20min的情况下，溶液颜色变黄，稳定性下降。

本发明人在对美国已上市处方进行60℃稳定性试验研究时，发现盐酸帕洛诺司琼(S，S)含量明显降低，而其他三个异构体总含量则明显增加，这会导致药物活性的降低。

已有的公开技术中，未有文献报道对盐酸帕洛诺司琼(S，S)的异构体(R，R)、(R，S)和(S，R)含量以及相互转化进行研究。因此，需要提供一种既能在121℃热压灭菌20min的情况下保持盐酸帕洛诺司琼(S，S)稳定，又能很好的抑制盐酸帕洛诺司琼(S，S)向(R，R)、(R，S)和(S，R)转化，并且有利于(R，R)、(R，S)和(S，R)向盐酸帕洛诺司琼(S，S)转化的注射液。

发明内容

本发明需要解决的技术问题是现有技术存在的稳定性不足，同时提供一种既可以抑制盐酸帕洛诺司琼(S，S)构型向(R，R)、(R，S)或(S，R)构型转化，也可以促进(R，R)、(R，S)或(S，R)构型向(S，S)构型转化的注射液。

本发明提供的帕洛诺司琼或其药物上可接受盐的注射液，与现有技术相比，此注射液具有优良的稳定性。

本发明另外还提供帕洛诺司琼或其药物上可接受盐的注射液的制备方法。同时还提供帕洛诺司琼或其药物上可接受盐的注射液作为5-HT₃受体拮抗剂的用途。

本发明提供如下的技术方案：一种稳定的帕洛诺司琼注射液，由帕洛诺司琼药物上可接受的盐和药物上可接受的辅料组成，其特征在于该注射液含有金属络合剂，并且用适当的pH调节剂调节pH值为3.0～4.5，优选的pH值为3.0～3.9，最优为3.7。

所述的金属络合剂选自乙二胺四乙酸二钠或乙二胺四乙酸二钠钙。

所述的药学上可接受的辅料为氯化钠和柠檬酸。

所述的pH调节剂为无机碱或无机酸。其中无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾。所述的无机酸为盐酸。

最优选的注射液中，含有乙二胺四乙酸二钠、氯化钠、柠檬酸，氢氧化钠调节pH值为3.7。

上述技术方案中，帕洛诺司琼或其药物上可接受的盐的浓度为0.005mg/mL到2mg/mL，优选的浓度为0.01mg/mL到0.5mg/mL，更优选的浓度为0.025mg/mL到0.25mg/mL，最优选的为0.05mg/mL。

所述的帕洛诺司琼药物上可接受的盐，包括无机酸帕洛诺司琼盐如：盐酸帕洛诺司琼、氢溴酸帕洛诺司琼、硫酸帕洛诺司琼、硝酸帕洛诺司琼、磷酸帕洛诺司琼；有机酸帕洛诺司琼盐如：乙酸帕洛诺司琼、丙酸帕洛诺司琼、丁酸帕洛诺司琼、戊酸帕洛诺司琼、己酸帕洛诺司琼、庚酸帕洛诺司琼、环戊酸帕洛诺司琼、环己酸帕洛诺司琼、乙二酸帕洛诺司琼、丙酮酸帕洛诺司琼、乳酸帕洛诺司琼、丙二酸帕洛诺司琼、琥珀酸帕洛诺司琼、苹果酸帕洛诺司琼、马来酸帕洛诺司琼、富马酸帕洛诺司琼、酒石酸帕洛诺司琼、柠檬酸帕洛诺司琼、苯甲酸帕洛诺司琼、肉桂酸帕洛诺司琼、苯基乙酸帕洛诺司琼、甲磺酸帕洛诺司琼、乙磺酸帕洛诺司琼、2-羟乙基磺酸帕洛诺司琼、苯磺酸帕洛诺司琼、对氯苯磺酸帕洛诺司琼、甲苯磺酸帕洛诺司琼、樟脑磺酸帕洛诺司琼、叔戊酸帕洛诺司琼、月桂硫磺酸帕洛诺司琼、葡萄糖酸帕洛诺司琼、谷氨酸帕洛诺司琼、氢萘甲酸帕洛诺司琼、水杨酸帕洛诺司琼、硬脂酸帕洛诺司琼、己二烯二酸帕洛诺司琼。优选盐酸帕洛诺司琼。

如无特别说明，本发明所述的帕洛诺司琼或其药物上可接受盐的浓度都是指活性成分帕洛诺司琼的浓度。

所述的柠檬酸，可以为无水柠檬酸，也可以为柠檬酸一水合物。

由于帕洛诺司琼注射液的给药方法是静脉注射，因此需要调节注射液至与血浆渗透压相等。实验中同时采用葡萄糖和氯化钠作为帕洛诺司琼注射液的渗透压调节剂，比较稳定性。样品进行121℃热压灭菌20min，发现用葡萄糖作为等渗调节剂的注射液颜色变为淡黄色，不符合注射剂灭菌要求。而采用氯化钠作为等渗调节的注射液为无色澄清的液体，其质量符合注射剂要求。

帕洛诺司琼或其药物上可接受盐的注射液的稳定性和溶液的pH的控制范围有关。实验中发现，单独调节注射液的pH为4.0～6.0时，灭菌后的稳定性试验中样品的异构体增加较为明显。本发明人通过实验意外发现，在金属络合剂存在条件下，调节帕洛诺司琼注射液(pH3.0～4.5)时，121℃热压灭菌20min灭菌后的样品，其稳定性试验结果表明，样品的异构体不仅没有增加，反而还有所下降。优选的pH为3.0～3.9，最优选的pH为3.75。

本发明的帕洛诺司琼或其药物上可接受盐的注射液的制备工艺如下：将处方量的金属络合剂、和其他辅料，加入适量注射用水溶解，加入适量针用活性炭，搅拌，过滤脱炭，在精滤液中加入精确称取的帕洛诺司琼药物上可接受的盐，搅拌溶解，调节pH至3.0～4.5，加注射用水至一定浓度，用混合纤维素微孔滤膜过滤、分装、熔封、121℃热压灭菌20分钟，即得成品。

本发明中的帕洛诺司琼或其可药用盐的注射液，在保证稳定性的前提下，还可以抑制盐酸帕洛诺司琼(S，S)构型向(R，R)、(R，S)或(S，R)构型转化，同时促进(R，R)、(R，S)或(S，R)构型向(S，S)构型转化。

本发明的帕洛诺司琼或其药物上可接受盐的注射液可作为5-HT₃受体拮抗剂用于治疗癌症患者化疗引起的急性与延迟性恶心和呕吐。

附图

图1帕洛诺司琼异构体图谱。其中1代表(S，R)，2代表(R，R)，3代表(R，S)，4代表(S，S)。

具体实施方式

以下通过实施例进一步说明本发明，但不作为对本发明的限制。

实施例1盐酸帕洛诺司琼注射液配方(处方)见表1

表1盐酸帕洛诺司琼注射液处方(按1000支计)

制备工艺：

按处方1的量称取氯化钠、柠檬酸一水合物、EDTA-2Na，加入适量注射用水溶解，加入适量针用活性炭，搅拌，过滤脱炭，在精滤液中加入精确称取的盐酸帕洛诺司琼0.28g(相当于碱基0.25g)，搅匀溶解，用0.1mol/mL氢氧化钠调节pH至3.7左右，加水至配制量5000mL，即帕洛诺司琼浓度为0.25mg/5mL，用混合纤维素微孔滤膜过滤除菌，每支安瓶分装5mL精滤液，熔封，121℃热压灭菌20分钟，即得成品。

按上述处方1注射液成品的制备操作方法，分别制成处方2-1、处方2-2、处方2-3、处方3的盐酸帕洛诺司琼注射液成品。

按上述处方1注射液成品的制备操作方法，制成市售样品注射液成品，并为参考实施例。

实施例2稳定性试验

将实施例1制得的盐酸帕洛诺司琼注射液样品(处方1、2-1、2-2、2-3、3)和国外市售注射液配方样品置于60℃烘箱中，放置10天，观察比较0天、第5天和第10天的外观、有关物质、异构体、含量的变化。

结果显示，各处方的注射液样品的性状均未发生变化，仍为无色澄明液体，

有关物质与含量变化测定

用高效液相色谱法测定其在第0天、第5天和第10天的有关物质和含量。在评价本注射液的有关物质和含量时，各个异构体构成含量的总和，其液相色谱保留时间一致。而所述的有关物质并不包括各个异构体，由于有关物质的评价采用自身对照法，所以有关物质与含量的总和也并不为100％，而是稍有差异，这一点为药物分析工作者所熟知。

试验结果表明，本发明的注射液稳定性好。储存稳定期可保持在2年以上。

表2六批不同处方样品60℃加速试验结果

异构体测定

为考察制剂的异构体，采用高效液相色谱法测定其在第0天、第5天和第10天的异构体。

表3六批样品60℃加速试验异构体结果

结论，采用本发明所制备的盐酸帕洛诺司琼注射液，在60℃放置10天后，异构体降低，其中处方2-2降低50％。而处方3却增加了26.9％，市售样品和处方1也略有增加。说明本发明可以促使(R，R)、(R，S)或(S，R)构型向(S，S)构型转化，提高盐酸帕罗诺司琼的安全性和有效性。

Claims (10)

1.一种帕洛诺司琼注射液，由帕洛诺司琼药物上可接受的盐和药物上可接受的辅料组成，其特征在于该注射液含有金属络合剂，并且用适当的pH调节剂调节pH值为3.0～4.5。

2.权利要求1所述的注射液，其特征在于pH值为3.0～3.9。

3.权利要求1所述的注射液，其特征在于pH值为3.7。

4.权利要求1所述的注射液，其特征在于金属络合剂选自乙二胺四乙酸二钠或乙二胺四乙酸二钠钙。

5.权利要求1所述的注射液，其特征在于所述的药学上可接受的辅料为氯化钠和柠檬酸。

6.权利要求1所述的注射液，其特征在于所述的pH调节剂为无机碱或无机酸。

7.权利要求6所述的注射液，其特征在于所述的无机碱为氢氧化钠。

8.权利要求6所述的注射液，其特征在于所述的无机酸为盐酸。

9.权利要求1所述的注射液，其特征在于含有乙二胺四乙酸二钠、氯化钠、柠檬酸、氢氧化钠，pH值为3.7。

10.权利要求1所述的注射液，其制备方法如下：将处方量的金属络合剂、其他辅料，加入适量注射用水溶解，加入适量针用活性炭，搅拌，过滤脱炭，在精滤液中加入精确称取的帕洛诺司琼药物上可接受的盐，搅拌溶解，调节pH至3.0～4.5，加注射用水至一定浓度，用混合纤维素微孔滤膜过滤、分装、熔封、121℃热压灭菌20分钟，即得成品。

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