DE2617440A1

DE2617440A1 - 2-hydroxyimino-1,2,3,4,6,7-hexahydro- 11bh-benzo eckige klammer auf a eckige klammer zu chinolizinderivate, solche enthaltende arzneimittel und verfahren zur herstellung derselben sowie 2-oxo-1, 2,3,4,6,7-hexahydro-11bh-benzo eckige klammer auf a eckige klammer zu chinolizinderivate und verfahren zur herstellung der letzteren

Info

Publication number: DE2617440A1
Application number: DE19762617440
Authority: DE
Inventors: Gyula Balogh; Csaba Dr Szantay; Karoly Dr Thuranszky; Andras Vedres; Geb Kozma Maria Vedres
Original assignee: Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Current assignee: Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Priority date: 1975-04-21
Filing date: 1976-04-21
Publication date: 1976-11-11
Also published as: CH617933A5; US4052403A; GB1483036A; DD125579A5; JPS51128999A; YU39962B; AT349022B; PL99556B1; ATA269176A; YU98076A; JPS5637991B2; BG34035A3; HU173181B; SU635872A3; CS188281B2

Description

DR, STEPHAN G. BESZEDES 806 DACHAU bei MÖNCHEN

ηΑτηιτΑίιιιι«,* POSTFACH 11«

PATENTANWALT 2617440 AM HEIDEWEG

TELEPHON: DACHAU 43T1

Postscheckkonto Manchen (BLZ 700100 80)

Konto-Nr. 1368 71

Bankkonto Nr. 90 637 bei dar Kreis· und Stedt- »park·««· Dadnu-Indcrtdorf (IU 700 515«)

P 913

Beschreibung zur Patentanmeldung

EGYT GYOGYSZERVEGYESZETI GYAE

Budapest, Ungarn

betreffend

2-Hydroxyimino-1 _V2,5 »4- ,6,7-hexahydro-HbH- -benzo feuchinolizinderivate, solche enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung derselben sowie 2-0xo-1 ^2,;5,4-^6,7-hexahydro-11bH- _t -benzo[a]chinolizinderivate und Verfahren zur Herstellung der letzteren

Die Erfindung betrifft neue 2-Hydroxyimino-1,2,3,4-,6,7- -hexahydro-HbH-benzoCaJchinolizinderivate einschließlich ihrer Stereoisomere, Säureadditionssalze und quaternären Salze, solche enthaltende Arzneimittel, insbesondere solche mit psychosedati-

-- Wirkung, und ein Verfahren zur Herstellung derselben sowie neue Zwischenprodukte darstellende 2-0xo- -1,2,3,4,6,7-hexahydro-11bH-benzo[a]chinolizinderivate einschließlich ihrer Stereoisomere, Säureadditionssalze und quaternären Salze und ein Verfahren zur Herstellung der letzteren.

An einigen Schrifttumsstellen (belgische Patentschrift

809846/0595

ORIGINAL INSPECTED

642 060 und J. Org. Ghem. J51 [i966j, 797) sind Verbindungen mit der Benzo [a^chinolizingrundstruktur beschrieben, 2-Hydroxyimino-1,2,3,4,6,7-hexahydro-11bH-benzo[alcliinolizinderivate sind jedoch noch nicht bekannt.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, überlegene pharmakologische Wirkungen aufweisende neue 2-Hydroxyimino-1,2,3 »4,6,7-hexanydro-HbH-benzo |V]chinolizinderivate, solche enthaltende Arzneimittel sowie ein Verfahren und neue Zwischenprodukte zur Herstellung derselben vorzusehen.

Gegenstand der Erfindung sind daher 2-Hydroxyimino- -1,2,3 »4,6,7-hexahydro-HbH-benzo [VJchinolizinderivate der allgemeinen Formel

N-OH

,, und B₂, unabhängig voneinander für Wasserstoff

oder Alkylreste mit 1 bis atomen stehen,

Kohlenstoff

- 3

6 0 9 fl U 6 / 0 9 P

Eg und IU unabhängig voneinander Wasserstoff, Hydroxygruppen oder Alkoxyreste mit 1 bis 4 Kohlenstoff atomen bedeuten oder gemeinsam eine Methylendioxygruppe darstellen und

η 0, 1 oder 2 ist,

sowie ihre Stereoisomere, Säureadditionssalze und quaternären Salze.

Die Stereoisomere können JDiastereomere und optisch aktive Antipoden sein.

Im Falle, daß IL· und R^ für Wasserstoff stehen, weist die Grundstruktur 3 Ghiralitätszentren (in den Stellungen 3» 4 und 11b) auf und infolgedessen sind 4 Diastereomere zu erwarten. Diese Diastereomere werden im folgenden mit den Buchstaben a, b, c und d bezeichnet.

Vorzugsweise sind die Alkylreste, für die K- und/oder R^ stehen kann beziehungsweise können, solche mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen .

Es ist auch bevorzugt, daß die Alkoxyreste, für die Rp und/oder R^ stehen kann beziehungsweise können, solche mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen sind.

Ferner sind erfindungsgemäß Arzneimittel, welche 1 oder mehrere der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I als Wirkstoff beziehungsweise Wirkstoffe, gegebenenfalls zusammen mit üblichen Träger- und/oder Hilfsstoffen, enthalten, vorgesehen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen dec Formel I haben \aß

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bereits erwähnt wertvolle pharmakologische, insbesondere psychosedative, Eigenschaften.

Die psychosedative Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen der ibrmel I wurde an ihrer Vinkung auf diß bei Mäusen mittels (^-Methylphenyläthylamin (Amphetamin) hervorgerufene Hypermotilität untersucht. Den Tieren wurde o{-Methylphenyläthylamin in einer Dosis von 3 mg/kg zusammen mit " der untersuchten Verbindung subkutan verabreicht. Die Wirkung, die bei den Blindversuchstieren durch 3 mg/kg subkutan verabreichtes c<-Methylphenyläthylamin ausgelöst wurde, wurde mit 100 bewertet. Die darauf bezogene Hemmwirkung von erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I in Prozenten ausgedrückt ist in der folgenden Tabelle I zusammengestellt·

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— 5 — Tabelle 1

	Verb Beispiel Nr.	indung Bezeichnung	Subkutane Dosis in mg/kg	Hemmung in %
cn ο	8 Teil b)	2-Hydroxyimino-3,^--cyclohexanol,10-dimethoxy- -1,2,3,4,6,7-hexahydro-11bH-ben2io [a]chinolizin, Diastereomer b	20	66
co OO CO <—1	8 Teil a)	2-Hydroxyimino-3,4-cyclohexano-9,10-dimethoxy- -i^^^je^-nexahydro-HbH-benzoranchinolizin, Diastereomer a	100	33
CD ca cn	.9 Teil b)	2-Hydroxyimino-3,^-cyclopentanon,10-dimethoxy- -1,2,3_i ^/t-,6,7-ii.exaliydro-11bH-benzo [a^chinolizin, Diastereomer b	100	40
	9 Teil a)	2-Hydroxyimino-3,4-cyclopentano-9,10-dimethoxy- -1,2,3,4,6,7-hexahydro-11bH-benzo [aQcMnolizin, Diastereomer a	100	61

Fortsetzung der Tabelle

CD CO .fr-CD --«. O CD CD

Verb Beispiel Nr.	indung Bezeichnung	Subkutane Dosis in mg/kg	Hemmung in %
10 Teil a)	2~Hydroxyimino-3,4-cyclohexanol,1O-diäthoxy- -1,2,3,4-,6,7-hexahydro-iibH-benzo [ajchinolizin, Diastereomer b	100	85
8 Teil c)	2-Hydroxyimino-3,4·-cyclohexanol,10-dimethoxy- -1,2,3 Λ i6,7-hexahydro-HbH-benzo [a]]chinolizin, .Diastereomer c	100	33

Von den erfindungsgemäßen Verbindungen hat das Diastereomer b von 2-Hydroxyimino-3,4-cyclohexano-9,10- -dimethoxy-1,2,3,4,6,7-hexahydro-11bH-benzo[ajchinolizin eine besonders hervorragende Wirkung. Die Wirkung dieser Verbindung bei ihrer Untersuchung an wachen Hunden und Katzen ist in vielem mit der Wirkung des Scopolamines vergleichbar. Daher wurde die Wirkung derselben in einer subkutanen Dosis von 100 mg/kg mit der Wirkung von Scopolamin in einer subkutanen Dosis von 150 mg/kg verglichen. Bei den behandelten Katzen trat bei der Verabreichung von beiden Verbindungen zuerst eine mit Halluzinationen von gleichem Maße und gleicher Art verbundene Unruhe ein und nach Ablauf ■ä Stunde verfielen beide Tierarten in einen Lähmungszustand. Bei den mit der erfindungsgemäßen Verbindung behandelten Tieren war die Bewegungsunfähigkeit vollständiger als bei den mit Scopolamin behandelten Tieren. Die Körper der letzteren blieben, als sie aufgerichtet wurden, in der Stehlage, während die Körper der mit der erfindungsgemäßen Verbindung behandelten Tiere nicht in die Stehlage gebracht werden konnten, indem ihre Beine sofort seitlich wegrutschten, wobei aber die Kopfhaltung blieb. Auf Schmerzreize reagierten die Tiere mit starkem Miauen und durch Eintropfen einer beißenden Substanz N-(4—Hydroxy-3-methoxybenzyl)-8-methylocten(6)-carbonsäureamid {CapsaicinJ in die Augen wurden ein langanhaltender Blepharospasmus beziehungsweise Lidkrampf und ein langanhaltendes Miauen ausgelöst.

Ein wesentlicher Unterschied zwischen der Wirkung der genannten erfindungsgemäßen Verbindung und der des Scopolamines besteht darin, daß Scopolamin eine sehr starke atropinartige Wirkung hat, während die gekannte erfindungsgemäße Verbindung keine anticholinerge Wirksamkeit aufweist« Ein weiterer wesentlicher Unterschied liegt darin« daß die

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genannte erfindungsgemäße Verbindung weder die schmerzstillende Wirkung des Morphins noch die Narkosewirkung der 5-(1-Cyclohexenyl)-1,5-dimethyTbarbitursäure [Hexobarbital^J potenziert·

Die in einer subkutanen Dosis von 10 mg/kg wachen Hunden verabreichte genannte Verbindung löste zuerst eine auffallende Ruhe und dann einen Schlaf aus. Dies ist jedoch keine . narkotische Wirkung, denn der Hund kann durch Nahrung anzeigende Geruchsreize oder schwache Geräusch- oder Tastreize leicht geweckt werden und seine Verhaltensreaktionen sind dann völlig normal. Es ist bekannt, daß Scopolamin in kleinen Dosen bei Hunden die gleiche Wirkung hat.

Scopolamin ist in der Psychotherapie ein sehr wichtiges und unentbehrliches Mittel, welches in geringen Dosen eine auch therapeutisch verwertbare psychosedative Wirkung hat. Seine Anwendung ist jedoch durch die außerordentlich starke atropinartige parasympatholytische beziehungsweise parasympathikus1ahmende Wirkung begrenzt und daher ist sein Indikationsgebiet ziemlich eng. Die genannte erfindungsgemäße Verbindung ist demgegenüber deswegen außerordentlich wichtig, weil sie die sehr bedeutende psychosedative Wirkung des Scopolamines aufweist, dessen atropinartige parasympatholytische beziehungsweise parasympathikuslähmende Wirkung jedoch nicht. In einer subkutanen Dosis von 100 mg/kg wurde an Katzen mit dem Diastereomer b des 2-Hydroxyimino-3,^—cyclohexanol,IO-diäthoxy-1,2,3,4,6,7- -hexahydro-11bH-benzo[V]chinolizines eine ähnliche Wirkung erreicht.

Die akute Toxizität von erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I wurde an Mäusen bei subkutaner Verabreichung bestimmt. Die erhaltenen Werte sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt.

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Tabelle 2

	Verbindung	Bezeichnung	LD^-Wert
	Beispiel		in
	Nr.		mgAg
		2-Hydroxyimino-3,^--cyclohexanol,10-	bei subkutaner Verabreichung
Of»		-dimethoxy-1,2,3 Λ ,6,7-hexahydro-HbH-
O co	8	-benzoIV}chinolizin,	>500
co	Teil b)	Diastereomer b
σ>		2-Hydroxyimino-3,4-cyclohexano-9,10-
O		-dimethoxy-1,2,3,4-,6,7-hexahydro-HbH-
co	8	-benzo(a^chinolizin,	■>500
Oi	Teil a)	Diastereomer a
		2-Hydroxyimino-3,4-cyclopentano-9,10-
		-dime thoxy-1,2,3,4,6,7-hexahydro-11ΐ»Η-
	9	-benzo^a^chinolizin,	~7 SOO
	Teil b)	Diastereomer b

Fortsetzung der Tabelle 2

Verbindung Beispiel Hr.

'Bezeichnung 'LD₅₀-Wert

in

mg/kg bei subkutaner Verabreichung

Teil a)

2-Hydroxyimino-3 »4-cyclopentanon,10- -dimethoxy-1,2,3,4,6,7-hexahydro-11bH -benzo jVJchinolizin, Diastereomer a 7 500

10 Teil a)

2-Hydroxyimino-3,^-cyclohexano-S,10- -diäthoxy-1,2,3,4,6,7-hexahydro-iibH -benzo (aQcliinolizin, Liastereomer b

8 Teil c)

2-Hydroxyimino-3,4-cyclohexano-9,10- -dimethoxy-1,2,3,4,6,7-kexahydro-11bH -benzo [sQcliinolizin, Diastereomer c

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Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren aur Herstellung der erfindungsgemaßen Verbindungen der Formel I, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß ein 2-0x0-1,2,3_t4 ,6,7-hexahydro-iibH-benzojV) chinolizine derivat der allgemeinen Formel

(CH₀).

2'n

worin R_x. , Rp » ^Rz > R4 ^¹¹*^{1 n w}^^e oben festgelegt sind, mit Hydroxylamin oder einem Säureadditionssalz desselben umgesetzt und die erhaltene freie Base der Formel I beziehungsweise deren Säureadditionssalz abgetrennt wird, worauf in an sich bekannter Weise gegebenenfalls die erhaltene freie Base der Formel I mit einer anorganischen oder organischen Säure zu einem Säureadditionssalz umgesetzt oder in ein quaternäres Salz überführt wird oder gegebenenfalls das erhaltene Säureadditionssalz der Verbindung der Formel I in die entsprechende freie Base der Formel I oder in ein anderes Säureadditionssalz oder quaternäres Salz derselben überführt wird und/oder gegebenenfalls eine Spaltung in Stereoisomere vorgenommen wird·

Die Umsetzung des 2-0xo-1 ^^»^»e^ -benzo [alchinolizinderivates mit dem Hydroxylamin irlrd

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vorzugsweise in Wasser oder Alkohol durciLgeführt, die Oximbildung kann jedoch in jedem Lösungsmittel, das mit den Reaktionsteilnehmern nicht reagiert, vorgenommen werden.

Das Hydroxylamin wird vorzugsweise in Form seines Hydrochlorides eingesetzt und erforderlichenfalls wird das Hydroxylamin zweckmäßigerweise im Reaktionsgemisch selbst aus seinem Säureadditionssalz freigesetzt. Selbstverständlich kann die Oximbildung auch in einem sauren Medium, zum Beispiel mit einer wäßrigen Lösung von Hydroxylaminhydr©chlorid, durchgeführt werden.

Die Überführung der freien Basen der Formel I in quaternäre Salze kann mittels Alkylierungsmittel, zum Beispiel Methyljodid, erfolgen.

Wenn bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens ein Diastereomergemisch eines 2-0xo-1,2,3,4,6,7- -hexahydro-11bH-benzo[a3chinolizinderivates der Formel II als Ausgangsstoff verwendet wird, dann liegt das erhaltene 2-Hydroxyimino-1,2,3,4,6,7-hexahydro-HbH-benzo [V]chinolizinderivat ebenfalls als Gemisch seiner Diastereomere vor.

Wenn vom Diastereomer a, b, c oder d eines 2-0xo- -1,2,3»4-,6^-hexahydro-iibH-benzojVjchinolizinderivates dez* Formel II ausgegangen wird, dann wird als Reaktionsprodukte das entsprechende Diastereomer a, b, c beziehungsweise d des entsprechenden 2-Hydroxyimino-1,2,3,4-,6,7-hexahydro- -HbH-benzojVjchinolizinderivates der IOrmel I erhalten.

Die Umsetzung des 2-0xo-1,2,3,4-,6,7-hexahydro-HbH- -benzojVJchinolizinderivates der Formel II mit dem Hydroxylamin kann erfindungsgemäß auch gleichzeitig mit einer

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Epimerisierung (beziehungsweise Isomerisierung) durchgeführt werden, wobei in Gegenwart eines basischen Katalysators gearbeitet wird. Wenn zum Beispiel das Diastereomer b eines 2-0x0-1,2,3,4,6 ^-hexahydro-iibH-benzoJVjchinolizinderivates in Gegenwart von Natriumhydroxyd mit Hydroxylamin umgesetzt wird, dann wird das entsprechende 2-Hydroxyimino-1,2,3,4,6,7-hexahydro-11bH-benzo[a3chinolizinderivat als Gemisch seiner Diastereomere b und c erhalten.

Wenn dagegen die Oximbildung in Gegenwart eines sauren Katalysators durchgeführt wird, dann tritt nur eine sehr geringfügige Epimerisierung ein.

Für analytische Zwecke können die einzelnen Diastereomere am einfachsten dünnschichtchromatographisch getrennt werden. 3?ür die dünnschichtchromatographischen Untersuchungen kann als Adsorbens 10% Borsäure enthaltendes Kieselgel GP^c/j. verwendet und als Fließmittel ein Gemisch aus Chloroform und Methanol im Verhältnis von 9 : 1 eingesetzt werden. Es kann mit Joddampf oder ultraviolettem Licht entwickelt werden. Bei allen erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I hat das Diastereomer a den größten Rückhaltequotient (Retentionsfaktor), während die Rückhaltequotienten der übrigen Diastereomere in der Reihenfolge b, c, d abnehmen.

Die Trennung der Diastereomere voneinander kann auch mittels sonstiger bekannter Verfahren, zum Beispiel durch fraktionierte Kristallisation, fraktionierte Kristallisation ihrer Salze oder selektive Extraktion, durchgeführt werden*

Die einzelnen Diastereomere wurden durch Ultrarot- und Kernresonanzspektren identifiziert. Die Diastereomere a zeigen im Ultrarotspektrum im Gegensatz zu den Diastereomeren b und ο intensive Bohlmann-Banden (Chemische Berichte

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91 [1958], 2 157).

Im Kernresonanzspektrum ist das Signal des an das Kohlenstoffatom 11b gebundenen Wasserstoffes eigenartig: es erscheint bei den Diastereomeren a und b als Quartett und bei den Diastereomeren c als Triplett (J. Am. Chem. Soo. 86 [1964], 3 364).

Die einzelnen Diastereomere können erfindungsgemäß leicht in ihre optisch aktiven Bestandteile gespalten werden. Dies kann in an sich bekannter Weise durch Racemattrennung, zum Beispiel mittels Salzbildung mit Campher-ilO- -sulfonsäure_r erfolgen. Optisch aktive 2-Hydroxyimino- -1,2,3,4,6,7-hexahydro-HbH-benzo fVJchinolizinderivate der Formel I können auch unmittelbar erhalten werden, wenn von optisch aktiven 2-0xo-1,2,3,4,6,7-hexahydro-HbH- -benzoj^a^chinolizinderivaten der Formel II ausgegangen wird. Auch diese Stereoisomere und racemischen Gemische fallen unter den Gegenstand der Erfindung.

Gegenstand der Erfindung sind auch die neue Zwischenprodukte zur Herstellung der erfindungsgemäßen "Verbindungen der Formel I darstellenden 2-0xo-1,2,3>4,6,7-hexahydro- -11bH-benzo[sf]chinolizinderivate der allgemeinen Formel

..ν

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worin R_x, , Ep , R, , R^ und η wi8 oben festgelegt sind, sowie ihre Stereoisomere, Säureadditionssalze und quaternären Salze.

Die obigen Zwischenprodukte der Formel II können in der Weise hergestellt werden, daß ein 3,4-Dihydroisochinolin der allgemeinen formel

III ,

worin R^ , R₂ und R₅ wie oben festgelegt sind, und ein 1-Aeylcycloalken der allgemeinen Formel

worin R^ und η wie oben festgelegt sind, aneinander cycloaddiert werden und die erhaltene freie Base der Formel II beziehungsweise deren Säureadditionssalz abgetrennt wird* worauf in an sich bekannter Weise gegebenenfalls die erhaltene freie Base der Formel II mit einer anorganischen

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oder organischen Säure zu einem Säureadditionssalz umgesetzt oder in ein quaternäres Salz überführt wird oder ge- · gebenenfalls das erhaltene Säureadditionssalz der Verbindung der Formel II in die entsprechende freie Base der Formel II oder in ein anderes Säureadditionssalz oder quaternäres Salz derselben überführt wird und/oder gegebenenfalls eine Spaltung in Stereoisomere vorgenommen wird.

Die Erfindung wird an Hand der folgenden nicht als Beschränkung auf zufassenden Beispiele näher erläutert.

Beispiel 1

A) 1-Methyl-2-oxo-3,4—cyclopentanon» 10- -dimethoxy-1,2,3,4,6,7-hexahydro-11bH- -benzo(a^chinolizin

a) Es wurde ein Gemisch aus 11,4 g (0,05 Mol) 6,7-Dimethoxy-3,4-dihydroisochinolinhydrochlorid, 19 cnr I-Propionylcyclopenten, 20 cnr Äthanol und 1 cur Wasser 30 Stunden lang unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Danach wurde das Gemisch eingeengt, mit 1 cnr einer η Salzsäure angesäuert

■z
und in 200 cnr Wasser aufgenommen. Nach 3-maligern Extrahieren mit je 20 cur Benzol wurde die wäßrige Phase mit einer gesättigten Natriumcarbonatlösung bis zum Erreichen eines pH-Wertes von 9 alkalisch gemacht. Das gebildete öl wurde 3-mal mit je 30 cnr Benzol extrahiert. Die benzolische Lösung wurde getrocknet und eingedampft, wobei 12,5 g (80% der Theorie, bezogen auf das eingesetzte 6,7-Dimethoxy-3»4- dihydroisochinolinhydrochlorid) Rückstand verblieben. Dieser wurde in 100 cur Benzol gelöst und

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mit insgesamt 100 cnr einer 0,6 η Salzsäure extrahiert. Die dritte Fraktion enthielt hauptsächlich das Diastereomer c von 1-Methyl-2-oxo- -3»4- cyclopentanon,10-dimethoxy-i ,2,3 »4,6,7- -hexahydro-iibH-benzojVjchinolizin, während in der vierten und fünften Fraktion das Diastereomer a von 1-Methyl-2-oxo-3>^zt— cyclopentano- -9,10-dimethoxy-1, 2,3,4,6,7-hexahydro-HbH- -benzo[a]]chinolizin enthalten war.

Die dritte der vorstehenden Fraktionen wurde auf einen pH-Wert von 9 alkalisch gemacht, wodurch ein öl anfiel, welches in 50 cur Benzol gelöst

1 3

und 10-mal mit je -χκ eines Gemisches aus 4 cnr einer 6 η Salzsäure und 100 cnr Wasser extrahiert wurde. Die dritte und vierte Fraktion dieser letzteren Extraktion wurden vereinigt und ihr pH-Wert wurde auf 9 eingestellt. Das erhaltene öl wurde mit Benzol extrahiert, die benzolische Lösung wurde eingedampft, das als Rückstand verbliebene öl wurde mit Äther verrieben und das erhaltene kristalline Produkt wurde abfiltriert. So wurde 0,5 g Rohprodukt erhalten. Dieses wurde aus Äther umkristallisiert, wodurch 0,25 g reines Diastereomer c von 1-Methyl-2-oxo-3»4~cyclopentano-9,10-dime thoxy-1,2,3,4,6,7-hexahydro- -HbH-benzojVlchinolizin erhalten wurde* Schmelzpunkt: 142 bis 146⁰O.

Die in der im vorvorherigen Absatz beschriebenen Weise erhaltenen vierte und fünfte saure Fraktion wurden vereinigt und auf einen pH-Wert von 9

alkalisch gemacht. Das erhaltene öl wurde in

3 1

50 cnr Benzol gelöst und 10-mal mit je -** eines

Gemisches aus 100 cnr Wasser und 2 cnr einer

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6 η Salzsäure extrahiert. Aus der ersten und zweiten Fraktion konnte das Diastereomer c von 1-Methyl-2-oxo-3 ,^--cyclopentanon ,10-dimethoxy- -1,2,3,4,6,7-hexahydro-11bH-benzo[a] chinolizin gewonnen werden. Die sechste bis neunte Fraktion enthielten das Diastereomer a von 1-Methyl-2-oxo- -3,^-cyclopentanon,10-dimethoxy-1,2,3,4,6,7- -hexahydro-11bH-benzo [V] chinolizin. Diese letzteren Fraktionen wurden mit der bei der Gewinnung des Diastereomers c von 1-Methyl-2-oxo-3,^zt—eyclopentano-9,10-dimethoxy-1,2,3,4,6,7-hexahydro- -11bH-benzoJjaJ chinolizin im vorherigen Absatz angefallenen siebten bis neunten Fraktion der zweiten sauren Extraktion vereinigt. Die saure Lösung wurde bis zum Erreichen eines pH-Wertes von 9 alkalisch gemacht und das entstandene öl wurde mit Benzol extrahiert. Die benzolische Lösung wurde getrocknet und eingedampft. Der Rückstand (2g) wurde in einem Gemisch aus Äther und Äthanol im Verhältnis von 2 : 1 gelöst und die Lösung wurde mit wasserfreier Überchlorsäure auf einen pH-Wert von 2 angesäuert. Es wurden 1,8 g einer weißen kristallinen Substanz erhalten. Diese wurde aus einem Gemisch von 10 cnr Wasser und 5 cni Äthanol umkristallisiert. Es wurden 0,8 g des Diastereomers a von 1-Methyl-2-0X0-3^-cyclopentanon »10- -dimethoxy-1,2,3,4,6,7-hexahydro-11bH- -benzoJjaTJchinolizinperchlorat mit einem Schmelzpunkt von 192 bis 200°0 erhalten. Diese Substanz wurde in wäßrigem Äthanol gelöst und die Lösung wurde bis zum Erreichen eines pH-Wertes von 9 alkalisch gemacht. Die erhaltene kristalline Rohbase (0,6 g) wurde aus einem Gemisch von 6 our Äthanol und 10 cur Wasser umkristallieiert. So

-19-

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würde 0,45 g reines Diastereomer a von 1-Methyl- -2-0X0-5 ,4- cyclopentano-9,IO-dimethoxy-1,2,3 A »6,7- -hexahydro-11bH-benzo(V]chinolizin mit einem Schmelzpunkt von 109 bis 112⁰C erhalten.

b) Es wurde ein Gemisch aus 9,5 g (0,05 Mol) ö^-Dimethoxy^^-dihydroisochinolin, 19 cnr I-Propionylcyclopenten, 20 cnr Äthanol, 2 cnr einer 10%-igen Natriumhydroxydlösung und 3 cnr Wasser 16 Stunden lang unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Das Gemisch wurde unter Vakuum eingeengt und der Rückstand wurde dann in 100 cnr Äther aufgenommen. Die Lösung wurde 3-mal mit $e 50 cnr Wasser gewaschen und dann mit einem Gemisch aus 10 cnr einer 6 η Salzsäure und 90 cnr Wasser in 10 Portionen extrahiert. Die vierte bis zehnte Fraktion enthielten das Diastereomer b von 1-Methyl-2-oxo-3,4—cyclopentano-9,10-dimethoxy- -1,2,3,4,6,7-hexahydro-11bH-benzo feQchinolizin. Diese Fraktionen wurden vereinigt und auf einen pH-Wert von 9 alkalisch gemacht und die in einer Menge von 6,2 g (39% der Theorie, bezogen auf das eingesetzte 6,7-Dimethoxy-3,4-dihydroisochinolinhydrochlorid) ausgefallenen Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 109 bis 117⁰O wurden abfiltriert. Das Produkt wurde aus der 4-fachen Menge Äthanol 3-mal nacheinander umkristallisiert. So wurde 0»7 g (4% der Theorie, bezogen auf das eingesetzte 6,7-Dimethoxy-3 ^-dihydroisochinolinhydrochlorid) reines Diastereomer b von 1-Methyl-2-oxo-3»4- -cyclopentano^jiO-dimethoxy-i ,2,3,4,6,7-hexahydro-11bH-benzo|V]chinolizin mit einem Schmelz punkt von 126 bis 1j£8°0 erhalten.

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609846/0 9 95

B) 1-Methyl-2-hydroxyimino-3,4-cyclopentanone O-dimethoxy-1 ,2,3,4,6,7-hexahydro-11bH- -benzo [V] chinolizin

Es wurden 0,8 g Hydroxylaminhydrochlorid in. 7»5 cnr Wasser gelöst und unter Eühren beziehungsweise Schütteln bei 90 bis 100⁰G 0,4 g (1,27 Millimol) des in der im obigen Teil A) beschriebenen Weise erhaltenen Diastereomers a von 1-Methyl-2-oxo-3,4—cyclopentano-9,10-dimethoxy- -1,2,3>4,6,7-hexahydro-11bH-benzo [V] chinolizin zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei dieser Temperatur noch JO Minuten gerührt beziehungsweise geschüttelt und danach auf Zimmertemperatur abgekühlt und die ausgeschiedene kristalline Substanz wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und dann getrocknet. Es wurde 0,1 g i-Methyl-2-hydroxyimino- -3,4-cyclopentano-9,10-dimethoxy-1,2,3»4,6,7-hexahydro-11bH- -benzo^ajchinolizinhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 203 bis 207⁰C erhalten. Das Filtrat wurde auf einen pH-Wert von 8 alkalisch gemacht und der dadurch gebildete Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und dann getrocknet (0,1 g, Schmelzpunkt: 200 bis 203⁰G). Die Mutterlauge wurde über Facht stehengelassen und durch Filtrieren, Waschen und Trocknen wurde eine zweite Fraktion (0,2 g, Schmelzpunkt: 199 bis 203⁰C) gewonnen. Die beiden Fraktionen wurden vereinigt (0,3 g entsprechend 72% der Theorie, bezogen auf das eingesetzte 1-Methyl-2-oxo-3,4-cyclopentano- -9,10-dimethoxy-1,2,3,4»6,7-hexahydro-11bH-benzo[a]chinolizin) und aus 20 cur Äthanol (und 2 Tropfen Wasser) umkristallisiert. So wurden 0,15 g (36% der Theorie, bezogen auf das eingesetzte 1-Methyl-2-oxo-3 ,^--cyclopentanon ,10-dimethoxy- -1,2,3,4,6,7-hexahydro-11bH-benzo[a]chinolizin) reines Diastereomer a von 1-Methyl-2-hydroxyimino-3»4-cyclopentano-

-i,2,3,4,6,7-hexahydro-11bH-benzo [a]ehinolizin

mit einem Schmelzpunkt von 206 bis 209⁰G erhalten.

- 21 -

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Analyse:
Für O₁9H₂₆N₂O₅ (Molekulargewicht = 330,41)

berechnet: 0 = 69,06%, H « 7,93%, N - 8,48%; gefunden: 0 = 69,01%, H « 8,32%, N - 8,19%«

Ultrarotspektrum:

Hydroxygruppe: 3 470 cm .

Iminogruppe: 1 630 cm (sehr schwach).

—1 —1

Aromatische Grundschwingung: 1 610 cm und 1 520 cm ·

Bohlmann-Bande: 2 820 cm"¹ und 2 760 cm"¹.

UV-Spektrum:

X_mQV ^β 282 bis 286
max

t - 3 900

Beispiel 2

2-Hydroxyimino-3,4-cyclohexano-1, 2,3 »4,6,7- -hexahydro-11bH-benzo JaT] chinolizin

Es wurde 1,0 g Hydroxylaminhydrochlorid in 9»4 cnr Wasser gelöst. Der Lösung wurde unter Rühren beziehungsweise Schütteln bei 90 bis 100⁰C 0,5 g (1,96 Millimol) analog wie das Diastereomer von i-Methyl^-oxo^^-cyclopentano^jiO- -dimethoxy-1,2,3»4,6_?7-hexahydro-11bH-benzo{a3chinolizin im Beispiel 1, Teil A) hergestelltes Diastereomer a von 2-0xo- -3,4-cyclohexano-i,2,3,4,6,7-hexahydro-HbH-benzo [V] chinolizin zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei dieser Temperatur 10 Minuten lang gerührt beziehungsweise geschüttelt und dann auf Zimmertemperatur abgekühlt. Die kristalline Substanz wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und dann getrocknet. Es wurde 0,45 g des Diastereomers a von 2-Hydroxyimino-3»4- -cyclohexano-1,2,3,4,6,7-hexahydro-11bH-benzo [afjchinolizinhydrochlorid (70% der Theorie, bezogen auf das eingesetzte

609846/0995

-22 -

Diastereomer a von 2-0xo-3j4-cyclohexano-1,2,3»4,6,7-hexahydro-11bH-benzo[V]chinolizin) mit einem Schmelzpunkt von 143 bis 145⁰C erhalten. Diese Substanz wurde unter Erwärmen in 20 cnr 50%-igem Äthanol gelöst und der pH-Wert der Lösung wurde auf 8 eingestellt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und dann getrocknet. Das erhaltene 0,40 g rohe Base wurde aus 30 cnr Chloroform umkristallisiert. So wurde 0,30 g (5>6% der Theorie, bezogen auf das eingesetzte Diastereomer a von 2-0xo-3»4-cyclohexano- -1,2,3»4,6,7-hexahydro-11bH-benzo[ajchinolizin) reines Diastereomer a von 2-Hydroxyimino-3,4-cyclohexano- -1»2,3»4,6,7-hexahydro-11bH-benzo[aJchinolizin mit einem Schmelzpunkt von 138 bis 140°C erhalten.

- 23 -

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26174AO

Analyse:
Für C₁^H₂₂ON₂ (Molekulargewicht » 270,36)

berechnet: G - 75,52%, H » 8,20%, N « 10,36%; gefunden: 0 - 73,44%, H= 8,75%, .N - 9,61%.

Ultrarotspektrum: In der aus 4 mg Substanz und 400 mg

Kaliumbromid bereiteten Pastille lagen die Stellen maximaler Absorption

bei den folgenden Wellenlängen:

„ι Hydroxygruppen 3 420 cm ,

3 170 cm"¹ und

3 070 cm"¹ (diffus).

Iminogruppe: 1 660 cm .

—1 Schwingung da? aromatischen Grundstrakfcur: 1 570 cm und

1 500 cm"¹.

Zernresonanzspektrum: Das Spektrum wurde in 10%-iger

mit Deuterochloroform bereiteten Lösung aufgenommen. Werte der chemischen Verschiebung Q>):

10,63 (Signal des Wasserstoffatomes der Hydroxyiminogruppe in der 2-Stellung)

6,95 (Signal der Wasserstoff atome in den 8- und. 11-Stellungen).

Beispiel 3

2-Hydroxyimino-3,4-cyclopentano-1,2,3,4,6,7- -hexahydro-11bH-benzo[a]chinolizin

Es wurde 1,0 g Hydroxylaminhydrochlorid in 9»4 car Wasser gelöst. Zu dieser Lösung wurde unter Rühren beziehungsweise

609846/0995

-abschütteln bei 90 bis 100⁰G 0,5 g (2,38 Millimol) analog wie das Diastereomer von 1-Methyl-2-oxo-3_i ^/i--cyclopentano-9»10- -dimethoxy-1,2,3,4,6,7-hexahydro-iibH-benzojVlchinolizin. im Beispiel 1, Teil A) hergestelltes Diastereomer a von 2-0x0-3,4—cyclopentano-1,2,3,4,6,7-hexahydro-11bH- -benzo£a]chinolizin zugegeben· Das Reaktionsgemisch wurde bei dieser Temperatur 10 Minuten lang gerührt beziehungsweise geschüttelt und dann auf Zimmertemperatur abgekühlt. Die Kristalle wurden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und dann getrocknet. Es wurde 0,45 g (74% der Theorie, bezogen auf das eingesetzte Diastereomer a von 2-0xo-3,4-cyclopentano-1,2,3»4s€>₁7-hexahydro-11bH-benzo[aJchinolizin) Diastereomer a von 2-Hydroxyimino-3,4-cyclopentano- -1,2,3,4,6,7-hexahydro-11bH-benzo (V) chinolizinhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 224 bis 226⁰C erhalten. Beim Umkristallisieren aus 98%-igem Äthanol änderte sich der Schmelzpunkt nicht. 0,3 g d.es erhaltenen Diastereomers a von 2-Hydroxyimino-3,4-cyclopentano-i,2,3,4,6,7-hexahydro- -11bH-benzo JVj chinolizinhydrochlorid wurde in 6 cnr 50%-igem Äthanol gelöst und die Lösung wurde mit 0,4 cnr gesättigter wäßriger Natriumcarbonatlösung alkalisch gemacht. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und dann getrocknet. So wurde 0,25 g eines bei 168 bis 172⁰O schmelzenden Produktes erhalten. Nach dem Umkristallisieren aus 6 cnr Äthanol wurde 0,20 g Diastereomer a von 2-Hydroxyimino-3,4-cyclopentano-1,2,3,4,6,7- -hexahydro-11bH-benzo[a]chinolizin mit einem Schmelzpunkt von 163 "bis 165⁰C erhalten.

.- 25 609846/0995

2S1744O

Analyse:
Für C₁₆H₂₀ON₂ (Molekulargewicht = 256,54)

berechnet: C = 74,96%, H » 7,86%, N - 10,93%; gefunden: C -^₁ 01% //= Ϋ,Ι^/ί Af ^ AO _f j ο ^

Ultrarotspektrum:

Hydroxygruppe: 3 180 cm und

3 070 cm"¹ (diffus).

—1 Iminogruppe: 1 660 cm ..

«.1

Aromatische Grundschwingung: 1 580 cm und 1 495

Beispiel 4

A) (-)-2-0x0-3,4-cyclopentano-6-meth7l-

-1,2,3,4,6,7-hexahydro-11bH-benzo[a]chinolizin

Es wurde ein Gemisch aus 14,5 g (0,1 Mol) (-)-3-Methyl- -3,4-dihydroisochinolin, 25 cnr I-Acetylcyclopenten, 0,67 g Methylaminhydrochlorid und 75 cnr Äthanol 8 Stunden lang auf 75°C gehalten. Das ßeaktionsgemisch wurde über Nacht in einen Eisschrank gelegt und dann wurde der Niederschlag abfiltriert und mit Äthanol gewaschen. Es wurden 6,6 g (26% der Theorie, bezogen auf das eingesetzte (-)-3-Methyl-3,4-dihydroisochinolin) rohes optisch aktives Mastereomer a von (-)-6-Methyl- -2-OXO-3,4-cyclopentano-i,2,3»4,6,7-hexahydro-11bH- -benzofV]chinolizin mit einem Schmelzpunkt von 101 bis 104°0 erhalten. Das Produkt wurde aus der 8-fachen Menge Methanol umkristallisiert und bei O⁰O filtriert. So wurden 4,0 g (16% der Theorie, bezogen auf das eingesetzte (-)-3-Methyl- -3,4-dihydroisochinolin) reines optisch aktives Diastereomer a von (-)-6-Methyl-2-oxo-3,4-cyclopentano- -1_J2,3,4,6,7-hexahydro-11bH-benzo[aJchinolizin mit einem Schmelzpunkt von 102 bis 104⁰O erhalten.

609846/0995

B) (-) -6-Methyl-2-hydroxyimino-3,4—cyclopentano-1 ,2,3,4-,6,7-hexahydro-iibH- -benzo[VJ chinolizinhydrochlorid

Es wurden 2,1 g HydroxylaTni.nhydrochlorid unter Erwärmen in 50 cnr Äthanol gelöst und dann 2,55 g (0,01 Mol) des in der im obigen Teil A) beschriebenen Weise erhaltenen optisch aktiven Diastereomers a von (-)-6-Methyl-2-oxo- -3 »4— cyclopentano-1,2,3»4-,6,7-hexahydro-11bH- -benzora^Jchinolizin zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 15 Minuten lang unter Rückfluß zum Sieden erhitzt und die beim Abkühlen ausgeschiedenen Kristalle wurden abfiltriert und mit Äthanol gewaschen. So wurden 2,85 g (93% der Theorie, bezogen auf das eingesetzte optisch aktive Diastereomer a von (-)-6-Methyl-2-oxo-3i4~cyclopentano-1,2,3»4-f6,7-hexa~ hydro-11bH-benzo[aQchinolizin) rohes optisch aktives Diastereomer a von (-)-6-Methyl-2-hydroxyimino-3_i'i—cyclopentano-1 ,2,3*4-16,7-hexahydro-i ibH-benzo^a] chinolizinhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 198 bis 206⁰C (unter Zersetzung) erhalten. Durch 2-maliges Umkristallisieren aus Äthanol wurde 1,0g (34-% der Theorie, bezogen auf das eingesetzte optisch aktive Diastereomer a von (-)-6-Methyl-2- -oxo-3,4-cyclopentano-1,2,3»4-,6,7-hexahydro-11bH- -benzojVJchinolizin) optisch aktives Diastereomer a von (-)-6-Methyl-2-hydroxyimino-3 ,^--cyclopentano-i ,2,3,4-,6,7- -hexahydro-UbH-benzolja^chinolizinhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 196 bis 200°0 (unter Zersetzung) erhalten«

- 27 -

609846/099 5

2&17UQ

Spezifisches Drehungsvermögen in 1%-iger methanolischer

Lösung:

D Analyse:

Eür G₁₇H₂₃N₂OCLH₂O (Molekulargewicht - 324,86)

"berechnet: 0 - 64,32%, H « 8,82%, 01 = 10,92%; gefunden: C = 64,35%, H « 8,78%, 01 « 10,74%.

Ultrarotspektrum:

Hydroxygruppe:. 3 240 cm (diffus).

quaternäres Stickstoffatom: 2 560 cm"'¹ (diffus)

—1 Iminogruppe: 1 680 cm

Aromatische Grundschwingung: 1 455 cm und 1 500 cm *

UV-Spektrum:

In äthanolischer Lösung "betrug der "bei max ^B ^*¹" ³^ S^emessene molare Extinktionskoeffizient £

296.

Beispiel 5

2-Hydroxyimino-3,4-cyclopentano-9-methoxy- -10-hydroxy-1,2,3 >4,6,7-hexahydr O-11"bH- -benzo[a]chinolizinhydrochlorid

Es wurden 1,4 g (0,005 Mol) wie analog das Diastereomer a von 1-Methyl-2-oxo-3i4-cyclopentano-9,10-dimethoxy- ~1,2,3»4,6,7-hexahydro-1'l"bH-"benzo[a]chinolizin im Beispiel 1, Teil £) hergestelltes Diastereomer a von 2-0xo-3,4-cyclo-

py^^^j^

-"benzojVJchinolizin unter Erwärmen in 70 car Äthanol gelöst·

- 28 "-609846/0995

2817440

Zu dieser Lösung wurden 1,05 g HydroxylaminhydrοChlorid in 25 cnr Äthanol zugegeben. Das Gemisch wurde 5 Minuten lang

•-ι
zum Sieden erhitzt und dann auf -* seines Volumens eingeengt.

Die sich beim Abkühlen ausgeschiedenen Kristalle wurden abfiltriert, mit Äthanol gewaschen und dann getrocknet. So wurden 1,50 g (88% der Theorie, bezogen auf das eingesetzte Diastereomer a von 2-0xo-3>4-cyclopentano-9-methoxy-IO- -hydroxy-1,2,3,4,6,y-hexahydro-HbH-benzofa^chinolizin) rohes Diastereomer a von 2-Hydroxyimino-3,4-cyclopentano- -9-me thoxy-10-hydroxy-1,2,3 »4-»6,7-hexahydro-11bH- -benzo[a3chinolizinhydrochlorid erhalten, welches aus 44 ctd? Methanol umkristallisiert wurde. So wurde 0,9 g (53% der Theorie, bezogen auf das eingesetzte Diastereomer a von 2-0x0-3,^—cyclopentano^-methoxy-IO-hydroxy-i ,2,3,4,6,7- -hexahydro-11bH-benzo|VJchinolizin) Diastereomer a von 2-Hydroxyimino-3 , 4-eyelopentano-9-me thoxy-10-hydroxy- -1,2,3 *4- ,6,7-hexahydro-11bH-benzo [al chinolizinhydro Chlorid mit einem Schmelzpunkt von 187 "bis 197°C erhalten.

Analyse:
Für C^₇H₂₅N₂O₅Cl (Molekulargewicht > 338,83)

berechnet: C = 60,27%, H - 6,84%, N = 8,27%, 01 - 10,46%; gefunden: C - 57,43%, H = 7,79%, N - 8,16%, Cl - 9,47%.

Ultrarοtspektrum:

Hydroxygruppe: 3 460 cm und

3 390 cm"¹ (diffus).

quaternäres Stickstoffatom: 2 570 cm . aromatische Grundschwingung: 1 620 cm und

1 540 cm"¹ (breit).

- 29 -

609846/0995

Beispiel 6

2-Hydroxyimino-3,4-cyolohexano-9,1O-methylendioxy-1,2,3,4,6,7-hexahydro-HbH-benzo [ajchinolizin

Es wurden 3,14- S (0,015 Mol) analog wie das Diastereomer b von 1 -Methyl-^-oxo-J ,^--cyclopentanon ,10-dimethoxy- -1,2,3,4,6,7-liexahydro-11bH-benzo[a]]chinolizin im Beispiel 1, Teil A) hergestelltes Diastereomer b von 2-0xo-3,4— -cyclohexano-9,10-methylendioxy-i,2,3 »4,6,7-hexahydro-iibH- -benzofa^chinolizin in einem Gemisch aus 60 cm-^ Äthanol und 30 cur Cihloroform unter Erwärmen gelöst und zu dieser Lösung wurde 1 g Natriumhydroxyd in 15 cnr Wasser zugegeben· Nach der Zugabe einer Lösung von 0,75 S Hydroxylaminhydrochlorid in 1 cnr Wasser wurde das Reaktionsgemisch unter Rühren beziehungsweise Schütteln 2 Stunden zum Sieden erhitzt. Das Gemisch wurde mit noch 0,5 g Hydroxylaminhydrochlorid versetzt und über Nacht stehengelassen. Es wurde eingedampft und der Rückstand wurde mit 10 cnr Wasser verrieben, filtriert, mit Wasser mehrmals gewaschen und dann getrocknet. So wurden 2,9 g (88% der Theorie, bezogen auf das eingesetzte Diastereomer b von 2-0xo-3»4-cyclohexano- -9,10-methylaidioxy-1,2,3 »4-, 6,7-hexahydro-11bH- -benzojjajchinolizin) rohes Diastereomer b von 2-Hydroxyimino-3 ,^—cyclohexanol ,10-me thylendioxy-1,2,3 »4-,6,7-hexahydro-11bH-benzo[a]chinolizin mit einem Schmelzpunkt von 206 bis 215°C erhalten. Nach dem Umkristallisieren aus der 30-fachen Menge Chloroform hatte das Produkt einen Schmelzpunkt von 233 bis 239⁰C.

- 30 -

609846/0995

Analyse:
Für C₁₈ ^H22^N2°3 (^MolekularSewiclit = 314,39)

"bere ch.net: C = 68,	77%,	H =	7	,05%	1	3	N -	8,91%;
gefunden: C = 68,	72%,	H -	6	,99%	t	3	N «	8,78%.
Ultrarot spektrum:
Hydroxygruppe:					250	cm und
					120	cm"¹ (diffus).

—1 —1

Iminogruppe: 1 650 cm und 1 620 cm

aromatische Grundschwingung: 1 500 cm und 1 470 cm .

Kernresonanzspektrum («J'-Werte):

2 - N - OH: 8,50 (diffus).

8 H, 11 H: 6,67, 6,50.

9,10 - 0 - CH₂ - 0 - : 5,82.

Beispiel 7

2-Hydroxyimino-3,4- cyclopentanon ,10-dimethoxy- -1,2,3,4,6,7-hexahydro-1 1bH-benzo|V| chinolizin

Es wurden 9,9 g analog wie das Diastereomer a von 1-Methyl-2-oxo-3,4-cyclopentano-9,10-dimethoxy-i,2,3,4,6,7- -hexahydro-11bH-benzo[V] chinolizin im Beispiel 1, Teil A) hergestelltes Diastereomer a von 2-0xo-3,4-eyclopentano- -9,10-dimethoxy-1,2,3,4,6,7-nexahydro-HbH-benzo jVlchinolizin in der Wärme in 150 cnr Äthanol gelöst. Dieser Lösung wurde eine Lösung von 2,3 g Hydroxylaminhydrochlorid in 6 cnr Wasser zugesetzt und dann wurde das Reaktionsgemisch mit

⁴Z.

1,4 g Natriumhydroxyd in 6 cur Wasser alkalisch gemacht. Das Reaktionsgemisch wurde 10 Minuten lang unter Rückfluß zum Sieden erhitzt und dann über Nacht in einen Eisschrank gelegt.

- 31 609846/0995

Die ausgeschiedenen Kristalle wurden abfiltriert und mit kaltem Äthanol gewaschen. So wurden 9,3 g (90% der Theorie , "bezogen auf das eingesetzte Diastereomer a von 2-0xo-3,4- -cyclopentanon,10-dimethoxy-i,2,3,4,6,7-hexahydro-11bH- -benzojV] chinolizin) rohes Diastereomer a von 2-Hydroxyimino-3 ,4-cyclopentano-9,10-dimethoxy-i,2,3,4,6,7-hexahydro-11"bH-benzo[a] chinolizin mit einem Schmelzpunkt von 184 bis 204° C erhalten. Dieses Produkt wurde aus einem Gemisch von Tetrahydrofuran und Äthanol im Verhältnis von 3 : 1 2-mal umkristallisiert, wodurch 4,25 g reines Diastereomer a von 2-Hydroxyimino-3»4--cyclopentano-9,10- -dime thoxy-1,2,3»4,6,7-hexahydro-11bH-benzo £a] chinolizin mit einem Schmelzpunkt von 201 bis 203°C erhalten wurden.

Analyse:
Für C₂₀H₂₈N₂O₅ (Molekulargewicht =- 3^4,46)

berechnet: C - 69,74%, H - 8,19%, N =8,13%; gefunden: C » 68,85%, H - 8,52%, N - 8,60%.

Ultrarο tspektrum:

Hydroxygruppe: 3 290 cm

«-1 ■ aromatische Grundschwingung: 1 620 cm und 1 525 cm

Kernresonanzspektrum (d-Werte):

2 - N - OH : 9,78 Singulett.

8 H, 11 H- ι 6,74, 6,56 Singulett.

9,10 - 0 - CH, ; 3,88, 3,86 Singulett.

- 32 -

609846/099B

Beispiel 8

A) 2-0x0-3,4-cyclohexano-9,10-dimethoxy-

-1,2,3,4,6,7-hexahydro-HbH-benzo jVJchinolizin

Es wurde ein Gemisch aus 192 g (1 Mol) 6,7-Dimethoxy- -3,4-dihydroisochinolin, 250 cnr 1-Acetylcyclohexen, 500 cnr Äthanol und 40 .cnr einer 0,1%-igen wäßrigen Natriumhydroxydlösung in einer Stickstoffatmosphäre 55 Stunden lang unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Während dieser Z_eit wurde die Hälfte des 6,7-Dimethoxy-3,4-dihydroisochinolines umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht in einen Kühlschrank gelegt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und 2-mal mit je 100 cnr Äthanol gewaschen. Es wurden 93 g (30% der Theorie, bezogen auf das eingesetzte 6,7-Dimethoxy- -3,4-dihydroisochinolin) eines bei 149 bis 152⁰C schmelzenden Produktes, welches überwiegend aus dem Diastereomer b von 2-0x0-3,4-cyclohexano-9,10-dimethoxy-1,2,3,4,6,7-hexahydro- -11bH-benzo[a]chinolizin und zu 5 bis 10% aus dem Diastereomer a von 2-0x0-3 ^-cyclohexanol »10-dimethoxy- -1,2,3,4,6,7-kexahydro-11bH-benzo{V]chinolizin bestand, erhalten. Dieses Produkt wurde aus der 10-fachen Menge Äthanol umkristallisiert. So wurden 73 g (23% der Theorie, bezogen auf das eingesetzte 6,7-Dimethoxy-3,4-dihydroisochinolin) reines Diastereomer b von 2-0xo-3,4-cyclohexano-9»10- -dimethoxy-1, 2,3,4,6,7-hexahydro-11bH-benzo JV] chinolizin mit einem Schmelzpunkt von 153 bis 154°0 erhalten.

Zur Mutterlauge der Cycloadditionsreaktion wurden 6,7 g (0,1 Mol) MethylaminhydrοChlorid zugegeben und das Gemisch wurde 4 Stunden lang zum Sieden erhitzt. Dabei wurde auch die zweite Hälfte des als Ausgangsstoff eingesetzten 6,7-Dimethoxy-3,4-dihydroisochinolines umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht in einen Kühlschrank gelegt, worauf der Niederschlag abfiltriert und 2-mal mit

609846/0995 -53-

2617A40

_ 33 -

je 100 cnr Ithanol gewaschen wurde. Es wurden 109 g (3% der Theorie, bezogen auf das eingesetzte 6,7-Dimethoxy- -3,4—dihydroisochinolin) eines bei 14-6 bis 14-9⁰C schmelzenden kristallinen Produktes (Diastereomer a von 2-0x0-3,4—cyclohexano-9,10-dime thoxy-1 ,2,3,4,6,7-hexahydro-HbH- -benzo[V]chinolizin mit 10 bis 1% Diastereomer b von 2-0x0-3,4—cyclohexano-9,10-dimethoxy-i ,2,3,4-,6,7-hexahydro- -11bH-benzo[V]chinolizin verunreinigt) erhalten. Beim Umkristallisieren aus der 5-fachen Menge Benzol wurden 57 g (18% der Theorie, bezogen auf das eingesetzte 6,7-Dimethoxy- -3»4—dihydroisochinolin) reines Diastereomer a von 2-Qxo- -3,4-cyclohexano-9,10-dimethoxy-i ,2,3,4·, 6,7-hexahydro- -11bH-benzo£a"]chinolizin mit einem Schmelzpunkt von 155 bis 157⁰O erhalten.

Die Mutterlauge des rohen Diastereomers a von 2-0xo-3,4— -cyclohexano-9,10-dimethoxy-i ,2,3,4-,6,7-hexahydro-HbH- -benzoIjsQchinolizin wurde über Nacht in einen Kühlschrank gelegt. Die ausgeschiedenen Kristalle wurden am folgenden Tag abfiltriert und 2-mal mit je 50 cur Äthanol gewaschen. Es wurden 38 g (12% der Theorie, bezogen auf das eingesetzte 6,7-Dimethoxy-3,4—dihydroisochinolin) einer bei 14-0 bis 144⁰O schmelzenden zweiten Fraktion, welche zu 80% aus dem Diastereomer a von 2-0xo-3»4— cyclohexano-9,10- -dime thoxy-1,2,3,4- ,6,7-hexahydro-11bH-benzo [a] chinolizin und zu 20% aus dem Diastereomer b von 2-0xo-3,4—cyclohexano-9 , 10-dime thoxy-1,2,3,4-, 6,7-hexahydro-11bH- -benzo[V]chinoliziri bestand, erhalten.

Die Mutterlauge wurde eingedampft, der Eindampfrückstand wurde in 200 cnr Benzol gelöst und die Lösung wurde 5-mal mit je 100 cur einer 2%-igen Salzsäure extrahiert. Die vereinigten salzsauren Auszüge wurden mit gesättigter Sodalösung bis zum Erreichen eines pH-Wertes von 8 alkalisch.

- 34 -

B09846/0995

2S17440

gemacht. Das ausgeschiedene öl wurde durch 4—maliges Extrahieren mit Je 100 cm"^ Benzol abgetrennt und die vereinigten benzolischen Lösungen wurden 4-mal mit je 100 cnr Wasser gewaschen, über geglühtem Natriumsulfat getrocknet und dann eingedampft. Die 55 S (18% der Theorie, bezogen auf das eingesetzte 6,7--Dimethoxy-3,4-dihydroisochinolin) Eindampfrückstand waren ein Diastereomergemisch, welches 50% Diastereomer a von 2-Oxo-3,4-cyclohexano-9,10-dimethoxy- -1,2,3,4,6,7-hexahydro-11bH-benzo|V)chinolizin und 35% Diastereomer b von 2-0xo-3,4- cyclohexano-gjiO-dimethoxy- -1,2,3,4,6,7-hexahydro-11bH-benzo[VJchinolizin enthielt, erhalten. Die Gesamtausbeute an 2-0xo-3,4-cyclohexano- -9,10-dime thoxy-1,2,3,4,6,7-hexahydro-11bH-benzo[a3 chinolizin betrug 95% der Theorie, bezogen auf das eingesetzte 6,7-Dimethoxy-3,4-dihydroisochinolin.

- 35 -

609846/0995

Analyse:
Für C^qH25^N03 (Molekulargewicht = 315,4-2)

berechnet: C = 72,35%, H « 7,99%, N « 4,44%;

JDiastereomer a: C = 72,44%, H . 8,11%, N - 4,52%; gefunden ^_{Diastereomer b}. _c „ 72,22%, H - 8,13%, N - 4,46%.

UV-Spektrum:

Diastereomer a: Λ » 283 mja, log £» 3,602.

max /

Diastereomer "b: ^____ ^β 283 nru, log £« 3,602.

max ι

Ultrarotspektrum:

—Ί —1

Oxogruppe: 1 705 cm . 1 710. cm .

Diastereomer a Diastereomer "b

aromatische Grund-

—Ί —1

schwingung: 1 520 cm , 1 525 cm ,

1 615 cm"¹. 1 615 cm*"¹. Bohlmann-Bande: 2 765 cm ,

2 820 cm"¹ (schwach).

- 0 - CH, symmetri-

—1 —1

sehe Valenzsabsnngang: 2 845 cm . 2 845 cm .

- 0 - symmetrische H₂

—1 -1

Valenzschwingung: 2 865 cm . 2 865 cm *

- 0 - asymmetrische H₂

Valenz schwingung: 2 945 cm"¹. 2 945 cm"*¹.

- 0 - CH, asymmetri-

sehe Valenz schwingung: 2 980 cm . 2 980 cm .

Kernresonanz spektrum (S'-Werte):

Diastereomer a Diastereomer "b

9,10 - 0 - CH₅ : 3,83 Singulett. 3,85 Singulett.

iibH j - 4,22 Quartett,

J - 10; 5

8 H, 11 H : 6,62, 6,55. 6,58, 6,53·

609846/0995 - 56 -

B) 2-Hydroxyimino-3 ^-cyclohexanol »10- -dimethoxy-1,2,3,4,6,7-hexahydro-11bH- -benzοjjajchinolizin

a) Es wurden 18,4 g (0,0585 MoI) des in der im obigen Teil A) beschriebenen Weise erhaltenen Diastereomer a von 2-0xo-3 ^-cyclohexanol, 10- -dimethoxy-1,2,3,4,6,7-hexahydro-11bH- -benzo[ajchinolizin unter Erwärmen in 185 cnr Äthanol gelöst. Dieser Lösung wurden 4,1 g Hydroxylaminhydrochlorid in 30 cm* Wasser zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit einer Lösung von 2,6 g Natriumhydroxyd in 4 cnr Wasser alkalisch gemacht, dann 5 Minuten lang zum Sieden erhitzt und über Nacht in einen Eisschrank gelegt. Die ausgeschiedenen Kristalle wurden abfiltriert, 3-ms-l mit je 15 cur 50%-igem Äthanol gewaschen und dann getrocknet. Es wurden 15 »2 g (79% der !Theorie, bezogen auf das eingesetzte Diastereomer a von 2-OXO-3,4-cyclohexano-9,10-dimethoxy-1,2,3,4,6,7- -hexahydro-11bH-benzoCa]chinolizin) eines bei 237 bis 242⁰C schmelzenden Produktes erhalten, welches aus 1 200 cur Äthanol umkristallisiert wurde. So wurden 10,5 S (55% cLer Theorie, bezogen auf das eingesetzte Diastereomer a von 2-Oxo-3»4- -cyclohexano-9,10-dimethoxy-1,2,3,4,6,7-hexahydro- -11bH-benzoLa]chinolizin) Diastereomer a von 2-Hydroxyimino-3,4-cyclohexano-9,10-dimethoxy- -1,2,3,4,6,7-hexahydro-11bH-benzo[a]chinolizin mit einem Schmelzpunkt von 238 bis 241⁰C erhalten.

Zur Herstellung des sauren Maleinates wurden 5 g Maleinsäure in 30 cur Äthanol gelöst und der Lösung wurden bei 40 bis 50°C 10 g Diastereomer a

- 57 -

809846/0995

- 37 _ 1817440

von 2-Hydroxyimino-3,4-cyclohexano-9,10-dimethoxy- -1,2,3,4,6,7-hexahydro-11bH-benzofajchinolizin zugesetzt. Die ausgeschiedenen Kristalle wurden abfiltriert, mit Äthanol gewaschen und dann getrocknet. So wurden 12 g (89% der Theorie, bezogen auf das eingesetzte Diastereomer a von 2-Hydroxyimino-3,4-cyclohexano-9,10-dimethoxy- -1,2,3,4,6,7-hexahydro-1ibH-benzofaD chinolizin) Diastereomer a von saurem 2-Hydroxyimino-3,4- -cyclohexano-9,10-dimethoxy-1,2,3,4,6,7-hexahydro-11bH-benzo[a~]chinolizinmaleinat _mit einem Schmelzpunkt von 171 bis 172⁰O, dessen Schmelzpunkt sich auch beim Umkristallisieren aus der

1
30—fachen Menge Äthanol nicht änderte, erhalten.

b) Es wurden 31,5 g Hydroxylaminhydrochlorid in

7.

315 cur Wasser gelöst. Zu dieser Lösung wurden bei 95°C unter Rühren beziehungsweise Schütteln 31,5 S (0,1 Mol) des in der im obigen Teil A) beschriebenen Weise erhaltenen Diastereomers b von 2-0x0-3,4-cyclohexano-9,10-dimethoxy- -1,2,3,4,6,7-hexahydro-11bH-benzolX] chinolizin zugegeben. Das Gemisch wurde 5 Minuten lang zum Sieden erhitzt und dann auf 8⁰C abgekühlt. Die ausgeschiedenen Kristalle wurden abfiltriert und 3-mal mit je 20 cur 50%-igem Äthanol gewaschen. Es wurden 35,7 g (98% der Theorie, bezogen auf das eingesetzte Diastereomer b von 2-0xo-3,4- -cyclohexano-9,10-dimethoxy-1,2,3,4,6,7-hexahydro-11bH-benzoCaJchinolizin) Diastereomer b von 2-Hydroxyimino-3,4-cyclohexano-9,10- -dimethoxy-1,2,3,4,6,7-hexahydro-11bH- -benzoCaJchinolizinhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 213 "bis 217⁰C erhalten. Dieses

- 38 -

609846/099 5

wurde unter Erwärmen in 800 cnr 50%-igem Äthanol gelöst. Zur siedenden Lösung wurden 4,4 g Natriumhydroxyd in 20 cnr Wasser zugegeben. Nach dem Abkühlen auf Zimmertemperatur wurde der Niederschlag abfiltriert, mit 50%-igem Äthanol gewaschen und dann getrocknet. So wurden 25,2 g (77% cLe:r Theorie, bezogen auf das eingesetzte Diastereomer b von 2-0x0-3^-cyclohexanol,10-dimethoxy-i,2,3,4,6,7- -hexahydro-HbH-benzoCalchinolizin) rohes Diastereomer b von 2-Hydroxyimino-3,4-cyclohexano- -9,10-dimethoxy-1,2,3,4,6,7-hexahydro-11bH- -benzo£a]chinolizin mit einem Schmelzpunkt von 216 bis 218⁰C erhalten. Nach dem Umkristallisieren aus der 100-fachen Menge Äthanol betrug der Schmelzpunkt 217 his 219°C.

Zur Herstellung des sauren Maleinates wurde 1 Teil Maleinsäure in der 10-fachen Menge Äthanol gelöst. Die Lösung wurde mit 2 Teilen Diastereomer b von 2-Hydroxyimino-3,4-cyclohexano-9,10-dimethoxy- -1,2,3,4,6,7-hexahydro-11bH-benzo[a]chinolizin versetzt und dann wurde bis zum Erreichen der Opaleszenz Äther zugegossen. Das Gemisch wurde über Nacht in einem Eisschrank stehengelassen und dann wurde der Niederschlag abfiltriert und mit einem Gemisch aus Äther und Äthanol im Verhältnis von 1 : 2 gewaschen. So wurden 91% der Theorie rohes Diastereomer b von saurem 2-Hydroxyimino-3,4-cyclohexano-9 *1O-dimethoxy- -1,2,3,4,6,7-hexahydro-11bH-benzo[a]chinolizinmaleinat, bezogen auf das eingesetzte Diastereomer b von 2~Hydroxyimino-3,4-cyclohexano- -9,10-dimethoxy-i,2,3 ?4„6,7-hexahydro-11bH- -benso^a^chinolizin, mit einem Schmelzpunkt von 175 "bis 178⁰G erhalten. Nach dem Umkristallisieren

609846/0995

_39- 2617A40

aus der 10-fachen Menge 98%-igem Äthanol betrug der Schmelzpunkt 177 "bis

c) Es wurden 31»5 S (0,1 Mol) des in der im obigen Teil A) beschriebenen Weise erhaltenen Diastereomers b von 2-0xo-3^-cyclohexanol, 10- -dimethoxy-1,2,3,4,6,7-hexahydro-11bH- -benzo£a]chinolizin unter Erwärmen in 300 cm* Äthanol gelöst und dieser Lösung wurden 10 g Natriumhydroxyd in 150 cur Wasser zugesetzt. Nach der Zugabe von 7»5 g Hydroxylaminhydrochlorid in 10 cnr Wasser wurde das Reaktionsgemisch 10 Minuten lang zum Sieden erhitzt. Nach dem Filtrieren bei Zimmertemperatur wurden 25,1 g (78% der Theorie, bezogen auf das eingesetzte Diastereomer b von 2-0x0-3^-cyclohexanol,10-dimethoxy-i,2,3,4,6,7- -hexahydro-11bH-benzofaTj chinolizin) eines Gemisches aus den Diastereomeren b und c von 2-Hydroxyimino-3 ,^-cyclohexanol ,10-dimethoxy- -1,2,3,4,6,7-hexahydro-11bH-benzo (ja] chinol izin erhalten. Die Mutterlauge wurde eingedampft und der feste Eindampfrückstand wurde mit Wasser digeriert und dann filtriert. So wurden noch 5i4-5 S (16% der Theorie, bezogen auf das eingesetzte Diastereomer b von 2-0xo-3,4-cyclohexano- -9,10-dimethoxy-i ,2,3,4,6,7-hexahydro-HbH- -benzoCa]chinolizin) des Gemisches aus den Diastereomeren b und c von 2-Hydroxyimino-3,4- -cyclohexano-9,10-dimethoxy-1,2,3,4,6,7-hexahydro-11bH-benzoUa]chinolizin (Schmelzpunkt 184 bis 189⁰C) erhalten.

Es wurden 15 S Maleinsäure in 200 cnr⁵ Äthanol gelöst* Zu dieser Lösung wurden beide Fraktionen

609846/0995

des Gemisches aus den Diastereomeren b und c von 2-Hydroxyimino-3,4- cyclohexane»-9»10-dimethoxy- -1,2,3,4,6,7-hexahydro-11bH-benzo[a3chinolizin zugegeben. Wach dem Abkühlen der siedenden Lösung auf Zimmertemperatur wurde die kristalline Substanz abfiltriert und mit kaltem Äthanol gewaschen. Diese erste Fraktion (8,1 g entsprechend 17% der Theorie, bezogen auf das eingesetzte Gemisch aus den Diastereomeren b und c von 2-Hydroxyimino-3,4-cyclohexano-9,10-dimethoxy- -1,2,3,4,6,7-hexahydro-11bH-benzo CaI chinolizin; Schmelzpunkt: 189 bis 193⁰C) enthielt hauptsächlich das Diastereomer ο von saurem 2-Hydroxyimino-3,4- -cyclohexano-9»'10-dimethoxy-1,2,3,4,6,7-hexahydro- -11bH-benzo falchinolizinmaleinat. Nach dem Umkristallisieren aus 100 cnr 94%-igem Äthanol wurden 3»7 g reines Diastereomer c von saurem 2-Hydroxyimino-3,4-cyclohexano-9«10-dime thoxy- -1,2,3_>4,6,7-hexahydro-11bH-benzo^a3chinolizinmaleinat mit einem Schmelzpunkt von 194- bis 196⁰C erhalten. Die Mutterlaugen enthielten ein Gemisch der Diastereomere b und c von saurem 2-Hydroxyimino-3,4-cyclohexano-9,10-dimethoxy-1,2,3,4,6,7- -hexahydro-UbH-benzo^a^Jchinolizinmaleinat.

Die Base wurde wie folgt freigesetzt: Es wurden 2 g des Diastereomers c von saurem 2-Hydroxyimino- -3,4-cyclohexano-9,10-dimethoxy-1,2,3,4,6,7-hexahydro-iibH-benzo^a^chinolizinmaleinat in 20 cm^ 50%-igem Äthanol gelöst. Diese Lösung wurde mit M- cnr einer 10%-igen Natronlauge alkalisch gemacht. Nach dem Filtrieren, Waschen mit destilliertem Wasser und Trocknen wurden 1,4 g reines Diastereomer c von 2-Hydroxyimino-3,4-cyclohexano- -9,10-dimethoxy-i, 2,3 »4-, 6,7-hexahydro-i 1bH- -benzofa^chinolizin mit einem Schmelzpunkt von

609846/0995 -<n - _

218 bis 223⁰C erhalten.

Analyse: Für O₁₉H₂₆N₂O₃ (Molekulargewicht = 330,41)

berechnet: C = 69,06%, H = 7,93%, N « 8,48%;

Diastereomer a: C » 69,25%, H = 8,13%, N - 9,13%;

gefunden

Diastereomer b: C = 69,95$, H - 8,12%, N ■ 8,52%; Diastereomer c: C « 68,26%, H - 8,30%, N - 8,73%·

Ultrarotspektrum:

Diastereomer a Diastereomer b Diastereomer ο Hydroxy-

gruppe: 3 250 cm""¹, 3 090 cm"¹, 3 480 cm"¹,

3 160 cm"¹ 3 200 cm"¹ 3 090 cm"¹

(diffus). (diffus). (diffus).

Iminogcuppe: 1 675 cm"¹ 1 670 cm"¹ 1 670 cnT¹

(sehr schwach), (sehr schwach), (sehr schwach).

-Aromatische

Grund-

SGhwingung: 1 620 cm"¹, 1 620 cm"¹, 1 615 cm"¹,

1 525 cm"¹. 1 530 cm"¹. 1 525 cm"¹. Bohlmann-

-Bande: 2 760 cm"¹,

2 820 cm"¹ (sehr schwach).

Kernresonanzspektrum

Diastereomer a Diastereomer b Diastereomer ο

- N - OH: 9,90 9,37 10,25

Singulett. Singulett. Singulett.

H, 11 H : 6,60, 6,71 6,58, 6,70 6,53, 6,80

Singulett. Singulett. Singulett.

9,10-0-CH₅: 3,84, 3,86 3,84, 3,85 3,60, 3,20

Singulett. Singulett. Singulett.

11bH : - - 4,25 Triplett.

- 42 *

609846/0995

Beispiel 9

2-Hydroxyimino-3,4- cyclopentano-9,10- -dimethoxy-1,2,3,4,6,7-hexahydro-11bH- -benzo£a]]chinolizin

a) Es wurden 10 g des analog wie das Diastereomer a von 1-Methyl-2-0X0-3 ^-cyclopentanon ,10-dimethoxy- -1,2,3,4,6,7-hexahydro-iibH-benzoQalchinolizin im Beispiel 1, Teil A) hergestellten Diastereomers a von 2-0x0-3,^/f--cyclopentano-9,10-dimethoxy- -1,2,3,4,6,7-kexahydro-iibH-benzotalchinolizin unter Erwärmen in 35 cnr Äthanol gelöst. Der Lösung wurden 2,5 g (0,35 Mol) Hydroxylaminhydrochlorid in 3 cnr Wasser zugesetzt, worauf das Gemisch durch Zugabe von 1,45 g (0,036 Mol) Fatriumhydroxyd in 2 cnr Wasser alkalisch gemacht wurde. Das Gemisch wurde 10 Minuten lang unter Rückfluß zum Sieden erhitzt und dann über Nacht in einen Eisschrank gelegt. Die ausgeschiedene kristalline Substanz wurde abfiltriert und zuerst mit Wasser und dann mit kaltem 60%-igem Äthanol gewaschen und danach getrocknet. Es wurden 4,4 g (42% der Theorie, bezogen auf das eingesetzte Diastereomer a von 2-0x0-3,4-cyclopentano-9,10-dimethoxy- -1,2,3,4,6,7-hexahydro-11bH-benzo[a]chinolizin) bei 178 bis 183⁰C schmelzendes Rohprodukt erhalten. Dieses wurde aus 70 cet Äthanol umkristallisiert. So wurden 3»2 g (30$ der Theorie, bezogen auf das eingesetzte Diastereomer a von 2-0x0-3,4-cyclopentano-9 ?10-dimethoxy-i,2,3,4,6,7- -hexahydro-11bH-benzo[a}chinolizin) reines Diastereomer a von 2-Hydroxyimino-3,4-cyclopentano- -9,10-dimethoxy-1 ,a^^ö^-hexahydro-UbH- -benzo[ajchinolizin mit einem Schmelzpunkt von

- 43 -

609846/0995

180 bis 182⁰C erhalten.

Aus der Mutterlauge konnte durch. Eindampfen und Umkristallisieren eine weitere Fraktion gewonnen werden.

b) Es wurden 10 g (0,033 Mol) des analog wie das Diastereomer b von i-Methyl^-oxo^^-cyclopentano- -9,10-dimethoxy-1,2,3,4,6,7-hexahydro-11bH- -benzo£a[]chinolizin im Beispiel 1, Teil A) hergestellten Diastereomers b von 2-0xo-3,4-cyclopentano-9j10-dimethoxy-1,2,3,4,6,7-hexahydro- -HbH-benzoUalchinolizin bei 80 bis 9O⁰C zu einer Lösung von 20 g HydroxylaminhydroChlorid in . 200 cnr Wasser zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei dieser Temperatur noch 20 Minuten gerührt beziehungsweise geschüttelt und dann auf 20⁰G abgekühlt. Die ausgeschiedene Substanz wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Es wurden 10,2 g Diastereomer b von 2-Hydroxyimino-3»4- -cyclopentano-9,10-dimethoxy-1,2,3 ,^-, 6,7-hexahydro-11bH-benzofa]]chinolizinhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 183 bis 185⁰C erhalten. Dieses Produkt wurde in 70 cnr 50%-igem wäßrigem Äthanol gelöst. Die Lösung wurde mit etwa 10 cnr einer 20%-igen Natronlauge bis zum Erreichen eines pH-Wertes von 9 bis 10 alkalisch gemacht. Die ausgeschiedenen Kristalle wurden abfiltriert und mit Wasser gewaschen. So wurden 7*35 g (70% der Theorie, bezogen auf das eingesetzte Diastereomer b von 2-0x0-3,4- cyclopentano-gjiO-dimethoxy-i^^j^-je^- -hexahydro-11bH-benzo£a]chinolizin) Diastereomer b. von 2-Hydroxyimino-3,4-cyclopentano-9,10-dimethoxy- -1,2,3,4,6^-hexahydro-iibH-benzojVJchinolizin

- 44 -

609846/099 5

mit einem Schmelzpunkt von 208 bis 210⁰G erhalten. Fach dem Umkristallisieren aus der 10-fachen Menge Dioxan betrug der Schmelzpunkt 211 bis 213⁰C.

Zur Herstellung des sauren Maleinates wurden 1 Gew.-Teil Maleinsäure und 2 Gew.-Teile Diastereomer b von 2-Hydroxyimino-3»^-cyclopentano- -9,10-dimethoxy-i ,2,3 Λ ,6,7-h.exahydro-HbH- -benzojV^chinolizin unter Erhitzen zum Sieden unter Rückfluß in der 50-fachen Menge 98%-igem Äthanol gelöst. Wach dem Abkühlen wurden Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 173 bis 175°0 erhalten (Diastereomer b von saurem 2-Hydroxyimino-3,4— -cj clopentano-9,10-dime thoxy-1,2,3 >4- j 6,7-h.exahydro-HbH-benzoCalchinolizinmaleinat, Molekulargewicht = 432,46, Ausbeute 80% der Theorie, bezogen auf das eingesetzte Diastereomer b von 2-Hydroxyimino-3 »4—cyclopentano-9,10-dimethoxy- -1,2,3_?4-,6,7-hexahydro-11bH-benzojLa3chinolizin). Nach dem Umkristallisieren aus 98%-igem Äthanol betrug der Schmelzpunkt 173 "bis 175°C·

6098A6/0995

Analyse:

Für 0/)8^Η24^Ν2°3 (Molekulargewicht = 316,40)

C = 68,33%, H - 7,64%, N = 8,85%;

° = 68,59%, H = 8,26%, N - 8,85%; [Diastereomer b: G= 67,69%, H - 7,93%, N = 9,04%.

Ultrarotspektrum:

"berechnet:

gefunden i^{Diastereomer a:}

Hydroxygruppe:

Iminogruppe:
aromatische
Bohlmann-Bande:

- 0 - GH, , symmetrische Valenzschwingung:

- GH₂ , symmetrische
Valenzschwingung:

- CHp , asymmetrische
Valenzschwingung:

Diastereomer a
280 cm"¹
(diffus).

Diastereomer "b

Γ¹ -1

3 190 cm""¹,

3 080 cm (diffus).

1 670 cm' -1

1 670 cm

-1

(sehr schwach), (sehr schwach)

1 615 cm"¹,.

615 cm"¹,

520 cm"¹.

760 cm"¹,
820 cm"¹.

840 cm"

1 530 cm

-1

2 840 cm'

-1

2 880 cm 920 cm"¹,

-1

2 945 cm

2 880 cm

2 920 cm"¹, 2 94-5 cm"¹.

- 0 - CH, , asymmetri- -1

sehe Valenzschwingung: 2 975 cm

Kernresonanzspektrum (ό-Werte):

Diastereomer a 8,11-W-- .„ff . _{6ι55ί 6j}f

9,10 - O - CH₅ : 3,80.

2 - NOH : 9,50.

-1

2 975 cm'

Diastereomer 6,55, 6,70. 3,80.

6098^6/0995 - 46 -

Beispiel 10

2-Hydroxyimino-3,4-cyclohexano-9,10- -diäthoxy-1,2,3,4-,6 ,7-hexahydro-HbH- -benzo£a"]]chinolizin

a) Es wurden 20 g (0,058 Mol) des analog wie das Diastereomer "b von 1-Methyl-2-oxo-3»4-cyclopentano-9,10-dimethoxy-1,2,3,4,6,7-hexahydro- -11bH-benzo[V]chinolizin im Beispiel 1, Teil A) hergestellten Diastereomers b von 2-0xo-3»4- -cyclohexanol, IO-diäthoxy-1 ,2,3,4,6,7-hexahydro- -HbH-benzo^aQchinolizin unter Rühren beziehungsweise Schütteln bei 90 bis 100⁰C zu einer Lösung von 40 g Hydroxylaminhydrochlorid in 350 cnr Wasser zugegeben. Diese Lösung wurde bei dieser Temperatur 10 Minuten lang gerührt beziehungsweise geschüttelt, dann abgekühlt und bei 25°C filtriert. Die Kristalle wurden 3-ma.l mit je 30 cnr Wasser gewaschen. Es wurden 23 g 2-Hydroxyimino-3j4~ -cyclohexano-9»10-diäthoxy-1,2,3>4,6,7-hexahydro- -HbH-benzofajchinolizinhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 178 bis 181⁰C erhalten. Dieses wurde unter Erwärmen in 200 enr 50%-igem Äthanol gelöst und der pH-Wert wurde mit einer 20%-igen Natronlauge auf 9 eingestellt. Die Lösung wurde auf 35°G abgekühlt und die ausgefallenen Kristalle wurden 3-^aI mit je 40 cnr Wasser gewaschen und dann getrocknet. So wurden 17»8 g (86% der Theorie, bezogen auf das eingesetzte Diastereomer b von

2-0x0-3 ^-cyclohexano-g ?10-diäthoxy-1,2,3 ,^-,6,7- -hexahydro-HbH-benzoCaJchinolizin) rohes Diastereomer b von 2-Hydroxyimino-3»^—cyclohexano- -9,10-diätho2cy-1,2,3 Λ ,6,7-hexahydro-11bH- -benzo["a]j chinolizia mit einem Schmelzpunkt von

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168 "bis 17O⁰C erhalten. Durch Umkristallisieren aus 700 cmr Äthanol wurden 14,4 g (70% der Theorie, bezogen auf das eingesetzte Diastereomer b von 2-0x0-3,4-cyclohexano-9i10-diäthoxy-1,2,3,4,6,7- -hexahydro-11bH-benzo["aJchinolizin) Diastereomer b von 2-Hydroxyimino-3 ^-cyclohexanol,10-diäthoxy- -1,2 ,3,4,6,7-hexa]^dro-11bH-benzoIja3chinolizin mit einem Schmelzpunkt von 178 bis 180°G erhalten.

b) Zur die rohen Diastereomere b und c von 2-Hydroxyimino-3,4-cyclohexano-9_i10-diäthoxy-1,2,3,4,6,7- -hexahydro-HbH-benzo [alchinolizin enthaltenden Mutterlauge wurde die gleiche Menge V/asser zugegeben und dann wurde auf O⁰C abgekühlt. Die ausgeschiedenen Kristalle wurden abfiltriert (1,1 g) und 2-mal aus Äthanol umkristallisiert. So wurde 0,55 S Diastereomer c von 2-Hydroxyimino-3j4- -cyclohexano-9,1O-diäthoxy-1,2,3,4,6,7-hexahydro- -11bH-benzo[a~|chinolizin mit einem Schmelzpunkt von 178 bis 183°0 erhalten.

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2S17440

Analyse:
Für C₂1^H30^N2°3 (Molekulargewicht = 358,47)

70,36%, H » 8,44%, H = 7,82%; 70,33%, H = 8,78%, Ή » 7,

"berechnet:

Diastereomer b:
gefunden J .

1Diastereomer c:

Ultrarotspektrum.:

70,01%, H = 8,54%, N » 8,08%.

	Diastereomer b	Diastereomer c	1 610 cm"¹,
Hydroxygruppe:	3 270 cm"¹	3 090 cm"¹,	1 520 cm"¹.
	(diffus).	3 220 cm"¹
		(diffus).
Iminogruppe:	1 680 cm"¹	1 665 cm"¹
	(sehr schwach), (sehr schwach)
aromatische
Grundschwingung:	1 610 cm"¹, -
	1 520 cm"¹.
	Beispiel 11

A) 2-0xo-3 ^-cyclohexanol,10-dimethoxy- -1,2,3_}4,6,7-hexahydro-11bH-benzo£a3chinölizin

Es wurde eine Lösung von 19»2 g (0,1 Mol) 6,7-Dimethoxy- -3,4-dihydroisochinolin, 25 cur 1-Acetylcyclohexen und 0,7 g Methylaminhydrochlorid in 50 cm* Äthanol 10 Stunden lang unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Dann wurde das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand in 150 cnr Benzol gelöst. Die benzolische Lösung wurde mit 180 cnr einer 10%-igen wäßrigen Salzsäure in drei Portionen extrahiert. Die vereinigten sauren Auszüge wurden kalt geklärt und dann bis zum Erreichen eines pH-Wertes von 7»5 bis 8 alkalisch gemacht. Die ausgeschiedene ölige Substanz wurde

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3-mal mit je 70 cur Benzol ausgeschüttelt. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels aus den vereinigten benzolischen Phasen wurden 28,1 g (89»2% der Theorie, bezogen auf das eingesetzte 6,7-Dimethoxy-3,4--dihydroisochinolin) eines Diastereomergemisches von 2-0xo-3,4-cyclohexano-9»10-dimethoxy- -1,2,3»4»6,7-hexahydro-11bH-benzo£a3chinolizin erhalten.

B) 2-Hydroxyimino-3,4- cyclohexano-9i10-dimethoxy·- -1,2,3,4,6,7-hexahydro-11bH-benzo[a3 chinolizin

Das im obigen Teil A) erhaltene Diastereomergemisch von 2-0x0-3^-cyclohexanol,10-dimethoxy-i,2,3,4,6,7-hexahydro- -11bH-benzo[a]chinolizin wurde in 80 cnr Äthanol gelöst und die Lösung wurde zu 28,1 g Hydroxylaminhydrochlorid in 280 cmr Wasser zugegeben. Das Gemisch wurde 5 Minuten lang unter Rückfluß zum Sieden erhitzt und dann wurde der Alkohol abdestilliert. Die ausgeschiedenen Kristalle wurden abfiltriert und mit Wasser gewaschen. So wurden 14,5 g (39,7% der Theorie, bezogen auf das eingesetzte Diastereomergemisch von 2-0x0-3»4-cyclohexano-9,10-dimethoxy- -1,2,3,4,6,7-hexahydro-11bII-benzo[a]chinolizin) eines Diastereomergemisches von 2-Hydroxyimino-3»4~cyclohexano-9,10- -dimethoxy-1,2,3,4,6,7-hexahydro-11bH-benzo[a]chinolizinhydrochlorid, welches zu 60% aus dem Diastereomer a, zu 30% aus dem Diastereomer b und zu 10% aus dem Diastereomer c bestand, erhalten. Die wäßrige Mutterlauge wurde bis zum Erreichen eines pH-Wertes von 8 bis 8,5 alkalisch gemacht und die ausgeschiedene Substanz wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und dann getrocknet. So wurden noch 5>9 g (16,1% der Theorie, bezogen auf das eingesetzte Diastereomergemisch. von 2-0xo-3,4-cyclohexano-9,10-dimethoxy-1,2,3_t4,6,7-hexahydro-11bH-benzo£a]chinolizin) 2-Hydroxyimino-3,4-cyclohexano-9,10-dimethoxy-1,2,3,4,6,7-hexahydro-11bH- -benzoCa3chinolizin erhalten. Diese Substanz war ebenfalls

- 50 -

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ein Diastereomergemisch, in welchem die einzelnen Diastereomere im oben angegebenen Verhältnis vorlagen.

Beispiel 12

2-Hydroxyimino-3,4-cyclohexano^-methyl-^ »10- -dimethoxy-1,2,3 A,6,7-iiexahydro-HbH- -benzo£a3 chinoliziniumoodid

a) Es wurden 3,3 g (0,01 Mol) des Diastereomers b von 2-Hydroxyimino-3,^—cyclohexanol *10-dimethoxy-1,2,3,4,6,7-hexahydro-11bH- -benzo["a]]chinolizin in 50 cnr Dimethylformamid gelöst und die Lösung wurde mit 2 cnr Methyl-

versetzt. Das Gemisch wurde 5 Stunden lang

auf 100⁰C gehalten. Dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand mit wenig Äthanol verrieben. Die kristalline Substanz wurde abfiltriert und mit Äthanol gewaschen. Es wurden 3,6 g (76% der Theorie, bezogen auf das eingesetzte Diastereomer b von 2-Hydroxyimino^j^-cyclohexano-^IO-dimethoxy-i ,2,3^,6,7- -hexahydro-11bH-benzora]chinolizin) des Diastereomers b der rohen quaternären Verbindung 2-Hydroxyimino-3,^/^—oyclohexano-5-methyl-9,10- -dimethoxy-1,2,3,4,6,7-hexahydro-HbH- -benzo£a]chinoliziniumoodid mit einem Schmelzpunkt von 222 bis 229°0 erhalten. Das Rohprodukt wurde aus einem Gemisch von 50 cnr Äthanol und 20 cnr Wasser umkristallisiert. So wurden 1,85 S (39% der Theorie, bezogen auf das eingesetzte Diastereomer b von 2-Hydroxyimino-3,4-cyclohexano- -9,10-dimethoxy-1,2,3,4,6,7-liexahydro-11bH- -benzo[*a3ehinolizin) reines Diastereomer b von

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2-Hydroxyimino-3,4— cyclohexano-5-niethyl-9,10- -dimethoxy-1,2,3,4-,6,7-hexahydro-HbH- -benzotalchinoliziniumoodid mit einem Schmelzpunkt von 239 "bis 24-2⁰O erhalten.

Analyse:
Pur O₂₀H₂QN₂O₅J (Molekulargewicht « 4-72,36)

berechnet: 0 - 50,86%, H - 6,18%, N - 5,93%, J - 26,87%; gefunden: 0 - 50,86%, H - 6,80%, N - 5,80%, J - 26,31%.

b) Es wurden 3,3 g (0,01 Mol) des Diastereomers c von 2-Hydroxyimino-3,4— cyclohexano-9»10-dimethoxy- -1,2,3,4- ,6,7-hexahydro-HbH-benzo £&] chinolizin in 50 cnr Dimethylformamid gelöst und zur Lösung wurden 2 cnr Methyljodid zugegeben. Das Gemisch wurde 5 Stunden lang auf 100⁰C gehalten. Danach wurde das Lösungsmittel unter Vakuum abgedampft und der Rückstand mit 5 cnr Äthanol verrieben. Die kristalline Substanz wurde abfiltriert und mit wenig Äthanol gewaschen. Es wurden 3,7 g (,77% der Theorie, bezogen auf das eingesetzte Diastereomer c von 2-Hydroxyimino-3,4—cyclohexano-9,10-dimethoxy- -1,2,3,4-,6,7-hexahydro-iibH-benzoCalchinolizin) Rohprodukt mit einem Schmelzpunkt von 252 bis 255°O erhalten. Durch Umkristallisieren aus einem Gemisch von 50 cnr Äthanol und 20 cnr Wasser wurden 2,6 g (55% der Theorie, bezogen auf das eingesetzte Diastereomer C von 2-Hydroxyimino-3,4— -cyclohexano-9,10-dimethoxy-1,2,3,4·,6,7-hexahydro-11bH-benzo{7a3chinolizin) Diastereomer c von 2-Hydroxyimino-3,4—cyclohexano-5-methyl-9,10- -dimethoxy-1,2,3,4- ,6,7-hexahydro-11bH- .. . -benzofVjchinoliziniumjodid mit einem Schmelzpunkt

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von 244 bis 245⁰C erhalten·

Analyse: Für C₂₀H₂QlT₂O₅J (Molekulargewicht - 472,36)

berechnet: C . 50,86%, H = 6,18%, Ή - 5,93%, J « 26,87%; gefunden: 0 = 49,26%, H = 6,70%, N - 5,95%, J » 26,66%.

Patentansprüche 609846/0995

Claims

Patentansprüche

2-Hydroxyimino-1 ,2,3,4,6,7-kexahydro-11bH- -benzo["a]]chinolizinderivate der allgemeinen Formel

N-OH

worin

Ry, und R₁, unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen stehen,

Ro und R-, ■ unabhängig voneinander Wasserstoff, Hydroxygruppen oder Alkoxyreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten oder gemeinsam eine Methylendioxygruppe darstellen und

η O, 1 oder 2 ist,

sowie ihre Stereoisomere, Säureadditionssalze und quaternären Salze.

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2. ) 2-Hydroxyimino-1,2,3,4,6,7-hexahydro-11bH-

-benzo]V] chinolizinderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Alkylreste, für die E_x, und/oder R^. stehen kann beziehungsweise können, solche mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen sind.
3.) 2-Hydroxyimino-1,2,3,4,6,7-hexanydro-11bH-

-benzoCaUchinolizinderivate nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Alkoxyreste, für die Rp und/oder H, stehen kann beziehungsweise können, solche mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen sind.
4.) Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Λ oder mehreren Verbindungen nach Anspruch 1 bis 3 als Wirkstoff beziehungsweise Wirkstoffen, gegebenenfalls zusammen mit üblichen Träger- und/oder Hilfsstoffen.
5·) Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 3» dadurch gekennzeichnet, daß man ein 2-Oxo-i ,2,3,4,6,7-hexahydro-11bH-benzo[a3 chinolizinderivat der allgemeinen IOrmel

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worin

und η wie in den An-

Ί ' 2 ' 3 '

Sprüchen 1 bis 3 festgelegt sind, mit Hydroxylamin oder einem Säureadditionssalz desselben umsetzt und die erhaltene freie Base der Formel I beziehungsweise deren Säureadditionssalz abtrennt, worauf man in an sich bekannter Weise gegebenenfalls die erhaltene freie Base der Formel I mit einer anorganischen oder organischen Säure zu einem Säureadditionssalz umsetzt oder in ein quaternäres Salz überführt oder gegebenenfalls das erhaltene Säureadditionssalz der Verbindung der Formel I in die entsprechende freie Base der Formel I oder in ein anderes Säureadditionssalz oder quaternäres Salz derselben überführt und/oder gegebenenfalls eine Spaltung in Stereoisomere vornimmt.
6.) 2-Oxo-i,2,3,4,6,7-hexahydro-11bH-benzo[a]chinolizinderivate der allgemeinen Formel

worin R^ , Rg , R, , R^ und η wie in den Ansprüchen 1 bis 3 festgelegt sind, sowie ihre Stereoisomere, Säureadditionssalze und quaternären Salze.

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7·) Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 3,4-Dihydroisochinolin der allgemeinen Formel

XXX

worin

Rp und

wie in den Ansprüchen 1 bis 3

festgelegt sind, und ein 1-Acylcycloalken der allgemeinen formel

worin R^ und η wie im Anspruch 1 oder 2 festgelegt sind, aneinander cycloaddiert und die erhaltene freie Base der Formel II beziehungsweise deren Säureadditionssalz abtrennt, worauf man in an sich bekannter Weise gegebenenfalls die erhaltene freie Base der Formel II mit einer anorganischen oder organischen Säure zu einem Säureadditionssalz umsetzt oder in ein quaternäres Salz

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überführt oder gegebenenfalls das erhaltene Säureadditionssalz der Verbindung der Formel II in die entsprechende freie Base der Formel II oder in ein anderes Säureadditionssalz oder quaternäres Salz derselben überführt und/oder gegebenenfalls eine Spaltung in Stereoisomere vornimmt.

609846/0995 ORIGINAL INSPtC₁ SD