Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych, aktywnych biologicznie pochodnych 2-hydroksyimino-l,2,3,4,6,7-szesciowodoro-llbH-ben- z'Gl[a]chinolizyny, ich soli addycyjnych z kwasami i soli czwartorzedowych.Charakterystyczna dla tych zwiazków podsta¬ wowa struktura benzofajchiinolizyny jest opisana w belgijskim opisie patentowym nr 642 060; J. Org.Chem. 31, 797 (1966), jednak pochodne 2-hydroksy- imino-l,2,3,4,6,7-szesciowodoro-llbH-benzo[a]chino- lizyny nie sa znane.Sposób wedlug wynalazku wytwarzania nowych pochodnych 2-hyidroiksyimino-benzoital'Chinolizyny o ogólnym wzorze 1, w którym Ri i R4 niezaleznie od siebie oznaczaja atom wodoru lub grupe alki¬ lowa o 1—4 atomach wegla, R2 i R3 niezaleznie od siebie oznaczaja atom wodoru, grupe hydroksy¬ lowa lub alkóksylowa o 1—4 atomach wegla,, lub lacznie oznaczaja grupe metylenodwuoksy, n zas oznacza 0, 1 lub 2, polega na tym, ze 2-ketobenzo- [a}ehinolizyne o ogólnym wzorze 2, w którym Ri, R2, R3, R4 i n maja wyzej podane znaczenie pod¬ daje sie reakcji z hydroksyloamina lub jej sola addycyjna z kwasami, wydziela utworzony zwiazek o wzorze ogólnym 1 lub jego sól addycyjna z kwa¬ sem, ewentualnie z zasady o ogólnym wzorze 1 tworzy sie z kwasami nieorganicznymi lub orga¬ nicznymi sole addycyjne, lub ewentualnie z soli addycyjnej z kwasem uwalnia sie zasade i te ewentualnie przetwarza w sól czwartorzedowa, za pomoca srodków alkilujacych, np. jodku mety¬ lenu.Reakcje 2-ketobenzo[a] chinolizyny z hydroksy¬ loamina prowadzi sie korzystnie w wodzie lub alkoholu, jednak tworzenie oksymu mozna pro¬ wadzic w kazdym rozpuszczalniku nie reagujacym z substratami.Hydroksyloamine korzystnie stosuje sie w po¬ staci jej chlorowodorku i w razie potrzeby uwal¬ nia sie hydroksyloamine w mieszaninie reakcyjnej z soli addycyjnej z kwasem. Oczywiscie tworze¬ nie oksymu mozna prowadzic równiez w srodowi¬ sku kwasnym, np. w wodnym roztworze chloro¬ wodorku hydroksyloaminy. 2-'ketobenzo[a]chinolizyny o ogólnym wzorze 2, stanowiace substancje wyjsciowe, wytwarza sie za pomoca cykloaddycji odpowiednich, podstawio¬ nych 3,4-dwuwodoroizochinolin przy uzyciu odpo¬ wiednich acylocykloalkenów.W przypadku, gdy podstawniki R4 i R4 ozna¬ czaja atom wodoru, struktura podstawowa ma trzy osrodki chiralne w pozycjach 3, 4 i llb, i skut¬ kiem tego mozna oczekiwac tworzenia sie 4 dia- stereoizomerów. Te diastereoizomery oznaczono ni¬ zej literami a, b, c i d.Jesli przy wykonywaniu sposobu wedlug wyna¬ lazku jako substancje wyjsciowa stosuje sie mie¬ szanine diastereoizomerów w zwiazku o ogólnym wzorze 2, to otrzymana 2-hydroksydminobenzo[a]- 99 55699 556 4 chinolizyna wystepuje równiez jako mieszanina jej diastereoizomerów\ Jesli wychodzi sie z diastereoizomeru a, b, c lub d zwiazku o ogólnym wzorze 2, to jako pro¬ dukt reakcji otrzymuje sie odpowiedni diastereo- izomer a, b, c.lub d zwiazku o ogólnym wzorze i.Reakcje miedzy 2-ketobenzo [a]chinolizyna o. ogól¬ nym wzorze 2 i hydroksyloamina mozna prowadzic równoczesnie z epimeryzacja, przy czym reakcje prowadzi sie w obecnosci katalizatora zasadowego.Jesli np. poddaje sie reakcji diastereoizomer b jednej z 2-ketobenza[a]chinolizyn z hydroksylo¬ amina w obecnosci wodorotlenku sodu, to otrzy¬ mujecie odpowiedni zwiazek 2-hydroksyloimino- benzo([a]chiinolizyny jako mieszanine jej diastereo- izomerów b i c.Jesli tworzenie oksymu prowadzi sie w obec¬ nosci katalizatora kwasnego, to wystepuje jedynie nieznaczna epimeryzacja.Dla celów analitycznych poszczególne diastereo- izomery mozna oddzielac metoda chromatografii cienkowarstwowej. Jako adsorbent mozna przy tym stosowac zel krzemionkowy GF254 zawieraja¬ cy 10% kwasu borowego a jako czynnik rozwija¬ jacy mieszanine chloroformu i metanolu w sto¬ sunku 9:1. Wywolywanie prowadzi sie za pomoca pary jodu lub swiatla nadfiolkowego. Przy wszy¬ stkich zwiazkach o ogólnym wzorze 1 diastereo¬ izomer a ma najwiekszy wspólczynnik retencji, a wspólczynniki retencji pozostalych maleja w ko¬ lejnosci b, c, d.Oddzielanie diastereoizomerów mozna prowa¬ dzic innymi znanymi metodami np. za pomoca frakcjonowanej krystalizacji, za pomoca frakcjo¬ nowanej krystalizacji ich soli. lub przez ekstrak¬ cje selektywna.Oddzielne diastereoizomery identyfikuje sie za pomoca widm w podczerwieni lub przez rezonans jadrowy, izomery a wykazuja w widmie podczer¬ wieni w przeciwienstwie do izomerów b i c in¬ tensywne pasma Bohlmanna (Chemische Berichte 97, 2157 (1958)).W widmie rezonansu jadrowego sygnal atomu wegla llb jest swoisty; pojawia sie on przy izo¬ merach a i b jako kwartet, a przy izomerach c jako triplet (J. Am. Chem. Soc. 86, 3364 (1964)).Oddzielne diastereoizomery mozna wedlug wy¬ nalazku latwo oddzielic ma ich aktywne optycznie skladniki. Przeprowadza sie to w zwykly sposób przez podzial rafcemiczny, np. za pomoca tworze¬ nia soli z kwasem kamforo-10-sulfonowym. Ak¬ tywne optycznie zwiazki o ogólnym wzorze 1 moz¬ na równiez otrzymac bezposrednio, jesli wychodzi sie z aktywnych optycznie zwiazków o ogólnym wzorze 2.Zwiazki o ogólnym wzorze 1 wykazuja wartos¬ ciowe dzialanie psychosedatywne. Ostra toksycz-^ nosc zwiazków okreslono na myszach przy poda¬ waniu podskórnym.Otrzymane wartosci zestawiono w tablicy 1.Psychosedatywne dzialanie zwiazków badano na myszach za pomoca dzialania na nadmierna ru¬ chliwosc wywolana podaniem amfetaminy (a-me- tylofenetyloaminy). Zwierzetom podawano amfeta¬ mine w dawcc 3 mg/kg podskórnie lacznie z ba- Tablica 1 Zwiazek 2-hydroksyimino-3,4-cykloheksa- no-9, 10-dwumetoksy-l, 2, 3, 4, 6, 7-szesciowodoro-llbH- -benzo[a]chinolizyna, izomer b 2-hydroksyimino-3, 4-cyklohek- sano-9, 10-dwumetoksy-l, 2, 3, 4, 6,7-heksahydro-llbH-benzo [a] chinolizyna, izomer a 2-liydroksyimino-3, 4-cyklopenta- no-9, 10-dwumetoksy-l, 2, 3, 4, 6, 7-heksahydro-llbH-bezno [a] chinolizyna, izomer b 2-hydroksyimino-3, 4-cyklopenta- no-9, 10-dwumetoksy-l, 2, 3, 4 6, 7-heksahydro-llbH-benzo , [a] chinolizyna, izomer a 2-hydroksyimino-3, 4-cykloheksa- no-9, 10-dwuetoksy-l, 2, 3, 4, 6, 7-heksahydro-llbH-benzo [a] chinolizyna, izomer b 2-hydroksyimino-3, 4-cykloheksa- no-9, 10-dwumetoksy-l, 2, 3, 4, 6,7-heksahydro-l 1bH-benzo [a] | chinolizyna, izomer c LD50 podskórnie mg/kg 500 500 500 500 300 200 | danym zwiazkiem. Stwierdzono dzialanie hamu¬ jace podane procentowo w tablicy 2.. Wsród zwiazków o ogólnym wzorze 1 szczegól¬ nie wyróznia sie dzialaniem 2-hydroksyimino-3,4- -cykloheksano-9,10-dwumetoksy-l,2,3,4,6,7-szescio- wodoro-llbH-benzo[a]chinolizyna w postaci dia¬ stereoizomeru b. Dzialanie badanego zwiazku na psy i koty przypomina w znacznym stopniu dzia¬ lanie skopolaminy. Z tego powodu dzialanie wy¬ mienionego zwiazku w dawce 100 mg/kg podskór¬ nie jest równe dzialaniu 150 mg/kg podskórnie skopolaminy. U kotów traktowanych tymi zwiaz¬ kami w obu przypadkach wystepuja poczatkowo halucynacje o identycznym stopniu natezenia zwiazane z niepokojem tego samego rodzaju. Po zakonczeniu tego stanu obie grupy zwierzat wpa¬ daja w stan .zobojetnienia. W przypadku zwierzat traktowanych zwiazkiem otrzymanym sposobem wedlug wynalazku zwierzeta wykazuja wieksza ruchliwosc ni-z traktowane skopolamina; te ostat¬ nie postawione stoja, podczas gdy zwierzeta po¬ traktowane zwiazkiem wytworzonym sposobem wedlug wynalazku nie utrzymuja postawy stoja¬ cej. Ich nogi zeslizguja sie na boki natychmiast i tylko glowy pozostaja uniesione. Na frodzce bólu reaguja glosnym miauczeniem, a przez zakropie¬ nie substancji gryzacej do oczu (kapsaicyna, N-(4- -hydroksy-3-metoksybenzylo)-8-metylo-6-noneno- amid), powoduje sie dlugotrwaly skurcz powiek i miauczenie.Istotna róznica miedzy dzialaniem zwiazków o- trzymanych sposobem wedlug wynalazku i skopo¬ lamina polega na tym, ze skopolamina wykazuje silne dzialanie podobne do dzialania atropiny, zas li 40 45 50 55 fin99 556 Tablica 2 . - ¦ Zwiazek 2-hydroksyimino-3, 4-cykloheksano-9, 10-dwumetoksy-l, 2, 3, 4, 6, 7-szesciowodóro-llbH- -benzo [a] chinolizyna, Izomer b 2-hydroksyimino-3, 4-cykloheksano-9, 10-dwumetoksy-l, 2, 3, 4, 6, 7-szesciowodoro-llbH- -benzo [a] chinolizyna, Izomer a 2-hydroksyimino-3, 4-cyklopentano-9, 10-dwumetyksy-l, 2, 3, 4, 6, 7-szesciowodoro-llbH- -benzo [a] chinolizyna, Izomer b 2-hydroksyimino-3, 4-cyklopentanoT9, 10-dwumetyksy-l, 2, 3, 4, 6, 7-szesciowodoro-llbH- -benzo [a] chinolizyna, Izomer a 2-hydroksyimino-3, 4-cykloheksano-9, 10-dwuetoksy-l, 2, 3, 4, 6, 7-szesciowodoro-llb^I- -benzo [a] chinolizyna, Izomer b 2-hydroksyimino-3, 4-cykloheksano-9, 10-dwumetoksy-l, 2, 3, 4, 6, 7-szesciowodoro-llbH- -benzo [a] chinolizyna, Izomer c Dawka podskrónie | mg/kg 100 100 100 100 100 Hamowamie % 66 »¦ ' 1 33 40 61 ¦" 1 85 33 zwiazek otrzymany sposobem wedlug wynalazku nie wykazuje takiej aktywnosci. Dalsza istotna róznica polega na tym, ze zwiazek otrzymany spo¬ sobem wedlug wynalazku nie wzmaga ani znosza¬ cego ból dzialania morfiny, ani narkotycznego dzialania heksobarbitali (kwas 5-(l-cykloheksany- lo)-l,5-dwumetylobarbiturowy).Dawka zwiazku wynoszaca 10 mg/kg podskórnie podana psom wywoluje najpierw narastajacy spo¬ kój, a nastepnie sen. Nie jest to jednak zadne dzia¬ lanie narkotyczne, poniewaz pies moze zostac la¬ two obudzony przez bodziec zapachowy sygnalizu¬ jacy pozywienie, slaby szmer lub dotkniecie, przy czym jego reakcje sa w pelni normalne. Wiado¬ mo, ze skopolamina ma w malych dawkach po¬ dobne dzialanie na psy.Skopolamina stanowi bardzo wazny i niezasta¬ piony srodek w psychoterapii, wykazujacy w ma¬ lych dawkach równiez dzialanie psychosedatywne, wykorzystywane w terapii. Jego zastosowanie jest jednak ograniczone przez niezwykle silne dziala¬ nie parasympatolityczne typu atropiny i dlatego jego zakres wskazan jest stosunkowo waski. Zwia¬ zek otrzymany sposobem wedlug wynalazku jest dlatego niezwykle wazny, ze ma istotne, psycho¬ sedatywne dzialanie 'skopolaminy, lecz nie wy¬ kazuje jej, podobnego atropinie, dzialania para- sympatolitycznego. W dawce 100 mg/kg podskór¬ nie diastereoizomeru b 2-hydroksyimino-3,4-cyklo- heksano-9,10-dwuetoksy-l,2,3,4,6,7-szesciowodoro-ll- bH-benzo[a]chinolizyny uzyskano u kotów podobne dzialanie.Przyklad I. l-metylo-2-keto-3,4-cyklopenta- no-9,10-dwumetoksy-l,2,3,4,6,7-szesciowodoro-llbH- -benzoi[a]chinolizyna. a) Mieszanine 11,4 g (0,05 mola) chlorowodorku 6,7-dwumetoksy-3,4-dwuwo- doroizochinoliny, 19 ml 1-propionylocyklopentenu, ml etanolu i 1 ml wody gotuje sie przez 30 godzin pod chlodnica zwrotna. Nastepnie miesza¬ nine zateza sie, zakwasza 1 ml kwasu solnego i wprowadza do 200 ml wody. Po trzykrotnej ek¬ strakcji. porcjami po 20 ml benzenu faze wodna alkalizuje sie nasyconym roztworem weglanu so¬ du do wartosci pH = 9. Powstajacy olej ekstrahu¬ je sie trzykrotnie porcjami po 30 ml benzenu. Roz- 36 40 45 50 55 60 65 twór benzenowy suszy sie i odparowuje, przy czym otrzymuje sie 12,5 g (80%) pozostalosci. Pozostalosc rozpuszcza sie w 100 ml benzenu i pieciokrotnie ekstrahuje 0,6 n kwasem solnym przy uzyciu lacz¬ nie 100 ml kwasu. Trzeci ekstrakt czesciowy za¬ wiera zasadniczo diastereoizomer c, podczas gdy. czwarty i piaty ekstrakt czesciowy zawiera diaste¬ reoizomer a. Trzeci ekstrakt -czesciowy alkalizuje sie do wartosci pH=9, przy czym wydziela sie olej, który rozpuszcza sie w 50 ml benzenu i poddaje ekstrakcji za pomoca podzielonej na dziesiec czes¬ ci* mieszaniny z 4 ml 6 n kwasu solnego i 100 ml wody. Trzeci i czwarty ekstrakt czesciowy laczy sie^ a ich wartosc pH ustawia na 9. Otrzymany olej ekstrahuje sie benzenem, odparowuje sie na¬ stepnie roztwór benzenowy i pozostajacy olej wy¬ trzasa sie eterem, a krystaliczny produkt saczy sie.Otrzymuje sie 0,5 g surowego produktu. Po prze- krystalizowandu go z eteru otrzymuje sie 0,25 g czystego diastereoizomeru a o temperaturze top¬ nienia 142—146°C.Otrzymana w ten sposób czwarta i piata frak¬ cje kwasna laczy sie i alkalizuje do wartosci pH = 9. Otrzymany olej rozpuszcza sie w 50 ml benzenu- i ekstrahuje dziesiecioma czesciami mie¬ szaniny 100 ml wody i 2 ml 6n kwasu solnego.Z pierwszej i drugiej frakcji otrzymuje sie dia¬ stereoizomer c. Frakcje 6—9 zawieraja diastereo¬ izomer a. Frakcje te laczy sie z frakcjami 7—9 drugiej ekstrakcji kwasnej, uzyskanych przy opi¬ sanym wyzej wytwarzaniu diastereoizomeru c.Roztwór kwasny alkalizuje sie do wartosci pH = 9 a powstajacy olej ekstrahuje sie benzenem. Roz¬ twór benzenowy suszy sie i odparowuje. Pozosta¬ losc (2 g) rozpuszcza sie w mieszaninie eteru i eta¬ nolu w stosunku 2 : 1 a roztwór zakwasza do war¬ tosci pH = 2 kwasem nadchlorowym. Otrzymuje sie 1,8 g bialej substancji krystalicznej, która prze- krystalizowuje sie z mieszaniny 5 ml etanolu i ml wody. Otrzymuje sie 0,8 g nadchloranu o temperaturze topnienia 192—200°C. Substancje te rozpuszcza sie w uwodnionym etanolu i alkalizuje roztwór do wartosci' pH = 9. Otrzymana krystali¬ czna zasade (0,6 g) przekrystalizowuje sie z mie¬ szaniny 6 ml etanolu i 10 ml wody. W ten sposób99 556 8 otrzymuje sie czysty diastereoizomer a o tempe¬ raturze topnienia 109—112°C. b) Mieszanine 9,5 g (0,05 mola) 6,7-dwumetoksy-3,4-dwuwodoroizochi- noliny, 19 ml 1-propionylocyklapemtenu, 20 ml etanolu, 2 ml 10% roztworu wodorotlenku sodu i 5 3'ml wody gotuje sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 16 godzin. Mieszanine zateza sie pod zmniej¬ szonym cisnieniem a do pozostalosci dodaje sie 100 ml eteru. Roztwór przemywa sie trzykrotnie porcjami po 50 ml wody i ekstrahuje mieszanina io ml 6n kwasu solnego i 90 ml wody, w dziesie¬ ciu porcjach. Ekstrakty 4—10 zawieraja diastereo¬ izomer b. Ekstrakty te laczy sie, alkalizuje do war¬ tosci pH = 9 i odsacza wydzielone krysztaly, uzy¬ skane w ilosci 6,2 (39%), o temperaturze topnie- 15 nia 409—117°C. Produkt przekrystalizowuje sie trzykrotnie z poczwórnej ilosci etanolu. Otrzymuje sie 0,7 g (4%) czystego diastereoizomeru b o "tem¬ peraturze topnienia 126—138°C.Przyklad II. 2-hydroksyimino-3,4-cyklohek- 20 sano-l,2,3,4,6,7-szesciowodoro-l lbH-benzo[a]chinoli- zyna. 1,0 g chlorowodorku hydroksyloaminy rozpusz¬ cza sie w 9,4 ml wody. Do roztworu dodaje sie mieszajac w temperaturze 90—100°C 0,5 g (1,96 25 milimola) diastereoizomeru a otrzymanego wedlug przykladu I z 2-keto-3,4-cykloheksano-l,2,3,4,6,7- -szesciowodoro-llbH-benzO[a]chinolizyny. Miesza¬ nine reakcyjna miesza sie .przez 10 minut w wy¬ zej podanej temperaturze, a nastepnie chlodzi do 30 temperatury pokojowej. Krystaliczna substancje saczy sie, myje woda i suszy. Otrzymuje sie 0,45g (70%) chlorowodorku, o temperaturze topnienia 143—145°C. Substancje rozpuszcza sie ogrzewajac w 20 ml 50% etanolu i wartosc pH mieszaniny 35 ustawia na 8. Osad saczy sie i nastepnie suszy.Otrzymane 0,40 g surowej zasady przekrystalizo¬ wuje sie z 30 ml chloroformu. Otrzymuje sie 0,30 g (56%) czystego diastereoizomeru a o temperaturze topnienia 138—140°C. 40 Analiza dla C17H22ON2 (M = 270,36) Obliczono: C 75,52% H 8,20% N 10,36%, Znaleziono: C 73,44% H 8,75% N 9,61%, Widmo w podczerwieni: dla pastylki z 4 mg sub¬ stancji i 400 m| bromku potasu miejsca maksy- 45 malnej absorpcji wystapily dla nastepujacych dlu¬ gosci fali: grupa hydroksylowa 3420, 3170 i 3070 (rozlane) cm'1 grupa iminowa 1660cm"1 50 drgania aromatycznej grupy podstawowej 1570 i 1500 cm-1.Widmo rezonansu jadrowego:* widmo badano w % roztworze deuterochloroformu. Wartosc prze¬ suniecia' chemicznego (8) 10,63 (sygnal atomu wo- 55 doru w pozycji 2 grupy hydroksyloiminowej), 6,95 (sygnal atomu wodoru w pozycji 8 i 11).Przyklad III. 2-hydroksyimino-3,4-cyklopen- tano-l,2,3,4,6,7-szesciOwodoro-llbH-benzo[a]chinoli- zyna. ¦¦.''* 60 1,0 <*g chlorowodorku hydroksyloaminy rozpusz¬ cza sie w 9',4 ml wody. Do roztworu dodaje sie mieszajac w temperaturze 90—100°C 0,5 g (2,38 7 mmola) diastereoizomeru a, otrzymanego analogicz¬ nie jak w przykladzie I, z 2-keto-3,4-cyklópeatano- *5 -l,2,3,4,6,7-szesciowodoro-llbH-benzo[a]chinolizyny.Mieszanine reakcyjna miesza sie w podanej tem¬ peraturze przez 10 minut i ochladza do tempera¬ tury pokojowej. Krysztaly saczy sie, myje woda i suszy. Otrzymuje sie 0,45 g (74%) chlorowodorku o temperaturze topnienia 224—226°C. Po przekry- stalizowaniu z 98% etanolu temperatura topnie¬ nia nie ulega zmianie. 0,3 g otrzymanego chloro¬ wodorku rozpuszcza sie w 6 ml 50% etanolu i al¬ kalizuje za pomoca 0,4 ml nasyconego wodnego roztworu weglanu sodu. Osad saczy sie, myje wo¬ da i suszy. Otrzymuje sie 0,25 g produktu o tem¬ peraturze topnienia 168—172°C. Po przekrystali- zowaniu z 6 ml etanolu otrzymuje sie 0,20 g dia¬ stereoizomeru a o temperaturze „topnienia 163— —172°C.Analiza dla C16H20ON2 (M = 256,34) Obliczono: C 74,96% . H 7,86% N 10,93% Znaleziono: Widmo w podczerwieni: grupa hydroksylowa 3180, 3070 (rozproszone) cm-1, grupa iminowa 1660 cm-1, aromatyczne drgania podstawowe 1580, 1495 cm-1.Przyklad IV. (-)-2-keto-3,4-cyklopentano-6- -metylo-l,2,3,4,6,7-szesciowodoro-l lbH-benzo[a]chi- nolizyna.Mieszanine 14,5 g (0,1 mola) (-)-3Hmetylo-3,4- -dwuwodoroizochinoliny, 25 ml 1-acetylocyklopen- tenu, 0,67 g chlorowodorku metyloaminy i 75 ml etanolu przetrzymuje sie przez 8 'godzin w tempe¬ raturze 75°C. Mieszanine -reakcyjna odstawia sie na noc do lodówki, nastepnie osad saczy sie i myje etanolem. Otrzymuje sie 6,6 g (26%) suro¬ wego aktywnego optycznie izomeru a o tempera¬ turze topnienia 101—104°C. Produkt przekrystali¬ zowuje sie z osmiokrotnej ilosci metanolu i saczy w temperaturze 0°C. Otrzymuje sie 4,0 g (16%) czystego, aktywnego optycznie izomeru a o tempe¬ raturze topnienia 102—104°C.Przyklad V. Chlorowodorek (-)-6-metylo- -2-hydroksyimino-3,4-cyklopentano-l,2,3,4,6,7-szes- ciowodoro-llbH-benzo[a]chinolizyny. 2,1 g chlorowodorku hydroksyloaminy rozpusz¬ cza sie ogrzewajac w 50 ml etanolu i nastepnie dodaje sie 2,55 g (0,01 mola) izomeru a otrzyma¬ nego z (-)-2-keto-3,4-cyklopentano-l,2,3,4,6,7-szes- eiowodoro-llbH-benzO([a]chinolizyny sposobem we¬ dlug przykladu IV. Mieszanine reakcyjna utrzymu¬ je sie *w stanie wrzenia w ciagu 15 minut pod chlodnica zwrotna, krysztaly wydzielone. przy ochlodzeniu saczy sie i myje etanolem. Otrzymuje sie 2,85 g (93%) surowego chlorowodorku, który topnieje w temperaturze 198—206°C z rozkladem.Za pomoca dwukrotnego przekrystalizowania z etanolu otrzymuje sie 1,0 g (34%) chlorowodorku aktywnego optycznie izomeru a. Produkt topnieje w temperaturze 196—200°C z rozkladem.Skrecalnosc optyczna w 1% roztworze metanolo¬ wym: (a)20D = _i49o Analiza dla CjyH^OCl.HaO (M = 324,86) Obliczono: C 64,32% H 8,82% Cl 10,92%, Znaleziono: C 64,35% H 8,78% Cl 10,74%.Widmo w podczerwieni: grupa hydroksylowa 3240 cm-1 (rozproszone),99 556 o czwartorzedowy atom azotu 2560 cm-1 (rozpro¬ szone), grupa iminowa 1680 cm-1, aromatyczne drgania podstawowe 1455, 1500 cm-1.Widmo w nadfiolecie: w roztworze etanolowym przy AmaX = 264 nm zmierzony wspólczynnik molowej ekstynkcji {e) 296.Przyklad VI. l-metylo-2-hydroksyimino-3,4- -cyklopentano-9,10-dwumetoksy-l,2,3,4,6,7-szescio- wodoro-llbH-benza[a]chinolizyna. 0,8 g chlorowodorku hydroksyloaminy rozpusz¬ cza sie; w 7,5 ml wody i mieszajac w temperatu¬ rze 90—100°C dodaje 0,4 g (1,27 milimola) otrzyma¬ nego sposobem wedlug przykladu I diastereoizo- meru a, uzyskanego z l-metylo-2-keto-3,4-cyklo- pentano-9,10-dwumetoksy-l,2,3,4,6,7-szesciowodoro- -llbH-benzo[a]chinolizyny. Mieszanine reakcyjna miesza sie przez 30 minut w podanej temperatu¬ rze, chlodzi do temperatury pokojowej, odsacza wydzielona substancje krystaliczna, myje woda i suszy. Otrzymany chlorowodorek topnieje w tem¬ peraturze 203—207°C. Przesacz alkalizuje sie do wartosci pH = 8, odsacza wydzielajacy sie przy tym osad, myje woda i suszy. Otrzymuje sie 0,1 g produktu o temperaturze topnienia 200—203°C.Lug macierzysty odstawia sie na noc, saczy, myje i suszy uzyskujac druga frakcje w ilosci 0,2 g o temperaturze topnienia 199^203°C. Obie frakcje laczy sie (0,3 g, 72%) i przekrystalizowuje z 20 ml etanolu + 2 krople wody. W ten sposób uzyskuje sie 0,15 g (36%) czystego diastereoizomeru a o temperaturze topnienia 206—209°C.Analiza dla C19H26N203 (M = 330,41).Obliczono: C 69,06% H 7,93% N 8,48%, Znaleziono: C 69,01% H 8,32% N 8,19%.Widmo w podczerwieni: grupa hydroksylowa 3470 cm-1, grupa iminowa 1610 cm"1 (bardzo slabe), aromatyczne drgania podstawowe 1610, 1520 cm-1, pasma Bohlmanna 2820, 2760 cm"1.Widmo w nadfiolecie: AmaX = 282—286 nm, s = 3900.Przyklad VII. Chlorowodorek 2-hydroksy- imino-3,4-cyklopentano-9-metoksy-10-hydroksy-l,2, 3,4,6,7-szesciowodoro-llbH-benzo[a]chinolizyny. 1,4 g (0,005 mola) diastereoizomeru a, wytwo¬ rzonego sposobem wedlug przykladu I z 2-keto- -3,4-cyklopentano-9-metoksy-10-hydroksy-l,2,3,4,6.7- -szesciowodoro-llbH-benzo[a]chinolizyny rozpusz¬ cza sie ogrzewajac w 70 ml etanolu. Do roztworu dodaje sie' 1,05 g chlorowodorku hydroksyloaminy w 25 ml etanolu. Mieszanine gotuje sie przez 5 mi¬ nut i nastepnie zateza do jednej trzeciej objetosci.Krysztaly wydzielajace sie przy ochlodzeniu saczy sie, myje etanolem i suszy. Otrzymuje sie 1,50 g (88%) surowego chlorowodorku, który przekrysta¬ lizowuje sie z 44 ml metanolu. Otrzymuje sie 0,9 g (53%) chlorowodorku diastereoizomeru a.Produkt ma temperature topnienia 187—197°C.Analiza dla C17H23N2C3C1 (M = 338,83).Obliczono: C 60,27% H 6,84% N 8,27% Cl 10,46%, Znaleziono: C 57,43% H 7,79% N8,16% Cl 9,47%.' Widmo w podczerwieni: grupa hydroksylowa 3460, 3390 (rozproszone) cm"1, czwartorzedowy atom azotu 2570 cm-1, aromatyczne drganie podstawowe 1620, 1540 cm'1 (szerokie). _ » Przyklad VIII. 2-hydroksyimino-3,4-cyklo- heksano-9,10-metylenodwuoksy-l,2,3,4,6,7-szesciowo- doro-llbH-benzo[a]chinolizyny. 3,14 g (0,015 mola) diastereoizomeru b, wytwo¬ rzonego wedlug przykladu I z 2-keto-3,4-cyklohek- W sano-9,10-metylenodwuoksy-l,2,3,4,6,7-szesciowodo- ro-llbH-benzo[a]chinolizyny rozpuszcza sie w mie¬ szaninie 60 ml etanolu i 30 ml chloroformu i do roztworu dodaje sie 1 g wodorotlenku sodu w ml wody. Po dodaniu roztworu 0,75 g chloro- wodorku hydroksyloaminy w 1 ml wody miesza¬ nine reakcyjna gotuje sie mieszajac przez 2 go¬ dziny. Do mieszaniny dodaje sie dalsze 0,5 chloro¬ wodorku hydroksyloaminy i odstawia na noc. Na¬ stepnie mieszanine odparowuje sie, pozostalosc rozrabia z 10 ml wody, saczy, ponownie myje wo¬ da i nastepnie suszy. Otrzymuje sie 2,9 g (88%) surowego diastereoizomeru b o temperaturze top¬ nienia 206—215°C. Po przekrystalizowaniu z chlo¬ roformu w ilosci 30-krotnej produkt ma tempe- rature topnienia 233—239°C.Analiza dla C13H22N203 (M = 314,39).Obliczono: C 68,77% H 7,05% N 8,91%, Znaleziono: C 68,72% H 6,99% N8,78%! Widmo w podczerwieni: grupa hydroksylowa 3250, 3120 cm"1 (rozproszone), grupa iminowa 1650, 1620 cm-1 aromatyczne drgania podstawowe 1500, 1470 cm"1.Widmo rezonansu jadrowego (wartosc d): 2-N-OH 8,50 (rozproszone), » 8,11 H 6,67 6,50, 9,10-O-CH2-O- 5,82.Przyklad IX. 2-hydroksyimino-3,4-cyklopen- tano-9,10-dwumetoksy-l,2,3,4,6,7-szesciowodoro-l1- bH-benzQ[a] chinolizyna, 40 9,9 g diastereoizomeru a wytworzonego wedlug przykladu I z 2-keto-3,4-cyklopentano-9,10-dwurne- toksy-l,2,3,4,6,7-szesciowodoro-llbH-benzoi[a]chino- lizyny rozpuszcza sie w 150 ml goracego etanolu.Do tego roztworu dodaje sie roztwór 2,3 g chloro- wodorku hydroksyloaminy w 6 ml wody i mie¬ szanine alkalizuje 1,4 g wodorotlenku sodu w 6 ml wody. Mieszanine reakcyjna utrzymuje sie przez 10 minut w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna i odstawia na noc do lodówki. Wydzie- 50 lone krysztaly saczy sie i myje zimnym etano¬ lem. Otrzymuje sie 9,3 g (90%) surowego diaste¬ reoizomeru a o temperaturze topnienia 184—204°C.Produkt ten przekrystalizowuje sie dwukrotnie z mieszaniny czterowodorofuranu i etanolu w sto- 55 sunku 3 : 1, przy czym otrzymuje sie 4,25 g czy¬ stego diastereoizomeru a o temperaturze topnie¬ nia 201—203°C. - Analiza dla C20H28N2O3 (M = 344,46).Obliczono: C 69,74% H 8,19% N 8,13%, 60 Znaleziono: C 68,85% H 8,52% N 8,60%.Widmo w podczerwieni: grupa hydroksylowa 3290 cm-1, aromatyczne drgania podstawowe 1620, 1525 cm-1.Widmo rezonansu jadrowego (wartosc 8): « 2-N-OH 9,78 singlet,99 536 ii . 8H, 11 H 6,74, 6,56 singlet, 9,10 OCH3 3,88, 3,86 singlet.Przyklad X. 2-keto-3,4-cykloheksano-9,10- -dwumetoksy-l,2,3,4,6,7-szesciowodoro-llbH-benzo- [ajchinolizyna.Mieszanine 192 g (1 mol) 6,7-dwumetoksy-3,4- -dwuwodoroizochinoliny, 250 ml 1-acetylocyklo- heksenu, 500 ml etanolu i 40 ml 0,1% wodnego roztworu wodorotlenku sodowego gotuje sie przez 55 godzin pod chlodnica zwrotna w atmosferze azotu. W tym czasie ulega przereagowaniu polowa dwuwodóroizóchinoliny. Mieszanine reakcyjna od¬ stawia sie na noc do lodówki. Osad saczy sie i myje dwukrotnie porcjami" po 100 ml etanolu.Otrzymuje sie 93 g (30%) produktu o tempera¬ turze topnienia 149—152°C, skladajacego sie z dia¬ stereoizomeru b i 5—10% diasterebizomeru a. Pro¬ dukt ten przekrystalizowuje sie z dziesieciokrotnej ilosci etanolu. Otrzymuje sie 73 g (23%) czystego diastereoizomeru b o temperaturze topnienia 153—154°C.Do lugu macierzystego po reakcji cykloaddycji dodaje sie 6,7 g (0,1 mola) chlorowodorku mety- loaminy i mieszanine gotuje przez 4 godziny. Ule¬ ga przy tym reakcji druga polowa zastosowanej jako substancja wyjsciowa izochinoliny. Mieszani¬ ne reakcyjna odstawia sie na noc do lodówki, a nastepnie odsacza osad i przemywa dwukrotnie porcjami po 100 ml etanolu. Otrzymuje sie 109 g (35%) krystalicznego produktu o temperaturze top¬ nienia 146—149°C, stanowiacego diastereoizomer a zanieczyszczony w 10^15% diastereoizomefem b.Po przekrystalizowaniu z pieciokrotnej ilosci ben¬ zenu otrzymuje sie 57 g (18%) czystego diastereo¬ izomeru a o temperaturze topnienia 155—157bC.Lug macierzysty surowego diastereoizomeru a odstawia sie na noc do lodówki. Wydzielajace sie krysztaly na drugi dzien saczy sie i przemywa dwukrotnie porcjami po 50 ml etanolu. Otrzymuje sie 38 g (12%) drugiej frakcji, o temperaturze topnienia 140—144°C, skladajacej sie w 80% z dia¬ stereoizomeru a i w 20% z diastereoizomeru b.Lug macierzysty odparowuje sie, sucha pozosta¬ losc rozpuszcza w 200 ml benzenu i roztwór eks¬ trahuje pieciokrotnie porcjami po 100 ml 2% kwa¬ su solnego. Polaczone ekstrakty alkalizuje sie na¬ syconym roztworem sody do wartosci pH = 8.Wydzielajacy sie olej oddziela sie czterokrotna eks¬ trakcja po i00 ml benzenu, polaczone roztwory benzenowe myje sie czterokrotnie porcjami po 100 ml wody, suszy nad wyzarzonym siarczanem sodu i nastepnie odparowuje. 55 g pozostalosci (18%) stanowi mieszanina diastereoizomerów, skla¬ dajaca sie z 50% diastereoizomeru a "i 35% dia¬ stereoizomeru b. Laczna wydajnosc wynosi 95%.Analiza dla CigH^NOs (M = 315,42). 12 Widmo w nadfiolecie: izomer a: kmax = 283 nm, log e = 3,602, izomer b: ^maX = 283 nm, log s = 3,602.Widmo w podczerwieni: (cm-1) Izomer a grupa keto aromatyczne drgania podstawowe Pasma Bohlmanna 1705 Izomer 1710 1520 1615 2765 2820 — (slabo) -O-CH3 symetryczne drganie walencyjne 2845 £845 -CH2- symetryczne drganie walencyjne 2865 -CH2- asymetryczne drganie walencyjne - 2945 -OCH3 asymetryczne drganie walencyjne 2980 Rezonans jadrowy (wartosci 8): 1525 I6lfe. 2865 2945 2980 9,10-OCH3 llbH 8 H, UH 3,83 singlet — 6,62 6,55 3,85 singlet 4,22 kwartet J = 10; 5 6,58 6,53 40 50 Obliczono [ C 72,35 H 7,99 N 4,44 Znaleziono diastereoizomer a 72,44 8,11 4,51 diastereoizomer b 72,22 8,13 4,46 | tó 65 Przyklad XI. 2-hydroksyimino-3,4-cyklohek- sano-9,10-dwumetoksy-l,2,3,4,6,7-szesfciowodoro-ll- bH-benzof[a]chinolizyna a) 18,4 g (0,0585# mola) dia¬ stereoizomerów wytworzonych wedlug przykladu X z 2-keto-3,4-cykloheksano-9,10-dwumetoksy-l,2,- 3,4,6,7-szesciowodoro-1lbH-benzo[a] chinolizyny roz¬ puszcza sie ogrzewajac w 185 ml etanolu. Do tego roztworu dodaje sie 4,1 g chlorowodorku hydro¬ ksyloaminy w 30 ml wody. Mieszanine reakcyjna alkalizuje sie za pomoca 2,6 g wodorotlenku so¬ du w 4 ml wody, nastepnie gotuje w ciagu 5 mi¬ nut i odstawia na noc do lodówki. Wydzielone krysztaly saczy sie, myje trzykrotnie porcjami po ml 50% etanolu i nastepnie suszy. Otrzymuje sie 15,2 g (79%) produktu o temperaturze topnie¬ nia 237—242°C, który przekrystalizowuje sie z 1200 ml etanolu. Otrzymuje sie 10,5 g (55%) diastereo¬ izomeru a o temperaturze topnienia -238—241°C. x Do wytwarzania kwasnego maleinianu stosuje sie 5 g kwasu maleinowego w 30 ml etanolu i do roztworu dodaje sie w temperaturze 40—50°C 10 g diastereoizomeru a. Wydzielone krysztaly saczy sie, myje etanolem i suszy. Otrzymuje sie 12 g (89%) maleinianu o temperaturze topnienia 171—172°C.Temperatura ta nie*ulega zmianie po przekrysta¬ lizowaniu z trzykrotnej ilosci etanolu, b) 31,5 g chlorowodorku hydroksyloaminy rozpuszcza sie w 315 ml wody. W temperaturze 95°C do roztworu dodaje sie mieszajac 31,5 g (0,1 mola) diastereo¬ izomeru b, otrzymanego wedlug przykladu ic z 2-keto-3,4-cykloheksano-9,10-dwumetoksy-l,2,3,4,- 6,7-szesciowodoro-llbH-benzo[a] chinolizyny. Mie¬ szanine gotuje sie przez 5 minut i ochladza do temperatury 8°C. Wydzielone krysztaly odsacza sie i myje trzykrotnie porcjami po 20 ml 50% etano¬ lu. Otrzymuje sie 35,7 g (98%) chlorowodorku o temperaturze topnienia 213—217°C. Produkt ten rozpuszcza sie ogrzewajac w 800 ml 50% 'etanolu.Do gotujacego sie roztworu dodaje sie 4,4 g wo¬ dorotlenku sodu w 20 ml wody. Po ochlodzeniu do temperatury pokojowej osad saczy sie, myje 50% etanolem i suszy. Otrzymuje sie 25,2 g (77%) su-99 55 13 rowego diastereoizomeru 15 o temperaturze topnie¬ nia 216—218°Cr Po przekrystalizowaniu ze stu- krotnej ilosci etanolu temperatura topnienia wy¬ nosi 217—219°C.Do wytwarzania kwasnego maleinianu rozpusz- + 5 cza sie 1 czesc kwasu maleinowego w dziesiecio¬ krotnej ilosci etanolu. Do roztworu dodaje sie dwie czesci diastereoizomeru b i dolewa eteru, az do wystapienia opalizacji. Mieszanine zostawia sie na noc w lodówce, saczy sie osad i myje mie- 10 szanina eteru i etanolu w stosunku 1 : 2. Otrzymu¬ je sie 91% surowego maleinianu o temperaturze topnienia 175—178°C. Po przekrystalizowaniu z dziesieciokrotnej ilosci 98% etanolu temperatura topnienia wynosi 177—179°C. 15 c) 31,5 g (0,1 mola) diastereoizomeru b otrzyma¬ nego wedlug przykladu X z 2-keto-3,4-cykloheksa- no-9,10-dwumetoksy-l,2,3,4,6,7-szesciowodoro-llbH- -benzo[a]chinolizyny rozpuszcza sie ogrzewajac w 300 ml etanolu i do roztworu dodaje 10 g wodo- 20 rotlenku sodu w 150 ml wody. Po dodaniu 7,5 g chlorowodorku hydroksyloaminy w 10 ml wody mieszanine reakcyjna gotuje sie przez 10 minut.Po odsaczeniu w temperaturze pokojowej otrzy¬ muje sie 25,1 g (78%) mieszaniny diastereoizome- 25 rów b i c. Lug macierzysty odparowuje sie, pozo¬ stalosc stala zawiesza w wodzie i nastepnie saczy.W ten sposób uzyskuje sie dalsze 5,45 g (16%) substancji o temperaturze topnienia 184—189°C. g kwasu maleinowego rozpuszcza sie w 200 30 ml etanolu. Do tego roztworu dodaje sie obie frakcje mieszaniny diastereoizomerów b i c. Po ochlodzeniu gotujacego sie roztworu do tempera- ' tury pokojowej odsacza sie krystaliczna substan¬ cje i myje zimnym etanolem. Ta pierwsza frakcja 35 zawiera glównie diastereoizomer c w ilosci 8,1 g (17%) o temperaturze topnienia 189—193°C. Po przekrystalizowaniu ze 1Ó0 ml 94% etanolu otrzy¬ muje sie 3,7 g kwasnego maleinianu czystego dia¬ stereoizomeru c. Maleinian ma temperature top- 40 nienia 194—196°C. Lug macierzysty zawiera mie¬ szanine obu diastereoizomerów.Zasade uwalnia siie nastepujaco. 2 g maleinianu rozpuszcza sie w 20 ml 50% etanolu. Roztwór al- kalizuje sie 4 ml 10% lugu sodowego. Po odsa- 45 czeniu, myciu destylowana woda i suszeniu otrzy¬ muje sie 1,4 g czystego diastereoizomeru c o tem¬ peraturze topnienia 218—223°C.Analiza dla C19H2oN203 (M = 330,41).Obliczono: C 69,06% H 7,93% 1 N 8,48% diastereo¬ izomer a znale: 69,25% 8,13% 9,13% diastereo¬ izomer b ziono: 69,95% 8,12% 8,52% diastereo¬ izomer c 68,26% 8,30% 8,73% | Widmo w podczerwieni: (cm-1) grupa hydroksylowa 3250 3160 3090 3200 3480 3090 (rozproszone) (rozproszone) (rozproszone) 61 14 grupa iminowa 1675 1670 1670 (b. slabe) (b. slabe) (b. slabe) aromatyczne drgania podstawowe 1620 1525 1620 1530 1615 1525 Pasma Bohlmanna 2760 2820 (b. slabe).Widmo rezonansu jadrowego (wartosci <5): 2-N-OH 8 H, 11 H 9, 10-OCH3 1 HbH diastereo¬ izomer a 9,90 singlet 6,60 6,71 singlet 3,84 3,86 singlet — diastereo¬ izomer b 9,37 singlet 6,58, 6,70 singlet 3,84 3,85 singlet — diastereo¬ izomer c ,25 siglet 6,53 6,80 singlet 3,60 3,20 singlet 4,25 triplet | Przyklad XII. 2-hydroksyimino-3,4-cyklo- pentano-9,10-dwumetoksy-l,2,3,4,6,7-szesciowodoro- -llbH-benza[a]chinolizyna. a) 10 g diastereoizomeru a wytworzonego wedlug przykladu I z 2-keto-3,4-cyklopentano-9,10-dwume- toksy-l,2,3,4,6,7-szesciowodoro-llbH-benzo[a]chinoli- lizyny rozpuszcza sie na goraco w 35 ml etanolu.Roztwór uzupelnia sie 2,5 g (0,33 mola) chlorowo¬ dorku hydroksyloaminy w 3 ml wody i alkalizuje dodatkiem 1,45 g (0,036 mola) wodorotlenku sodu w 2 ml wody. Mieszanine gotuje sie przez 10 mi¬ nut pod chlodnica zwrotna i odstawia na noc do lodówki. Wydzielona krystaliczna substancje od¬ sacza sie, myje woda, 60%-owym zimnym etano¬ lem i suszy. Otrzymuje sie 4,4 g (42%) surowego produktu o temperaturze topnienia 178—183°C.Po przekrystalizowaniu z 70 ml etanolu otrzymuje sie 3,2 g (30%) czystego diastereoizomeru a* o temperaturze topnienia 180—182°C.Z lugu macierzystego mozna przez odparowanie , i przekrystalizowanie uzyskac dalsza frakcje. b) 10 g (0,033 mola) diastereoizomeru b, otrzy¬ manego wedlug przykladu I z 2-keto-3,4-cyklopen- tano-9,10-dwumetoksy-l,2,3',4,6,7-szesciowodoro-ll- bH-benzC[a]chinolizyny dodaje sie w temperaturze 80—90°C do roztworu 20 g chlorowodorku hydro¬ ksyloaminy w 200- ml wody. Mieszanine reakcyjna miesza sie w tej temperaturze przez 20 minut i nastepnie chlodzi do temperatury 20°C. Wydzie¬ lona substancje saczy sie i myje woda. Otrzymuje sie 10,2 chlorowodorku o temperaturze topnienia 183—185°C. Produkt ten rozpuszcza sie w 70 ml 50% wodnego roztworu etanolu. Roztwór alkalizuje sie do wartosci pH = 9—10 za pomoca 20% lugu sodowego w ilosci okolo 10 ml. Wydzielone krysz¬ taly odsacza sie i przemywa woda. W ten sposób uzyskuje sie 7,35 g (70%) diastereoizomeru b o temperaturze topnienia 208—210°C. Po przekry¬ stalizowaniu z dziesieciokrotnej ilosci dioksanu temperatura topnienia wynosi 211—213°C. W celu wytworzenia maleinianu rozpuszcza sie 1 czesc kwasu maleinowego i 2 czesci diastereoizomeru b15 99 556 pod chlodnica zwrotna w 50-krotnej ilosci 98% etanolu. Po ochlodzeniu, otrzymuje sie krysztaly kwasnej soli, M = 432,46, o temperaturze topnie¬ nia 173—175°C, z wydajnoscia 80°/o. Po przekry- stalizowaniu z 98°/o etanolu temperatura topnienia wynosi 173—175°C.Analiza dla da^^Og (M = 316,40).Obliczono: Znaleziono: 1 diastereoizomer a C 68,33% 68,59% H 7,64% 8,26% | N 8,85% 8,85% , diastereoizomer b 67,69% 7,93% 9,04% Widmo w podczerwieni: (cm-1) grupa hydroksylowa 3280 (rozproszone), 3190 (roz¬ proszone), 3080 (rozproszone), grupa iminowa 16701 (bardzo slabe), 1670 (bardzo slabe), aromatyczne drgania podstawowe 1615, 1520, 161§, 1530, pasma Bohlmanna 2760, 2820, -OCH3, symetryczne drgania walencyjne 2840 2840, -0H2, symetryczne drgania walencyjne 2880 2880 -CH2, asymetryczne drgania walencyjne 2929, 2945, 2920, 2945, -OCH3, asymetryczne drgania walencyjne 2975, 2975, Widmo rezonansu jadrowego (wartosci <5): 8,11 wodów 6,55, 6,70, 6,55, 6,70, 9,10-OCH3 3,80, 3,80, 2-NOH 9,50, —.Przyklad XIII. 2-hydroksyimino-3,4-cyklo- heksano-9,10-dwuetoksy-l,2,3,4,6,7-szesciowodoro-ll- bH-benzo[a] chinolizyna. a) 20 g (0,058 mola) diastereoizomeru b otrzyma¬ nego wedlug przykladu I z 2-keto-3,4-cykloheksa- no-9,10-dwuetoksy-l,2,3,4,6,7-szesciowodoro-llbH- -benzo[a]chinolizyny dodaje sie, mieszajac, w tem¬ peraturze 90—100°C do roztworu 40 g chlorowo¬ dorku hydroksyloaminy w 350 ml wody. Roztwór miesza sie w tej temperaturze przez 10 minut, na¬ stepnie chlodzi i saczy w temperaturze 25°C. Kry¬ sztaly myje sie trzykrotnie porcjami po 30 ml wody. Otrzymuje sie 23 jg chlorowodorku o tem¬ peraturze topnienia 178—181°C. Rozpuszcza sie go w 200 ml 50% etanolu na goraco i ustawia war^ tosc pH na 9 za' pomoca 20% lugu sodowego. Roz¬ twór chlodzi sie do temperatury 35°C, wydziela¬ jace sie krysztaly myje sie trzykrotnie porcjami po 40 ml wody i suszy. Otrzymuje sie 17,8 g (86%) surowego diastereoizomeru b, o temperaturze top¬ nienia 168—170°C. l?o przekrystalizowaniu z 700 ml etanolu otrzymuje sfe 14,4 g (70%) produktu o temperaturze topnienia 178—180°C. b) Do lugu macierzystego po surowych diastereo- izomerach b i c dodaje sie równa ilosc wody i chlodzi do temperatury 0°C. Wydzielone krysztaly w ilosci 1,1 g saczy sie i dwukrotnie przekrysta- Obliczono: C 70,36% H 8,44% N 7,82% Znaleziono: 1 diastroizomere b 70,33%' 8,78% 7,74% diastereoizomer c 70,01% 8,54% 8,08% | lizowuje z etanolu. W ten sposób otrzymuje sie 0,55 g. diastereoizomeru c o temperaturze topnie¬ nia 178—183°C.Analiza dla CaHaol^A (M = 358,47): Widmo w podczerwieni: (cm-1) grupa hydroksylowa 3270(rozproszone), 3090, 3220 rozproszone), grupa iminowa 1680 (b. slaba), 1665 (b. slaba), aromatyczne drganie podstawowe 1610, 1520, 1610, 1520« Przyklad XIV. 2-hydroksyimino-3,4-cyklo- heksano-9,10-dwumetoksy-l,2,3,4,6,7-szesciowodoro- -llbH-benzo [a]chinolizyna.Roztwór 19,2 g (0,1 mola) 6,7-dwumetoksy-3,4- -dwuwodoroizochinoliny, -25 ml 1-acetylocyklohek- senu i 0,7 g chlorowodorku metyloaminy gotuje sie w 50 ml etanolu przez 10 godzin pod chlod¬ nica zwrotna. Nastepnie rozpuszczalnik odparowu¬ je sie, a pozostalosc rozpuszcza w 150 ml benzenu.Roztwór benzenowy ekstrahuje sie za pomoca 180 ml 10% wodnego roztworu kwasu solnego w trzech porcjach. Polaczone kwasne ekstrakty kla¬ ruje sie na zimno i nastepnie alkalizuje do war¬ tosci pH = 7,5—8. Wydzielona oleista substancje wytrzasa sie trzykrotnie z porcjami po 70 ml ben¬ zenu. Po odparowaniu rozpuszczalnika z polaczo¬ nych wyciagów benzenowych otrzymuje sie 28,1 g (89,2%) mieszaniny diastereoizomerów 2-keto-3,4- -cykloheksano-9,10-dwumetoksy-l,2,3,4,6,7-szescio- *o wodoro-llbH-benzo[a]chinolizyny. Otrzymana mie¬ szanine diastereoziomerów rozpuszcza sie w_80 ml etanolu i do roztworu dodaje 28,1 g chlorowodor¬ ku hydroksyloaminy, rozpuszczonej w 280 ml wo¬ dy. Mieszanine gotuje sie przez 5 minut pod chlo- « dnica zwrotna i nastepnie oddziela alkohol przez oddestylowanie. Wydzielone krysztaly odsacza sie i myje woda. Otrzymuje sie 14,5 g (39,7%) chloro¬ wodorku 2-hydroksyimino-3,4-cykloheksano-9,10- -dwumetoksy-l,2,3,4,6,7-szesciowodoro-llbH-benzo- 50 [a]chinolizyny, stanowiacego mieszanine 60% dia¬ stereoizomeru a, 30% diastereoizomeru b i 10% diasttereoizomeru c. Wodny lug macierzysty alkali¬ zuje sie do' wartosci pH = 8,5, wydzielona sub¬ stancje saczy sie, myje woda i suszy. Otrzymuje 55 sie dalsze 5,9 g (16,1%) 2-hydroksyimino-3,4-cyklo- heksano-9,10-dwumetoksy-l,2,3,4,6,7-szesciowodoro- -llbH-benzo[a]chinolizyny. Substancja wystepuje jako mieszanina diastereoziomerów o stosunku jak wyzej. 80 Przyklad XV. Jodek 2-hydroksyimino-3,4- -cykloheksano-5-metylo-9,10-dwumetoksy-l,2,3,4,6,7- -is.zesciowodoro-1lbH-benzo[a] chinolizyny. a) 3,3 g (0,01 mola) diastereoizomeru b 2-hydro- ksyimino-3,4-cykloheksano-5-metylo-9,10-dwumeto- « ksy-l,2,3,4,6,7-szesciowodoro-llbH-[a]chinolizyny17 99 556 1S rozpuszcza sie w 50 ml dwumetyloformamidu i do roztworu dodaje 2 ml jodku metylu. Mieszanine przetrzymuje sie przez 5 godzin w temperaturze 100°C. Nastepnie rozpuszczalnik usuwa sie pod ob¬ nizonym cisnieniem a pozostalosc rozrabia z nie¬ wielka iloscia alkoholu etylowego. Krystaliczna substancje odsacza sie i myje etanolem. Otrzymu¬ je sie 3,6 g (76%) surowego zwiazku czwartorze¬ dowego o temperaturze topnienia 222—229°C. Su¬ rowy produkt przekrystalizowuje sie z mieszaniny 50 ml etanolu i 20 ml wody. Otrzymuje sie przy tym 1,85 g (39%) czystego diastereoizomeru b jod¬ ku 2-hydroksyimino-3,4-cykloheksano-5-metylo- -9,10-dwumetóksy-l,2,3,4,6,7-szesciowodoro-llbH- -benzo[a]chinolizyny. Produkt ten ma temperature topnienia 239—242°C.Analiza dla G^oNAJ (M = 472,36).Obliczono: C 50,86% H 6,18% N 5,93% J 26,87%, Znaleziono: C 50,86% H 6,80% N 5,90% J 26,31%. b) 3,3 g (0,01 mola) diastereoizomeru c 2-hydro- ksyimino-3,4-cykloheksano-5-metylo-9,10-dwumeto- ksy-l,2,3,4,6,7-szesciowodoro-llbH-benzoi[a]chinplizy-r zyihy rozpuszcza sie w 50 ml dwumetyloformaanidu i do roztwToru dodaje 2 ml jodku metylu. Miesza¬ nine utrzymuje sie przez 5 godzin w temperatu¬ rze 100°C. Nastepnie odparowuje sie rozpuszczal¬ nik pod zmniejszonym cisnieniem i pozostalosc rozrabia z 5 ml etanolu. Krystaliczna substancje saczy sie i myje odrobina etanolu. Otrzymuje sie 3,7 g (77%) surowego produktu o temperaturze topnienia 252—255°C. Po przekrystalizowaniu z mieszaniny 50 ml etanolu i 20 ml wody otrzymuje sie 2,6 g (55%) diastereoizomeru c jodku 2-hydro- ksyimino-3,4-cykloheksano-5-metylo-9,10-dwumeto- ksy-l,2,3,4,6,7-szesciowodoro-llbH-benzcn[a]chinoli- zyny.Analiza dla C20H29N2O3J (M = 472,36).Obliczono: C 50,86% H 6,18% N 5,93% J 26,87%, Znaleziono: C 49,26% H 6,70% N 5,95% J 26,66%. PL