DK163997B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 17beta-amino-16alfa-hydroxysteroider af androstan- og oestranraekken - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af 17beta-amino-16alfa-hydroxysteroider af androstan- og oestranraekken Download PDFInfo
- Publication number
- DK163997B DK163997B DK039981A DK39981A DK163997B DK 163997 B DK163997 B DK 163997B DK 039981 A DK039981 A DK 039981A DK 39981 A DK39981 A DK 39981A DK 163997 B DK163997 B DK 163997B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- hydroxy
- group
- diol
- methylamino
- amino
- Prior art date
Links
- QZLYKIGBANMMBK-UGCZWRCOSA-N 5α-Androstane Chemical compound C([C@@H]1CC2)CCC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CCC[C@@]2(C)CC1 QZLYKIGBANMMBK-UGCZWRCOSA-N 0.000 title claims abstract description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 27
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 46
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 28
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 20
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 8
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims abstract description 4
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims abstract description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 103
- -1 cycloalic Chemical group 0.000 claims description 17
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 11
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 9
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 8
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 claims description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 5
- 230000010933 acylation Effects 0.000 claims description 4
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 claims description 3
- CELWCAITJAEQNL-UHFFFAOYSA-N oxan-2-ol Chemical compound OC1CCCCO1 CELWCAITJAEQNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 claims description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims 3
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 claims 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims 1
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 8
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 abstract description 4
- GRXPVLPQNMUNNX-MHJRRCNVSA-N estrane Chemical class C1CC2CCCC[C@@H]2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CCC[C@@]1(C)CC2 GRXPVLPQNMUNNX-MHJRRCNVSA-N 0.000 abstract description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 93
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 81
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 59
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 39
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 32
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 24
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 22
- 239000000047 product Substances 0.000 description 22
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 22
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 13
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 13
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 13
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 13
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 13
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 12
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 8
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 7
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 7
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 5
- XFSBVAOIAHNAPC-UHFFFAOYSA-N Aconitin Natural products CCN1CC(C(CC2OC)O)(COC)C3C(OC)C(C(C45)(OC(C)=O)C(O)C6OC)C1C32C4CC6(O)C5OC(=O)C1=CC=CC=C1 XFSBVAOIAHNAPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 4
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical class [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 244000166102 Eucalyptus leucoxylon Species 0.000 description 3
- 235000004694 Eucalyptus leucoxylon Nutrition 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XFSBVAOIAHNAPC-NPVHKAFCSA-N aconitin Chemical compound O([C@H]1[C@]2(O)C[C@H]3[C@@]45[C@H]6[C@@H]([C@@]([C@H]31)(OC(C)=O)[C@@H](O)[C@@H]2OC)[C@H](OC)[C@@H]4[C@]([C@@H](C[C@@H]5OC)O)(COC)CN6CC)C(=O)C1=CC=CC=C1 XFSBVAOIAHNAPC-NPVHKAFCSA-N 0.000 description 3
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 3
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 3
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 3
- AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzoquinone Chemical compound O=C1C=CC(=O)C=C1 AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 2-(oxan-2-yloxy)oxane Chemical group O1CCCCC1OC1OCCCC1 HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQAQTZFCZALPDV-DDZNQIPOSA-N acetic acid;(8r,9s,13s,14s,16r)-3,16-dihydroxy-13-methyl-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthren-17-one Chemical compound CC(O)=O.CC(O)=O.OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C([C@H](O)C4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 LQAQTZFCZALPDV-DDZNQIPOSA-N 0.000 description 2
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 2
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 2
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 2
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 2
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 2
- 230000002920 convulsive effect Effects 0.000 description 2
- 238000006356 dehydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006170 formylation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950010765 pivalate Drugs 0.000 description 2
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000003128 pregnanes Chemical class 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 2
- JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N selenium dioxide Chemical compound O=[Se]=O JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N sulfonic acid Chemical compound OS(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001302 tertiary amino group Chemical group 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HLQYTKUIIJTNHH-JUAXIXHSSA-N (3s,5s,8r,9s,10s,13s,14s,16r)-3,16-dihydroxy-10,13-dimethyl-1,2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16-tetradecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-one Chemical compound C1[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C([C@H](O)C4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 HLQYTKUIIJTNHH-JUAXIXHSSA-N 0.000 description 1
- VMNRNUNYBVFVQI-QYXZOKGRSA-N (5s,8s,9s,10s,13s,14s)-10,13-dimethyl-1,2,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C([C@@H]1CC2)C(=O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CCC[C@@]2(C)CC1 VMNRNUNYBVFVQI-QYXZOKGRSA-N 0.000 description 1
- DNXHEGUUPJUMQT-LISAXSMJSA-N (8s,9r,13r,14r)-3-hydroxy-13-methyl-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthren-17-one Chemical compound OC1=CC=C2[C@@H]3CC[C@@](C)(C(CC4)=O)[C@H]4[C@H]3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-LISAXSMJSA-N 0.000 description 1
- BUIVJNVIIAIIFZ-MUSFGAPCSA-N (9r,10s,13r)-13-methyl-1,2,3,4,5,6,9,10,11,12-decahydrocyclopenta[a]phenanthrene Chemical compound C([C@@H]12)CCCC1CC=C1[C@@H]2CC[C@@]2(C)C1=CC=C2 BUIVJNVIIAIIFZ-MUSFGAPCSA-N 0.000 description 1
- GYSCBCSGKXNZRH-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2SC(C(=O)N)=CC2=C1 GYSCBCSGKXNZRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFSBVAOIAHNAPC-XTHSEXKGSA-N 16-Ethyl-1alpha,6alpha,19beta-trimethoxy-4-(methoxymethyl)-aconitane-3alpha,8,10alpha,11,18alpha-pentol, 8-acetate 10-benzoate Chemical compound O([C@H]1[C@]2(O)C[C@H]3[C@@]45C6[C@@H]([C@@]([C@H]31)(OC(C)=O)[C@@H](O)[C@@H]2OC)[C@H](OC)[C@@H]4[C@]([C@@H](C[C@@H]5OC)O)(COC)CN6CC)C(=O)C1=CC=CC=C1 XFSBVAOIAHNAPC-XTHSEXKGSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 2-benzoyl-2-benzoyloxy-3-hydroxybutanedioic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C(C(C(O)=O)O)(C(O)=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFVSLWJGURQFMC-UHFFFAOYSA-N 2-cyclooctylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1CCCCCCC1 SFVSLWJGURQFMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- AWQSAIIDOMEEOD-UHFFFAOYSA-N 5,5-Dimethyl-4-(3-oxobutyl)dihydro-2(3H)-furanone Chemical compound CC(=O)CCC1CC(=O)OC1(C)C AWQSAIIDOMEEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N Decanoic acid Natural products CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical group COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006036 Oppenauer oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 241000237502 Ostreidae Species 0.000 description 1
- 101150072055 PAL1 gene Proteins 0.000 description 1
- QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M Pentobarbital sodium Chemical compound [Na+].CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)[N-]C1=O QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 229910052770 Uranium Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010047281 Ventricular arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- QMUZAIABVACDHF-WQBVUOOHSA-N [(8r,9s,10r,13s,14s)-10-methyl-17-oxo-1,2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-13-yl]methyl acetate Chemical compound C1CCC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](COC(=O)C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC=C21 QMUZAIABVACDHF-WQBVUOOHSA-N 0.000 description 1
- 125000004036 acetal group Chemical group 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 229940039750 aconitine Drugs 0.000 description 1
- STDXGNLCJACLFY-UHFFFAOYSA-N aconitine Natural products CCN1CC2(COC)C(O)CC(O)C34C5CC6(O)C(OC)C(O)C(OC(=O)C)(C5C6OC(=O)c7ccccc7)C(C(OC)C23)C14 STDXGNLCJACLFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical compound [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 230000002763 arrhythmic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N bromic acid Chemical compound OBr(=O)=O SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 1
- KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L chromic acid Substances O[Cr](O)(=O)=O KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 229960003399 estrone Drugs 0.000 description 1
- 150000002167 estrones Chemical class 0.000 description 1
- 101150070966 eta gene Proteins 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N formamide Substances NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N furo[3,4-b]pyrazine-5,7-dione Chemical compound C1=CN=C2C(=O)OC(=O)C2=N1 AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 210000005003 heart tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 210000005246 left atrium Anatomy 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N n-propyl iodide Chemical compound CCCI PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 description 1
- 235000020636 oyster Nutrition 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N propanoyl chloride Chemical compound CCC(Cl)=O RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000006257 total synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- DNYWZCXLKNTFFI-UHFFFAOYSA-N uranium Chemical compound [U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U] DNYWZCXLKNTFFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
- C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
- C07J71/001—Oxiranes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0051—Estrane derivatives
- C07J1/0059—Estrane derivatives substituted in position 17 by a keto group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0051—Estrane derivatives
- C07J1/0062—Estrane derivatives substituted in position 17 alfa not substituted in position 17 beta
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0005—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring the nitrogen atom being directly linked to the cyclopenta(a)hydro phenanthrene skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0005—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring the nitrogen atom being directly linked to the cyclopenta(a)hydro phenanthrene skeleton
- C07J41/0011—Unsubstituted amino radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0005—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring the nitrogen atom being directly linked to the cyclopenta(a)hydro phenanthrene skeleton
- C07J41/0027—Azides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
- C07J71/0036—Nitrogen-containing hetero ring
- C07J71/0042—Nitrogen only
- C07J71/0052—Nitrogen only at position 16(17)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
- C07J71/0036—Nitrogen-containing hetero ring
- C07J71/0057—Nitrogen and oxygen
- C07J71/0068—Nitrogen and oxygen at position 16(17)
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
i
DK 163997 B
Den foreliggende opfindelse angår en analogif remgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte 17/3-amino-16a-hydroxysteroider af androstan-og østranrækken af den i kravets indledning angivne art.
5 I britisk patentskrift nr. 1.108.563 er der beskrevet amino-steroider af androstan-, østran- og pregnanrækken med en hydroxyl- eller acyloxygruppe i 2/3-stilling og en tertiær amino-gruppe i 3a-stilling. Nogle af disse forbindelser har vist sig 10 at besidde anti-arytmisk virkning. I en dosis af terapeutisk størrelse har disse forbindelser imidlertid også uønskede virkninger, såsom konvulsiv virkning og lokal bedøvende virkning, hvilket udelukker deres kliniske anvendelse.
15 I britisk patentskrift nr. 1.439.605 er der beskrevet amino-steroider af androstan-, østran- og pregnanrækken med en hydroxyl- eller acyloxygruppe i 2β-εtilling og en primær amino-gruppe i 3a-stilling. Disse forbindelser har antiarytmiske egenskaber og er praktisk talt fri for konvulsive og lokalt 20 bedøvende virkninger.
Det har overraskende vist sig, at de her omhandlede hidtil u-kendte steroider af androstan- og østranrækken, som er substitueret i 170-sti11 ingen med en primær-, sekundær- eller terti-25 ær aminogruppe og i 16a-sti11 ingen med en hydroxy1 gruppe, er virksomme antiarytmiske midler. Sammenlignet med de forbindelser, der er kendt fra ovennævnte britiske patentskrift nr. 1.439.605 har de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser en betydeligt større aktivitet som an-30 tiarytmiske midler, og de udviser en lavere grad af depression af kontrakt i 1 itet.
Analogif remgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i kravets kendetegnende del anførte.
En speciel gruppe af de her omhandlede forbindelser er gruppen med formlen II: 35 2
DK 163997 B
r^N_/\ * 9 5 °h og farmaceutisk acceptable ikke-toksi ske syreadditionssalte deraf, hvori : 10 Rg = H eller methyl, og fortrinsvis er methyl,
Rg = H eller methyl, og fortrinsvis er H, ring A har en af de følgende konfigurationer: 15 Jn· hvori R21 = OH, alkanoyloxy (1-6 C) eller 0-alkyl (1-4 C), 20 fortrinsvis OH, R^2 = H eller CH3, R23 = 0, H(/30H) eller H(/S-alkanoyloxy (1-4 C)), fortrinsvis 0, såvel som de enantiomere af disse forbindelser og racemiske blandinger deraf.
De hidtil ukendte forbindelser har antiarytmiske egenskaber, 25 har slet ingen eller minimale og forbigående hæmodynami ske virkninger og forårsager ikke CNS-sti mulering og formindsker infarktstørrelse.
Forbindelserne fremstilles ved hjælp af fremgangsmåden ifølge 30 opfindelsen, som anvender trin, som kendes eller er indlysende for fagfolk på dette område.
Fremgangsmåden omfatter generelt anvendelsen af et l6a-acylo-xy-17-oxo-steroid, dvs. en 16a-acyloxy-17-keton. 16a-acyloxy-35 17-ketonen omsættes med ammoniak, hydroxy 1 am i n eller hydrocar- byl{1-4C)-amin i et egnet opløsningsmiddel, f.eks. ethanol, til dannelse af den tilsvarende 16a-acyloxy-17-imino-, 16a- 3
DK 163997 B
acyloxy-17-oxim eller 16a-acyloxy-17-hydrocarbyl(1-4C)imino-forbindelse, som så reduceres med et komplekst metalhydrid, fortrinsvis natriumborhydrid, til dannelse af den tilsvarende 17j3-ami no-16a-hydroxyforbindelse eller 17j3-hydrocarby 1 (1-4C) -5 amino-16a-hydroxyforbindelse.
Som beskrevet ovenfor giver reaktionen af en 16a-acyloxy-17-keton med ammoniak i ethanol en 17-iminoforbindelse. Ved reduktion med natriumborhydrid opnås en blanding af 17j3-amino-10 16a-hydroxy- og 17a-amino-l6a-hydroxyforbindelser. Denne blanding kan adskilles ved omdannelse til en blanding af syreadditionssaltene med saltsyre, hvorfra det i vand uopløselige 17a-amino-16a-hydroxyhydrochlorid let kan isoleres. Behandling med alkali, f.eks. en mættet kaliumhydrogencarbonatopløsning, gi-15 ver den fri base.
Der kan let fremstilles en 17-methylaminoforbindel se af den tilsvarende 17-aminoforbindelse ved N-formylering, f.eks. ved omsætning med ethylformiat i ethanol i nærværelse af natrium-20 ethoxid, efterfulgt af reduktion af det således opnåede 17-formamidsteroid, f.eks. med et komplekst metalhydrid, fortrinsvis med 1 ithiumaluminiumhydrid i tetrahydrofuran.
En 17-dimethylaminoforbindelse kan opnås ved at gentage den 25 ovennævnte N-formylering og reduktion på en 17-methylaminofor-bindelse. Direkte omdannelse af en 17-methylaminoforbindelse til en 17-dimethylaminoforbindelse er også mulig ved methyle-ring med myresyre/formal in.
30 En 17-isopropylaminoforbindelse kan fremstilles som angivet ovenfor ved kondensation af en 16a-acyloxy-17-keton med iso-propylamin og reduktion af 17-iminomellemproduktet med et komplekst metalhydrid.
35 Substituenterne i stilling 3 og ål-dobbeltbindingen i ring A
kan findes i udgangsstofferne eller kan indføres efter indfø ringen af de vicinale amino-hydroxysubstituenter i ring D.
4
DK 163997 B
Til fremstilling af Δ4- eller A5-forbindelser findes dobbeltbindingen i 4,5- eller 5,6-sti11 i ngen allerede i udgangsstofferne, f.eks. 3β,16α~diacetoxy-Δ5-androsten-17-on eller 16a-acetoxy-A4-androsten-3,17-dion, som så omsættes som beskrevet 5 ovenfor, således at der via 17-iminoforbindelsen dannes det tilsvarende 17j3-(alkyl )amino-16a-hydroxysteroid. Et slutprodukt med en 3£-hydroxy-A5-gruppe kan let omdannes til et slutprodukt med en 3-oxo-A4-gruppe, f.eks. ved Oppenauer-oxidati-on.
10
En A4-3-keton kan let omdannes til en Al/4-3-keton ved sædvanlige dehydrogeneringsmetoder, f.eks. reaktion med seleniumdio-xid eller med en egnet quinon, såsom dichlordicyanobenzoqui-non. En meget hensigtsmæssig fremgangsmåde er dehydrogenerin-15 gen med diphenylselensyreanhydrid i et opløsningsmiddel, såsom chlorbenzen, idet man forbigående beskytter en primær eller sekundær 17-aminogruppe ved acylering, fortrinsvis med triflu-oreddikesyreanhydrid i pyridin.
20 Ved alle fremgangsmåder til fremstilling af de hidtil ukendte forbindelser beskyttes enhver hydroxygruppe i stilling 3 og 16, en oxygruppe i stilling 3 (hvis den forefindes) og (alkyl) ami nogruppe i stilling 17 forbigående, om nødvendigt, ved reversibel estei— eller etherdannelse (hydroxygruppe), revei— 25 sibel acetaldannelse (oxogryppe) eller reversibel acyl-, car-bamat- eller saltdannelse (aminogruppe).
Beskyttelse af 17-(al kyl)aminogruppe i form af carbamatet dei— af kan gennemføres ved behandling af 17-(alkyl)aminen med al-30 kyl- eller arylhalogenformiat, såsom benzylchlorformiat, til dannelse af det tilsvarende alkyl- eller arylcarbamat.
Decarboxylering kan gennemføres ved hydrogenolyse i et egnet opløsningsmiddel, såsom eddikesyre eller methanol, over et 35 ædelt metal, f.eks. pal 1adium-på-carbon, for at give 17 — (a 1 — kyl)aminen tilbage.
5
DK 163997 B
En hydroxygruppe kan acyleres ifølge i teknikken velkendte fremgangsmåder, f.eks. ved reaktion med en organisk carboxylsyre eller et funktionelt derivat deraf, såsom anhydridet eller syrech1 or i det, i nærværelse af et vandbindende middel 5 eller en base, såsom pyridin.
Hvis acylgrupper findes i 3-sti11 i ngen, kan de hydrolyseres, f.eks. med alkali, til dannelse af den fri hydroxygruppe.
10 Hvis der findes en hydroxygruppe i 3-stillingen af en Δ*-, Δ5' eller 5aH-forbindelse, kan den oxideres til den tilsvarende oxogruppe ved hjælp af i og for sig kendte fremgangsmåder, f.eks. med chromsyre i nærværelse af svovlsyre eller ved Op-penauer-metoden.
15
Hvis der findes en 3-oxogruppe, kan den reduceres til en 3β-hydroxygruppe, f.eks. med NaBH4 eller ίιΑΙΗή.
Hvis der findes en acy1oxygruppe i 3-stillingen, er den afledt 20 af en alifatisk, cykloalifatisk, aromatisk elle aralifatisk carboxylsyre med 1-18 carbonatomer, såsom eddikesyre, propion-syre, pentansyre, trimethyleddikesyre, heptansyre, decansyre, dodecansyre, benzoesyre, /3-phenylprop ionsyre, cyklooctyl eddikesyre, ravsyre og lignende.
25
Hvis der findes en hydroxygruppe i 3-stillingen, kan den omdannes til en ethergruppe afledt af en alifatisk, aromatisk eller aralifatisk alkohol eller tetrahydropyranylalkohol, såsom methyl-, ethyl-, butyl-, cyklopenty1-, cyklohexyl-, tetra-30 hydropyranylethergruppe og lignende i overensstemmelse med velkendte fremgangsmåder.
En ethergruppe, der anvendes til beskyttelse, såsom f.eks. en tetrahydropyranylethergruppe i 16-stilling, kan spaltes under 35 sure betingelser. Acetalgrupper, der anvendes til beskyttelse af en oxogruppe, såsom ethylendioxy- eller dimethy1oxygruppen i 3-stillingen, kan også let spaltes ved behandling med en mi- neralsyre eller en sulfonsyre ved stuetemperatur eller ved at blive lempeligt opvarmet med fortyndet eddikesyre.
6
DK 163997 B
Fremstillingen af syreaddi t i onssal tene af 17-aminoforbindel-5 serne fremstillet ifølge opfindelsen kan gennemføres ved behandling af aminogruppen med en uorganisk syre, såsom saltsyre, hydrogenbromidsyre, phosphorsyre, salpetersyre eller en organisk syre, såsom citronsyre, pyrodruesyre, ravsyre, male-insyre og sulfonsyrer.
10
De enantiomere af forbindelserne af formlen I kan fremstilles ifølge de samme metoder som tidligere beskrevet for de naturlige isomerer, idet man starter med de enantiomere udgangsstoffer, dvs. ent-epiandrosteron, ent-østron og lignende. Ra-15 cemater af forbindelserne med formlen I opnås ved at starte med racemiske udgangsstoffer, f.eks. dl-østron. Disse 1- og dl-steroider, der anvendes som udgangsstoffer, er velkendte stoffer i teknikken og fremstilles ved total syntese.
20 Racemiske blandinger af mellemprodukter eller slutprodukter kan spaltes til opnåelse af de optiske antipoder på sædvanlig måde, f.eks. ved kromatografi eller krystallisation.
De hidtil ukendte forbindelser fremstillet ifølge opfindelsen 25 kan anvendes i form af farmaceutiske produkter, til hvilket formål de blandes med en eller flere farmaceut i sk acceptable ikke-toksiske bærere og/eller de sædvanlige hjælpestoffer, der er velegnede til enteral, dvs. oral indgift, eller til parenteral indgift, f.eks. injektion.
30
Den effektive orale dosis er af størrelsesordenen fra 0,5 til 25 mg/kg, og den effektive intravenøse dosis er af størrelsesordenen fra 0,1-10 mg/kg.
35 De følgende eksempler belyser opfindelsen.
7
DK 163997 B
Eksempel 1 17g-methvlamino-5a-androstan-3g,l6a-diol-3-acetat.
5 3j8,16a-dihydroxy-5a-androstan-17-on-diacetat (18,8 g) blev op løst i en opløsning af methylamin i ethanol (33%, 188 ml), og opløsningen blev omrørt i 45 minutter, i hvilket tidsrum der udfældedes et farveløst fast stof. Natriumborhydrid (10 g) blev sat portionsvis til den under omrøring dannede suspensi-10 on, idet temperaturen blev holdt under 26°C. Efter 1% times forløb blev der tilsat vand, og produktet blev filtreret fra og vasket med vand. Det rå stof blev opløst i methylendichlo-rid, og opløsningen blev vasket med vand, tørret (MgSO^j), inddampet, og resten (16,2 g) blev krystalliseret fra ether til 15 opnåelse af 170-methy 1 ami no-5a-androstan-3j8,16a-dio 1-3-acetat (12,2 g) som prismer, smeltepunkt 197-199°C, [a]g -18° (C 1,0).
Eksempel 2 20 a) 178-methvlamino-5a-androstan-38,16a-diol
Hydrolyse af 17/3-methylamino-5a-androstan-3j3,16a-diol-3-ace-tat (4,9 g) med vandig natriumhydroxid (4N) og ethanol og kry-25 stallisation af produktet fra isopropanol gav 17/3-methylamino-5a-androstan-3/5,16a-diol (3,0 g) som nåle, smeltepunkt 262-263eC [a]0Et0H -9,0° (C 1,0).
b) 176-methy1amino-5a-androstan-38,16a-dio1maleat 30 På tilsvarende måde som beskrevet i det efterfølgende referenceeksempel A blev 17j8-methylamino-5a-androstan-3/S, 16a-diol omdannet til 170-methyl ami no-5a-androstan-3/3,16a-diolmal eat.
Produktet blev krystalliseret fra ether/ethano 1 til dannelse 35 af en analytisk prøve, smeltepunkt 124-126°C, [a]oMeOH -4,0° (C 0,6).
Referenceeksempel A
8
DK 163997 B
En opløsning af 17a-formamido-160-hydroxy-5a-androstan-3-on-ethylenacetal 5,2 g) i tør tetrahydrofuran (182 ml) blev dryp-5 pet til en omrørt suspension af 1 i thiumalumi niumhydrid (2,6 g) i tetrahydrofuran (78 ml) ved 0°C. Kølebadet blev fjernet, og den omrørte suspension blev opvarmet under tilbagesvaling og under en nitrogenatmosfære i 5 timer. Blandingen blev afkølet, vand blev tildryppet, og det faste stof blev fjernet ved fi 1 — 10 trering gennem dicalite. Filteret blev vasket med varmt tetrahydrof uran og den samlede mængde filtrat og vaskevæske blev inddampet til opnåelse af 16/S-hydroxy-17a-methy 1 ami no-5a-an-drostan-3-on-ethylenacetat som en farveløs rest (5,0 g).
15 En opløsning af resten (5,0 g) i vandig eddikesyre (10%, 100 ml) blev opvarmet på et vandbad i 45 minutter, hvorpå vand og trækul blev tilsat. Blandingen blev omrørt i kort tid og derpå filtreret. Natriumhydroxid (4N) blev tilsat til en isafkølede opløsning, og blandingen blev ekstraheret med methylen-20 dichlorid. Ekstrakterne blev vasket med vand, tørret (MgS04) og inddampet til opnåelse af en fast rest (3,1 g), der blev opløst i methylendichlorid (30 ml). En opløsning af maleinsyre (1/1 g) i acetone (20 ml) blev tilsat, og opløsningsmidlet blev afdampet til opnåelse af en gummi (2,9 g), der blev om-25 krystalliseret fra methylendichlorid/acetone til opnåelse af 16|S-hydroxy-17a-methylenami no-5a-androstan-3-on-maleat (2,2 g). Endnu en omkrystallisation fra methylendichlorid/acetone gav en analytisk prøve, smeltepunkt 194-203eC, [ajgDMSO +12* (C 2,1).
30
En prøve af maletatet blev opløst i vand, natriumhydroxid (2N) blev tilsat, og opløsningen blev ekstraheret med methylendichlorid. Ekstrakten blev vasket med vand, tørret (MgS04) og inddampet, og resten blev krystalliseret fra methylendichlo-35 rid/ether til opnåelse af 16jS-hydroxy-17a-methylamino-5a-an-drostan-3-on som prismer, smeltepunkt 167-174°C, [a]g -2° (C 0,9).
9
DK 163997 B
Eksempel 3 a) 17/3-methvlami no-16a-tetrahvdropyranv1 oxv-5a-androstan-3/3-ol 5 17j8-methylamino-5a-androstan-3/3, l6a-diol-3-acetat (10 g) blev omdannet til hydrochloridet. Dihydropyran (10 ml) og p-toluen-sulfonsyre (1,0 g) blev sat til en omrørt opløsning af hydrochloridet (10 g) i chloroform (100 ml), hvilket giver en farveløs suspension, der blev omrørt ved stuetemperatur i 35 mi-10 nutter til dannelse af en opløsning. Efter yderligere 1 times forløb blev opløsningsmidlet afdampet til opnåelse af en fast rest (10,5 g), der blev opløst i ethanol (105 ml). Opløsningen blev opvarmet under tilbagesvaling i 2 timer med natriumhydroxidopløsning (10,5 ml, 4N), afkølet, og vand blev tilsat 15 til opnåelse af et fast stof, der blev filtreret og tørret (8,5 g). Krystallisation af produktet tre gange fra ether gav ren 17/3-me thyl am i no-16a-tetrahydropyrany loxy-5a-androstan-3/3-ol (6,6 g) som en blanding af diastereoisomere, smeltepunkt 105-120eC.
20 b) 16a-hvdroxy-176-methvlami no-5«-androstan-3-on
En opløsning af 17/3-methyl ami no-16a-tetrahydropyranyl oxy-5a-androstan-3/3-ol (8,5 g) i methylendichlorid (175 ml) blev sat 25 til en omrørt suspension af pyridiniumchlorchromat (25,5 g) og natriumacetat (5,1 g) i methylendichlorid (175 ml), og blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 2 timer. Vand blev tilsat efterfulgt af vandig natriumhydroxid (4N), og methylen-dichloridlaget blev vasket med yderligere portioner af natri-30 umhydroxidopløsning og vand, tørret (MgS04) °9 inddampet til dannelse af en gummi (6,7 g). En opløsning af produktet i iseddikesyre (100 ml) og saltsyre (2N, 10 ml) blev opvarmet på et vandbad i 45 minutter og henstillet 1 time. Vandig natriumhydroxid (4N) blev tilsat under isafkøling, og blandingen 35 blev ekstraheret med chloroform. Chloroformekstrakterne blev vasket med vand, tørret (MgS04) og inddampet under reduceret tryk til opåelse af en fast rest (4,2 g), der blev sønderdelt
DK 163997B
10 med ether til opnåelse af 16g-hydroxy-17j3-methy1 ami no-5a-an-drostan-3-on (3,4 g). Krystallisation fra methylendichlorid/ ether gav en analytisk prøve, smeltepunkt 170-174°C, [a]ø +4° (C 0,7).
5 c) 16g-hvdroxy-17g-methvlami no-5a-androstan-3-on-maleat
En prøve af 16a-hydroxy-17£-methylamino-5a-androstan-3-on blev omdannet til maleatet, der blev krystalliseret fra methylendi-10 chlorid/acetone til dannelse af rent 16g-hydr0xy-17/3-methyl-amino-5a-androstan-3-on-maleat som prismer, smeltepunkt 204-207 0 C, [<x3dDMS0 +8° (C 1,0).
Eksempel 4 15 176-methyl ami no-5a-androstan-36,16a-diol-3-acetat-hvdrochlori d
En kold (0eC) opløsning af hydrogenchlorid (2 g) i methanol (10 ml) blev tilsat under omrøring til en opløsning af 17j8-me-20 thylamino-5o-androstan-3ø,16a-diol-3-acetat (16 g) i methanol (16 ml) og chloroform (48 ml) ved 0°C. Ether (300 ml) blev tilsat til udfældning af 17j3-methy 1 amino-5a-androstan-3/3,16g~ diol-3-acetathydrochloridet som prismer (16 g), smeltepunkt >270°C (dekomponering), [g]ø +113° (C 1,04 i MeOH).
25
Eksempel 5 178-ami no-5a-androstan-3g,16a-diol 30 En opløsning af diboran i tetrahydrofuran (257 ml, 1M) blev dryppet til en omrørt opløsning af 3β,16g-bis(acetyloxy)-5g-androstan-17-on-oximacetat (11,7 g) i tetrahydrofuran (257 ml) ved 0°C under en nitrogenatmosfære. Opløsningen blev henstillet ved stuetemperatur natten over, hvorpå der forsigtigt blev 35 tilsat vand (35 ml) til den afkølede (0°C), omrørte opløsning. Tetrahydrofuran blev afdesti1 leret og erstattet med ethanol (400 ml) og natriumhydroxidopløsning (12 ml, 4N), og opløsnin-
DK 163997 B
η gen blev opvarmet under tiIbagesvaling i 3 timer. Opløsningen blev koncentreret og afkølet, vand (100 ml) og koncentreret saltsyre (12 ml) blev tilsat, og opløsningen blev opvarmet på et vandbad i 1 time. Vandig natriumhydroxid (2N) blev derpå 5 sat til den afkølede opløsning til udfældning af produktet, som blev filtreret fra, vasket med vand og tørret i vakuum til opnåelse af 17/5-amino-5a-androstan-3g,16a-diol (6,7 g), smeltepunkt 234-237°C (dekomponering), [a]g -3,8° (C 1,1 i MeOH).
10 Eksempel 6 17g-amino-5g-androstan-3g,16a-diol (Z)-2-buten-dioat (1:1) (salt) 15 En opløsning af maleinsyre (2,5 g) i ethanol (25 ml) blev sat til en opløsning af 17g-amino-5a-androstan-3g,16a-diol (6,6 g) i ethanol (300 ml). Afdampning af opløsningsmidlet og krystallisation af resten fra methanol/ethylacetat gav 17g-amino-5a-androstan-3g,16a-diol (Z)-2-butendioat (1:1) (salt) som pris-20 mer (3,1 g), smeltepunkt 193-197°C, [a]g -9e, (C, 0,9 i MeOH).
Eksempel 7 17g-am i no-5a-androstan-3g,Ιβα-diol-3-acetat 25
En opløsning af 3g,16a-dihydroxy-5a-androstan-17-ondiacetat (11,0 g) i ethanol/ammoniak (50%, 555 ml) blev omrørt ved stuetemperatur i 25 minutter. Natriumborhydrid (5,5 g) blev tilsat, og opløsningen blev omrørt i yderligere 25 minutter og 30 derpå koncentreret. Vand blev tilsat, og det udfældede produkt blev ekstraheret med methylendichlorid. Ekstrakterne blev vasket med vand, tørret (MgSO/j), inddampet, og den faste rest blev omdannet til en blanding af hydrochlorider, hvorfra det i vand uopløselige 17g-amino-5a-androstan-3g,16a-diol-3-acetat-35 hydrochlorid let blev isoleret som prismer (4,0 g), smeltepunkt 220°C (svedning), [a]oDMSO -31° (C 1,3). Natriumhydroxid (2N) blev sat til det vandige filtrat til udfældning af et 12
DK 163997 B
gelatinøst fast stof, som blev ekstraheret med methylendichlo-rid. Ekstrakterne blev vasket med vand, tørret (MgS04) og inddampet til opnåelse af urent 17£-amino-5a-androstan-3/3,16a-diol-3-acetat.
5
Eksempel 8 a) 17g-methvlami no-androst-5-en-36,16a-diol-3-acetat 10 3j3,16a-bis(acetyloxy)-androst-5-en-17-on (2,04 g) blev opløst i methylaminopløsning (20,4 ml, 33¾ i ethanol), og opløsningen blev omrørt ved stuetemperatur i 20 minutter, i hvilket tidsrum 17,17-methyliminet udkrystalliseredes. Natriumborhydrid (1,02 g) blev portionsvis sat til den omrørte suspension, idet 15 temperaturen blev holdt under 25°C. Efter 1¾ times forløb blev methylaminoverskuddet fjernet under reduceret tryk, vand (200 ml) blev tilsat, og blandingen blev ekstraheret med dichlorme-than. Ekstrakterne blev vasket med vand, tørret (Na2S04) og inddampet til dannelse af et hvidt skum (2,07 g). Krystallisa-20 tion heraf fra dichlormethan/ether gav rent 17/3-methylamino-androst-5-en-3/S,16a-diol-3-acetat som nåle, (1,74 g, 91,6%), smeltepunkt 192-194°C, [a]g -79,4° (C 0,75 i CHCI3).
b) 17g-methyl am i no-androst-5-en-3jS, 16q-diol 25
Natriumhydroxidopløsning (1,63 ml, 4N) blev sat til en opløsning af 170-methylamino-androst-5-en-3g,16a-diol-3-acetat (1,63 g) i ethanol (32,6 ml), og den resulterende opløsning blev tiIbagesvalet i 1 time. Vand (350 ml) blev tilsat, og det 30 udfældede råprodukt blev filtreret fra og vasket med vand. Produktet blev opløst i en blanding af dichlormethan og methanol (= 1:1) og behandlet med trækul. Efter filtrering gennem dicalite blev filtraterne inddampet til tørhed, og det resulterende mælkehvide faste stof blev krystalliseret fra metha-35 nol/dichlormethan/ether til opnåelse af rent 17g-methylamino-androst-5-en-3g,16a-diol som nåle (1,25 g, 86,8%), smeltepunkt 241-246°C (dekomponering), [a)o -100,2° (C 0,93 i pyridin).
Eksempel 9 13
DK 163997 B
17g-methylamino-androst-5-en-3|3, Ιβα-diol (Z)- 2-bute ndi oat 5 17/3-methy 1 ami no-androst-5-en-3/S, 16a-diol (1,15 g) blev suspenderet i methanol (23 ml), og en opløsning af maleinsyre (0,42 g) i methanol (4,2 ml) blev tilsat. Den resulterende opløsning blev behandlet med trækul, filtreret, og filtratet blev inddampet under reduceret tryk. Krystallisation af resten fra 10 acetone gav rent 17/3-methyl ami noandrost-5-en-3/3,16a-di ol (Z)-2-butendioat (1:1) (salt) som et amorft fast stof (1,42 g, 90,4%), smeltepunkt 135eC-(bl iver blødt)-145eC, [a]g -55,4e (C 0,83 i DMSO).
Eksempel 10 a) 5a, 6g-dichlor-17/S-methvlamino-5a-androstan-3i8, 16a-diol- 3-acetat 20 3β, 16a-bis(acetyloxy)-5a-androstan-17-on (15 g) blev sat til en omrørt opløsning af methylamin i ethanol (150 ml, 35% m/m) ved 0eC. Efter 3 minutters forløb var der opnået fuldstændig opløsning, hvorefter 17,17-methyliminorne! 1 emproduktet fældede ud efter 9 minutters forløb. Efter 35 minutters forløb blev 25 natriumborhydrid (7,5 g) tilsat portionsvis under omrøring til den afkølede (0°C) suspension, og omrøringen blev fortsat i l% time. Vand blev tilsat til udfældning af produktet, der blev filtreret fra og vasket med vand. Produktet blev opløst i chloroform, opløsningen blev tørret (MgS04) og inddampet, og 30 den faste rest blev krystal 1iseret fra dichlormethan/ether til opnåelse af 5a,6/3-dichloi—17/3-methylamino-5a-androstan-3/3,16a-diol-3-acetat som prismer (13,0 g), smeltepunkt 208*C (dekom-ponering, [a]ø ~ 68° (c l»2 i CHC13).
35 14
DK 163997 B
b) 5a,6g-dichlor-176-methvlaminoandrostan-361l6a-diol
En omrørt suspension af 5a,6j3-dichlor-17/3~methylamino-5a-an-drostan-3/3,16a-diol-3-acetat (13 g) i methanol (105 ml) og 5 vandig kaliumhydroxidopløsning (3,9 ml, ION) blev opvarmet under tilbagesvaling i 1 time, afkølet, og vand blev sat til for at udfælde produktet som et hvidt fast stof, der blev filtreret fra og vasket med vand (vægt 11 g). Omkrystall isation af en prøve fra methanol gav 5a, 6j3-dichlor-17/3-methylamino-5a-10 androstan-30,16a-diol som prismer, smeltepunkt 194-195°C (de-komponering).
c) 5a,6<8-dichlor-17g-methvlamino-5a-androstan-3g, 16a-diol-hy-drochlorid 15
Hydrogenchloridgas blev sendt gennem en opløsning af 5a,6j3-di-ch 1 or-17/3-methy 1 ami no-5a-androstan-3|3,16a-diol (7,2 g) i methanol (15 ml) og chloroform (72 ml), hvilket giver et farveløst bundfald. Afdampning af opløsningsmidlet gav en farveløs 20 rest, som blev opvarmet med acetone, filtreret og tørret i vakuum til opnåelse af 5a,6/3-dichlor-17/5-methylamino-5a-andro-stan-3/3,16a-diol-hydrochlorid som prismer (7,5 g), smeltepunkt >210°C (dekomponering), [a]g -57,1° (C 1,1 i EtOH).
25 d) 16a-hvdroxv-17jS-methyl ami noandrost-4-en-3-on
Lithiumchlorid (3,7 g) blev sat til N,N-dimethylformamid (74 ml) opvarmet til 100°C i et si 1 iconvæskebad og under en tør n i t rogen at mosf ære. 5a, 6|3-dichl or-17/3-methyl ami no-5α-and ro- 30 stan-3/5,15a-diol-hydrochlorid (7,4 g) blev tilsat, og opløs ningen blev opvarmet til 100-115°C i 3¾ time under en nitrogenatmosfære. Opløsningen blev afkølet, og natriumhydroxidopløsning (4N) blev tilsat til udfældning af produktet som et fint mælkehvidt fast stof, der blev filtreret fra og vasket 35 med vand. Produktet blev opløst i chloroform/methanol, og opløsningen blev vasket til neutral reaktion med vand, tørret (MgS04) og inddampet til opnåelse af et cremefarvet fast stof
DK 163997 B
15 (4,38 g). Krystallisation fra acetone gav 16a-hydroxy-17/3-me-thylaminoandrost-4-en-3-on som prismer (2,47 g), smeltepunkt 198-201°C (dekomponering), [a]ø +78° (C 1,0 i CHC13).
5 Eksempel 11 16a-hvdroxy-178-methvlaminoandrost-4-en-3-on (Z)-2-butendioat (1:1) (salt) 10 En opløsning af maleinsyre (0,73 g) i ethanol (15 ml) blev sat til en opløsning af 16a-hydroxy-17/3-methyl ami noandrost-4-en-3-on (2 g) i dichlormethan (15 ml) og ethanol (15 ml). Afdampning af opløsningsmidlet gav en fast rest, som blev krystalliseret fra dichlormethan/acetone til opnåelse af 16a-hydroxy-15 17/3-methylaminoandrost-4-en-3-on (Z)-2-butendioat som prismer (2,65 g), smeltepunkt 193eC (dekomponering), [a]g +114° (C 0,88 i EtOH) .
Eksempel 12 20 a) 16α-hydroxy-178-(N-trifluoracetvlmethvlamino)-androst-4-en- 3-on 16a-hydroxy-17/3-methylaminoandrost-4-en-3-on (3,5 g) blev sat 25 til en kold (0eC) opløsning af trifluoreddikesyreanhydrid (4 ml) i pyridin (21 ml). Opløsningen blev omrørt ved stuetemperatur i 1¾ time, afkølet, hvorpå vand blev tilsat til udfældning af produktet som et gult fast stof. Krystallisation fra ether/n-hexan gav l6a-hydroxy-17j3-(N-tr i f luoracetylmethylami-30 no)-androst-4-en-3-on som gule prismer (1,9 g), smeltepunkt 217-220°c, [a]D +5,7° (C 1,06 i CHC13).
b) 16g-acetyloxy-178-(N-trifluoracetvlmethylamino)-androst-4-en-3-on
En opløsning af 16a-hydroxy-l7/3-(N-trifluoracetylmethylamino)-androst-4-en-3-on (1,8 g) i pyridin (9 ml) og eddikesyreanhy- 35 16
DK 163997 B
drid (3,6 ml) blev stillet til side ved stuetemperatur i 3 timer. Koldt vand (0°C) blev tilsat til udfældning af produktet, et lysegult fast stof, der blev filtreret fra og vasket med vand. Opløsningen blev tørret (MgS04) og inddampet til 5 dannelse af en gul gummi (1,98 g). Krystallisation fra di-chl ormethan/ethanol gav 16a-acety 1 oxy-17j3-(N-tr if 1 uoracety 1 -methy1 ami no)-androst-4-en-3-on som prismer (1,4 g), smelte punkt 173-174°C, [a]g +10,9° (C 0,9 i CHC13).
10 c) 16a-hvdroxv-17/S-met hyl am i noandrosta-l,4-dien-3-on (Z)-2-butendioat (1;1) (salt)
En opløsning af 16a-acetyloxy-17/S-(N-trifluoracetylmethylami-no)-androst-4-en-3-on (1,88 g) og diphenylselensyreanhydrid 15 (1,7 g) i chlorbenzen (39 ml) blev opvarmet under tilbagesva ling i 1 time. Opløsningen blev afkølet, toluen blev tilsat, og opløsningen blev filtreret gennem en søjle (7,5 cm x 2,5 cm) af silicagel (0,063-0,2 mm). Eluering med toluen fjernede diphenyselenid. Eluering med ether gav en fraktion, der blev 20 inddampet til tørhed til opnåelse af 16a-acetyloxy-17/J-(N-trifluoracetylmethylamino)-androsta-l,4-dien-3-on som en gul gummi (1,52 g). En opløsning af produktet i ethanol (40 ml) og vandig natriumhydroxidopløsning (3 ml, 4N) blev opvarmet under tilbagesvaling i IH time. Opløsningen blev koncentreret og af-25 kølet, hvorpå der blev tilsat vand til udfældning af et mælkehvidt fast stof, som blev filtreret fra, vasket med vand og tørret i vakuum til opnåelse af 16a-hydroxy-17/3-methylamino-androsta-1,4-dien-3-on (1 g). Produktet blev opløst i ethanol (20 ml), hvorpå der blev tilsat en opløsning af maleinsyre 30 (0,37 g) i ethanol (10 ml), og den resulterende opløsning blev behandlet med trækul, filtreret og inddampet til opnåelse af en lysegul gummi (1,44 g). Krystallisation fra acetone gav 16a-hydroxy-17j5-methyl ami no-androsta-l,4-dien-3-on (Z)-2-bu-tendioat (1:1) (salt) som farveløse prismer (0,88 g), smelte-35 punkt 184-191°C (dekomponering), [a]D +14,2° (C 0,88 i EtOH).
DK 163997 B
Eksempel 13 17 a) 175-methvTaim'noøstra-1.3,5(10)-trien-3,16a-diol og dets hvdrochlor i d 5 3,16a-dihydroxyøstra-l,3,5(10)-trien-17-on diacetat (32,4 g) blev omrørt med methylaminopløsning (324 ml, 33% i EtOH) i 20 minutter. Natriumborhydrid (16,2 g) blev sat portionsvis til den omrørte opløsning, idet temperaturen blev holdt under 10 25 ® c. Efter 1% times forløb blev methylaminen fjernet under reduceret tryk, og resten blev syrnet med saltsyre (5N). Blandingen blev gjort basisk igen med mættet kaliumbicarbonatop-løsning til opnåelse af et råprodukt, der blev filtreret fra, vasket med vand og suspenderet i methanol. Suspensionen blev 15 kogt i 5 minutter, afkølet og filtreret til opnåelse af rent 17/3-methylaminoøstra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diol som et amorft fast stof (23,5 g, 89%), smeltepunkt 242-246®C (dekompone-ring), [a]D +48° (C 1,0 i DMSO).
20 Hydrochloridet blev opnået på sædvanlig måde som prismer (me-thanol/ether), smeltepunkt >300°C (dekomponering), [a]ø +45® (C 0,9 i DMSO).
Indvirkning af acetylchlorid på det ovenfor opnåede hydrochlo-25 rid i eddikesyre gav 3,16a-diacetatet.
b) dl-17g-methylaminoøstra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diol og dets hvdrochlor i d 30 Ved at starte med dl-3,16a-dihydroxyøstra-l,3,5(lo)-trien-17-on-diacetat gav fremgangsmåden fra eksempel 13a) dl-17/3-meth-ylaminoøstra-1,3,5(10)-trien-3,16a-diol og dets hydrochlorid.
35
DK 163997 B
18 c) ent-17g“methvlaminoøstra-l,3.5(10)-trien-3,16a-diol og dets hydrochlorid På tilsvarende måde som beskrevet i eksempel 13a) blev titel-5 forbindelserne fremstillet ved at starte med ent-3,16a-dihy-droxyøstra-1,3,5(10)-trien-17-on. ent-170-methy1 aminoøstra- l,3,5(10)-trien-3,16a-diol har et smeltepunkt på 240-245°C (dekomponering) og [a]ø -48° (C 1,0 i DMSO). Hydrochloridet smeltede ved en temperatur over 300®C under dekomponering, 10 [a]D -45® (C 0,9 i DMSO).
Referenceeksempel B
En opløsning af methylamin i ethanol (510 ml, 33% m/m) blev 15 afkølet til 5°C i et isvandbad. Kølebadet blev fjernet, og 3,Ιδβ-bis(acetyloxy)-østra-1,3,5(10)-trien-17-on (51 g) blev sat til den omrørte opløsning. Opløsningen blev omrørt i 30 minutter, afkølet til 0°C og natriumborhydrid (25,5 g) blev tilsat portionsvis. Suspensionen blev omrørt i 2% time ved 20 stuetemperatur, hvorpå der blev tilsat vand, og den omrørte blanding blev destilleret til fjernelse af methylamin, og størstedelen af ethanolet. Resten blev syrnet med saltsyre (5N), derpå blev der tilsat fast natriumcarbonat, indtil blandingen var alkalisk. Det udfældede produkt blev filtreret fra, 25 vasket med vand og tørret i vakuum (vægt 25,6 g).
En mættet opløsning af hydrogenchloridgas i methanol (250 ml) blev sat til en opløsning af produktet (19 g) i methanol (12 1), og opløsningen blev koncentreret til 1 liter og afkølet 30 til opnåelse af 17/S-methylaminoøstra-l,3,5(10)-trien-3,16/3-diol-hydrochlorid som prismer (11,7 g), smeltepunkt større end 300®C (dekomponering).
35
DK 163997 B
Eksempel 14 19 a) 176-methyl ami noøstra-1,3,5(10)-trien-3,16a-diol iZ)-2-butendioat (1:1) (salt) 5 170-roethylaminoøstra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diol (130 g) blev opløst i methanol (13 1), og opløsningen blev filtreret til fjernelse af uvedkommende stof. Maleinsyre (50 g) i methanol (800 ml) blev tilsat, og den resulterende opløsning blev kon-10 centreret til lavt volumen under reduceret tryk. Den resulterende opløsning blev tilbagesvalet med carbon (18 g), filtreret gennem dicalite-pude og yderligere reduceret med hensyn til volumen. Tilsætningen af ether gav rent 176-methylamino-østra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diol (Z)-2-butendioat (1:1) (salt) 15 som et amorft fast stof (130 g, 72,2%), smeltepunkt 161-168*0 (dekomponering), [a]g +37,6° (C 0,89 i EtOH).
b) dl-176-methvlami noøstra-1,3,5(10)-trien-3,16a-di ol (Z) — 2 — butendioat (1:1) (salt) 20
Den samme fremgangsmåde som angivet ifølge a) ovenfor gav, når den blev gennemført på dl -170-methy 1 ami noøstra-1,3,5(10)-tri-en-3,16a-diol, (Z)-2-butendioatet deraf.
25 c) ent-176-methvlaminoøstra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diol (Z)-2-butendioat (1:1) (salt)
Den samme fremgangsmåde som ifølge a) ovenfor gav, når den blev gennemført på ent-17/3-methylaminoøstra-l,3,5(10)-trien-30 3,16a-diol, (Z)-2-butendioatet deraf med smeltepunktet 159- 167*0 (dekomponering), [a]g -37,8* (C 0,9 i EtOH).
35
DK 163997 B
20
Eksempel 15 a) 17g-(N-formyl-N-methyl amino)-østra-1,3,5(10)-trien-3,16a-diol 5
Natrium (1,91 g) blev portionsvis sat til en suspension af 17/3-methylaminoøstra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diol (6,0 g) i ethylformiat (60 ml) og ethanol (30 ml). Den resulterende opløsning blev omrørt i 2 timer, hvorpå der blev tilsat metha-10 nol til opløsning af det udfældede natriumsalt. Opløsningen blev syrnet med 5N saltsyre og vand (500 ml) blev tilsat til udfældning af det rå produkt, der blev filtreret fra og vasket med vand. Krystallisation fra dichlormethan/methanol gav en blanding af rotamere former af 17/3-(N-f ormyl-N-methyl ami no) -15 østra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diol som prismer (5,41, 82,5%), smeltepunkt 272-276°C, [a3d ±0° (c l*2 1 pyridin).
b) 176-di methyl ami noøstra-1,3,5(10)-trien-3,16a-di ol 20 En suspension af 17/8-(N-formyl-N-methy1amino)-østra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diol (5,41 g) i tetrahydrofuran (110 ml) blev holdt ved 10°C, medens 1ithiumaluminiumhydrid (5,41 g) blev tilsat portionsvis. Den resulterende blanding blev tilbagesva-let i 5 timer, hvorpå overskud af 1ithiumaluminiumhydrid blev 25 dekomponeret ved omhyggelig tilsætning af vand. Blandingen blev fortyndet med en blanding af lige dele tetrahydrofuran og ethylacetat (500 ml) og tilbagesvalet i 3 timer. De uorganiske salte blev filtreret fra og vasket med tetrahydrofuran/ethyl-acetat (500 ml, 1:1), og filtratet blev inddampet til tørhed.
30 Det resulterende råprodukt blev krystalliseret fra dichlormethan/methanol til opnåelse af rent 17/5-dimethyl ami noøstra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diol som et amorft fast stof (3,83 g, 73,9%), smeltepunkt 240-242°C, [a]o +43,4° (C 1,33 i pyridin).
35 21
DK 163997 B
c) ent-17jB-dimethylami noøstra-1,3,5(10)-trien-3, 16a-diol
Fremgangsmåden ifølge a) og b) ovenfor gav, når den blev gennemført på ent-17/5-methylaminoøstra-l,3,5(10)-trien-3,16a-5 diol, ent-17jS“dimethylaminoøstra-1,3,5(10)-trien-3,16a-diol, smeltepunkt 238-241°C, [a]g -43,3® (C 1,3 i pyridin).
Eksempel 16 10 a) 17j5-d i methyl ami noøstra-1,3,5(10)-trien-3.16a-diol fZ)-2-butendioat (1:1) (salt) 17/5-methylaminoøstra-l, 3,5 (10)-trien-3,16a-diol (1,7 g) blev opløst i dichlormethan (17 ml), og en opløsning af maleinsyre 15 (0,63 g) i methanol (6,3 ml) blev tilsat. Den resulterende op løsning blev inddampet til et lille volumen, og acetone blev tilsat til opnåelse af ren 170-dimethylaminoøstra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diol {Z)-2-butendioat (1:1) (salt) som prismer (1,76 g, 75,5%), smeltepunkt 188-194°C, [aJD +36,1° (C 0,98 i 20 MeOH).
b) ent-178-di methyl ami noøstra-1,3,5(10)-trien-3,16a-diol (Z) -2-butendioat (1:1) (salt) 25 Fremgangsmåden ifølge a) ovenfor gav, når den blev gennemført på ent-17/S-dimethylaminoøstra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diol, (Z)-2-butendioatet (1:1) deraf, smeltepunkt 187-193°C, [a]g -36® (C 1,0 i MeOH).
30 Eksempel 17 a) 17/3-methvlami noøstra-1,3,5 (10)-trien-3,16a-dio1-3-methyl-ether og dets hvdrochlorid 35 3,16a-di hydroxyøstra-1,3,5(10)-trien-17-on-16-acetat-3-methyl ether (28,2 g) blev sat til methylamin (282 ml, 33% i ethanol), og den resulterende opløsning omrørt ved stuetemperatur
DK 163997 B
22 i 20 minutter. Natriumborhydrid (14,1 g) blev portionsvis sat til opløsningen, idet temperaturen blev holdt under 25°C. Efter 1% times forløb blev methylaminen fjernet under reduceret tryk, og vand (2 1) blev tilsat. Det udfældede produkt blev 5 filtreret, vasket med vand, opløst i methanol, og uvedkommende stof fjernet ved filtrering. Opløsningen blev koncentreret, og ether blev tilsat til opnåelse af 17/5-methylaminøstra-l, 3,5 (10)-trien-3,16a-diol-3-methy1ether som nåle, (24,1 g, 93%), smeltepunkt større end 170eC (dekomponering), [a]g +45° (C 1,2 10 i DMSO).
Hydrochloridet blev opnået på sædvanlig måde som prismer (MeOH-Et20), smeltepunkt større end 180°C (dekomponering), [a]D +50° (C 1,0 i DMSO) .
15 b) dl-178-methylaminoøstra-l,3,5(10)-trien-3,16a-diol-3-me-thvlether og dets hvdrochlorid
Fremgangsmåden ifølge a) ovenfor gav, når den blev gennemført 20 på dl-3,16a-dihydroxyøstra-l,3,5(10)-trien-17-on-16-acetat-3-methylether, titelforbindelsen og dets hydrochlorid.
c) ent-176-methvlaminoøstra-1,3,5(10)-trien-3.Ιβα-diol-3-me-thvlether og dets hvdrochlorid 25
en t-17/3-met hyl am i noøstra-1,3,5(10)-trien-3,16a-diol-3-methyl-ether med smeltepunkt 164-166°C og [a]o -55,8° (C 1,0 i CHC13) blev opnået ved spaltning af dl-3-methyletheren fra eksempel 16b) under anvendelse af kamfer-1o-sul fonsyre til fremsti 11 i ng 30 af den diastereoisomere blanding, som derpå underkastes fraktioneret krystallisation efterfulgt af alkalisk hydrolyse. Sædvanlig syreadditionssaltdannelse gav hydrochloridsaltet, smeltepunkt større end 285eC (dekomponering), [a]g -50,5° (C
1,0 i DMSO).
35
DK 163997 B
Eksempel 18 23 a) dl-17g-methvlamino-5tt-østran-3g,16a-diol (Z)-2-butendioat 5 På tilsvarende måde som beskrevet i eksemplerne 1 og 2, idet der startes med dl-3£, 16a-dihydroxy-5a-østran-17-on-diacetat, blev titelforbi ndel sen fremstillet.
t>) dl_-16a-hydroxy-17lS-methvl am i no-5ft-østran-3-on (Z)-2-buten-10 d i oat På tilsvarende måde som beskrevet i eksempel 3, idet der startes med dl-17j3-methylamino-5a-østran-3/3,16a-diol-3-acetat, blev titelforbindelsen fremstillet.
15 c) ent-17g-methvlamino-5a-østran-3<S. 16a-dio1 (Zl-2-butendioat og den tilsvarende 3-oxoforbindelse dl-170-methylami no-5a-østran-30f 16a-diol og den tilsvarende 20 3-oxoforbindelse blev spaltet i overensstemmelse med standardfremgangsmåder ved reaktion med dibenzoylvinsyre, efterfulgt af fraktioneret krystallisation og alkalisk hydrolyse og de opnåede ent-17g-methylamino-5a-østranforbindelser blev omdannet til (Z)-2-butendioatet deraf.
25
Eksempel 19 a) 1-methyl-176-methvlam i noøstra-1,3,5(10)-trien-3,16a-diol 30 Fremgangsmåden fra eksempel 13a) (første del) gav, når den blev gennemført på 3,16a-diacetoxy-l-methyløstra-l,3,5(10)-trien-17-on, l-methy 1-17j3-methy 1 am i noøstra-1,3,5(10)-trien- 3,16a-diol, smeltepunkt 215-231°C, [a]ø +105,7° (C 1,2 i pyri-din).
35
DK 163997 B
24 b) l-methyl-17fi-methvlaminoøstra-1,3,5(10)-trien-3, 16a-diol-hydrochlor i d På tilsvarende måde som beskrevet i referenceeksempel B blev 5 forbindelsen fra eksempel 19a) omdannet til dets hydrochlorid, smeltepunkt 280-291°C (dekomponering), [<x]q +115,4° (C 1,13 i methanol).
Eksempel 20 10 178-aminoøstra-1,3.5(10)-trien-3,16g-diol-citrat (1;1) (salt) På tilsvarende måde som beskrevet i eksempel 7 blev 3,16a-di-hydroxyøstra-1,3,5(10)-trien-17-on-diacetat omdannet med en 15 mættet opløsning af ammoniak i ethanol og i nærværelse af en molekylsigte af type 3Å, efterfulgt af natriumborhydridreduk-tion af 17-iminmel lemproduktet, til 17/5-ami noøstra-1,3,5 (10) -trien-3,16a-diol. Reaktion af sidstnævnte forbindelse med citronsyre gav 17£-aminoøstra-1,3,5(10)-trien-3,16a-diol-citrat 20 (1:1) (salt), smeltepunkt større end 220°C (dekomponering), [a]ø +24° (C 0,9 i dimethylsulfoxid).
Eksempel 21 25 176-methylaminoøstra-1,3.5(10)-tri en-3,16a-diol methansul fonat (1:1) (salt) På tilsvarende måde som beskrevet i eksempel 14 blev 17j3-me-thylaminoøstra-l,3,5(10)-trien-3,16g-diol omsat med methansul-30 fonsyre til opnåelse af titelforbindelsen, smeltepunkt 268-270°C, [a]D +43,8° (C 1,05 i EtOH).
35
Eksempel 22 25
DK 163997 B
a) 17/3-ethyl ami noøstra-1,3,5(10)-trien-3,16a-diol (Z)-2-buten-dioat (1:1) (salt).
5 På tilsvarende måde som beskrevet i eksempel 13 blev 3,16a-di-hydroxyøstra-l,3,5(10)-trien-17-on-diacetat omdannet med eth-ylamin til 17-ethyliminmellemproduktet, der blev reduceret med natriumborhydrid. Hydrolyse med kaliumbicarbonat, efterfulgt 10 af behandling med maleinsyre, gav titelforbindelsen, smeltepunkt 147 e C (dekomponering), [a]ø +32,9° (C 1,07 i dimethyl-sulfoxid).
b) 17g-isopropyl ami noøstra-1,3.5(10)-trien-3.16a-diol-citrat 15 (1:1) fsalt) På tilsvarende måde som beskrevet i eksempel 13 blev 3,16a-di-hydroxyøstra-l,3,5(10)-trien-17-on-diacetat omdannet med iso-propylamin til 17-isopropyliminmellemproduktet, der blev redu-20 ceret med natriumborhydrid. Hydrolyse med kaliumbicarbonat, efterfulgt af behandling med citronsyre, gav titelforbi ndel-sen, smeltepunkt 206-209°C (dekomponering), [a]ø +41,6° (C 1,1 i dimethyl sulfoxid).
25 Eksempel 23 17/3-di met hyl am i noøstra-1,3,5(10)-trien-3,16a-diol-3-acetat
Acetylering af forbindelsen fra eksempel 15b) med acetylchlo-30 rid i pyridin gav det tilsvarende 3-acetat i blanding med en ringe mængde af 3,Ιβα-diacetatet. Isolering ved krystallisation gav titelforbindelsen, smeltepunkt 173-175°C, [a]ø +31,9° (C 0,86 i ethanol).
35
DK 163997 B
26
Eksempel 24 a) 176-methylami noøstra-1,3,5(10)-trien-3,16a-dio1-3-ethvl -ether-methansulfonat (1:1) (salt) 5
Indvirkning af natriummethoxid/ethyljodid på 170-(N-formy1-N-methylami no)-østra-1,3,5(10)-trien-3,16a-diol (ex eksempel 15a)) gav den tilsvarende 3-ethylether. Hydrolyse med metha-nol/kaliumhydroxidopløsning gav den tilsvarende 170-methylami-10 no-3,16a-diol-3-ethylether, som ved behandling med methan/sul-fonsyre, blev omdannet til titelforbindelsen, smeltepunkt 244-261eC, [a]q +47,1°.
b) 176-methvlaminoøstra-1,3,5(10)-trien-3,16a-diol-3-n-propyl-15 ether-methansulfonat (1:1) (salt)
En tilsvarende fremgangsmåde som beskrevet i eksempel 24a) under anvendelse af n-propyljodid i stedet for ethyljodid gav titelforbindelsen, smeltepunkt 218-228°C, [a]ø +45,7°.
20
Eksempel 25 ent-176-methvlami noøstra-1,3-5(10)-trien-3,16a-diol 25 ent-176-methy1 aminoøstra-1,3,5(10)-trien-3,16a-diol-3-methyl-ether (5,0 g) blev opvarmet i 200 ml hydrogenbromidsyreopløs-ning ved 100°C i 2¾ time. Sædvanlig isolering efter neturali-sation gav 3,8 g af titelforbi ndel sen, smeltepunkt 240-244°C dekomponering og [a]ø -47,5° (C 1,0 i dimethy1 sulfoxid).
30 35 27
DK 163997 B
Eksempel 26 178-methylami noøstra-1,3,5(10)-trien-3,16a-dio1-3-estere-male-at (1;l) salte 5
Behandling af 17/3-methy lam i noøstra-1 f 3,5 (10) -trien-3, l6a-diol med henzylchlorformiat i vandig acetone indeholdende kalium-carbonat gav 17-benzylcarbamatet.
10 Acetylering af 17-benzylcarbamatet med eddikesyreanhydrid i pyridin gav 3-acetatet. Hydrogenering i eddikesyre over pal ladi um-på-carbon decarboxylerede glat carbamatet til dannelse af 17β-methylaminoøstra-1,3,5(10)-trien-3,16a-diol-3-acetat. Smeltepunkt 194-196°C, [a]D +33,6° (C 1,0 i ethanol) (maleat).
15
Behandling af 17-benzylcarbamatet med natriumhydrid i tetrahy-drofuran og derpå med pivaloylchlorid gav 3-pivalatet. Hydrogenering over pal 1 adium-på-carbon i methanol gav 17/S-methyl-aminoøstra-1,3,5(10)-trien-3,16a-diol-3-pivalat. Maleat, smel-20 tepunkt 196-199°C, [a]D +35,6° (C 1,0 i ethanol).
En tilsvarende fremgangsmåde, men hvor pivaloylchloridet erstattes med propionylchlorid gav 17/5-methylaminoøstra-l,3,5 (10)-trien-3,16a-diol-3-propionat. Maleat, smeltepunkt 182-25 185®C, ta]g +33,8° (C 1,0 i ethanol).
Farmakologiske resultater
Arytmier fremkaldt af aconitin hos bedøvet mus.
30
Hanmus (CE/CFLP-stammen) vejende mellem 29 og 57 g bedøvedes med 60-90 mg/kg natriumpentobarbiton indgivet intraperitone-alt. Elektrokardiogrammet {standardvisning II) registreredes på et Devices M2 Recorder med AC-forforstærkning under anven-35 delse af subkutane stålnåle.
Aconitin (10 pg/ml i destilleret vand) i nfunderedes fra en Palmerpumpe med konstant output med en hastighed på 1,27 28
DK 163997 B
μ9/ιηιηυΐ gennem en stålnål indsat i en halevene. Den intrape-ritoneale vej blev valgt for prøveforbindelserne, for at undgå problemerne med indgivelse af vanduopløselige forbindelser (intravenøst indgivne suspensioner er uegnede til små dyr).
5 Prøveforbindelserne blev indgivet 30 minutter før aconitinin-fusion. Oralt indgivne lægemidler blev givet 1 time før aconi-ti n.
Tiden for forekomst af ventrikulære arytmier noteredes og den 10 mængde aconitin, der behøvedes (pg/kg legemsvægt) for at fremkalde dysrytmier, beregnedes. EDsø-værdier defineredes som den dosis af prøveforbindelse, der behøves til at hæve den arytmifremkaldende dosis af aconitin med 50% over det der behøves hos ubehandlede dyr. Log-dosis/reaktion-kurver konstru-15 eredes ved lineær regressionsanalyse. Antallet af dyr pr. gruppe var sædvanligvis 5.
Resultater 20 ED50 (mg/kg)
Forbindelse_i.p._p,o,_ 1 (kendt fra GB 1.439.605)_15_52_ 2 3,9 6,4 3 3,9 6,4 25 4 11,5 31,8 5 3,4 8,3 6 10,0 7 1,8 10,0 8 6,0 5,9 30 9 6,5 16,2 10 11,7 50,0 11 9,0 9,7 12 4,3 18,3 13 1,0 1,3 35 14 1,6 1,7
De afprøvede forbindelser er som følger: 29
DK 163997 B
1 = 3α-ami no-20-hydroxy-5a-androstan-17-on, HC1 2 = 17£-tnethylairnno-Al'3,5(10)_øStra-trien-3,16a-diol,HCl 3 = 17/3-methylamino-Ål/3/5(10)>østratrien_3>16a_diol_maleat 4 - 17)S-dimethylamino-Al»3f 5(10)_østratrien_3f 16a_dl.ol_maleat 5 5 = l-methyl-17jS-methylamino~Al/3,5(10)_østratrien-3,16a-di- ol,HC1 6 = 17£-ethylamino-Al'3'5(10)_østratrien-3,16a-diol-maleat 7 = 17|8-methyTamino-Al*3,5(10)-østratri*en_3> 16a_dl-ol.methan_ sul fonat 10 8 = 17|S-isopropylamino-Ål'3,5(10)_østratrien-3,16a-diol-ci- trat 9 = 170-dimethylamino-Al'3/5(10)_østratrien-3,16a-di ol-3-ace-tat-maleat 10 = 17j8-dimethylamino-Al»3,5(10)_øs.t:ra|:rien_3/i6a-diol-3-pi- 15 valat-maleat 11 = 17/3-methylamino-A*< 3/5(10)-0stratrien-3,16a-diol-3-ace- tat-maleat 12 = 178-methylamino-Al'3/5(10)_østratri-en_3f|ga_dl>oi_3_prOl.
pionat-maleat 20 13 = l-methyl-176-dimethylamino-Al'3,5(10)_østratrien-3,16a- di ol,HC1 14 = 1-methyl-170-dimethylaminoAl»3,5(10)-østratrien-3,16a-dιοί,HC1, 3-acetat.
25 Det fremgår af resultaterne at de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser er betydeligt mere aktive ved denne prøve i sammenligning med den fra GB patentskriftet kendte forbindelse.
30 Prøve med "isoleret marsvineatrium"
Antiarytmiske midler reducerer den maksimale følgefrekvens (MFF) hos elektrisk påvirkede atrium-præparater. Denne in-vi-tro metode giver en indikation for virkningerne hos potentiel-35 le antiarytmiske midler på cardial kontrakti1 itet.
30
DK 163997 B
Metode:
Hanmarsvin bedøvedes ved hjælp af et slag på hovedet og tømtes for blod. Hjertet blev fjernet og anbragt i en petriskål inde-5 holdende modificeret Ringer-Locke-opløsning med følgende sammensætning i g/1: natriumchlorid, 9,0; natriumbicarbonat, 0,15; kaliumchlorid, 0,42; calciumchlorid, 0,24; glucose, 1,0. Venstre atrium blev befriet for omgivende cardialvæv og blev anbragt i et 50 ml organbad indeholdende Ringer-Locke-opløs-10 ning ved en temperatur på 32eC og blev tilført gas omfattende 95% oxygen og 5% carbondioxid. En trækkraft på ca. 1 g påfør-tes vævet, og isometriske kontraktioner registreredes på en Devices M2 penneskriver under anvendelse af en kraftforskydningstransducer (Grass, FT 03C). Rektangulære impulser på 0,1 15 ms varighed blev leveret fra en SRI-stimulator med en hyppighed på 2 Hz ved supramaksimal spænding (15-40 V) gennem bipolære sølvelektroder. Atria fik lov til at ækvilibrere i en periode på 20 minutter, hvorefter MFF bestemtes ved at forøge stimuleringshyppigheden, indtil atria holdt op med at kontra-20 here for hver impuls. Stimuleringsfrekvensen reduceredes derefter til 2 Hz. Lægemidler, opløst i 0,9% saltvand, tilsattes kumulativt til organbadet med intervaller på 6 minutter. MFF bestemtes 5 minutter efter den forudgående lægemiddelti 1 sætning og der fik lov til at gå 1 minut, før forøgelse af bad- 25 koncentrationen af prøveforbindelse og atriumsamplitude for kontraktion (A) måltes lige før bestemmelse af MFF. ED25-vær- dier for depression af MFF og A blev opnået ud fra log-dosis/ reaktion-kurver konstrueret ved lineær regressionsanalyse. Forholdet mellem procent reduktion i A og procent reduktion i 30 MFF (ΔΑ/AMFF) beregnedes for hver undersøgt forbindelse. Procent ændring i MFF blev betegnet 25. Således er den procentuelle ændring i A den reaktion, der fremkaldes af den dosis af prøveforbindelsen, som reducerer MFF med 25%. Denne værdi (ΔΑ) blev opnået ud fra log-dosis/reaktions-kurver. Forholdet giver 35 en indikation for graden af depression i kontrakti1 i teten, når MFF er blevet reduceret med 25%. Således viser et lavt forhold en relativ lille depression af kontrakt il i tet.
Claims (1)
- 31 DK 163997 B Resultater ED25 (M x 10~5) Forbindelse_MFF A AA/AMFF 5 1 (kendt fra GB 1.439.605)_27,9 3,8_2,5 2 3,4 2,3 1,3 3 9,4 7,4 1,2 4 2,5 2,0 1,2 5 6,7 17,6 0,7 10 6 8,3 5,4 1,7 ^ 16,3 25,6 0,7 1 = 3a-amino-2/5-hydroxy-5a-androstan-17-on,HCl 2 » 17/3-methylamino-5a-androstan-3/5,16a-diol-maleat 15 3 = 17j3-amino-5a-androstan-3/3,16a-diol-ma1eat 4 = 17/3-methylamino-A5-androsten-30,16a-diol-maleat 5 = 16a-hydroxy-17j3-methy 1 ami no-A4-androsten-3-on-mal eat 6 = 17j3-methylamino-5a-androstan-3/5,16a-diol ,HC1, 3-acetat 7 = 16a-hydroxy-17j3-methylamino-Al'^-androstadien-3-on-maleat 20 De ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser er betydeligt mere aktive med hensyn til MFF og udviser en lavere grad af depression af kontrakti1 i teten sammenlignet med den kendte forbindelse. Dette betyder at de omhandlede forbindelser har 25 større styrke som antiarytmiske midler sammenlignet med den kendte forbindelse. Patentkrav. 30 Analogif remgangsmåde til fremstilling af 17/S-amino-16a-hydro-xy-steroider af androstan- og østran-rækken såvel som enantio-merer og racemater af disse steroider og farmaceutisk acceptable ugiftige syreadditionssalte deraf, hvilke steroider har 35 formlen I: 32 DK 163997 B /R1 ^ ΌΗ hvor Ri er hydrogen eller hydrocarbyl med 1-4 carbonatomer, R2 er hydrogen eller hydrocarbyl med 1-4 carbonatomer, ringen A 10 indbefattet carbonatomerne 6 og 9 har en af følgende konfigurationer: R6 Rs 15 eller- vkA. ; «ΑΑ , hvor R4 er en hydroxygruppe, en forestret hydroxygruppe eller 20 en forethret hydroxygruppe, R5 er oxygen eller H(R7), hvor R7 er hydroxy, en forestret hydroxygruppe eller en forethret hydroxygruppe, Rg er hydrogen eller methyl, og hvor de punkterede linier repræsenterer eventuelle dobbeltbindinger i stillingerne 4,5 eller 5,6, hvilke forestrede hydroxygrupper er valgt 25 blandt sådanne, der er afledt af en alifatisk, cykloali fatisk, aromatisk eller aralifatisk carboxyl syregruppe med 1-18 carbonatomer, og hvilke forethrede hydroxygrupper er valgt blandt sådanne, der er afledt af en alifatisk, aromatisk eller aralifatisk alkohol eller tetrahydropyranylalkohol, kende-30 tegnet ved, at man omsætter et tilsvarende 16a-acyloxy- 17-oxo-steroid med ammoniak, hydroxylamin eller hydrocarbyl-{l-4C)-amin i et passende opløsningsmiddel til dannelse af den tilsvarende 16aacyloxy-17-iminoforbindelse, 16a-acyloxy-17-oximforbindelse eller 16a-acyloxy-17-hydrocarbyl(1-4C)imino-35 forbindelse, som derpå reduceres til den tilsvarende 17/5-ami-no-16a-hydroxyf orbindel se eller 17/3-hydrocarby 1 (1 - 4 C) amino-16a-hydroxyforbindelse med et komplekst metalhydrid, hvorefter 33 DK 163997 B der i de således opnåede aminoalkoholer om ønsket indføres andre substituenter ved a) N-C^_4acylering af af 17-amino- eller 17-hydrocarbylamino-5 gruppen og reduktion af det dannede 17-amid eller 17-hydrocar- bylamid til en tilsvarende 17-hydrocarbylamino- eller 17-di-(hydrocarbyl)aminogruppe, b) oxidation af en 3-hydroxygruppe til en 3-oxogruppe, 10 c) reduktion af en 3-oxogruppe til en 3-hydroxygruppe, d) omdannelse af en A4-3-keton til en ål·4-3-keton, 15 e) acylering af en 3-hydroxygruppe med en alifatisk, cykloali-fatisk, aromatisk eller aralifatisk carboxylsyre med 1-18 car-bonatomer eller acylering af en 17/3-ami nogruppe eller en 17/5— hydrocarbylaminogruppe med en alifatisk, cykloalifatisk, aromatisk eller aralifatisk carboxylsyre med 1-18 carbonatomer 20 med efterfølgende reduktion af den dannede carbonylgruppe, f) forethring af en 3-hydroxygruppe med en forbindelse afledt af en alifatisk, aromatisk eller aralifatisk alkohol eller te-trahydropyranylalkohol, 25 g) hydrolyse af en acyloxygruppe eller ethergruppe, h) behandling af aminoforbindel sen med en uorganisk eller organisk syre til dannelse af et syreadditionssalt, og/eller 30 i) opspaltning af racemater ved kromatografering eller krystal 1 isation. 35
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8003053 | 1980-01-30 | ||
| GB8003053 | 1980-01-30 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK39981A DK39981A (da) | 1981-07-31 |
| DK163997B true DK163997B (da) | 1992-04-27 |
| DK163997C DK163997C (da) | 1992-09-21 |
Family
ID=10510984
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK039981A DK163997C (da) | 1980-01-30 | 1981-01-29 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 17beta-amino-16alfa-hydroxysteroider af androstan- og oestranraekken |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0033561B1 (da) |
| JP (1) | JPS56120699A (da) |
| AT (1) | ATE3298T1 (da) |
| AU (1) | AU542419B2 (da) |
| CA (1) | CA1167837A (da) |
| DE (1) | DE3160232D1 (da) |
| DK (1) | DK163997C (da) |
| ES (1) | ES498942A0 (da) |
| FI (1) | FI69631C (da) |
| GR (1) | GR73137B (da) |
| HU (1) | HU185441B (da) |
| IE (1) | IE51100B1 (da) |
| ZA (1) | ZA81348B (da) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19917930A1 (de) * | 1999-04-15 | 2000-10-19 | Schering Ag | Ent-Steroide als selektiv wirksame Estrogene |
| WO2002036605A2 (en) | 2000-11-03 | 2002-05-10 | Washington University | Estrone-derivatives having cytoprotective activity |
| JPWO2005026190A1 (ja) * | 2003-09-10 | 2010-02-25 | 学校法人日本大学 | アミノ化環状化合物の製造方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL104598C (da) * | 1959-07-23 | |||
| GB1439605A (en) * | 1972-07-14 | 1976-06-16 | Akzo Nv | 2beta-hydroxy-3-alpha-amino-steroids and derivatives thereof and the processes for their preparation |
| GB2030569A (en) * | 1978-10-03 | 1980-04-10 | Akzo Nv | Amino hydroxy steroids and derivatives thereof |
-
1981
- 1981-01-19 ZA ZA00810348A patent/ZA81348B/xx unknown
- 1981-01-20 DE DE8181200066T patent/DE3160232D1/de not_active Expired
- 1981-01-20 AT AT81200066T patent/ATE3298T1/de active
- 1981-01-20 EP EP81200066A patent/EP0033561B1/en not_active Expired
- 1981-01-21 IE IE107/81A patent/IE51100B1/en not_active IP Right Cessation
- 1981-01-28 GR GR63992A patent/GR73137B/el unknown
- 1981-01-28 AU AU66649/81A patent/AU542419B2/en not_active Ceased
- 1981-01-29 ES ES498942A patent/ES498942A0/es active Granted
- 1981-01-29 FI FI810255A patent/FI69631C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-01-29 HU HU81201A patent/HU185441B/hu not_active IP Right Cessation
- 1981-01-29 CA CA000369677A patent/CA1167837A/en not_active Expired
- 1981-01-29 JP JP1218781A patent/JPS56120699A/ja active Granted
- 1981-01-29 DK DK039981A patent/DK163997C/da not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0033561A1 (en) | 1981-08-12 |
| FI69631C (fi) | 1986-03-10 |
| ES8300788A1 (es) | 1982-11-16 |
| ZA81348B (en) | 1982-02-24 |
| DK163997C (da) | 1992-09-21 |
| DE3160232D1 (en) | 1983-06-16 |
| EP0033561B1 (en) | 1983-05-11 |
| ATE3298T1 (de) | 1983-05-15 |
| HU185441B (en) | 1985-02-28 |
| AU542419B2 (en) | 1985-02-21 |
| JPH0115518B2 (da) | 1989-03-17 |
| IE51100B1 (en) | 1986-10-01 |
| CA1167837A (en) | 1984-05-22 |
| JPS56120699A (en) | 1981-09-22 |
| FI810255L (fi) | 1981-07-31 |
| AU6664981A (en) | 1981-08-06 |
| DK39981A (da) | 1981-07-31 |
| GR73137B (da) | 1984-02-07 |
| ES498942A0 (es) | 1982-11-16 |
| IE810107L (en) | 1981-07-30 |
| FI69631B (fi) | 1985-11-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU780989B2 (en) | 3alpha-hydroxy-3beta methoxymethyl-21-heterocycle substituted steroids with anesthetic activity | |
| US4045574A (en) | D-homo-20-ketopregnanes | |
| EP0208497A2 (en) | Diamino-androstane derivatives | |
| US2708651A (en) | Water-soluble esters of pregnanolones | |
| US2541104A (en) | 17(alpha)-hydroxy-20-ketosteroids and process | |
| US3872091A (en) | New 2{62 , 16{62 -diamino-androstanes and their preparation | |
| DK163997B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 17beta-amino-16alfa-hydroxysteroider af androstan- og oestranraekken | |
| US2656349A (en) | 14,15-oxides of the cyclopentanopolyhydrophenanthrene and polyhydrochrysene series | |
| JP2834651B2 (ja) | １６位が四級アンモニウム基で置換されたアンドロスタン誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの製造法 | |
| US3502657A (en) | Production of 2,3-epithiosteroids | |
| US4584289A (en) | 14-aminosteroid derivatives, application in therapy and process of preparation | |
| US3862196A (en) | Novel 2{62 -hydroxy-3{60 -amino-steroids and derivatives thereof and the processes for their preparation | |
| US3639598A (en) | Anti-inflammatory compositions and method | |
| US3189597A (en) | 3-glycosides of 17-amino-3-hydroxy-5-androstenes | |
| US3159643A (en) | 6-methylene-3-oxo-delta4 steroids and process for preparation of same | |
| US3232930A (en) | 16beta-(optionally substituted)-aminopregn-5-ene-3beta, 17alpha, 20-triols, 21-oxygenated, 6-methyl, 5,6-dihydro, and 9(11)-dehydro compounds corresponding and derivatives thereof | |
| US2965640A (en) | 16-nu-substituted steroids and process for manufacturing same | |
| EP0066468B1 (en) | 11-alpha-amino-androstanes | |
| US3511859A (en) | 2,3-diazido/diamino-5alpha-androstan-17-ones and derivatives thereof | |
| EP0072894A1 (en) | Cyano-steroid compound and preparation thereof | |
| CA1136122A (en) | ANTI-ARRYTHMIC 3.beta.-AMINO-2.beta.-HYDROXY STEROIDS OF THE ANDROSTANE, OESTRANE AND PREGNANE SERIES | |
| US3070507A (en) | Novel corticoids from delta16-20-ketoalkenyl adducts | |
| US3706737A (en) | Novel 5beta,19-(epoxyethanoimino)-steroids | |
| US3461142A (en) | 3-desoxy-pregnenes | |
| US3798214A (en) | Process for the manufacture of new steroid epoxides of the 19-norpregnene series |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |