FI69631C - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 17beta-amino-16alfa-hydroxisteroider av androstan- och estranserier samt av enantiomerer och racemat och farmaceutisktgodtagbara syraadditionssalter av dessa - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 17beta-amino-16alfa-hydroxisteroider av androstan- och estranserier samt av enantiomerer och racemat och farmaceutisktgodtagbara syraadditionssalter av dessa Download PDFInfo
- Publication number
- FI69631C FI69631C FI810255A FI810255A FI69631C FI 69631 C FI69631 C FI 69631C FI 810255 A FI810255 A FI 810255A FI 810255 A FI810255 A FI 810255A FI 69631 C FI69631 C FI 69631C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- amino
- group
- diol
- hydroxy
- acyloxy
- Prior art date
Links
- QZLYKIGBANMMBK-UGCZWRCOSA-N 5α-Androstane Chemical compound C([C@@H]1CC2)CCC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CCC[C@@]2(C)CC1 QZLYKIGBANMMBK-UGCZWRCOSA-N 0.000 title claims abstract description 10
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 2
- 101100148710 Clarkia breweri SAMT gene Proteins 0.000 title 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 title 1
- 238000005057 refrigeration Methods 0.000 title 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 33
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 16
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 11
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 claims abstract description 10
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 10
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims abstract description 6
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- -1 imino compound Chemical class 0.000 claims description 29
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 24
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 11
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 10
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 10
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 9
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 7
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000002162 estranes Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 claims description 5
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000006181 N-acylation Effects 0.000 claims description 2
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 50
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 10
- GRXPVLPQNMUNNX-MHJRRCNVSA-N estrane Chemical class C1CC2CCCC[C@@H]2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CCC[C@@]1(C)CC2 GRXPVLPQNMUNNX-MHJRRCNVSA-N 0.000 abstract description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 77
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 27
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 22
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 14
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 11
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 11
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 9
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 8
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 6
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 6
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 6
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XFSBVAOIAHNAPC-XTHSEXKGSA-N 16-Ethyl-1alpha,6alpha,19beta-trimethoxy-4-(methoxymethyl)-aconitane-3alpha,8,10alpha,11,18alpha-pentol, 8-acetate 10-benzoate Chemical compound O([C@H]1[C@]2(O)C[C@H]3[C@@]45C6[C@@H]([C@@]([C@H]31)(OC(C)=O)[C@@H](O)[C@@H]2OC)[C@H](OC)[C@@H]4[C@]([C@@H](C[C@@H]5OC)O)(COC)CN6CC)C(=O)C1=CC=CC=C1 XFSBVAOIAHNAPC-XTHSEXKGSA-N 0.000 description 5
- XFSBVAOIAHNAPC-UHFFFAOYSA-N Aconitin Natural products CCN1CC(C(CC2OC)O)(COC)C3C(OC)C(C(C45)(OC(C)=O)C(O)C6OC)C1C32C4CC6(O)C5OC(=O)C1=CC=CC=C1 XFSBVAOIAHNAPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 229940039750 aconitine Drugs 0.000 description 5
- STDXGNLCJACLFY-UHFFFAOYSA-N aconitine Natural products CCN1CC2(COC)C(O)CC(O)C34C5CC6(O)C(OC)C(O)C(OC(=O)C)(C5C6OC(=O)c7ccccc7)C(C(OC)C23)C14 STDXGNLCJACLFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 5
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 5
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 5
- MSEZLHAVPJYYIQ-VMXHOPILSA-N (8s,9s,10r,13s,14s)-10,13-dimethyl-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CCC[C@@]1(C)CC2 MSEZLHAVPJYYIQ-VMXHOPILSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 4
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002085 enols Chemical class 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 4
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 4
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 244000166102 Eucalyptus leucoxylon Species 0.000 description 3
- 235000004694 Eucalyptus leucoxylon Nutrition 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 3
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 description 3
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 3
- NPOMSUOUAZCMBL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethoxyethane Chemical compound ClCCl.CCOCC NPOMSUOUAZCMBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 229950010765 pivalate Drugs 0.000 description 3
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 3
- AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzoquinone Chemical compound O=C1C=CC(=O)C=C1 AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 2
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 2
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 2
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 2
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 2
- FDSGHYHRLSWSLQ-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;propan-2-one Chemical compound ClCCl.CC(C)=O FDSGHYHRLSWSLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- WHQLQYRFIHPMNA-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;oxolane Chemical compound C1CCOC1.CCOC(C)=O WHQLQYRFIHPMNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006170 formylation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N n-propyl iodide Chemical compound CCCI PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 150000003128 pregnanes Chemical class 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N selenium dioxide Chemical compound O=[Se]=O JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- AFGDPPHTYUQKOF-QAGGRKNESA-N (8r,9s,10r,13s,14s)-10,13-dimethyl-1,2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-one Chemical compound C1CCC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC=C21 AFGDPPHTYUQKOF-QAGGRKNESA-N 0.000 description 1
- DNXHEGUUPJUMQT-LISAXSMJSA-N (8s,9r,13r,14r)-3-hydroxy-13-methyl-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthren-17-one Chemical compound OC1=CC=C2[C@@H]3CC[C@@](C)(C(CC4)=O)[C@H]4[C@H]3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-LISAXSMJSA-N 0.000 description 1
- IQUXBKUKXDWZLA-VMXHOPILSA-N (8s,9s,10r,13s,14s)-10,13-dimethyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CCC[C@@]1(C)CC2 IQUXBKUKXDWZLA-VMXHOPILSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 2-(oxan-2-yloxy)oxane Chemical group O1CCCCC1OC1OCCCC1 HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFVSLWJGURQFMC-UHFFFAOYSA-N 2-cyclooctylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1CCCCCCC1 SFVSLWJGURQFMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 3-(5-amino-1h-indol-3-yl)-2-azaniumylpropanoate Chemical compound C1=C(N)C=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- AWQSAIIDOMEEOD-UHFFFAOYSA-N 5,5-Dimethyl-4-(3-oxobutyl)dihydro-2(3H)-furanone Chemical compound CC(=O)CCC1CC(=O)OC1(C)C AWQSAIIDOMEEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CONKBQPVFMXDOV-QHCPKHFHSA-N 6-[(5S)-5-[[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]methyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]-3H-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)C[C@H]1CN(C(O1)=O)C1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1 CONKBQPVFMXDOV-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- TVEXGJYMHHTVKP-UHFFFAOYSA-N 6-oxabicyclo[3.2.1]oct-3-en-7-one Chemical compound C1C2C(=O)OC1C=CC2 TVEXGJYMHHTVKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 244000025254 Cannabis sativa Species 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical group COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- HETCEOQFVDFGSY-UHFFFAOYSA-N Isopropenyl acetate Chemical compound CC(=C)OC(C)=O HETCEOQFVDFGSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006036 Oppenauer oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M Pentobarbital sodium Chemical compound [Na+].CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)[N-]C1=O QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNEDKVNOOUXJMU-OYNJSTQKSA-N [(13s)-1-acetyloxy-13-methyl-17-oxo-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthren-4-yl] acetate Chemical compound C12CC[C@]3(C)C(=O)CCC3C2CCC2=C1C(OC(C)=O)=CC=C2OC(=O)C KNEDKVNOOUXJMU-OYNJSTQKSA-N 0.000 description 1
- 125000004036 acetal group Chemical group 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 1
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L chromic acid Substances O[Cr](O)(=O)=O KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006356 dehydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- NTBIYBAYFBNTCD-UHFFFAOYSA-N dibenzoyl 2,3-dihydroxybutanedioate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OC(=O)C(O)C(O)C(=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 NTBIYBAYFBNTCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHHZOYXKOICLGH-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethanol Chemical compound CCO.ClCCl FHHZOYXKOICLGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- FBTFEMIXBHYMCH-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid;heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCC(O)=O FBTFEMIXBHYMCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000107 effect on infarction Effects 0.000 description 1
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 1
- 229960003399 estrone Drugs 0.000 description 1
- PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethoxyethane Chemical compound CCO.CCOCC PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 1
- ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hexane Chemical compound CCOCC.CCCCCC ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;methanol Chemical compound OC.CCOCC MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.CCOC(C)=O UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N formestane Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1O OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N furo[3,4-b]pyrazine-5,7-dione Chemical compound C1=CN=C2C(=O)OC(=O)C2=N1 AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 description 1
- 210000005003 heart tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 210000005246 left atrium Anatomy 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- ORQWTLCYLDRDHK-UHFFFAOYSA-N phenylselanylbenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Se]C1=CC=CC=C1 ORQWTLCYLDRDHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- CASUWPDYGGAUQV-UHFFFAOYSA-M potassium;methanol;hydroxide Chemical compound [OH-].[K+].OC CASUWPDYGGAUQV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NCMZQTLCXHGLOK-ZKHIMWLXSA-N prasterone acetate Chemical compound C([C@@H]12)C[C@]3(C)C(=O)CC[C@H]3[C@@H]1CC=C1[C@]2(C)CC[C@H](OC(=O)C)C1 NCMZQTLCXHGLOK-ZKHIMWLXSA-N 0.000 description 1
- 229950005326 prasterone acetate Drugs 0.000 description 1
- RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N propanoyl chloride Chemical compound CCC(Cl)=O RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 229910052702 rhenium Inorganic materials 0.000 description 1
- WUAPFZMCVAUBPE-UHFFFAOYSA-N rhenium atom Chemical compound [Re] WUAPFZMCVAUBPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002545 silicone oil Polymers 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- RPACBEVZENYWOL-XFULWGLBSA-M sodium;(2r)-2-[6-(4-chlorophenoxy)hexyl]oxirane-2-carboxylate Chemical compound [Na+].C=1C=C(Cl)C=CC=1OCCCCCC[C@]1(C(=O)[O-])CO1 RPACBEVZENYWOL-XFULWGLBSA-M 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001302 tertiary amino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000006257 total synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
- C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
- C07J71/001—Oxiranes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0051—Estrane derivatives
- C07J1/0059—Estrane derivatives substituted in position 17 by a keto group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0051—Estrane derivatives
- C07J1/0062—Estrane derivatives substituted in position 17 alfa not substituted in position 17 beta
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0005—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring the nitrogen atom being directly linked to the cyclopenta(a)hydro phenanthrene skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0005—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring the nitrogen atom being directly linked to the cyclopenta(a)hydro phenanthrene skeleton
- C07J41/0011—Unsubstituted amino radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0005—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring the nitrogen atom being directly linked to the cyclopenta(a)hydro phenanthrene skeleton
- C07J41/0027—Azides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
- C07J71/0036—Nitrogen-containing hetero ring
- C07J71/0042—Nitrogen only
- C07J71/0052—Nitrogen only at position 16(17)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
- C07J71/0036—Nitrogen-containing hetero ring
- C07J71/0057—Nitrogen and oxygen
- C07J71/0068—Nitrogen and oxygen at position 16(17)
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
1 69631
Menetelmä androstaani- ja estraanisarjojen uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten 1 7/S-amino-l 6c*·-hydroksisteroidien, niiden enantiomeerien, rasemaattien ja farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi 5
Keksinnön kohteena on menetelmä androstaani- ja estraanisar jojen uusien 1 7/*-amino-1 öo^hydroksisteroidien sekä niiden enantiomeerien ja rasemaattien ja farmaseuttisesti hyväksyttävien myrkyttömien happoadditiosuolojen valmistami-10 seksi, joilla steroideilla on sydämen rytmihäiriöitä vastustavat ominaisuudet.
GB-patenttijulkaisussa 1 108 563 on kuvattu sellaisia androstaani-, estraani- ja pregnaanisarjojen aminosteroide-ja, joissa on 2^-asemassa hydroksyyli- tai asyylioksiryhmä 15 ja 3<>-asemassa tertiäärinen aminoryhmä. Joidenkin näistä yhdisteistä on todettu vaikuttavan rytmihäiriöiden vastaisesti. Terapeuttisella annostasolla näillä yhdisteillä on kuitenkin myös ei toivottua vaikutusta, kuten kouristuksia aiheuttavaa ja paikallispuudutusvaikutusta, mikä estää 20 niiden kliinisen käytön.
GB-patenttijulkaisussa 1 439 605 on kuvattu sellaisia androstaani-, estraani- ja pregnaanisarjojen aminosteroide-ja, joiden 2/,'-asemassa on hydroksyyli- tai asyylioksiryhmä ja 3c*^asemassa primaarinen aminoryhmä. Näillä yhdisteillä 25 on antiarytmiavaikutusta, ja niiltä puuttuu olennaisesti kouristus- ja paikallispuudutusvaikutus.
Yllättäen on nyt todettu, että sellaiset uudet androstaani- ja estraanisar jo jen steroidit, joiden 1 7/^-asemassa on primaarinen, sekundaarinen tai tertiäärinen aminosubsti-30 tuentti ja 16<*-asemassa hydroksyyliryhmä, ovat vahvasti vaikuttavia antiarytmisiä aineita.
Keksinnön kohteena on siten menetelmä androstaani-ja estraanisar jojen uusien 17/1-amino-16£*-hydroksisteroidien sekä niiden enantiomeerien ja rasemaattien ja farmaseutti-35 sesti hyväksyttävien myrkyttömien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, joilla steroideilla on sydämen rytmihäiriöitä 2 69631 vastustavat ominaisuudet ja joiden yleinen kaava on r<Rl 5 I I R2
f" ^ OH
f AT l 10 jossa on vety tai 1-4 hiiliatomia sisältävä hiilivetyryhmä, R2 on vety tai 1-4 hiiliatomia sisältävä hiilivetyryhmä, rengas A yhdessä hiiliatomien 6 ja 9 kanssa muodostaa konfiguraation: 15 R5 if · 1 : tai λ Λ E3 R4 4 20 jossa R^ on vapaa, esteröity tai eetteröity hydroksyyliryhmä, R^ on O tai H(Rg), jossa R^ on vapaa, esteröity tai eetteröity hydroksyyliryhmä, R5 on vety tai metyyli ja 25 katkoviivat tarkoittavat mahdollista kaksoissidosta 4,5-tai 5,6-asemassa.
Erityisen keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettujen yhdisteiden ryhmän muodostavat kaavan II
30 R
<7 \ : -' oh *8
A II
\A./ tl 35 3 69631 mukaiset yhdisteet ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät, myrkyttömät happoadditiosuolat, jossa kaavassa on vety tai metyyli, edullisesti metyyli, RQ on vety tai metyyli,
O
edullisesti vety ja renkaalla A on konfiguraatio 5 fio <#ιΓ . .
tai
r9 R11^S
10 joissa Rg on OH tai OCH3, edullisesti OH, R1Q on H tai CH3, R^ on O, H(/50H) tai H (/3-alkanoyylioksi /“1-4 C_7) , edullisesti O, sekä niiden enantiomeerit ja rasemaatit.
Uudet yhdisteet vaikuttavat antiartymisesti ja niillä on vain vähäisesti tai ei lainkaan hemodynaamista vaikutus-15 ta eivätkä ne tarvittavina annoksina aiheuta keskushermosto-stimulaatiota. Niillä on myös infarktia ennalta ehkäisevää ja lieventävää vaikutusta.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että vastaava 16o^-asyylioksi-1 7-oksosteroidi saatetaan rea-20 goimaan ammoniakin, hydroksyyliamiinin tai hydrokarbyyli-(1-4 C)-amiinin kanssa sopivassa liuottimessa, niin että saadaan vastaava 16c^-asyylioksi-1 7-iminoyhdiste, 16<7^asyy-lioksi-17-oksiimi tai 160-asyylioksi-17-hydrokarbyyli(1-4 C)-iminoyhdiste, joka sitten pelkistetään 1 7/?-amino-1 6o&-hydrok-25 si- tai 1 7/3-hydrokarbyyli (1-4 C) -amino-1 öo^-hydroksiyhdis-teeksi, minkä jälkeen näin saatuun aminoalkoholiin haluttaessa liitetään muita substituentteja siten, että a) N-asyloidaan 17-amino- tai 17-hydrokarbyyliamino-ryhmä ja pelkistetään 17-amidi tai 17-hydrokarbyyliamidi 30 17-hydrokarbyyliamino- tai 17-di(hydrokarbyyli)aminoryhmäk- si; b) hapetetaan 3-hydroksiryhmä 3-oksoryhmäksi; c) pelkistetään 3-oksoryhmä 3-hydroksiryhmäksi; 4 14 d) muutetaan Δ -3-ketoni Δ ' -3-ketoniksi; 35 e) asyloidaan 3-hydroksiryhmä tai 17/"-amino- tai hydrokarbyyliaminoryhmä; 4 69631 f) eetteröidään 3-hydroksiryhmä; g) hydrolysoidaan asyyli- tai eetteriryhmä; h) käsitellään aminoyhdistettä epäorgaanisella tai orgaanisella hapolla happoadditiosuolan muodostamiseksi ja/ 5 tai i) rasemaatit resolvoidaan kromatografisesti tai kiteyttämällä.
Lähtöaineina käytettäviä 16o^asyylioksi-17-oksosteroi-deja voidaan valmistaa vastaavista 1 606/ 1 7c*-epoksideista.
10 160L 1 7Öl-epoksideja voidaan valmistaa esimerkiksi vastaavista 17-ketoneista enoliasylaatiolla ja käsittelemällä saatuja Δ16-1 7-asyylioksisteroideja perhapolla, kuten peretikkaha-polla, perftaalihapolla tai perbentsoehapolla, jolloin saadaan 16ot, 1 76Xi-epoksi-1 7/^-asylaatti. Enoliasylointi voidaan 15 suorittaa esimerkiksi saattamalla 17-ketoni reagoimaan iso-propenyyliasylaatin, kuten isopropenyyliasetaatin kanssa happokatalysaattorin läsnäollessa. Muualla molekyylissä mahdollisesti olevat esteröityvät hydroksyyliryhmät, kuten 3-hydroksyyliryhmä, esteröityvät samanaikaisesti enoliasyloin-20 nin suorituksessa.
1 6ol, 176Xr-epoksi-17/?-asylaatti saadaan toisiintumaan vastaavaksi 1606-asyylioksi-17-ketoniksi esimerkiksi käsittelemällä perkloorihapolla etikkahapossa. Kuten edellä mainittiin saatetaan 16c*-asyylioksi-1 7-ketoni reagoimaan ammonia-25 kin tai alkyyliamiinin kanssa sopivassa liuottimessa, esim. etanolissa, jolloin saadaan vastaava 160-asyylioksi-17-imi-no- tai 16tf-asyylioksi-17-alkyyli-iminoyhdiste, joka sitten pelkistetään kompleksisella metallihydridillä, edullisesti natriumboorihydridillä 1 7/;-amino-1 6fl<*-hydroksi- tai 1 7/> — 30 alkyyliamino-16oi^hydroksiyhdisteeksi . Saattamalla 16o0-asyy-lioksi-17-ketoni reagoimaan hydroksyyliamiinin kanssa sopivassa liuottimessa, esim. etanolissa, edullisesti natrium-asetaatin läsnäollessa, saadaan 1 6oL-asyylioksi-1 7-oksiimia, joka hydraamalla, edullisesti asetyloidun johdannaisen muo-35 dossa 17-asetoksiimina, muutetaan vastaavaksi 17/-?-amino-16<*-hydroksiyhdisteeksi. Hydraamalla 17-asetoksiimi, edul- 5 69631 lisesti paineessa, saadaan 1 7^-asetamidi, josta hydrolysoimalla saadaan 1 7/^-aminoyhdiste. 1 7-asetoksiimin pelkistys voidaan suorittaa myös diboraanilla tetrahydrofuraanissa, jonka jälkeen 17/^-astamidi-välituote voidaan hydrolysoida 5 alkalilla 17^-aminoyhdisteeksi.
Kuten edellä kuvattiin, 1 6i*-asyylioksi-1 7-ketonin reaktiossa ammoniakin kanssa etanolissa saadaan 17-imino-yhdiste. Pelkistettäessä natriumboorihydridillä, saadaan 1 7/3-amino-1 6o^hydroksi- ja 1 7o(^amino-1 6ö^hydroksiyhdistei-10 den seos. Seoksen komponentit voidaan erottaa muuttamalla ne kloorivetyhapolla happoadditiosuolojen seokseksi, josta veteen liukenematon 1 7c<-amino-1 öo^-hydroksi-hydrokloridi voidaan helposti poistaa.
17-metyyliaminoyhdiste voidaan helposti valmistaa 15 vastaavasta 17-aminoyhdisteestä N-formyloimalla esimerkiksi reaktiossa etyyliformiaatin kanssa etanolissa natriumetok-sidin läsnäollessa ja pelkistämällä saatu 17-formamidosteroi-di esim. kompleksisella metallihydridillä, edullisesti li-tiumaluminiumhydridillä tetrahydrofuraanissa.
20 17-dimetyyliaminoyhdiste voidaan valmistaa toistamalla edellä mainittu N-formylointi ja pelkistys käyttäen 17-me-tyyliaminoyhdistettä.
17-isopropyyliyhdiste voidaan valmistaa edellä kuvatulla tavalla kondensoimalla 1 6<*-asyylioksi-17-ketoni iso-25 propyyliamiinin kanssa ja pelkistämällä välituotteena saatu 17-iminoyhdiste kompleksisella metallihydridillä. 17-isopropyyliyhdiste voidaan valmistaa myös kuumentamalla 1 6<si-hyd-roksi-1 7/?-aminoyhdistettä asetonin kanssa palautus jäähdytys-lämpötilassa esimerkiksi kolme vuorokautta,jolloin välituot-30 teenä saatu 17-isopropylideeni-iminoyhdiste, joka voidaan pelkistää kompleksisella metallihydridillä halutuksi 17/3-isopropyyliamino-16c6-hydroksiyhdisteeksi. Toinen reaktiotuote tämän 17/3-isopropyyliaminoyhdisteen valmistamiseksi käsittää 1 6ot-hydroksi-1 7/3-amiinin alkyloinnin jodipropaanilla 35 sopivassa liuottimessa, kuten dimetyyliformamidissa, kalium-bikarbonaatin läsnäollessa tavallisesti huoneen lämpötilassa useamman vuorokauden aikana, esim. neljän vuorokauden aikana.
6 69631 3-asemassa oleva substituentti ja renkaan A tai B kaksoissidos tai kaksoissidokset voivat olla jo lähtöaineessa, tai ne voidaan liittää tai muodostaa viereisten amino- substituenttien liittämisen jälkeen renkaaseen D.
4 5 5 Valmistettaessa Δ - tai Δ -yhdisteitä, käytetään läh töaineena sellaista, jossa jo on kaksoissidos 4,5- tai 5,6- 5 asemassa, esim. 3/*, 1 6d--diasetoksi- Δ -androsten-1 7-onia 4 tai 1 60*— asetoksi- Δ -androsteeni-3,1 7-dionia, joka saatetaan reagoimaan edellä kuvatulla tavalla, jolloin 17-imino-10 yhdisteen välityksellä saadaan vastaava 1Ίfi- (alkyyli)-amino-16o<^hydroksisteroidi. Lopputuote, jossa on 3f*-hydroksi- Δ -ryhmä, voidaan helposti muuttaa esim. Oppenauer-hapetuksel-la lopputuotteeksi, jossa on 3-okso- A -ryhmä.
Toisessa menetelmässä A - ja A -yhdsiteiden valmis-15 tamiseksi lähdetään dehydroepiandrosteroniasetaatista, 5,6-kaksoissidos suojataan muodostamalla dikloridi (kloorin ad-ditioreaktiolla saadaan 5j, ö/^-diklooriyhdiste) ja saadulla 5cf-, ö/^-diklooriyhdisteelle suoritetaan edellä kuvattu reak-tiosarja, esim. 16,17-aseman enoliasylointi, enoliasetaatin 20 reaktio peretikkahapon kanssa kloroformissa, jolloin saadaan 1 6oi, 1 7<*-epoksi-1 7-asetaatti, joka saatetaan toisiintu-maan BP3~eetteraatin avulla tolueenissa vastaavaksi 16oi-asetoksi-17-ketoniksi, joka sitten saatetaan reagoimaan edellä kuvatulla tavalla 17-iminoyhdisteen välityksellä vas-25 taavaksi bct-, ö/^-dikloori-l 7/*- (alkyyli) amino-1 6<*-hydroksiste-roidiksi. Käsittelemällä diklooriyhdistettä sinkkipölyllä etanolissa saadaan jälleen Δ^-yhdiste. Saattamalla 5Λ, 6(7-dikloori-3-hydroksiyhdiste reagoimaan litiumkloridin kanssa (kuumennus kolme tuntia 110°C:ssa dimetyyliformamidissa) 4 30 saadaan vastaava A -3-ketoni.
a 4 λ 1 4 Δ -3-ketoni voidaan helposti muuttaa A ' -3-ketonik- si tavanomaisella dehydrauksella, esimerkiksi reaktiossa seleenidioksidin tai sopivan kinonin, kuten diklooridisyaa-nibentsokinonin kanssa. Erityisen edullisesti dehydraus suo-35 ritetaan difenyyliseleenihappoanhydridillä liuottimessa, kuten klooribentseenissä, jolloin primaarinen tai sekundaarinen 17-aminoryhmä on tilapäisesti suojattu asyloimalla, li 7 69631 edullisesti trifluorietikkahappoanhydridillä pyridiinissä.
Kaikissa menetelmissä uusien yhdisteiden valmistamiseksi mahdolliset hydroksiryhmät 3- ja/tai 16-asemissa, mahdollinen oksoryhmä 3-asemassa ja mahdollinen (alkyyli)-5 aminoryhmä 17-aemassa suojataan tarvittaessa väliaikaisesti esteri- tai eetterimuodostuksella (hydroksiryhmä), asetaali-muodostuksella (oksoryhmä) tai asyyli-, karbamaatti- tai suolanmuodostuksella (aminoryhmä).
17-(alkyyli)aminoryhmän suojaaminen karbamaattina voi-10 daan suorittaa käsittelemällä 17-(alkyyli)amiinia alkyyli-tai aryylihalogeeniformiaatilla, kuten bentsyylikloorifor-miaatilla, jolloin saadaan vastaava alkyyli- tai aryylikar-bamaatti. Dekarboksylointi voidaan suorittaa hydraamalla sopivassa liuottimessa, kuten etikkahapossa tai metanolissa 15 jalometallikatalysaattorin läsnäollessa, kuten palladium/ hiilikatalysaattorin läsnäollessa, jolloin saadaan jälleen 17-(alkyyli)amiini.
Hydroksiryhmä voidaan asyloida alalla hyvin tunnetuin menetelmin, esimerkiksi reaktiossa orgaanisen karboksyyli-20 hapon tai sen funktionaalisen johdannaisen kanssa, kuten an-hydridin tai happokloridin kanssa, vettä sitovan aineen tai emäksen, kuten pyridiinin läsnäollessa.
3- ja/tai 16-asemissa tai aminoryhmässä mahdollisesti olevat asyyliryhmät voidaan hydrolysoida esim. alkalilla, 25 jolloin saadaan vapaa hydroksi- tai aminoryhmä.
4 5 Δ -, Δ - tai 5ctH-yhdisteen 3-asemassa mahdollisesti oleva hydroksiryhmä voidaan hapettaa vastaavaksi oksoryhmäk-si tunnetuin menetelmin, esimerkiksi kromihapolla rikkihapon läsnäollessa tai Oppenauer-menetelmällä.
30 Mahdollinen 3-oksoryhmä voidaan pelkistää S/^-hydroksi- ryhmäksi, esimerkiksi NaBH^rllä tai LiAlH^illä.
3- ja/tai 16-asemassa mahdollisesti oleva asyyliryhmä voi olla johdettu alifaattisesta, sykloalifaattisesta, aromaattisesta tai aralifaattisesta karboksyylihaposta, jossa 35 on 1-18 hiiliatomia, esimerkiksi etikkahaposta, propioniha- 8 69631 posta, pentaanihaposta, trimetyylietikkahaposta, heptaaniha-posta, dekaanihaposta, dodekaanihaposta, bentsoehaposta, Γ' ~ fenyylipropionihaposta, syklo-oktyylietikkahaposta, merihpih-kahaposta ym.
5 3- ja/tai 16-asemassa mahdollisesti oleva hydroksiryh- mä voidaan muuttaa hyvin tunnetuin menetelmin alifaattises-ta, aromaattisesta, aralifaattisesta tai heterosyklisestä hiilivedystä johdetuksi eetteriryhmäksi, kuten metyyli-, etyyli-, butyyli-, syklopentyyli-, sykloheksyyli-, tetra-10 hydropyranyylieetteriryhmäksi tms.
Suojaamiseen, kuten 16-aseman suojaamiseen, käytetty eetteriryhmä, kuten tetrahydropyranyylieetteriryhmä voidaan lohkaista happamissa olosuhteissa. Oksoryhmän suojaamiseen käytetyt asetaaliryhmät, kuten 3-asemassa oleva etyleeni-15 dioksi- tai dimetyylioksiryhmä voidaan helposti lohkaista käsittelemällä mineraalihapolla tai sulfonihapolla huoneen lämpötilassa tai kuumentamalla varovasti laimeassa etikka-hapossa .
Keksinnön mukaisten 17-aminoyhdisteiden happoadditio-20 suoloja voidaan valmistaa käsittelemällä aminoyhdistettä epäorgaanisella hapolla, kuten kloorivetyhapolla, bromivety-hapolla, fosforihapolla, typpihapolla tai orgaanisella hapolla, kuten sitruunahapolla, palorypälehapolla, meripihka-hapolla, maleiinihapolla tai sulfonihapolla.
25 Kaavan I mukaisten yhdisteiden enantiomeerejä voidaan valmistaa edellä kuvatulla tavalla luonnollisten isomeerien valmistuksen kanssa analogisesti käyttäen lähtöaineina enantiomeere ja, so. ent-epiandrosteronia, ent-estronia ym. Kaavan I mukaista rasemaatteja saadaan käyttämällä lähtöaineina 30 raseemisia yhdisteitä, esim. dl-estronia. Nämä lähtöaineina käytetyt 1- ja dl-steroidit ovat tunnettuja yhdisteitä, joita voidaan valmistaa totaalisynteesillä.
Välituotteiden tai lopputuotteiden raseemiset seokset voidaan jakaa optisiksi antipodeiksi tavallisella tavalla, 35 esim. kromatografia- tai kiteytysmenetelmällä.
9 69631
Keksinnön mukaisesti valmistettuja uusia yhdisteitä voidaan käyttää farmaseuttisten koostumusten muodossa, joita valmistetaan sekoittamalla ne yhden tai useamman farmaseuttisesti hyväksyttävän myrkyttömän kantaja-aineen ja/tai ta-5 vanomaisen laimennusaineen kanssa, joka sopii oraaliseen lääkeantoon tai parenteraaliseen lääkeantoon, esimerkiksi injektioksi.
Tehokas oraalinen lääkeannos on suuruusluokkaa 0,5 -25 mg/kg ja tehokas suonensisäinen lääkeannos on suuruus-10 luokkaa 0,1 - 10 mg/kg.
Uusien yhdisteiden biologinen aktiivisuus ilmenee seu-raavista farmakologisista vertailukokeista.
Akonitiini-indusoidut sydämen rytmihäiriöt nukutetuissa hiirissä.
15 Uroshiiret (CE/CFLP-kanta), joiden paino oli 29-57 g, nukutettiin 60-90 mg/kg natriumpentobarbitonilla vatsaonte-losisäisesti annettuna. Elektrokardiogrammi (Standard lead 11) rekisteröitiin Devices M2 Recorder-laitteella AC-preamp-lifikaatiolla käyttäen ihonalaisia teräsneuloja.
20 Akonitiini (10 ^ig/ml tislatussa vedessä) infusoitiin
Palmer vakiosyöttöpumpun avulla nopeudella 1,27 ^ug/min hän-tälaskimoon asennetun teräsneulan kautta. Vatsaontelosisäi-nen antotapa valittiin koeyhdisteille veteen liukenemattomien yhdisteiden annosteluongelman välttämiseksi (suonensi-25 säisesti annettavat suspensiot eivät sovellu pienille eläimille) . Koeyhdisteet annettiin 30 minuuttia ennen akonitii-ni-infuusiota. Suun kautta annettavat lääkeaineet annettiin tuntia ennen akonitiinia.
Aikakammion rytmihäiriöiden ilmestymiseen määritettiin 30 ja rytmihäiriöiden indusointiin tarvittava akonitiinimäärä (^g:na/kg ruumiinpainoa) laskettiin. E^-arvo on koeyhdiste-annos, joka tarvittiin rytmihäiriöitä indusoivan akonitiini-annoksen nostamiseksi 50 % yli käsittelemättömässä eläimissä tarvittavan määrän. Log annos/vaste -käyrät laskettiin 35 lineaarisen regressioanalyysin avulla. Eläinten lukumäärä _____ — 1” 1 o 69631 ryhmää kohti oli yleensä 5. Kokeen tulokset on esitetty taulukossa 1.
Taulukko 1 5 Yhdiste ED50 (m9/kg) _______i .p._p.o.
1 (tunnettu GB-patentti- julkaisusta 1439605) 15 52 10 2 3,9 6,4 3 3,9 6,4 4 11,5 31,8 5 3,4 8,3 15 6 10,0 7 1,8 10,0 8 6,0 5,9 9 6,5 16,2 10 11,7 50,0 20 11 9,0 9,7 12 4,3 18,3 13 1,0 1,3 14 1,61,7 25 Uudet yhdisteet ovat tässä kokeessa paljon tunnettua aktiivisemmat.
1 = 3(X-amino-2 p-hydroksi-5u(—androstan-1 7-oni-HCl 2 = 1 7/*-metyyliamino-A1 ' ^ ' 5 ^ ^ -estratrieeni-3 ,1 6od-dioli-HCl 30 3 = 1 7/3-metyyliamino- ^^ ^ -estratrieeni-3,16a-dioli- maleaatti 4 = 1 7/1-dimetyyliamino- · 3 > 5 (1 0) _estratrieeni~3,1 6rX-dioli-maleaatti 5 = 1-metyyli-1 7/2-metyyliamino-/^ ' ^ ^ ^-estratrieeni- 35 3,16ck-äioii-HCl 11 6 9631 6 = 1 7/3-etyyliamino-' 3'5 ^1 -estratrieeni-3,16ot-dioli-maleaatti 7 = 17/9-metyyliamino- ^ ' 3 ^ ^-estratrieeni-3,1 βυΐ-dioli-metaanisulfonaatti 1 3 5(10) 5 8 = 1 7(?-isopropyyliamino- Δ ' ' 1 -estratrieeni-3,16Λ- diolisitraatti 9 = 17/3-dimetyyliamino- A^,3,3^1°^-estratrieeni-3,16X-dioli-3-asetaattimaleaatti 10 = 1 7/,-dimetyyliamino- ' 3/3 ^ ^ -estratrieeni-3,1 6J.-dio-10 li-3-pivalaattimaleaatti 1 3 5 m 01 11 = 1 7/^-metyyliamino- Δ ' ' ' '-estratrieeni-3,1 6o(.-dioli- 3-asetaattimaleaatti 12 = 17/^-metyyliamino- ^ ' 3'3 ^ ^-estratrieeni-3,1 6 >.-dioli-3-propionaattimaleaatti 15 13 = 1-metyyli-1 7^-dimetyyliamino- '3'3^0^-estratrieeni- 3,16.*-dioli-HCl 14 1-metyyli-1 7/3-dimetyyliamino- ' 3'3 ^ -estratrieeni- 3,1 6oL-dioli-HCl-3-asetaatti
Sydämen supistuvuuskoe, mitattu eristettyä marsunsy-20 däneteistä käyttäen
Antiarytmia - aineet pienentävät sähkövirran vaikutuksen alaisina olevien eteisvalmisteiden maksimiseuraamistaa-juutta (MFF, maximum following frequency). Tämä in vitro-menetelmä osoittaa antiarytmia-aineiden vaikutuksen sydämen 25 supistuvuuteen.
Urosmarsut tainnutettiin iskulla päähän ja suonet laajennettiin. Sydän poistettiin ja siirrettiin petrimaljaan, joka sisälsi muunneltua Ringer-Locke-liuosta (natriumklori-dia 9,0 g/1, natriumbikarbonaattia 0,15 g/1, kaliumkloridia 30 0,42 g/1, kalsiumkloridia 0,24 g/1, glukoosia 1,0 g/1) va semmasta eteisestä poistettiin sitä ympäröivä sydänkudos ja eteinen siirrettiin 50 ml:n elinkylpyyn, joka sisälsi Ringer-Locke-liuosta lämpötilassa 32°C ja kaasutettu seoksella, jossa oli 95 % happea ja 5 % hiilidioksidia. Kudos 35 venytettiin 1 g:n painolla ja isometriset supistukset rekisteröitiin Device M2 -kynäpiirturilla käyttäen Grass 12 6 9631 (FT. 03C) painonsiirtämismuutinta. 0,1 millisekuntia kestävät kohtisuorat pulssit toimitettiin SRI-stimulaattorin avulla taajuudella 2 HZ supramaksimaalisella jännitteellä (15 -40 V) bipolaaristen hopeaelektrodien kautta. Sydämen eteisen 5 annettiin tasapainettua 20 minuuttia, jonka jälkeen MFF määritettiin lisäämällä ärsytystaajuus kunnes eteinen ei enää supistunut jokaisella impulssilla. Ärsytystaajuus vähennettiin sitten 2 HZ:ksi. 0,9 %:seen suolaliuokseen liuotetut lääkkeet lisättiin kumulatiivisesti elinkylpyyn 6 mi-10 nuutin väliajoin. MFF laskettiin 5 minuutin kuluttua edellisestä lääkkeenlisäyksestä ja minuutin annettiin kulua ennen koeyhdistepitoisuuden nostamista kylvystä. Kammion supistus-amplitudi (A) mitattiin juuri ennen MFF:n arviointia.
MFF- ja A-arvojen alenemiselle laskettiin ED2^-arvot 15 log annos/vaste-käyristä, jotka saatiin lineaarisen regressioanalyysin avulla. A:n prosentuaalinen aleneminen suhteessa MFF:n prosentuaaliseen alenemiseen (ΔΑ/AMFF) laskettiin jokaiselle tutkitulle yhdisteelle. MFF:n prosentuaaliselle muutokselle annettiin arvo 25. Näin ollen A:n prosentuaali-20 nen muutos on vaste, minkä koeyhdisteen määrä, joka alentaa MFF:n 25 %:lla, tuottaa. Tämä arvo (ΔΑ) saatiin log annos/ vaste-suorista. Suhde osoittaa supistuvuuden pienenemisen asteen, kun MFF on vähennetty 25 %. Näin ollen pieni suhde osoittaa suhteellisen pienen supistuvuuden pienemisen. Tulok-25 set ilmenevät taulukosta 2.
Taulukko 2 ED25 (M x 10"5)
Yhdiste MFF A AAMMFF
30 „ , 1 (tunnettu GB-pa-tenttijulkaisusta 1439605) 27,9 3,8 2,5 2 3,4 2,3 1,3 3 9,4 7,4 1,2 35 4 2,5 2,0 1,2 5 6,7 17,6 0,7 6 8,3 5,4 1,7 7 16,3 25,6 0,7 13 69631 1 = 3ct-amino-2/3-hydroksi-5c6-androstan-17-oni-HCl 2 = 3β, 1 6d—dihydroksi-1 7/3-metyyliamino-5ci-androstaani-H-maleaatti 3 = 3β, 16oi-dihydroksi-1 7p'-amino-5o^androstaani-H-maleaatti 5 4 = 3β , 1 6c*-dihydroksi-1 7/3-metyyliamino- Δ -androsteeni-H-5 maleaatti 4 5 = 1 6<x-hydroksi-1 7/*-metyyliamino- Δ -androsten-3-oni-H-maleaatti 6 = 3/*-asetoksi-1 6i*—hydroksi-1 7(*-metyyliamino-5;x.-androstaa-ni-HCl 1 4 10 7 = 16ct-hydroksi-17/?>-metyyliamino- Δ ' -androstadien-3-oni- H-maleaatti
Uudet yhdisteet ovat MFF:n suhteen paljon aktiivisemmat ja osoittavat pienemmän supistuvuuden pienemisasteen verrattuna tunnettuun yhdisteeseen. Uudet yhdsiteet ovat 15 siis tehokkaampia antiarytmia-aineita kuin tunnettu yhdiste .
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.
Esimerkki 1 1 7/3-metyyliamino-53'-androstaani-3/3,16o>--dioli-3-20 asetaatti 3/3/16o<— dihydroksi-5o*— androstan-17-onidiasetaattia (18,8 g) liuotettiin metyyliamiinin etanoliliuokseen (33 %, 188 ml) ja liuosta sekoitettiin 45 minuuttia, jolloin siitä saostui väritön kiinteä aine. Suspensioon lisättiin sekoit-25 taen alle 26°C:ssa annoksittain natriumboorihydridiä (10 g).
1,5 tunnin kuluttua lisättiin vettä, tuote suodatettiin ja pestiin vedellä. Raakatuote liuotettiin metyleenidiklori-diin, liuos pestiin vedellä, kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin ja jäännös (16,2 g) kiteytettiin eetteristä, jol-30 loin saatiin 1 7/1-metyyliamino-5o<--androstaani-3 h, 16oUdioli-3-asetaattia (12,2 g) prismoina, sp. 197-199°C, Z^D -18° (c 1,0).
------ - — · · t: 14 69631
Esimerkki 2 a) 1 7!6-metyyliamino-5,7C-androstaani-3.), 1 6Ardioli
Hydrolysoimalla 1 7/1'>-metyyliamino-5.x>-androstaani-3. >, 16v dioli-3-asetaatti (4,9 g) NaOH-vesiliuoksella (4-n) etanolis-5 sa ja kiteyttämällä tuote isopropanolista, saatiin 17^-metyy-liamino-5oC-androstaani-3/\ 1 6\>-diolia (3,0 g) neulasina, sp. 262-263°C, -9,0° (c 1,0).
b) 1 ?fl-metyyliamino-5-\-androstaani-3 J, l&x-dioli-maleaatti 10 Esimerkissä 2 b) kuvatulla menetelmällä 17.'';-metyyli- amino-5;x/-androstaani-3 A 1 6 χ,-dioli muutettiin 17^metyyli-amino-5 ?i-androstaani-3 A 16^-diolimaleaatiksi. Tuote kiteytettiin eetteri-etanoliseoksesta, jolloin saatiin analyy-sinäyte, sp. 124-1 26°C, £«/JJe0H -4,0 (c 0,6).
1 5 Esimerkki 3 17|jfr-metyyliamino-16vv>-tetrahydropyranyylioksi-5.x;-andros- tan-3/Voli -r- 1 7i^-metyyliamino-5Arandrostaani-3i \ 16t-dioli-3-ase-taatti (10 g) muutettiin hydrokloridiksi. Hydrokloridin 20 (10 g) liuokseen kloroformissa (100 ml) lisättiin sekoittaen dihydropyraania (1C ml) ja p-tolueenisulfonihappoa (1,0 g) ja saatua väritöntä suspensiota sekoitettiin huoneen lämpötilassa 25 minuuttia, jolloin saatiin liuos, joka edelleen tunnin kuluttua haihdutettiin. Saatu kiinteä jäännös (10,5 25 g) liuotettiin etanoliin (105 ml). Liuosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen kaksi tuntia NaOH-1iuoksen kanssa (10,5 ml, 4-n), liuos jäähdytettiin ja siihen lisättiin vettä. Muodostunut sakka suodatettiin ja kuivattiin (8,5 g). Kiteyttämällä tuote uudelleen kolme kertaa eetteristä, saa-30 tiin puhdasta 1 7 ^-metyyliamino-16'x-tetrahydropyranyylioksi-5c>i-androstan-3^-olia (6,6 g) diastereoisomeerien seoksena, sp. 105-120°C.
Esimerkki 4 a) 16-A,~hydroksi-1 7jA-metyyliamino-5 A-androstan-3-oni 35 1 7,;l>-metyyliamino-1 6i)0-tetrahydropyranyylioksi-5.Xr androstan-3:1-olin (8,5 g) liuos metyleenidikloridissa (175 ml) lisättiin sekoittaen pyridiniumkloorikromaatin (25,5 g) 69631 ja natriumasetaatin (5,1 g) suspensioon metyleenikloridissa (175 ml) ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa kaksi tuntia. Seokseen lisättiin vettä ja sitten NaOH-vesiliuosta (4-n) ja metyleenikloridikerros pestiin useilla annoksilla 5 NaOH-liuosta ja vettä, se kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin. Saatu kumi (6,7 g) liuotettiin jääetikkaan (100 ml) ja kloorivetyhappoon (2-n, 10 ml) ja liuosta kuumennettiin vesihauteella 45 minuuttia, sitten liuos sai seistä tunnin ajan. Jäillä jäähdytettyyn liuokseen lisättiin NaOH-vesi-10 liuosta (4-n) ja seos uutettiin kloroformilla. Kloroformi-uutteet pestiin vedellä, kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin alennetussa paineessa. Saatua kiinteää jäännöstä (4,2 g) trituroitiin eetterissä, jolloin saatiin 1 6ot-hydroksi-1 7,'V-metyyliamino-5xrandrostan-3-onia (3,4 g). Kiteyttämällä me-15 tyleenidikloridi-eetteriseoksesta, saatiin analyysinäyte, sp. 170-174°C, /pc/D +4° (c 0,7).
b) 1 6.X,-hydroksi-1 7..'1-metyyliamino-5jc-androstan-3-oni-maleaatti 16c*,-hydroksi-1 7/'^-metyyliamino-5.x-androstan-3-onin 20 näyte muutettiin maleaatiksi, joka kiteytettiin metyleeni-dikloridi-asetoniseoksesta, jolloin saatiin puhdasta 16oC~ hydroks i-1 7 TVme tyy 1 iamino- 5«x-andros tan- 3 -on i-ma leaa tt ia prismoina, sp. 204-207°C, /;x/pMS0 +8° (c 1,0).
Esimerkki 5 25 1 77)-metyyliamino-5y-androstaani-3 e, 16A,-dioli-3-ase- taatti-hydrokloridi 1 7/2*-metyyliamino-5iA,-androstaani-3 β, 16;>c-dioli-3-ase-taatin (16 g) 0°C:eiseen liuokseen metanolissa (16 ml) ja kloroformissa (48 ml) lisättiin sekoittaen kylmä (0°C) kloo-30 rivedyn (2 g) liuos metanolissa (10 ml). Liuokseen lisättiin eetteriä (300 ml), jolloin 17^-metyyliamino-5.>o-andros-taani-3.\ 16x-dioli-3-asetaatti-hydrokloridi saostui prismoina (16 g), sp. >270°C (hajoaa), /X/D +113° (c 1,04 MeOH) .
16 69631
Esimerkki 6 1 7ft-amino-5 o<f androstaani-3^, 1 βχ-dioli
Diboraanin tetrahydrofuraaniliuos (257 ml, 1-m) lisättiin tipoittain sekoittaen 0°C:ssa typpkehässä 3/1,16(V-bis-5 (asetyylioksi)-5<x-androstan-1 7-onioksiimiasetaatin (11,7 g) liuokseen tetrahydrofuraanissa. Liuos sai seistä huoneen lämpötilassa yön yli, sitten siihen lisättiin sekoittaen ja jäähdyttäen (0°C) varovasti vettä (35 ml). Tetrahydro-furaani tislattiin pois ja tilalle lisättiin etanolia (400 10 ml) ja NaOH-liuosta (12 ml, 4-n) ja liuosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen kolme tuntia. Liuos konsentroitiin ja jäähdytettiin, siihen lisättiin vettä (100 ml) ja väkevää kloorivetyhappoa (12 ml), ja liuosta kuumennettiin vesihauteella tunnin ajan. Sitten lisättiin NaOH-vesiliuosta (2-n), 15 saostunut tuote suodatettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin tyhjössä, jolloin saatiin 1 7,·>-3ΐηΐηο-5 oc-androstaani-l^, 1 6χ-diolia (6,7 g), sp. 234-237°C (hajoaa), /^7 -3,8° (c 1,1
MeOH).
Esimerkki 7 20 1 7,fl-amino-5.A-androstaani-3/>l, 1 6<X-dioli- (Z) -2-buteeni- dioaatti (1:1) (suola) 17/3'-amino-5&-androstaani-3/), 1 6oC-diolin (6,6 g) liuokseen etanolissa (300 ml) lisättiin maleiinihapon (2,5 g) liuos etanolissa (25 ml). Haihduttamalla liuotin ja kiteyt-25 tämällä jäännös metanoli-etyyliasetaattiseoksesta, saatiin 1 7/3-amino-5>r-androstaani-3 3,1 6x-dioli (Z) -2-buteenidioaattia (1:1) (suola) prismoina (3,1 g), sp. 193-197°C, A-/D -9° (c 0,9 MeOH).
Esimerkki 8 30 a) 1 7A-metyyliaminoandrost-5-eeni-3/^, 1 6A/-dioli-3- asetaatti 3/3,1 6*/-bis (asetyylioksi) androst-5-en-1 7-onin (2,04 g) liuosta metyyliamiiniliuoksessa (20,4 ml, 33 % etanolissa) sekoitettiin huoneen lämpötilassa 20 minuuttia, jona aikana 35 17,17-metyyli-imiini kiteytyi. Sekoitettuun suspensioon li sättiin annoksittain alle 25°C:ssa natriumboorihydridiä ti 69631 (1,02 g). 1,5 tunnin kuluttua ylimääräinen metyyliamiini poistettiin alennetussa paineessa, seokseen lisättiin vettä (200 ml) ja seos uutettiin dikloorimetaanilla. Uutteet pestiin vedellä, kuivattiin (Na2S0^) ja haihdutettiin. Saatu 5 valkea vaahto (2,07 g) kiteytettiin dikloorimetaani-eetteri-seoksesta, jolloin saatiin puhdasta 17/?-metyyliaminoandrost- 5-eeni-3/>, 16x,-dioli-3-asetaattia neulasina, (1,74 g, 91,6 %) , sp. 192-194°C, />c7d -79,4° ( c 0,75 CHC13) .
b) 1 7/3-metyyliaminoandrost-5-eeni-3.^, 1 60t-dioli 10 17/5 -metyyliaminoandrost-5-eeni-3^,16X-dioliasetaatin (1,63 g) liuokseen etanolissa (32,6 ml) lisättiin NaOH-liuos (1,63 ml, 4-n), ja saatua liuosta keitettiin palautusjäähdyttäen tunnin ajan. Liuokseen lisättiin vettä (350 ml), saostunut raakatuote suodatettiin ja pestiin vedellä. Tuot-15 teen liuosta dikloorimetaani-metanoliseoksessa (noin 1:1) käsiteltiin hiilellä, hiili suodatettiin dikaliitilla, suo-dos haihdutettiin kuiviin ja lähes valkea jäännös kiteytettiin metanoli-dikloorimetaani-eetteriseoksesta, jolloin saatiin puhdasta 1 7/3-metyyliaminoandrost-5-eeni-3^, 16*,-diolia 20 neulamaisina kiteinä (1,25 g, 86,8 %), sp. 241-246°C (hajoaa), /WD -100,2° (c 0,93 pyridiini) .
Esimerkki 9 1 7(3-metyyliaminoandrost-5-eeni-3/3,1 6x.-dioli- (Z) — 2 — buteenidioaatti 25 1 7i'?-metyyliaminoandrost-5-eeni-3 \ 1 6x-diolin (1,15 g) suspensioon metanolissa (23 ml) lisättiin maleiinihapon (0,42 g) liuos metanolissa (4,2 ml). Saatua liuosta käsiteltiin hiilellä, hiili suodatettiin ja suodos haihdutettiin alennetussa paineessa. Kiteyttämällä jäännös asetonista saa-30 tiin 17/?>-metyyliaminoandrost-5-eeni-3/\ 16 <*-dioli- (Z) -2-bu-teenidioaattia (1:1) (suola) amorfisena kiinteänä aineena (1,42 g, 90,4 %) , sp. 135° (pehmenee) -145°C, /'</ -55,4° (c 0,83 DMSO).
69631 18
Esimerkki 10 a) 5~^, 6 ^-flikloor i-1 7/1|-metyyliamino-5\,-androstaani-3 ft, 1e;o-dioli-3-asetaatti
Metyyliamiinin etanoliliuokseen (150 ml, 35 %) lisät-5 tiin 0°C:ssa 3'ft, 16X-bis (asetyylioksi)-5-x-androstan-1 7-onia (15 g). Aluksi saatiin liuos, josta yhdeksän minuutin kuluttua saostui 17,17-metyyli-imino-välituote. 35 minuutin kuluttua jäähdytettyyn (0°C) seokseen lisättiin sekoittaen annoksittain natriumboorihydridiä (7,5 g), ja sekoitusta jatket-10 tiin 1,5 tuntia. Seokseen lisättiin vettä, saostunut tuote suodatettiin ja liuotettiin kloroformiin. Liuos kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin, kiinteä jäännös kiteytettiin di-kloorimetaani-eetteriseoksesta, jolloin saatiin 5.\, 6,t^-di-kloori-1 7/3-metyyliamino-5j*-androstaani-3 ', 1 6x-dioli-3-ase-15 taattia prismoina (13,0 g), sp. 208°C (hajoaa), /o<7D -68° (c 1,2 CHC13).
b) 5<^, 6,;X-dikloori-1 7/^-metyy liaminoandrostaani-3 A 1 6a- dioli 5oL, 6 ft-dikloori-1 7 ^-metyyliamino-5x-androstaani-3.^, 1 6λ-20 dioli-3-asetaatin (13 g) suspensioon metanolissa (105 ml) lisättiin sekoittaen KOH-vesiliuosta (3,9 ml, 10-n) ja seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen tunnin ajan, sitten seos jäähdytettiin, siihen lisättiin vettä, saostunut valkea tuote suodatettiin ja pestiin vedellä (11 g). Kiteyttä-25 mällä näyte metanolista, saatiin 5 t,6/3-dikloori-17/vmetyyli-amino-5;^e-androstaani-3 1,16x-diolia prismoina, sp. 194-195°C (hajoaa).
c) 5.X, 6 ft-dikloori-1 7 '-metyyliamino-5,t.-androstaani-3^3,16x-dioli-hydrokloridi 30 S^ö^J-dikloori-l 7/i-metyyliamino-5^;-androstaani-3 /-ί, 1 6xr- diolin (7,2 g) liuokseen metanolissa (15 ml) ja kloroformissa (72 ml) johdettiin HCl-kaasua, jolloin saatiin väritön sakka. Haihduttamalla liuotin saatiin väritön jäännös, jota kuumennettiin asetonissa, sakka suodatettiin ja kuivattiin 35 tyhjössä, jolloin saatiin 5oo,6/3~dikloori-1 7Λ-metyyliamino-5.7t-androstaani-3/3,1 6»dioli-hydrokloridia prismoina (7,5 g), sp. >210°C (hajoaa), ^ -57,1° (c 1,1 EtOH) .
19 69631 d) 1 eXr-hydroksi-1 7/>metyyliaminoandrost-4-en-3-oni
Litiumkloridia (3,7 g) lisättiin N,N-dimetyyliformami-diin (74 ml), jota kuumennettiin silikoniöljyhauteessa 100°C:ssa kuivassa typpikehässä. Liuokseen lisättiin 5^,,6 3-5 dikloori-1 7'3wmetyyliamino-5?c-androstaani-3<\ 1 6*--dioli-hydro-kloridia (7,4 g) ja liuosta kuumennettiin 100-115°C:ssa typpikehässä 3,5 tuntia. Liuos jäähdytettiin ja siihen lisättiin NaOH-liuosta (4-n), jolloin tuote saostui hienojakoisena, lähes valkeana sakkana, joka suodatettiin ja pestiin 10 vedellä. Tuote liuotettiin kloroformi-metanoliseokseen ja liuos pestiin neutraaliksi vedellä, kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin, jolloin saatiin kermanvärinen kiinteä aine (4,38 g). Kiteyttämällä asetonista, saatiin 16^-hydroksi-17(d>-metyyliaminoandrost-4-en-3-onia pirsmoina (2,47 g), sp. 15 198-201°C (hajoaa), +78° (c 1,0 CHC13) .
Esimerkki 11 1 6oC-hydroksi-1 7/3-metyyliaminoandrost-4-en-3-oni- (Z) - 2-buteenidioaatti (1:1) (suola) 16cw-hydroksi-17/3-metyyliaminoandrost-4-en-3-onin (2 g) 20 liuokseen dikloorimetaanissa (15 ml) ja etanolissa (15 ml) lisättiin maleiinihapon (0,73 g) liuos etanolissa (15 ml). Haihduttamalla liuotin saatiin kiinteä jäännös, josta kiteyttämällä dikloorimetaani-asetoniseoksesta saatiin 16\-hydroksi-17ö-metyyliaminoandrost-4-en-3-oni-(Z)-2-buteeni-25 dioaattia prismoina (2,65 g), sp. 193°C (hajoaa), M+114° (c 0,88 EtOH).
Esimerkki 12 a) 16,:x,-hydroksi-1 7.Λ- (N-trif luoriasetyylimetyyliamino) -androst-4-en-3-oni 30 1 6o6-hydroksi-1 7/^-metyyliaminoandrost-4-en-3-onia (3,5 g) lisättiin kylmään (0°C) trifluorietikkahappoanhydri-din (4 ml) liuokseen pyridiinissä (21 ml). Liuosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 1,5 tuntia, sitten siihen lisättiin vettä keltaisen kiinteän tuotteen saostamiseksi. Ki-35 teyttämällä tuote eetteri-n-heksaaniseoksesta, saatiin 16»-hydroksi-1 7/» (N-trif luoriasetyylimetyyliamino) androst-4-en- 20 6 9 6 31 3-onia keltaisina prxsmoina (1,9 g), sp. 217-220°C, +5,7° (c 1,06 CHC13).
b) 16ot-asetyylioksi-1 IP- (N-trifluoriasetyylimetyyli-amino)androst-4-en-3-oni 5 1 6ot--hydroksi-1 7fi- (N-trif luoriasetyyliamino) androst- en-3-onin (1,8 g) liuosta pyridiinissä (9 ml) ja etikkahap-poanhydridissä (3,6 ml) seisotettiin huoneen lämpötilassa kolme tuntia. Lisättäessä kylmää (0°C) vettä tuote saostui vaaleankeltaisena kiinteänä aineena, se suodatettiin ja 10 pestiin vedellä. Liuos kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin. Kiteyttämällä jäännöksenä saatu keltainen kumi (1,98 g) di-kloorimtaanietanoliseoksesta saatiin 1 6c*.-asetyylioksi-1 lp-(N-trifluoriasetyylimetyyliamino)androst-4-en-3-onia prismoina (1,4 g), sp. 1 73-174°C, +10,9° (c 0,9 CHCl-j).
15 c) 1 6Ql-hydroksi-1 7 /3-metyy liaminoandrosta-1,4-dien- 3- oni-(Z)-2-buteenidioaatti (1:1) (suola) 1öo^asetyylioksi-17 β-(N-trifluoriasetyylimetyyliamino) androst-4-en-3-onin (1,88g)jadifenyyliseleenihappoanhyd-ridin (1,7 g) liuosta klooribentseenissä (39 ml) kuumennet-20 tiin palautusjäähdyttäen tunnin ajan. Liuos jäähdytettiin, siihen lisättiin tolueenia ja se suodatettiin silikageeli-kolonnin lävitse (7,5 cm x 2,5 cm) (0,063 - 0,2 mm). Eluoi-malla tolueenilla poistettiin difenyyliselenidi. Eluoimalla eetterillä saatiin fraktio, josta haihduttamalla kuiviin 25 saatiin keltaisena kumina 16c*--asetyylioksi-1 lf>- (N-trif luoriasetyylimetyyliamino) androsta-1,4-dien-3-onia (1,52 g). Sen liuosta etanolissa (40 ml) ja NaOH-vesiliuoksessa (3 ml, 4- n) kuumennettiin palautusjäähdyttäen 1,5 tuntia, liuos konsentroitiin ja jäähdytettiin, siihen lisättiin vettä, 30 saostunut lähes valkea kiinteä aine suodatettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin tyhjössä, jolloin saatiin 1 6<>-hydrok-si-1 7/3-metyy liaminoandrosta-1, 4-dien-3-onia (1 g). Tuote liuotettiin etanoliin (20 ml), liuokseen lisättiin maleii-nihapon (0,37 g) liuos etanolissa (10 ml) ja saatua liuosta 35 käsiteltiin hiilellä, hiili suodatettiin ja liuos haihdutettiin. Saatu vaaleankeltainen kumi (1,44 g) kiteytettiin asetonista, jolloin saatiin värittöminä prismoina 162-hydroksi- 69631 21 17/3-metyyliaminoandrosta-1,4-dien-3-oni- (Z) -2-buteenidioaat-tia (1:1) (suola) (0,88 g) , sp. 184-191°C (hajoaa), /c*/ +14,2° (c 0,88 EtOH).
Esimerkki 13 5 a) 1 7/a-metyyliaminoestra-1 , 3,5 (1 0) -trieeni-3,1 6<x- dioli ja sen hydrokloridi 3,1 6at-dihydroksiestra-1 , 3,5 (1 0) -trien-1 7-onidiasetaat-tia (32,4 g) sekoitettiin metyyliamiiniliuoksessa (324 ml, 33 % etanolissa) 20 minuuttia. Liuokseen, jonka lämpötila 10 pidettiin <25°C:ssa, lisättiin sekoittaen annoksittain nat-riumboorihydridiä (16,2 g). 1,5 tunnin kuluttua metyyliamiini poistettiin alennetussa paineessa ja jäännös tehtiin happa-meksi kloorivetyhapolla (5-n). Seos tehtiin sitten jälleen emäksiseksi kyllästetyllä kaliumbikarbonaattiliuoksella, 15 saatu raakatuote suodatettiin, pestiin vedellä ja suspendoi-tiin metanoliin. Suspensiota keitettiin viisi minuuttia, se jäähdytettiin ja suodatettiin, jolloin saatiin amorfisena kiinteänä aineena puhdasta 17/>-metyyliaminoestra-1,3,5(10)-trieeni-3,16ot-diolia (23,5 g, 89 %) , sp. 242-246°C (hajoaa), 20 Ä/D +48° (c 1,0 DMSO) .
Hydrokloridi valmistettiin tavallisella tavalla. Se saatiin pirsmoina (metanoli-eetteriseos), sp. >300°C (hajoaa) , &J +45° (c 0,9 DMSO).
Asetyylikloridin vaikuttaessa edellä saatuun hydroklo-25 ridiin, saatiin 3,1 6<Ä^-diasetaatti.
b) dl-1 7/3-metyyliaminoestra-1,3,5(10) -trieeni-3,1 6>-dioli ja sen hydrokloridi Käyttämällä esimerkin 13 a) menetelmässä lähtöaineena dl-3,1 6oi»-dihydroksiestra-1,3,5(10) -tien-1 7-onidiasetaattia, 30 saatiin dl-1 7/3-metyyliaminoestra-1,3,5 (1 0) -trieeni-3,1 6(X-diolia ja sen hydrokloridia.
c) ent-1 7/3-metyyliaminoestra-1 ,3,5(10) -trieeni-3,1 6<*-dioli ja sen hydrokloridi
Otsikon yhdiste valmistettin esimerkissä 13a) kuva-35 tulla menetelmällä käyttäen lähtöaineena ent-3 , 1 6ot-dihydrok-siestra-1,3,5(10) -trien-1 7-onia. ent-1 7/3-metyyliaminoestra- 22 6 9 6 31 1 , 3,5 (1 0)-trieeni-3,1 6£X-diolin sp. on 240-245°C (hajoaa) ja f&J-Q ~48° (c 1,0 DMSO) . Hydrokloridin sp. on yli 300°C (hajoaa), &JO -45° (c 0,9 DMSO).
Esimerkki 14 5 a) 1 7ft-metyyliaminoestra-1,3,5 (1 0 ) -trieeni-3,1 6jt- dioli-(Z)-2-buteenidioaatti (1:1) (suola) 1 7/3-metyyliaminoestra-1 , 3,5 (1 0) -trieeni-3 ,1 6o*-diolia (130 g) liuotettiin metanoliin, ja liuos suodatettiin. Liuokseen lisättiin maleiinihappoa (50 g) ja saatu liuos konsen-10 troitiin pienempään tilavuuteen alennetussa paineessa. Liuosta keitettiin palautusjäähdyttäen hiilen (18 g) kanssa, hiili suodatettiin dikaliittikerroksella ja suodos haihdutettiin edelleen pienempään tilavuuteen. Lisättäessä eetteriä saatiin puhdasta 1 7/?-metyyliaminoestra-1 , 3,5 (1 0)-trieeni-15 3,1 6c*-dioli- (Z)-2-buteenidioaattia (1:1) (suola) amorfisena kiinteänä aineena (130 g; 72,2 %) , sp. 161-168°C (hajoaa), fcfJO +37,6° (c 0,89 EtOH) .
b) dl-1 7fl-metyyliaminoestra-1,3,5(10) -trieeni-3,1 6<x-dioli-(Z)-2-buteenidioaatti (1:1) (suola) 20 Noudattamalla esimerkissä 14a) kuvattua menetelmää saatiin dl-1 7/*-metyyliaminoestra-1 ,3,5(1 0) - trieeni-3,16<x-diolista vastaava (Z)-buteenidioaatti.
c) ent-1 7/3-metyyl iaminoestra-1 ,3,5(10) -trieeni-3,1 60*·-dioli-(Z)-2-buteenidioaatti (1:1) (suola) 25 Noudattamalla esimerkissä 14 a) kuvattua menetelmää
saatiin ent-1 7/^-metyyliaminoestra-l ,3,5(10) -trieeni-3,16tf·-diolista vastaava (Z)-2-buteenidioaatti, sp. 159-167°C
(hajoaa), [cfjD -37,8° (c 0,9 EtOH).
Esimerkki 15 30 a) 1 7/3- (N-formyyli-N-metyyliamino) estra-1,3,5(10)- trieeni-3,1 6<fr-dioli 1 7P-metyyliaminoestra-1,3,5(10) - trieeni-3,1 6oc-diolin (6,0 g) suspensioon etyyliformiaatissa (60 ml) ja etanolissa (30 ml) lisättiin annoksittain natriumia (1,91 g). Muo-35 dostunutta liuosta sekoitettiin kaksi tuntia, sitten lisättiin metanolia saostuneen Na-suolan liuottamiseksi. Liuos il 23 6 9 6 31 tehtiin happameksi 5-n kloorivetyhapolla, ja siihen lisättiin vettä (500 ml) raakatuotteen saostamiseksi. Tuote suodatettiin, pestiin vedellä ja kiteytettiin dikloorimetaani-metanoliseoksesta, jolloin saatiin 17 fi- (N-formyyli-N-metyyli-5 amino) estra-1,3,5 (10)-trieeni-3,1 6i*-diolia rotameerien seoksena (prismoja, 5,41, 82,5 S), sp. 272-276°C, £*7 *0° (c 1,2 pyridiini).
b) 17/?-dimetyyliaminoestra-1,3,5(10) -tireeni-3,1 βΰ— dioli 10 Jäähdytettyyn (0°) 17p-(N-formyyli-N-metyyliamino)- estra-1,3,5(10)-trieeni-3,16#-diolin (5,41 g) suspensioon tetrahydrofuraanissa (110 ml) lisättiin annoksittain litium-aluminiumhydridiä (5,41 g). Seosta kuumennettiin palautus-jäähdyttäen viisi tuntia, sitten ylimääräinen litiumalumi-15 niumhydridi hajotettiin lisäämällä vettä. Seos laimennettiin tetrahydrofuraani-etyyliasetaattiseoksella (1:1, 500 ml) ja sitä keitettiin palautusjäähdyttäen kolme tuntia. Epäorgaaniset suolat suodatettiin ja pestiin tetrahydrofu-raani-etyyliasetaattiseoksella (1:1, 500 ml), suodos haihdu-20 tettiin kuiviin. Saatu raakatuote kiteytettiin dikloorime-taani-metanoliseoksesta, jolloin saatiin puhdasta 17/3-di-metyyliaminoestra-1 ,3,5(10) -trieeni-3,1 6o^-diolia amorfisena kiinteänä aineena (3,83 g, 73,9 %) , sp. 240-242°C, /c*/D +43,4° (c 1,33 pyridiini).
25 c) ent-17ft-dimetyyliaminoestra-1,3,5(10)-trieeni- 3.1 6oC-dioli
Noudattamalla esimerkissä 15a) ja b) kuvattua menetelmää saatiin ent-1 7/i-metyyliaminoestra- 1 , 3,5 (10)-trieeni- 3.1 6<*-diolista ent-1 7/S-dimetyyliaminoestra-1,3,5(10) -tri-30 eeni-3,16ct-dioli, sp. 238-241°C, ZX7D -43,3° (c 1,3, pyridiini) .
Esimerkki 16 a) 17/3-dimetyyliaminoestra-1,3,5( 10) -trieeni-3,16ot-dioli-(Z)-2-buteenidioaatti (1:1) (suola) 35 1 7/^-metyyliaminoestra-1,3,5(10) -trieeni-3,1 6oC-diolin (1,7 g) liuokseen dikloorimetaanissa (17 ml) lisättiin ma- 24 69631 leiinihapon (0,63 g) liuos metanolissa (6,3 ml). Saatu liuos haihdutettiin pieneen tilavuuteen, siihen lisättiin asetonia, jolloin saatiin puhdasta ^^-dimetyyliaminoestra-l^jSnO)-trieeni-3,1 6d--dioli-(Z)-2-buteenidioaattia (1:1) (suola) 5 prismoina (1,76 g, 75,5 %), sp. 188-194°C, /#7 +36,1° (c 0,98 MeOH).
b) ent-1 7/3-dimetyyliaminoestra-1,3,5(10) -trieeni-3,160—dioli-(Z)-2-buteenidioaatti (1:1) (suola)
Noudattamalla esimerkissä 16 a) kuvattua menetelmää 1 0 saatiin ent-Ί 7/*-dimetyyliaminoestra-1 ,3,5(10) -trieeni-3 ,1 6<£-diolista vastaava (Z)-2-buteenidioaatti (1:1), sp. 187-193°C, &7o -36° (c 1,0 MeOH).
Esimerkki 17 a) 1 7P-metyyliaminoestra-1,3,5(10) -trieeni-3,1 60ί-15 dioli-3-metyylieetteri ja sen hydrokloridi 3,1 60*—dihydroksiestra-1,3,5(10) -trien-1 7-oni-1 6-asetaatti-3-metyylieetteriä (28,2 g) lisättiin metyyliamii-niliuokseen (282 ml, 33 % etanolissa) ja saatua liuosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 20 minuuttia. Liuokseen, 20 jonka lämpötila pidettiin alle 25°C, lisättiin annoksittain natriumboorihydridiä (14,1 g). 1,5 tunnin kuluttua metyyli-amiini poistettiin alennetussa paineessa ja liuokseen lisättiin vettä (2 1). Saostunut tuote suodatettiin, pestiin vedellä, liuotettiin metanoliin, ja liuoksesta suodatettiin 25 pois kiinteä aines. Liuos konsentroitiin, siihen lisättiin eetteriä, jolloin 1 7/^-metyyliaminoestra-l , 3,5 (10)-trieeni-3,16öL-dioli-3-metyylieetteri saatiin neulasina (24,1 g, 93 %) , sp. > 170°C (hajoaa), £o-J +45° ( c 1,2 DMSO) .
Hydrokloridi saatiin tavallisella tavalla, prismoja 30 (Me0H-Et20) , sp. >280°C (hajoaa), /pJO +50° (c 1,0 DMSO).
b) dl-1 7/3-metyyliaminoestra~1,3,5(10) -trieeni-3,1 60(.-dioli-3-metyylieetteri ja sen hydrokloridi
Noudattamalla esimerkissä 16 a) kuvattua menetelmää saatiin dl-3,1 6C*-dihydroksiestra-1 ,3,5(10) -trien-17-oni-16-35 asetaatti-3-metyylieetteristä otsikon yhdiste ja sen hydrokloridi.
25 696 31 c) ent-17/^-metyyliaminoestra-1, 3,5 (1 0) -trieeni-3,1 6(3=-dioli-3-metyylieetteri ja sen hydrokloridi ent-1 7/3-metyyliaminoestra-1 , 3,5 (1 0) -trieeni-3,1 63.-dioli-3-metyylieetteriä, sp. 164-166°C, -55,8° (c 1,0 5 CHClj)/ saatiin esimerkissä 16 b) valmistetun dl-3-metyyli-eetterin resoluutiolla käyttäen kamferi-10-sulonihappoa dia-stereoisomeeriseoksen valmistamiseen, joka seos fraktioki-teytettiin. Alkalisella hydrolyysillä saatiin otsikon yhdiste, ja siitä tavanomaisella menetelmällä hydrokloridisuola, 10 sp. >285°C (hajoaa), -50,5° (c 1,0 DMSO) .
Esimerkki 18 a) dl-1 7ft-roetyyliamino-53-estraani-3β, 1 6oi--dioli- (Z) - 2-buteenidioaatti
Otsikon yhdiste valmistettiin esimerkeissä 1 ja 2 ku-15 vatulla tavalla käyttäen lähtöaineena dl-3^, 1600-dihydroksi-5C<— estran-1 7-onidiasetaattia.
b) dl-1 63-hydroksi-l 7fi-metyyliamino-5ct-estran-3-oni-(Z)-2-buteenidioaatti
Otsikon yhdiste valmistettiin esimerkissä 4 kuvatulla 20 tavalla käyttäen lähtöaineena dl-17/S-metyyliamino-5ot-estraa-ni-3/ϊ, 1 63—dioli-3-asetaattia.
c) ent-1 7/*-metyyliamino-5ot-estraani-3/3,1 6<*-dioli- (Z) - 2-buteenidioaatti ja vastaava 3-oksoyhdiste dl-1 7/3-metyyliamino-53-estraani-3β, 1 63-dioli ja vas-25 taava 3-oksoyhdiste resolvoitiin standardimenetelmällä saattamalla ne reagoimaan dibentsoyylitartraatin kanssa, fraktiokiteyttämällä ja hydrolysoimalla alkalilla. Saadut ent-17/3-metyyliamino-5o‘-estraaniyhdisteet muutettiin (Z)- 2-buteenidioaateiksi.
30 Esimerkki 19 a) 1-metyyli-17ft-metyyliaminoestra-1,3,5(10)-trieeni- 3,1 6ot-dioli
Noudattamalla esimerkissä 13 a) (alkuosa) kuvattua menetelmää valmistettiin 3,16<*-diasetoksi-1 -metyyliestra-35 1,3,5 (1 0)-trien-17-onista 1-metyyli-17/3-metyyliaminoestra- 1,3,5 (10)-trieeni-3,16ö^dioli, sp. 215-231°C, Ipj +105,7° (c 1,2 pyridiini).
25 69631 b) 1 -metyyli-1 7/*-metyyliaminoestra-1,3,5(10) -trieeni-3,16ot-~dioli-hydrokloridi
Esimerkin 19 a) yhdiste muutettiin tavallisella tavalla hydrokloridiksi, sp. 280-291°C (hajoaa), Z^/D +115,4° 5 (c 1,13 metanoli).
Esimerkki 20 1 7/?-aminoestra-1,3,5(10) -trieeni-3,16oi-dioli-sitraatti (1:1) (suola) 3,1 6£*—dihydroksiestra-1,3,5(10) -trien-1 7-onidiasetaat-10 ti muutettiin ammoniakin kyllästetyllä etanoliliuoksella 3 A molekyyliseulojen läsnäollessa ja pelkistämällä välituote 17-imiini natriumboorihydridillä 17/*-aminoestra-1,3,5(10)-trieeni-3,1ö^-dioliksi. Saattamalla tämä yhdiste reagoimaan sitruunahapon kanssa saatiin 1 7/*-aminoestra-1,3,5 (1 0) -triee-15 ni-3,16c*—diolisitraatti (1:1) (suola), sp. 220°C (hajoaa), +24° (d 0,9 dimetyylisulfoksidi).
Esimerkki 21 17ft-metyyliaminoestra-1,3,5(10)-trieeni-3,16^-dioli-metaanisulfonaatti (1:1) (suola) 20 Esimerkissä 14 kuvatulla tavalla 1 7/1-metyyliamino- estra-1, 3,5 (1 0) -trieeni-3,1 6<3-dioli saatettiin reagoimaan metaanisulfonihapon kanssa, jolloin saatiin otsikon yhdiste, sp. 268-270°C, &] +43,8° (c 1,05 EtOH).
Esimerkki 22 25 a) 170-etyyliaminoestra-l,3,5(10)-trieeni-3,16ofr-dioli- (Z)-2-buteenidioaatti (1:1) (suola)
Esimerkissä 13 kuvatulla tavalla 3,1 6c*-dihydroksi-estra-1,3,5(10)-trien-17-onidiasetaatti muutettiin etyyli-amiinin avulla 17-etyyli-imiinivälituotteeksi, joka pelkis-30 tettiin natriumboorihydridillä. Hydrolysoimalla sitten ka-liumbikarbonaatilla ja käsittelelmällä saatu yhdistettä ma-leeinihapolla saatiin otsikon yhdiste, sp. 147°C (hajoaa), βϋD +32,9° (c 1,07 dimetyylisulfoksidi).
b) 17ft-isopropyyliaminoestra-1,3,5(10) -trieeni-3,16pt-35 dioli-sitraatti (1:1) (suola)
Esimerkissä 13 kuvatulla tavalla 3,1 6&-dihydroksi-estra-1,3,5(10)-trien-17-onidiasetaatti muutettiin isopro- li 69631 27 pyyliamiinin avulla 17-isopropyyli-imiinivälituotteeksi, joka pelkistettiin natriumboorihydridillä. Hydrolysoimalla ka-liumbikarbonaatilla ja käsittelemällä saatu yhdistettä sitruunahapolla saatiin otsikon yhdiste, sp. 206-209° (hajoaa), 5 £cQp +41,6° (c 1,1 dimetyylisulfoksidi) .
Esimerkki 23 1 7j9-dimetyyliaminoestra-1,3,5(10) -trieeni-3,1 6Qt-dioli- 3-asetaatti
Asetyloimalla esimerkin 15 b) yhdiste asetyyliklori-10 dilla pyridiinissä saatiin vastaava 3-asetaatti ja vähäinen määrä 3,1 6ot-diasetaattia. Otsikon yhdiste saatiin eristettyä kiteyttämällä, sp. 173-175°C, &J' +31,9° (c 0,86 etanoli).
Esimerkki 24 a) 1 7/3-metyyliaminoestra-1 ,3,5(10) -trieeni-3,1 6ol-dio-15 li-3-etyylieetteri-metaanisulfonaatti (1:1) (suola)
Antamalla natriummetoksidi/etyylijodidin vaikuttaa 1 7/5- (N-formyyli-N-metyyliamino) estra-1,3,5(1 0) -trieeni-3,1 6<3~ dioliin (esimerkistä 15 a) saatiin vastaava 3-etyylieetteri. Hydrolysoimalla KOH-metanoliliuoksella saatiin vastaava 17/3-20 metyyliamino-3,16d-dioli-3-etyylieetteri, joka muutettiin käsittelemällä metaanisulfonihapolla otsikon yhdisteeksi, sp. 244-261 °C, && +47,1°.
b) 1 7/3-metyyliaminoestra-1,3,5(10) -trieeni-3,16(*-dioli- 3-n-propyylieetteri-metaanisulfonaatti (1;1) (suola) 25 Esimerkissä 24 a) kuvatulla menetelmällä käyttämällä etyylijodidin sijasta n-propyylijodidia saatiin otsikon yhdiste, sp. 218-228°C, +45,7°.
Esimerkki 25 ent-1 7/3-metyyliamino-1 ,3,5(10) -trieeni-3,1 6oC-dioli 30 ent-1 7/1-metyy liaminoestra-1 ,3,5(10) -trieeni-3,1 6<3— dioli-3-metyylieetteriä (5,0 g) kuumennettiin 100°C:ssa HBr-liuoksessa (200 ml) 2,5 tuntia. Neutraloimalla reaktio-seos saatiin eristettyä otsikon yhdiste tavanomaisella tavalla, sp. 240-244°C (hajoaa), lp-J -47,5° (c 1,0 DMSO) .
28 69631
Esimerkki 26 1 7/3-metyyliaminoestra-1 ,3,5(10) -trieeni-3,1 64-dioli-esteri-maleaatteja (1:1) (suoloja) Käsittelemällä 17/3-metyyliaminoestra-1,3,5( 10) -triee-5 ni-3,16ot-diolia bentsyyliklooriformiaatilla vesipitoisessa asetonissa, joka sisälsi kaliumkarbonaattia, saatiin 17-bentsyylikarbamaatti.
Asetyloimalla 17-bentsyylikarbamaatti etikkahappoan-hydridillä pyridiinissä saatiin 3-asetaatti. Hydraamalla 10 se etikkahapossa Pd/C-katalysaattorin läsnäollessa karbamaat-ti dekarboksyloitui helposti 17/3-metyyliaminoestra-1,3,5 (1 0)-trieeni-3,1 6ot-dioli-3-asetaatiksi. Maleaatin sp. 194-196°C, M-Q +33,6° (c 1,0 etanoli).
Käsittelemällä 17-bentsyylikarbamaattia natriumhydri'-15 dillä tetrahydrofuraanissa ja sitten pivaloyylikloridilla saatiin 3-pivalaatti. Hydraamalla metanolissa Pd/C-katalysaattorin läsnäollessa saatiin 1 7/’-metyyliaminoestra-1,3 , 5 (1 0)-tr ieeni-3,1 öii-dioli-S-pivalaatti. Maleaatin sp. 196-199°C, /öc7D +35,6° (c 1,0 etanoli).
20 Vastaavalla tavalla käyttämällä pivaloyylikloridin sijasta propionyylikloridia saatiin ^/^-metyyliaminoestra- 1,3,5 (1 0)-trieeni-3,1 6c*-dioli-3-propionaatti. Maleaatin sp. 182-175°C, Ä7d +33,8° (c 1,0 etanoli).
Il
Claims (2)
- 29 6 9 6 31 Patenttivaatimus Menetelmä androstaani- ja estraanisarjojen uusien 17#-amino-16 ot-hydroksisteroidien sekä niiden enantiomee-5 rien ja rasemaattien ja farmaseuttisesti hyväksyttävien myrkyttömien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, joilla steroideilla on sydämen rytmihäiriöitä vastustavat ominai-suudet ja joiden yleinen kaava on 10 - ^ ^ jl R2 r x γ" 'OH i aI I
- 15 Y/ jossa R.j on vety tai 1-4 hiiliatomia sisältävä hiilivetyryhmä, 20 1*2 on vety tai 1-4 hiiliatomia sisältävä hiilivetyryhmä, rengas A yhdessä hiiliatomien 6 ja 9 kanssa muodostaa konfiguraation: R - et *. rr I · tai X Y k ' E ' 30 jossa on vapaa, esteröity tai eetteröity hydroksyyliryhmä, R^ on O tai H(Rg), jossa Rg on vapaa, esteröity tai eetteröity hydroksyyliryhmä, Rt- on vety tai metyyli ja 35 katkoviivat tarkoittavat mahdollista kaksoissidosta 4,5-tai 5,6-asemassa, tunnettu siitä, että vastaava 30 696 31 16 o*·-asyylioksi-17-oksosteroidi saatetaan reagoimaan ammoniakin, hydroksyyliamiinin tai hydrokarbyyli(1-4 C)-amiinin kanssa sopivassa liuottimessa, niin että saadaan vastaava 16 ot-asyylioksi-1 7-iminoyhdiste, 1 6 <*-asyylioksi-1 7-oksii-5 mi tai 16 ot-asyylioksi-17-hydrokarbyyli (1-4 C) iminoyhdiste, joka sitten pelkistetään 1 7 /3 -amino-1 6 oC-hydroksi- tai 17/3-hydrokarbyyli(1-4 C)-amino-16et-hydroksiyhdisteeksi, minkä jälkeen näin saatuun aminoalkoholiin haluttaessa liitetään muita substituentteja siten, että 10 a) N-asyloidaan 17-amino- tai 17-hydrokarbyyliamino- ryhmä ja pelkistetään 17-amidi tai 17-hydrokarbyyliamidi 17-hydrokarbyyliamino- tai 17-di(hydrokarbyyli)aminoryhmäk-si; b) hapetetaan 3-hydroksiryhmä 3-oksoryhmäksi; 15 c) pelkistetään 3-oksoryhmä 3-hydroksiryhmäksi; d) muutetaan Δ^-3-ketoni Δ^'^-3-ketoniksi; e) asyloidaan 3-hydroksiryhmä tai 17 f' -amino- tai hydrokarbyyliaminoryhmä; f) eetteröidään 3-hydroksiryhmä; 20 g) hydrolysoidaan asyyli- tai eetteriryhmä; h) käsitellään aminoyhdistettä epäorgaanisella tai orgaanisella hapolla happoadditiosuolan muodostamiseksi ja/tai i) rasemaat.it resolvoidaan kromatografisesti tai 25 kiteyttämällä. 69631 Förfarande för framställning av nya 1 7 /3-amino-16öt-hydroxisteroider av androstan- och estranserierna samt av 5 enantiomerer och racemat och farmaceutiskt godtagbara gift-fria syraadditionssalter av dessa, vilka steroider har hjärtats rytmstörningar motverkande egenskaper och vilkas allmänna forme1 är 10 /R-, r x----^ R2 '"OH A J 15 väri R^ är väte eller en kolvätegrupp med 1-4 kolatomer, R2 är väte eller en kolvätegrupp med 1-4 kolatomer, ringen A bildar tillsammans med kolatomerna 6 och 9 konfigurationen: 20 *5 r^V H' XX : tai rKA 25 väri R^ är en fri, förestrad eller företrad hydroxylgrupp, Rc är O eller H(R,), väri Rr är en fri, förestrad eller företrad hydroxylgrupp; R^ är väte eller metyl och de 30 streckade linjerna betecknar en eventuell dubbelbindning i 4,5- eller 5,6-ställningen, kännetecknat därav, att motsvarande 16a-acyloxi-17-oxosteroid bringas att rea-gera med ammoniak, hydroxylamin eller en hydrokarbyl(1-4 cj-amin i ett lämpligt lösningsmedel, sä att motsvarande 1 6<λ-35 acyloxi-1 7-iminoförening, 16-<X-acyloxi-1 7-oxin eller 160U acyloxi-17-hydrokarbyl(1-4 C)imino-, förening erhälls, vil-
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8003053 | 1980-01-30 | ||
| GB8003053 | 1980-01-30 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI810255L FI810255L (fi) | 1981-07-31 |
| FI69631B FI69631B (fi) | 1985-11-29 |
| FI69631C true FI69631C (fi) | 1986-03-10 |
Family
ID=10510984
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI810255A FI69631C (fi) | 1980-01-30 | 1981-01-29 | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 17beta-amino-16alfa-hydroxisteroider av androstan- och estranserier samt av enantiomerer och racemat och farmaceutisktgodtagbara syraadditionssalter av dessa |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0033561B1 (fi) |
| JP (1) | JPS56120699A (fi) |
| AT (1) | ATE3298T1 (fi) |
| AU (1) | AU542419B2 (fi) |
| CA (1) | CA1167837A (fi) |
| DE (1) | DE3160232D1 (fi) |
| DK (1) | DK163997C (fi) |
| ES (1) | ES498942A0 (fi) |
| FI (1) | FI69631C (fi) |
| GR (1) | GR73137B (fi) |
| HU (1) | HU185441B (fi) |
| IE (1) | IE51100B1 (fi) |
| ZA (1) | ZA81348B (fi) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19917930A1 (de) * | 1999-04-15 | 2000-10-19 | Schering Ag | Ent-Steroide als selektiv wirksame Estrogene |
| WO2002036605A2 (en) | 2000-11-03 | 2002-05-10 | Washington University | Estrone-derivatives having cytoprotective activity |
| JPWO2005026190A1 (ja) * | 2003-09-10 | 2010-02-25 | 学校法人日本大学 | アミノ化環状化合物の製造方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL104598C (fi) * | 1959-07-23 | |||
| GB1439605A (en) * | 1972-07-14 | 1976-06-16 | Akzo Nv | 2beta-hydroxy-3-alpha-amino-steroids and derivatives thereof and the processes for their preparation |
| GB2030569A (en) * | 1978-10-03 | 1980-04-10 | Akzo Nv | Amino hydroxy steroids and derivatives thereof |
-
1981
- 1981-01-19 ZA ZA00810348A patent/ZA81348B/xx unknown
- 1981-01-20 DE DE8181200066T patent/DE3160232D1/de not_active Expired
- 1981-01-20 AT AT81200066T patent/ATE3298T1/de active
- 1981-01-20 EP EP81200066A patent/EP0033561B1/en not_active Expired
- 1981-01-21 IE IE107/81A patent/IE51100B1/en not_active IP Right Cessation
- 1981-01-28 GR GR63992A patent/GR73137B/el unknown
- 1981-01-28 AU AU66649/81A patent/AU542419B2/en not_active Ceased
- 1981-01-29 ES ES498942A patent/ES498942A0/es active Granted
- 1981-01-29 FI FI810255A patent/FI69631C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-01-29 HU HU81201A patent/HU185441B/hu not_active IP Right Cessation
- 1981-01-29 CA CA000369677A patent/CA1167837A/en not_active Expired
- 1981-01-29 JP JP1218781A patent/JPS56120699A/ja active Granted
- 1981-01-29 DK DK039981A patent/DK163997C/da not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0033561A1 (en) | 1981-08-12 |
| ES8300788A1 (es) | 1982-11-16 |
| ZA81348B (en) | 1982-02-24 |
| DK163997C (da) | 1992-09-21 |
| DE3160232D1 (en) | 1983-06-16 |
| EP0033561B1 (en) | 1983-05-11 |
| ATE3298T1 (de) | 1983-05-15 |
| HU185441B (en) | 1985-02-28 |
| AU542419B2 (en) | 1985-02-21 |
| JPH0115518B2 (fi) | 1989-03-17 |
| IE51100B1 (en) | 1986-10-01 |
| DK163997B (da) | 1992-04-27 |
| CA1167837A (en) | 1984-05-22 |
| JPS56120699A (en) | 1981-09-22 |
| FI810255L (fi) | 1981-07-31 |
| AU6664981A (en) | 1981-08-06 |
| DK39981A (da) | 1981-07-31 |
| GR73137B (fi) | 1984-02-07 |
| ES498942A0 (es) | 1982-11-16 |
| IE810107L (en) | 1981-07-30 |
| FI69631B (fi) | 1985-11-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4045574A (en) | D-homo-20-ketopregnanes | |
| CA1051868A (en) | D-homo-20-keto-pregnanes | |
| US4029777A (en) | 18-Methyl-19-nor-20-ketopregnanes and process for the preparation thereof | |
| US3413286A (en) | [17alpha,16alpha-d]oxazoline pregnanes and process therefor | |
| US3200113A (en) | 7-cyano steroids and derivatives thereof | |
| US3965128A (en) | 6β,7β-Epoxy-1α,2α-methylen-D-homo-4-pregnen-3,20-diones | |
| FI69631C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 17beta-amino-16alfa-hydroxisteroider av androstan- och estranserier samt av enantiomerer och racemat och farmaceutisktgodtagbara syraadditionssalter av dessa | |
| US3230215A (en) | 2, 3-epithio-steroids and production thereof | |
| US4330539A (en) | Novel 17-amino-16-hydroxy steroids of the androstane and oestrane series and derivatives thereof | |
| US4584289A (en) | 14-aminosteroid derivatives, application in therapy and process of preparation | |
| NZ239141A (en) | 4-amino-delta-4,6-steroids; preparatory processes and pharmaceutical compositions | |
| US3862196A (en) | Novel 2{62 -hydroxy-3{60 -amino-steroids and derivatives thereof and the processes for their preparation | |
| US4057561A (en) | D-Homo-19-norsteroids | |
| US4260605A (en) | Novel alkylated pregnanes, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing same | |
| US3308116A (en) | 2-carboxy amide-3-amino and 2, 3-isoxazole steroids | |
| EP0066468B1 (en) | 11-alpha-amino-androstanes | |
| US3033861A (en) | 11, 18-epoxy-20-dialkylamino steroids | |
| US3205243A (en) | 2-methylene steroids and preparation thereof | |
| US3232930A (en) | 16beta-(optionally substituted)-aminopregn-5-ene-3beta, 17alpha, 20-triols, 21-oxygenated, 6-methyl, 5,6-dihydro, and 9(11)-dehydro compounds corresponding and derivatives thereof | |
| US3030357A (en) | 16-aminomethylene-17-oxo steroids and preparation thereof | |
| US3398140A (en) | Steroido [17. 16-c] pyrozoles and preparation thereof | |
| EP0010320B1 (en) | Novel 3-beta-amino-2-beta-hydroxy steroids of the androstane, oestrane and pregnane series, processes for their preparation and pharmaceutical compositions | |
| US3135741A (en) | Sulfur-containing heterocyclic steroids and preparation thereof | |
| US3597418A (en) | Spiro(3alpha,5alpha - cyclo - 5alpha - androstane-7,1'-cyclopropanes),their 3beta-hydroxy-delta5 and 3-keto-delta4-counterparts,and the 19-nor analogues of the foregoing | |
| US3558674A (en) | 6,7-methylene and 6,7-halomethylene pregnanes and 19-norpregnanes and processes for their preparation |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: AKZO N.V. |