FI69631B - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 17beta-amino-16alfa-hydroxisteroider av andostan- och estranserier samt av enantiomerer och racemat och farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalter av dessa - Google Patents

Description

1 69631

Menetelmä androstaani- ja estraanisarjojen uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten 1 7/S-amino-l 6c*·-hydroksisteroidien, niiden enantiomeerien, rasemaattien ja farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi 5

Keksinnön kohteena on menetelmä androstaani- ja estraanisar jojen uusien 1 7/*-amino-1 öo^hydroksisteroidien sekä niiden enantiomeerien ja rasemaattien ja farmaseuttisesti hyväksyttävien myrkyttömien happoadditiosuolojen valmistami-10 seksi, joilla steroideilla on sydämen rytmihäiriöitä vastustavat ominaisuudet.

GB-patenttijulkaisussa 1 108 563 on kuvattu sellaisia androstaani-, estraani- ja pregnaanisarjojen aminosteroide-ja, joissa on 2^-asemassa hydroksyyli- tai asyylioksiryhmä 15 ja 3<>-asemassa tertiäärinen aminoryhmä. Joidenkin näistä yhdisteistä on todettu vaikuttavan rytmihäiriöiden vastaisesti. Terapeuttisella annostasolla näillä yhdisteillä on kuitenkin myös ei toivottua vaikutusta, kuten kouristuksia aiheuttavaa ja paikallispuudutusvaikutusta, mikä estää 20 niiden kliinisen käytön.

GB-patenttijulkaisussa 1 439 605 on kuvattu sellaisia androstaani-, estraani- ja pregnaanisarjojen aminosteroide-ja, joiden 2/,'-asemassa on hydroksyyli- tai asyylioksiryhmä ja 3c*^asemassa primaarinen aminoryhmä. Näillä yhdisteillä 25 on antiarytmiavaikutusta, ja niiltä puuttuu olennaisesti kouristus- ja paikallispuudutusvaikutus.

Yllättäen on nyt todettu, että sellaiset uudet androstaani- ja estraanisar jo jen steroidit, joiden 1 7/^-asemassa on primaarinen, sekundaarinen tai tertiäärinen aminosubsti-30 tuentti ja 16<*-asemassa hydroksyyliryhmä, ovat vahvasti vaikuttavia antiarytmisiä aineita.

Keksinnön kohteena on siten menetelmä androstaani-ja estraanisar jojen uusien 17/1-amino-16£*-hydroksisteroidien sekä niiden enantiomeerien ja rasemaattien ja farmaseutti-35 sesti hyväksyttävien myrkyttömien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, joilla steroideilla on sydämen rytmihäiriöitä 2 69631 vastustavat ominaisuudet ja joiden yleinen kaava on r<Rl 5 I I R2

f" ^ OH

f AT l 10 jossa on vety tai 1-4 hiiliatomia sisältävä hiilivetyryhmä, R2 on vety tai 1-4 hiiliatomia sisältävä hiilivetyryhmä, rengas A yhdessä hiiliatomien 6 ja 9 kanssa muodostaa konfiguraation: 15 R5 if · 1 : tai λ Λ E3 R4 4 20 jossa R^ on vapaa, esteröity tai eetteröity hydroksyyliryhmä, R^ on O tai H(Rg), jossa R^ on vapaa, esteröity tai eetteröity hydroksyyliryhmä, R5 on vety tai metyyli ja 25 katkoviivat tarkoittavat mahdollista kaksoissidosta 4,5-tai 5,6-asemassa.

Erityisen keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettujen yhdisteiden ryhmän muodostavat kaavan II

30 R

<7 \ : -' oh *8

A II

\A./ 35 tl 3 69631 mukaiset yhdisteet ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät, myrkyttömät happoadditiosuolat, jossa kaavassa on vety tai metyyli, edullisesti metyyli, RQ on vety tai metyyli,

O

edullisesti vety ja renkaalla A on konfiguraatio 5 fio <#ιΓ . .

tai

r9 R11^S

10 joissa Rg on OH tai OCH3, edullisesti OH, R1Q on H tai CH3, R^ on O, H(/50H) tai H (/3-alkanoyylioksi /“1-4 C_7) , edullisesti O, sekä niiden enantiomeerit ja rasemaatit.

Uudet yhdisteet vaikuttavat antiartymisesti ja niillä on vain vähäisesti tai ei lainkaan hemodynaamista vaikutus-15 ta eivätkä ne tarvittavina annoksina aiheuta keskushermosto-stimulaatiota. Niillä on myös infarktia ennalta ehkäisevää ja lieventävää vaikutusta.

Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että vastaava 16o^-asyylioksi-1 7-oksosteroidi saatetaan rea-20 goimaan ammoniakin, hydroksyyliamiinin tai hydrokarbyyli-(1-4 C)-amiinin kanssa sopivassa liuottimessa, niin että saadaan vastaava 16c^-asyylioksi-1 7-iminoyhdiste, 16<7^asyy-lioksi-17-oksiimi tai 160-asyylioksi-17-hydrokarbyyli(1-4 C)-iminoyhdiste, joka sitten pelkistetään 1 7/?-amino-1 6o&-hydrok-25 si- tai 1 7/3-hydrokarbyyli (1-4 C) -amino-1 öo^-hydroksiyhdis-teeksi, minkä jälkeen näin saatuun aminoalkoholiin haluttaessa liitetään muita substituentteja siten, että a) N-asyloidaan 17-amino- tai 17-hydrokarbyyliamino-ryhmä ja pelkistetään 17-amidi tai 17-hydrokarbyyliamidi 30 17-hydrokarbyyliamino- tai 17-di(hydrokarbyyli)aminoryhmäk- si; b) hapetetaan 3-hydroksiryhmä 3-oksoryhmäksi; c) pelkistetään 3-oksoryhmä 3-hydroksiryhmäksi; 4 14 d) muutetaan Δ -3-ketoni Δ ' -3-ketoniksi; 35 e) asyloidaan 3-hydroksiryhmä tai 17/"-amino- tai hydrokarbyyliaminoryhmä; 4 69631 f) eetteröidään 3-hydroksiryhmä; g) hydrolysoidaan asyyli- tai eetteriryhmä; h) käsitellään aminoyhdistettä epäorgaanisella tai orgaanisella hapolla happoadditiosuolan muodostamiseksi ja/ 5 tai i) rasemaatit resolvoidaan kromatografisesti tai kiteyttämällä.

Lähtöaineina käytettäviä 16o^asyylioksi-17-oksosteroi-deja voidaan valmistaa vastaavista 1 606/ 1 7c*-epoksideista.

10 160L 1 7Öl-epoksideja voidaan valmistaa esimerkiksi vastaavista 17-ketoneista enoliasylaatiolla ja käsittelemällä saatuja Δ16-1 7-asyylioksisteroideja perhapolla, kuten peretikkaha-polla, perftaalihapolla tai perbentsoehapolla, jolloin saadaan 16ot, 1 76Xi-epoksi-1 7/^-asylaatti. Enoliasylointi voidaan 15 suorittaa esimerkiksi saattamalla 17-ketoni reagoimaan iso-propenyyliasylaatin, kuten isopropenyyliasetaatin kanssa happokatalysaattorin läsnäollessa. Muualla molekyylissä mahdollisesti olevat esteröityvät hydroksyyliryhmät, kuten 3-hydroksyyliryhmä, esteröityvät samanaikaisesti enoliasyloin-20 nin suorituksessa.

1 6ol, 176Xr-epoksi-17/?-asylaatti saadaan toisiintumaan vastaavaksi 1606-asyylioksi-17-ketoniksi esimerkiksi käsittelemällä perkloorihapolla etikkahapossa. Kuten edellä mainittiin saatetaan 16c*-asyylioksi-1 7-ketoni reagoimaan ammonia-25 kin tai alkyyliamiinin kanssa sopivassa liuottimessa, esim. etanolissa, jolloin saadaan vastaava 160-asyylioksi-17-imi-no- tai 16tf-asyylioksi-17-alkyyli-iminoyhdiste, joka sitten pelkistetään kompleksisella metallihydridillä, edullisesti natriumboorihydridillä 1 7/;-amino-1 6fl<*-hydroksi- tai 1 7/> — 30 alkyyliamino-16oi^hydroksiyhdisteeksi . Saattamalla 16o0-asyy-lioksi-17-ketoni reagoimaan hydroksyyliamiinin kanssa sopivassa liuottimessa, esim. etanolissa, edullisesti natrium-asetaatin läsnäollessa, saadaan 1 6oL-asyylioksi-1 7-oksiimia, joka hydraamalla, edullisesti asetyloidun johdannaisen muo-35 dossa 17-asetoksiimina, muutetaan vastaavaksi 17/-?-amino-16<*-hydroksiyhdisteeksi. Hydraamalla 17-asetoksiimi, edul- 5 69631 lisesti paineessa, saadaan 1 7^-asetamidi, josta hydrolysoimalla saadaan 1 7/^-aminoyhdiste. 1 7-asetoksiimin pelkistys voidaan suorittaa myös diboraanilla tetrahydrofuraanissa, jonka jälkeen 17/^-astamidi-välituote voidaan hydrolysoida 5 alkalilla 17^-aminoyhdisteeksi.

Kuten edellä kuvattiin, 1 6i*-asyylioksi-1 7-ketonin reaktiossa ammoniakin kanssa etanolissa saadaan 17-imino-yhdiste. Pelkistettäessä natriumboorihydridillä, saadaan 1 7/3-amino-1 6o^hydroksi- ja 1 7o(^amino-1 6ö^hydroksiyhdistei-10 den seos. Seoksen komponentit voidaan erottaa muuttamalla ne kloorivetyhapolla happoadditiosuolojen seokseksi, josta veteen liukenematon 1 7c<-amino-1 öo^-hydroksi-hydrokloridi voidaan helposti poistaa.

17-metyyliaminoyhdiste voidaan helposti valmistaa 15 vastaavasta 17-aminoyhdisteestä N-formyloimalla esimerkiksi reaktiossa etyyliformiaatin kanssa etanolissa natriumetok-sidin läsnäollessa ja pelkistämällä saatu 17-formamidosteroi-di esim. kompleksisella metallihydridillä, edullisesti li-tiumaluminiumhydridillä tetrahydrofuraanissa.

20 17-dimetyyliaminoyhdiste voidaan valmistaa toistamalla edellä mainittu N-formylointi ja pelkistys käyttäen 17-me-tyyliaminoyhdistettä.

17-isopropyyliyhdiste voidaan valmistaa edellä kuvatulla tavalla kondensoimalla 1 6<*-asyylioksi-17-ketoni iso-25 propyyliamiinin kanssa ja pelkistämällä välituotteena saatu 17-iminoyhdiste kompleksisella metallihydridillä. 17-isopropyyliyhdiste voidaan valmistaa myös kuumentamalla 1 6<si-hyd-roksi-1 7/?-aminoyhdistettä asetonin kanssa palautus jäähdytys-lämpötilassa esimerkiksi kolme vuorokautta,jolloin välituot-30 teenä saatu 17-isopropylideeni-iminoyhdiste, joka voidaan pelkistää kompleksisella metallihydridillä halutuksi 17/3-isopropyyliamino-16c6-hydroksiyhdisteeksi. Toinen reaktiotuote tämän 17/3-isopropyyliaminoyhdisteen valmistamiseksi käsittää 1 6ot-hydroksi-1 7/3-amiinin alkyloinnin jodipropaanilla 35 sopivassa liuottimessa, kuten dimetyyliformamidissa, kalium-bikarbonaatin läsnäollessa tavallisesti huoneen lämpötilassa useamman vuorokauden aikana, esim. neljän vuorokauden aikana.

6 69631 3-asemassa oleva substituentti ja renkaan A tai B kaksoissidos tai kaksoissidokset voivat olla jo lähtöaineessa, tai ne voidaan liittää tai muodostaa viereisten amino- substituenttien liittämisen jälkeen renkaaseen D.

4 5 5 Valmistettaessa Δ - tai Δ -yhdisteitä, käytetään läh töaineena sellaista, jossa jo on kaksoissidos 4,5- tai 5,6- 5 asemassa, esim. 3/*, 1 6d--diasetoksi- Δ -androsten-1 7-onia 4 tai 1 60*— asetoksi- Δ -androsteeni-3,1 7-dionia, joka saatetaan reagoimaan edellä kuvatulla tavalla, jolloin 17-imino-10 yhdisteen välityksellä saadaan vastaava 1Ίfi- (alkyyli)-amino-16o<^hydroksisteroidi. Lopputuote, jossa on 3f*-hydroksi- Δ -ryhmä, voidaan helposti muuttaa esim. Oppenauer-hapetuksel-la lopputuotteeksi, jossa on 3-okso- A -ryhmä.

Toisessa menetelmässä A - ja A -yhdsiteiden valmis-15 tamiseksi lähdetään dehydroepiandrosteroniasetaatista, 5,6-kaksoissidos suojataan muodostamalla dikloridi (kloorin ad-ditioreaktiolla saadaan 5j, ö/^-diklooriyhdiste) ja saadulla 5cf-, ö/^-diklooriyhdisteelle suoritetaan edellä kuvattu reak-tiosarja, esim. 16,17-aseman enoliasylointi, enoliasetaatin 20 reaktio peretikkahapon kanssa kloroformissa, jolloin saadaan 1 6oi, 1 7<*-epoksi-1 7-asetaatti, joka saatetaan toisiintu-maan BP3~eetteraatin avulla tolueenissa vastaavaksi 16oi-asetoksi-17-ketoniksi, joka sitten saatetaan reagoimaan edellä kuvatulla tavalla 17-iminoyhdisteen välityksellä vas-25 taavaksi bct-, ö/^-dikloori-l 7/*- (alkyyli) amino-1 6<*-hydroksiste-roidiksi. Käsittelemällä diklooriyhdistettä sinkkipölyllä etanolissa saadaan jälleen Δ^-yhdiste. Saattamalla 5Λ, 6(7-dikloori-3-hydroksiyhdiste reagoimaan litiumkloridin kanssa (kuumennus kolme tuntia 110°C:ssa dimetyyliformamidissa) 4 30 saadaan vastaava A -3-ketoni.

a 4 λ 1 4 Δ -3-ketoni voidaan helposti muuttaa A ' -3-ketonik- si tavanomaisella dehydrauksella, esimerkiksi reaktiossa seleenidioksidin tai sopivan kinonin, kuten diklooridisyaa-nibentsokinonin kanssa. Erityisen edullisesti dehydraus suo-35 ritetaan difenyyliseleenihappoanhydridillä liuottimessa, kuten klooribentseenissä, jolloin primaarinen tai sekundaarinen 17-aminoryhmä on tilapäisesti suojattu asyloimalla, li 7 69631 edullisesti trifluorietikkahappoanhydridillä pyridiinissä.

Kaikissa menetelmissä uusien yhdisteiden valmistamiseksi mahdolliset hydroksiryhmät 3- ja/tai 16-asemissa, mahdollinen oksoryhmä 3-asemassa ja mahdollinen (alkyyli)-5 aminoryhmä 17-aemassa suojataan tarvittaessa väliaikaisesti esteri- tai eetterimuodostuksella (hydroksiryhmä), asetaali-muodostuksella (oksoryhmä) tai asyyli-, karbamaatti- tai suolanmuodostuksella (aminoryhmä).

17-(alkyyli)aminoryhmän suojaaminen karbamaattina voi-10 daan suorittaa käsittelemällä 17-(alkyyli)amiinia alkyyli-tai aryylihalogeeniformiaatilla, kuten bentsyylikloorifor-miaatilla, jolloin saadaan vastaava alkyyli- tai aryylikar-bamaatti. Dekarboksylointi voidaan suorittaa hydraamalla sopivassa liuottimessa, kuten etikkahapossa tai metanolissa 15 jalometallikatalysaattorin läsnäollessa, kuten palladium/ hiilikatalysaattorin läsnäollessa, jolloin saadaan jälleen 17-(alkyyli)amiini.

Hydroksiryhmä voidaan asyloida alalla hyvin tunnetuin menetelmin, esimerkiksi reaktiossa orgaanisen karboksyyli-20 hapon tai sen funktionaalisen johdannaisen kanssa, kuten an-hydridin tai happokloridin kanssa, vettä sitovan aineen tai emäksen, kuten pyridiinin läsnäollessa.

3- ja/tai 16-asemissa tai aminoryhmässä mahdollisesti olevat asyyliryhmät voidaan hydrolysoida esim. alkalilla, 25 jolloin saadaan vapaa hydroksi- tai aminoryhmä.

4 5 Δ -, Δ - tai 5ctH-yhdisteen 3-asemassa mahdollisesti oleva hydroksiryhmä voidaan hapettaa vastaavaksi oksoryhmäk-si tunnetuin menetelmin, esimerkiksi kromihapolla rikkihapon läsnäollessa tai Oppenauer-menetelmällä.

30 Mahdollinen 3-oksoryhmä voidaan pelkistää S/^-hydroksi- ryhmäksi, esimerkiksi NaBH^rllä tai LiAlH^illä.

3- ja/tai 16-asemassa mahdollisesti oleva asyyliryhmä voi olla johdettu alifaattisesta, sykloalifaattisesta, aromaattisesta tai aralifaattisesta karboksyylihaposta, jossa 35 on 1-18 hiiliatomia, esimerkiksi etikkahaposta, propioniha- 8 69631 posta, pentaanihaposta, trimetyylietikkahaposta, heptaaniha-posta, dekaanihaposta, dodekaanihaposta, bentsoehaposta, Γ' ~ fenyylipropionihaposta, syklo-oktyylietikkahaposta, merihpih-kahaposta ym.

5 3- ja/tai 16-asemassa mahdollisesti oleva hydroksiryh- mä voidaan muuttaa hyvin tunnetuin menetelmin alifaattises-ta, aromaattisesta, aralifaattisesta tai heterosyklisestä hiilivedystä johdetuksi eetteriryhmäksi, kuten metyyli-, etyyli-, butyyli-, syklopentyyli-, sykloheksyyli-, tetra-10 hydropyranyylieetteriryhmäksi tms.

Suojaamiseen, kuten 16-aseman suojaamiseen, käytetty eetteriryhmä, kuten tetrahydropyranyylieetteriryhmä voidaan lohkaista happamissa olosuhteissa. Oksoryhmän suojaamiseen käytetyt asetaaliryhmät, kuten 3-asemassa oleva etyleeni-15 dioksi- tai dimetyylioksiryhmä voidaan helposti lohkaista käsittelemällä mineraalihapolla tai sulfonihapolla huoneen lämpötilassa tai kuumentamalla varovasti laimeassa etikka-hapossa .

Keksinnön mukaisten 17-aminoyhdisteiden happoadditio-20 suoloja voidaan valmistaa käsittelemällä aminoyhdistettä epäorgaanisella hapolla, kuten kloorivetyhapolla, bromivety-hapolla, fosforihapolla, typpihapolla tai orgaanisella hapolla, kuten sitruunahapolla, palorypälehapolla, meripihka-hapolla, maleiinihapolla tai sulfonihapolla.

25 Kaavan I mukaisten yhdisteiden enantiomeerejä voidaan valmistaa edellä kuvatulla tavalla luonnollisten isomeerien valmistuksen kanssa analogisesti käyttäen lähtöaineina enantiomeere ja, so. ent-epiandrosteronia, ent-estronia ym. Kaavan I mukaista rasemaatteja saadaan käyttämällä lähtöaineina 30 raseemisia yhdisteitä, esim. dl-estronia. Nämä lähtöaineina käytetyt 1- ja dl-steroidit ovat tunnettuja yhdisteitä, joita voidaan valmistaa totaalisynteesillä.

Välituotteiden tai lopputuotteiden raseemiset seokset voidaan jakaa optisiksi antipodeiksi tavallisella tavalla, 35 esim. kromatografia- tai kiteytysmenetelmällä.

9 69631

Keksinnön mukaisesti valmistettuja uusia yhdisteitä voidaan käyttää farmaseuttisten koostumusten muodossa, joita valmistetaan sekoittamalla ne yhden tai useamman farmaseuttisesti hyväksyttävän myrkyttömän kantaja-aineen ja/tai ta-5 vanomaisen laimennusaineen kanssa, joka sopii oraaliseen lääkeantoon tai parenteraaliseen lääkeantoon, esimerkiksi injektioksi.

Tehokas oraalinen lääkeannos on suuruusluokkaa 0,5 -25 mg/kg ja tehokas suonensisäinen lääkeannos on suuruus-10 luokkaa 0,1 - 10 mg/kg.

Uusien yhdisteiden biologinen aktiivisuus ilmenee seu-raavista farmakologisista vertailukokeista.

Akonitiini-indusoidut sydämen rytmihäiriöt nukutetuissa hiirissä.

15 Uroshiiret (CE/CFLP-kanta), joiden paino oli 29-57 g, nukutettiin 60-90 mg/kg natriumpentobarbitonilla vatsaonte-losisäisesti annettuna. Elektrokardiogrammi (Standard lead 11) rekisteröitiin Devices M2 Recorder-laitteella AC-preamp-lifikaatiolla käyttäen ihonalaisia teräsneuloja.

20 Akonitiini (10 ^ig/ml tislatussa vedessä) infusoitiin

Palmer vakiosyöttöpumpun avulla nopeudella 1,27 ^ug/min hän-tälaskimoon asennetun teräsneulan kautta. Vatsaontelosisäi-nen antotapa valittiin koeyhdisteille veteen liukenemattomien yhdisteiden annosteluongelman välttämiseksi (suonensi-25 säisesti annettavat suspensiot eivät sovellu pienille eläimille) . Koeyhdisteet annettiin 30 minuuttia ennen akonitii-ni-infuusiota. Suun kautta annettavat lääkeaineet annettiin tuntia ennen akonitiinia.

Aikakammion rytmihäiriöiden ilmestymiseen määritettiin 30 ja rytmihäiriöiden indusointiin tarvittava akonitiinimäärä (^g:na/kg ruumiinpainoa) laskettiin. E^-arvo on koeyhdiste-annos, joka tarvittiin rytmihäiriöitä indusoivan akonitiini-annoksen nostamiseksi 50 % yli käsittelemättömässä eläimissä tarvittavan määrän. Log annos/vaste -käyrät laskettiin 35 lineaarisen regressioanalyysin avulla. Eläinten lukumäärä _____ — 1” 1 o 69631 ryhmää kohti oli yleensä 5. Kokeen tulokset on esitetty taulukossa 1.

Taulukko 1 5 Yhdiste ED50 (m9/kg) _______i .p._p.o.

1 (tunnettu GB-patentti- julkaisusta 1439605) 15 52 10 2 3,9 6,4 3 3,9 6,4 4 11,5 31,8 5 3,4 8,3 15 6 10,0 7 1,8 10,0 8 6,0 5,9 9 6,5 16,2 10 11,7 50,0 20 11 9,0 9,7 12 4,3 18,3 13 1,0 1,3 14 1,61,7 25 Uudet yhdisteet ovat tässä kokeessa paljon tunnettua aktiivisemmat.

1 = 3(X-amino-2 p-hydroksi-5u(—androstan-1 7-oni-HCl 2 = 1 7/*-metyyliamino-A1 ' ^ ' 5 ^ ^ -estratrieeni-3 ,1 6od-dioli-HCl 30 3 = 1 7/3-metyyliamino- ^^ ^ -estratrieeni-3,16a-dioli- maleaatti 4 = 1 7/1-dimetyyliamino- · 3 > 5 (1 0) _estratrieeni~3,1 6rX-dioli-maleaatti 5 = 1-metyyli-1 7/2-metyyliamino-/^ ' ^ ^ ^-estratrieeni- 35 3,16ck-äioii-HCl 11 6 9631 6 = 1 7/3-etyyliamino-' 3'5 ^1 -estratrieeni-3,16ot-dioli-maleaatti 7 = 17/9-metyyliamino- ^ ' 3 ^ ^-estratrieeni-3,1 βυΐ-dioli-metaanisulfonaatti 1 3 5(10) 5 8 = 1 7(?-isopropyyliamino- Δ ' ' 1 -estratrieeni-3,16Λ- diolisitraatti 9 = 17/3-dimetyyliamino- A^,3,3^1°^-estratrieeni-3,16X-dioli- 3-asetaattimaleaatti 10 = 1 7/,-dimetyyliamino- ' 3/3 ^ ^ -estratrieeni-3,1 6J.-dio-10 li-3-pivalaattimaleaatti 1 3 5 m 01 11 = 1 7/^-metyyliamino- Δ ' ' ' '-estratrieeni-3,1 6o(.-dioli- 3-asetaattimaleaatti 12 = 17/^-metyyliamino- ^ ' 3'3 ^ ^-estratrieeni-3,1 6 >.-dioli-3-propionaattimaleaatti 15 13 = 1-metyyli-1 7^-dimetyyliamino- '3'3^0^-estratrieeni- 3,16.*-dioli-HCl 14 1-metyyli-1 7/3-dimetyyliamino- ' 3'3 ^ -estratrieeni- 3,1 6oL-dioli-HCl-3-asetaatti

Sydämen supistuvuuskoe, mitattu eristettyä marsunsy-20 däneteistä käyttäen

Antiarytmia - aineet pienentävät sähkövirran vaikutuksen alaisina olevien eteisvalmisteiden maksimiseuraamistaa-juutta (MFF, maximum following frequency). Tämä in vitro-menetelmä osoittaa antiarytmia-aineiden vaikutuksen sydämen 25 supistuvuuteen.

Urosmarsut tainnutettiin iskulla päähän ja suonet laajennettiin. Sydän poistettiin ja siirrettiin petrimaljaan, joka sisälsi muunneltua Ringer-Locke-liuosta (natriumklori-dia 9,0 g/1, natriumbikarbonaattia 0,15 g/1, kaliumkloridia 30 0,42 g/1, kalsiumkloridia 0,24 g/1, glukoosia 1,0 g/1) va semmasta eteisestä poistettiin sitä ympäröivä sydänkudos ja eteinen siirrettiin 50 ml:n elinkylpyyn, joka sisälsi Ringer-Locke-liuosta lämpötilassa 32°C ja kaasutettu seoksella, jossa oli 95 % happea ja 5 % hiilidioksidia. Kudos 35 venytettiin 1 g:n painolla ja isometriset supistukset rekisteröitiin Device M2 -kynäpiirturilla käyttäen Grass 12 6 9631 (FT. 03C) painonsiirtämismuutinta. 0,1 millisekuntia kestävät kohtisuorat pulssit toimitettiin SRI-stimulaattorin avulla taajuudella 2 HZ supramaksimaalisella jännitteellä (15 -40 V) bipolaaristen hopeaelektrodien kautta. Sydämen eteisen 5 annettiin tasapainettua 20 minuuttia, jonka jälkeen MFF määritettiin lisäämällä ärsytystaajuus kunnes eteinen ei enää supistunut jokaisella impulssilla. Ärsytystaajuus vähennettiin sitten 2 HZ:ksi. 0,9 %:seen suolaliuokseen liuotetut lääkkeet lisättiin kumulatiivisesti elinkylpyyn 6 mi-10 nuutin väliajoin. MFF laskettiin 5 minuutin kuluttua edellisestä lääkkeenlisäyksestä ja minuutin annettiin kulua ennen koeyhdistepitoisuuden nostamista kylvystä. Kammion supistus-amplitudi (A) mitattiin juuri ennen MFF:n arviointia.

MFF- ja A-arvojen alenemiselle laskettiin ED2^-arvot 15 log annos/vaste-käyristä, jotka saatiin lineaarisen regressioanalyysin avulla. A:n prosentuaalinen aleneminen suhteessa MFF:n prosentuaaliseen alenemiseen (ΔΑ/AMFF) laskettiin jokaiselle tutkitulle yhdisteelle. MFF:n prosentuaaliselle muutokselle annettiin arvo 25. Näin ollen A:n prosentuaali-20 nen muutos on vaste, minkä koeyhdisteen määrä, joka alentaa MFF:n 25 %:lla, tuottaa. Tämä arvo (ΔΑ) saatiin log annos/ vaste-suorista. Suhde osoittaa supistuvuuden pienenemisen asteen, kun MFF on vähennetty 25 %. Näin ollen pieni suhde osoittaa suhteellisen pienen supistuvuuden pienemisen. Tulok-25 set ilmenevät taulukosta 2.

Taulukko 2 ED25 (M x 10"5)

Yhdiste MFF A AAMMFF

30 „ , 1 (tunnettu GB-pa-tenttijulkaisusta 1439605) 27,9 3,8 2,5 2 3,4 2,3 1,3 3 9,4 7,4 1,2 35 4 2,5 2,0 1,2 5 6,7 17,6 0,7 6 8,3 5,4 1,7 7 16,3 25,6 0,7 13 69631 1 = 3ct-amino-2/3-hydroksi-5c6-androstan-17-oni-HCl 2 = 3β, 1 6d—dihydroksi-1 7/3-metyyliamino-5ci-androstaani-H-maleaatti 3 = 3β, 16oi-dihydroksi-1 7p'-amino-5o^androstaani-H-maleaatti 5 4 = 3β , 1 6c*-dihydroksi-1 7/3-metyyliamino- Δ -androsteeni-H-5 maleaatti 4 5 = 1 6<x-hydroksi-1 7/*-metyyliamino- Δ -androsten-3-oni-H-maleaatti 6 = 3/*-asetoksi-1 6i*—hydroksi-1 7(*-metyyliamino-5;x.-androstaa-ni-HCl 1 4 10 7 = 16ct-hydroksi-17/?>-metyyliamino- Δ ' -androstadien-3-oni- H-maleaatti

Uudet yhdisteet ovat MFF:n suhteen paljon aktiivisemmat ja osoittavat pienemmän supistuvuuden pienemisasteen verrattuna tunnettuun yhdisteeseen. Uudet yhdsiteet ovat 15 siis tehokkaampia antiarytmia-aineita kuin tunnettu yhdiste .

Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.

Esimerkki 1 1 7/3-metyyliamino-53'-androstaani-3/3,16o>--dioli-3-20 asetaatti 3/3/16o<— dihydroksi-5o*— androstan-17-onidiasetaattia (18,8 g) liuotettiin metyyliamiinin etanoliliuokseen (33 %, 188 ml) ja liuosta sekoitettiin 45 minuuttia, jolloin siitä saostui väritön kiinteä aine. Suspensioon lisättiin sekoit-25 taen alle 26°C:ssa annoksittain natriumboorihydridiä (10 g).

1,5 tunnin kuluttua lisättiin vettä, tuote suodatettiin ja pestiin vedellä. Raakatuote liuotettiin metyleenidiklori-diin, liuos pestiin vedellä, kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin ja jäännös (16,2 g) kiteytettiin eetteristä, jol-30 loin saatiin 1 7/1-metyyliamino-5o<--androstaani-3 h, 16oUdioli-3-asetaattia (12,2 g) prismoina, sp. 197-199°C, Z^D -18° (c 1,0).

------ - — · · t: 14 69631

Esimerkki 2 a) 1 7!6-metyyliamino-5,7C-androstaani-3.), 1 6Ardioli

Hydrolysoimalla 1 7/1'>-metyyliamino-5.x>-androstaani-3. >, 16v dioli-3-asetaatti (4,9 g) NaOH-vesiliuoksella (4-n) etanolis-5 sa ja kiteyttämällä tuote isopropanolista, saatiin 17^-metyy-liamino-5oC-androstaani-3/\ 1 6\>-diolia (3,0 g) neulasina, sp. 262-263°C, -9,0° (c 1,0).

b) 1 ?fl-metyyliamino-5-\-androstaani-3 J, l&x-dioli-maleaatti 10 Esimerkissä 2 b) kuvatulla menetelmällä 17.'';-metyyli- amino-5;x/-androstaani-3 A 1 6 χ,-dioli muutettiin 17^metyyli-amino-5 ?i-androstaani-3 A 16^-diolimaleaatiksi. Tuote kiteytettiin eetteri-etanoliseoksesta, jolloin saatiin analyy-sinäyte, sp. 124-1 26°C, £«/JJe0H -4,0 (c 0,6).

1 5 Esimerkki 3 17|jfr-metyyliamino-16vv>-tetrahydropyranyylioksi-5.x;-andros- tan-3/Voli -r- 1 7i^-metyyliamino-5Arandrostaani-3i \ 16t-dioli-3-ase-taatti (10 g) muutettiin hydrokloridiksi. Hydrokloridin 20 (10 g) liuokseen kloroformissa (100 ml) lisättiin sekoittaen dihydropyraania (1C ml) ja p-tolueenisulfonihappoa (1,0 g) ja saatua väritöntä suspensiota sekoitettiin huoneen lämpötilassa 25 minuuttia, jolloin saatiin liuos, joka edelleen tunnin kuluttua haihdutettiin. Saatu kiinteä jäännös (10,5 25 g) liuotettiin etanoliin (105 ml). Liuosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen kaksi tuntia NaOH-1iuoksen kanssa (10,5 ml, 4-n), liuos jäähdytettiin ja siihen lisättiin vettä. Muodostunut sakka suodatettiin ja kuivattiin (8,5 g). Kiteyttämällä tuote uudelleen kolme kertaa eetteristä, saa-30 tiin puhdasta 1 7 ^-metyyliamino-16'x-tetrahydropyranyylioksi-5c>i-androstan-3^-olia (6,6 g) diastereoisomeerien seoksena, sp. 105-120°C.

Esimerkki 4 a) 16-A,~hydroksi-1 7jA-metyyliamino-5 A-androstan-3-oni 35 1 7,;l>-metyyliamino-1 6i)0-tetrahydropyranyylioksi-5.Xr androstan-3:1-olin (8,5 g) liuos metyleenidikloridissa (175 ml) lisättiin sekoittaen pyridiniumkloorikromaatin (25,5 g) 69631 ja natriumasetaatin (5,1 g) suspensioon metyleenikloridissa (175 ml) ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa kaksi tuntia. Seokseen lisättiin vettä ja sitten NaOH-vesiliuosta (4-n) ja metyleenikloridikerros pestiin useilla annoksilla 5 NaOH-liuosta ja vettä, se kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin. Saatu kumi (6,7 g) liuotettiin jääetikkaan (100 ml) ja kloorivetyhappoon (2-n, 10 ml) ja liuosta kuumennettiin vesihauteella 45 minuuttia, sitten liuos sai seistä tunnin ajan. Jäillä jäähdytettyyn liuokseen lisättiin NaOH-vesi-10 liuosta (4-n) ja seos uutettiin kloroformilla. Kloroformi-uutteet pestiin vedellä, kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin alennetussa paineessa. Saatua kiinteää jäännöstä (4,2 g) trituroitiin eetterissä, jolloin saatiin 1 6ot-hydroksi-1 7,'V-metyyliamino-5xrandrostan-3-onia (3,4 g). Kiteyttämällä me-15 tyleenidikloridi-eetteriseoksesta, saatiin analyysinäyte, sp. 170-174°C, /pc/D +4° (c 0,7).

b) 1 6.X,-hydroksi-1 7..'1-metyyliamino-5jc-androstan-3-oni-maleaatti 16c*,-hydroksi-1 7/'^-metyyliamino-5.x-androstan-3-onin 20 näyte muutettiin maleaatiksi, joka kiteytettiin metyleeni-dikloridi-asetoniseoksesta, jolloin saatiin puhdasta 16oC~ hydroks i-1 7 TVme tyy 1 iamino- 5«x-andros tan- 3 -on i-ma leaa tt ia prismoina, sp. 204-207°C, /;x/pMS0 +8° (c 1,0).

Esimerkki 5 25 1 77)-metyyliamino-5y-androstaani-3 e, 16A,-dioli-3-ase- taatti-hydrokloridi 1 7/2*-metyyliamino-5iA,-androstaani-3 β, 16;>c-dioli-3-ase-taatin (16 g) 0°C:eiseen liuokseen metanolissa (16 ml) ja kloroformissa (48 ml) lisättiin sekoittaen kylmä (0°C) kloo-30 rivedyn (2 g) liuos metanolissa (10 ml). Liuokseen lisättiin eetteriä (300 ml), jolloin 17^-metyyliamino-5.>o-andros-taani-3.\ 16x-dioli-3-asetaatti-hydrokloridi saostui prismoina (16 g), sp. >270°C (hajoaa), /X/D +113° (c 1,04 MeOH) .

16 69631

Esimerkki 6 1 7ft-amino-5 o<f androstaani-3^, 1 βχ-dioli

Diboraanin tetrahydrofuraaniliuos (257 ml, 1-m) lisättiin tipoittain sekoittaen 0°C:ssa typpkehässä 3/1,16(V-bis-5 (asetyylioksi)-5<x-androstan-1 7-onioksiimiasetaatin (11,7 g) liuokseen tetrahydrofuraanissa. Liuos sai seistä huoneen lämpötilassa yön yli, sitten siihen lisättiin sekoittaen ja jäähdyttäen (0°C) varovasti vettä (35 ml). Tetrahydro-furaani tislattiin pois ja tilalle lisättiin etanolia (400 10 ml) ja NaOH-liuosta (12 ml, 4-n) ja liuosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen kolme tuntia. Liuos konsentroitiin ja jäähdytettiin, siihen lisättiin vettä (100 ml) ja väkevää kloorivetyhappoa (12 ml), ja liuosta kuumennettiin vesihauteella tunnin ajan. Sitten lisättiin NaOH-vesiliuosta (2-n), 15 saostunut tuote suodatettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin tyhjössä, jolloin saatiin 1 7,·>-3ΐηΐηο-5 oc-androstaani-l^, 1 6χ-diolia (6,7 g), sp. 234-237°C (hajoaa), /^7 -3,8° (c 1,1

MeOH).

Esimerkki 7 20 1 7,fl-amino-5.A-androstaani-3/>l, 1 6<X-dioli- (Z) -2-buteeni- dioaatti (1:1) (suola) 17/3'-amino-5&-androstaani-3/), 1 6oC-diolin (6,6 g) liuokseen etanolissa (300 ml) lisättiin maleiinihapon (2,5 g) liuos etanolissa (25 ml). Haihduttamalla liuotin ja kiteyt-25 tämällä jäännös metanoli-etyyliasetaattiseoksesta, saatiin 1 7/3-amino-5>r-androstaani-3 3,1 6x-dioli (Z) -2-buteenidioaattia (1:1) (suola) prismoina (3,1 g), sp. 193-197°C, A-/D -9° (c 0,9 MeOH).

Esimerkki 8 30 a) 1 7A-metyyliaminoandrost-5-eeni-3/^, 1 6A/-dioli-3- asetaatti 3/3,1 6*/-bis (asetyylioksi) androst-5-en-1 7-onin (2,04 g) liuosta metyyliamiiniliuoksessa (20,4 ml, 33 % etanolissa) sekoitettiin huoneen lämpötilassa 20 minuuttia, jona aikana 35 17,17-metyyli-imiini kiteytyi. Sekoitettuun suspensioon li sättiin annoksittain alle 25°C:ssa natriumboorihydridiä ti 69631 (1,02 g). 1,5 tunnin kuluttua ylimääräinen metyyliamiini poistettiin alennetussa paineessa, seokseen lisättiin vettä (200 ml) ja seos uutettiin dikloorimetaanilla. Uutteet pestiin vedellä, kuivattiin (Na2S0^) ja haihdutettiin. Saatu 5 valkea vaahto (2,07 g) kiteytettiin dikloorimetaani-eetteri-seoksesta, jolloin saatiin puhdasta 17/?-metyyliaminoandrost- 5-eeni-3/>, 16x,-dioli-3-asetaattia neulasina, (1,74 g, 91,6 %) , sp. 192-194°C, />c7d -79,4° ( c 0,75 CHC13) .

b) 1 7/3-metyyliaminoandrost-5-eeni-3.^, 1 60t-dioli 10 17/5 -metyyliaminoandrost-5-eeni-3^,16X-dioliasetaatin (1,63 g) liuokseen etanolissa (32,6 ml) lisättiin NaOH-liuos (1,63 ml, 4-n), ja saatua liuosta keitettiin palautusjäähdyttäen tunnin ajan. Liuokseen lisättiin vettä (350 ml), saostunut raakatuote suodatettiin ja pestiin vedellä. Tuot-15 teen liuosta dikloorimetaani-metanoliseoksessa (noin 1:1) käsiteltiin hiilellä, hiili suodatettiin dikaliitilla, suo-dos haihdutettiin kuiviin ja lähes valkea jäännös kiteytettiin metanoli-dikloorimetaani-eetteriseoksesta, jolloin saatiin puhdasta 1 7/3-metyyliaminoandrost-5-eeni-3^, 16*,-diolia 20 neulamaisina kiteinä (1,25 g, 86,8 %), sp. 241-246°C (hajoaa), /WD -100,2° (c 0,93 pyridiini) .

Esimerkki 9 1 7(3-metyyliaminoandrost-5-eeni-3/3,1 6x.-dioli- (Z) — 2 — buteenidioaatti 25 1 7i'?-metyyliaminoandrost-5-eeni-3 \ 1 6x-diolin (1,15 g) suspensioon metanolissa (23 ml) lisättiin maleiinihapon (0,42 g) liuos metanolissa (4,2 ml). Saatua liuosta käsiteltiin hiilellä, hiili suodatettiin ja suodos haihdutettiin alennetussa paineessa. Kiteyttämällä jäännös asetonista saa-30 tiin 17/?>-metyyliaminoandrost-5-eeni-3/\ 16 <*-dioli- (Z) -2-bu-teenidioaattia (1:1) (suola) amorfisena kiinteänä aineena (1,42 g, 90,4 %) , sp. 135° (pehmenee) -145°C, /'</ -55,4° (c 0,83 DMSO).

69631 18

Esimerkki 10 a) 5~^, 6 ^-flikloor i-1 7/1|-metyyliamino-5\,-androstaani-3 ft, 1e;o-dioli-3-asetaatti

Metyyliamiinin etanoliliuokseen (150 ml, 35 %) lisät-5 tiin 0°C:ssa 3'ft, 16X-bis (asetyylioksi)-5-x-androstan-1 7-onia (15 g). Aluksi saatiin liuos, josta yhdeksän minuutin kuluttua saostui 17,17-metyyli-imino-välituote. 35 minuutin kuluttua jäähdytettyyn (0°C) seokseen lisättiin sekoittaen annoksittain natriumboorihydridiä (7,5 g), ja sekoitusta jatket-10 tiin 1,5 tuntia. Seokseen lisättiin vettä, saostunut tuote suodatettiin ja liuotettiin kloroformiin. Liuos kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin, kiinteä jäännös kiteytettiin di-kloorimetaani-eetteriseoksesta, jolloin saatiin 5.\, 6,t^-di-kloori-1 7/3-metyyliamino-5j*-androstaani-3 ', 1 6x-dioli-3-ase-15 taattia prismoina (13,0 g), sp. 208°C (hajoaa), /o<7D -68° (c 1,2 CHC13).

b) 5<^, 6,;X-dikloori-1 7/^-metyy liaminoandrostaani-3 A 1 6a- dioli 5oL, 6 ft-dikloori-1 7 ^-metyyliamino-5x-androstaani-3.^, 1 6λ-20 dioli-3-asetaatin (13 g) suspensioon metanolissa (105 ml) lisättiin sekoittaen KOH-vesiliuosta (3,9 ml, 10-n) ja seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen tunnin ajan, sitten seos jäähdytettiin, siihen lisättiin vettä, saostunut valkea tuote suodatettiin ja pestiin vedellä (11 g). Kiteyttä-25 mällä näyte metanolista, saatiin 5 t,6/3-dikloori-17/vmetyyli-amino-5;^e-androstaani-3 1,16x-diolia prismoina, sp. 194-195°C (hajoaa).

c) 5.X, 6 ft-dikloori-1 7 '-metyyliamino-5,t.-androstaani-3^3,16x-dioli-hydrokloridi 30 S^ö^J-dikloori-l 7/i-metyyliamino-5^;-androstaani-3 /-ί, 1 6xr- diolin (7,2 g) liuokseen metanolissa (15 ml) ja kloroformissa (72 ml) johdettiin HCl-kaasua, jolloin saatiin väritön sakka. Haihduttamalla liuotin saatiin väritön jäännös, jota kuumennettiin asetonissa, sakka suodatettiin ja kuivattiin 35 tyhjössä, jolloin saatiin 5oo,6/3~dikloori-1 7Λ-metyyliamino-5.7t-androstaani-3/3,1 6»dioli-hydrokloridia prismoina (7,5 g), sp. >210°C (hajoaa), ^ -57,1° (c 1,1 EtOH) .

19 69631 d) 1 eXr-hydroksi-1 7/>metyyliaminoandrost-4-en-3-oni

Litiumkloridia (3,7 g) lisättiin N,N-dimetyyliformami-diin (74 ml), jota kuumennettiin silikoniöljyhauteessa 100°C:ssa kuivassa typpikehässä. Liuokseen lisättiin 5^,,6 3-5 dikloori-1 7'3wmetyyliamino-5?c-androstaani-3<\ 1 6*--dioli-hydro-kloridia (7,4 g) ja liuosta kuumennettiin 100-115°C:ssa typpikehässä 3,5 tuntia. Liuos jäähdytettiin ja siihen lisättiin NaOH-liuosta (4-n), jolloin tuote saostui hienojakoisena, lähes valkeana sakkana, joka suodatettiin ja pestiin 10 vedellä. Tuote liuotettiin kloroformi-metanoliseokseen ja liuos pestiin neutraaliksi vedellä, kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin, jolloin saatiin kermanvärinen kiinteä aine (4,38 g). Kiteyttämällä asetonista, saatiin 16^-hydroksi-17(d>-metyyliaminoandrost-4-en-3-onia pirsmoina (2,47 g), sp. 15 198-201°C (hajoaa), +78° (c 1,0 CHC13) .

Esimerkki 11 1 6oC-hydroksi-1 7/3-metyyliaminoandrost-4-en-3-oni- (Z) - 2-buteenidioaatti (1:1) (suola) 16cw-hydroksi-17/3-metyyliaminoandrost-4-en-3-onin (2 g) 20 liuokseen dikloorimetaanissa (15 ml) ja etanolissa (15 ml) lisättiin maleiinihapon (0,73 g) liuos etanolissa (15 ml). Haihduttamalla liuotin saatiin kiinteä jäännös, josta kiteyttämällä dikloorimetaani-asetoniseoksesta saatiin 16\-hydroksi-17ö-metyyliaminoandrost-4-en-3-oni-(Z)-2-buteeni-25 dioaattia prismoina (2,65 g), sp. 193°C (hajoaa), M+114° (c 0,88 EtOH).

Esimerkki 12 a) 16,:x,-hydroksi-1 7.Λ- (N-trif luoriasetyylimetyyliamino) -androst-4-en-3-oni 30 1 6o6-hydroksi-1 7/^-metyyliaminoandrost-4-en-3-onia (3,5 g) lisättiin kylmään (0°C) trifluorietikkahappoanhydri-din (4 ml) liuokseen pyridiinissä (21 ml). Liuosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 1,5 tuntia, sitten siihen lisättiin vettä keltaisen kiinteän tuotteen saostamiseksi. Ki-35 teyttämällä tuote eetteri-n-heksaaniseoksesta, saatiin 16»-hydroksi-1 7/» (N-trif luoriasetyylimetyyliamino) androst-4-en- 20 6 9 6 31 3-onia keltaisina prxsmoina (1,9 g), sp. 217-220°C, +5,7° (c 1,06 CHC13).

b) 16ot-asetyylioksi-1 IP- (N-trifluoriasetyylimetyyli-amino)androst-4-en-3-oni 5 1 6ot--hydroksi-1 7fi- (N-trif luoriasetyyliamino) androst- en-3-onin (1,8 g) liuosta pyridiinissä (9 ml) ja etikkahap-poanhydridissä (3,6 ml) seisotettiin huoneen lämpötilassa kolme tuntia. Lisättäessä kylmää (0°C) vettä tuote saostui vaaleankeltaisena kiinteänä aineena, se suodatettiin ja 10 pestiin vedellä. Liuos kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin. Kiteyttämällä jäännöksenä saatu keltainen kumi (1,98 g) di-kloorimtaanietanoliseoksesta saatiin 1 6c*.-asetyylioksi-1 lp-(N-trifluoriasetyylimetyyliamino)androst-4-en-3-onia prismoina (1,4 g), sp. 1 73-174°C, +10,9° (c 0,9 CHCl-j).

15 c) 1 6Ql-hydroksi-1 7 /3-metyy liaminoandrosta-1,4-dien- 3- oni-(Z)-2-buteenidioaatti (1:1) (suola) 1öo^asetyylioksi-17 β-(N-trifluoriasetyylimetyyliamino) androst-4-en-3-onin (1,88g)jadifenyyliseleenihappoanhyd-ridin (1,7 g) liuosta klooribentseenissä (39 ml) kuumennet-20 tiin palautusjäähdyttäen tunnin ajan. Liuos jäähdytettiin, siihen lisättiin tolueenia ja se suodatettiin silikageeli-kolonnin lävitse (7,5 cm x 2,5 cm) (0,063 - 0,2 mm). Eluoi-malla tolueenilla poistettiin difenyyliselenidi. Eluoimalla eetterillä saatiin fraktio, josta haihduttamalla kuiviin 25 saatiin keltaisena kumina 16c*--asetyylioksi-1 lf>- (N-trif luoriasetyylimetyyliamino) androsta-1,4-dien-3-onia (1,52 g). Sen liuosta etanolissa (40 ml) ja NaOH-vesiliuoksessa (3 ml, 4- n) kuumennettiin palautusjäähdyttäen 1,5 tuntia, liuos konsentroitiin ja jäähdytettiin, siihen lisättiin vettä, 30 saostunut lähes valkea kiinteä aine suodatettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin tyhjössä, jolloin saatiin 1 6<>-hydrok-si-1 7/3-metyy liaminoandrosta-1, 4-dien-3-onia (1 g). Tuote liuotettiin etanoliin (20 ml), liuokseen lisättiin maleii-nihapon (0,37 g) liuos etanolissa (10 ml) ja saatua liuosta 35 käsiteltiin hiilellä, hiili suodatettiin ja liuos haihdutettiin. Saatu vaaleankeltainen kumi (1,44 g) kiteytettiin asetonista, jolloin saatiin värittöminä prismoina 162-hydroksi- 69631 21 17/3-metyyliaminoandrosta-1,4-dien-3-oni- (Z) -2-buteenidioaat-tia (1:1) (suola) (0,88 g) , sp. 184-191°C (hajoaa), /c*/ +14,2° (c 0,88 EtOH).

Esimerkki 13 5 a) 1 7/a-metyyliaminoestra-1 , 3,5 (1 0) -trieeni-3,1 6<x- dioli ja sen hydrokloridi 3,1 6at-dihydroksiestra-1 , 3,5 (1 0) -trien-1 7-onidiasetaat-tia (32,4 g) sekoitettiin metyyliamiiniliuoksessa (324 ml, 33 % etanolissa) 20 minuuttia. Liuokseen, jonka lämpötila 10 pidettiin <25°C:ssa, lisättiin sekoittaen annoksittain nat-riumboorihydridiä (16,2 g). 1,5 tunnin kuluttua metyyliamiini poistettiin alennetussa paineessa ja jäännös tehtiin happa-meksi kloorivetyhapolla (5-n). Seos tehtiin sitten jälleen emäksiseksi kyllästetyllä kaliumbikarbonaattiliuoksella, 15 saatu raakatuote suodatettiin, pestiin vedellä ja suspendoi-tiin metanoliin. Suspensiota keitettiin viisi minuuttia, se jäähdytettiin ja suodatettiin, jolloin saatiin amorfisena kiinteänä aineena puhdasta 17/>-metyyliaminoestra-1,3,5(10)-trieeni-3,16ot-diolia (23,5 g, 89 %) , sp. 242-246°C (hajoaa), 20 Ä/D +48° (c 1,0 DMSO) .

Hydrokloridi valmistettiin tavallisella tavalla. Se saatiin pirsmoina (metanoli-eetteriseos), sp. >300°C (hajoaa) , &J +45° (c 0,9 DMSO).

Asetyylikloridin vaikuttaessa edellä saatuun hydroklo-25 ridiin, saatiin 3,1 6<Ä^-diasetaatti.

b) dl-1 7/3-metyyliaminoestra-1,3,5(10) -trieeni-3,1 6>-dioli ja sen hydrokloridi Käyttämällä esimerkin 13 a) menetelmässä lähtöaineena dl-3,1 6oi»-dihydroksiestra-1,3,5(10) -tien-1 7-onidiasetaattia, 30 saatiin dl-1 7/3-metyyliaminoestra-1,3,5 (1 0) -trieeni-3,1 6(X-diolia ja sen hydrokloridia.

c) ent-1 7/3-metyyliaminoestra-1 ,3,5(10) -trieeni-3,1 6<*-dioli ja sen hydrokloridi

Otsikon yhdiste valmistettin esimerkissä 13a) kuva-35 tulla menetelmällä käyttäen lähtöaineena ent-3 , 1 6ot-dihydrok-siestra-1,3,5(10) -trien-1 7-onia. ent-1 7/3-metyyliaminoestra- 22 6 9 6 31 1 , 3,5 (1 0)-trieeni-3,1 6£X-diolin sp. on 240-245°C (hajoaa) ja f&J-Q ~48° (c 1,0 DMSO) . Hydrokloridin sp. on yli 300°C (hajoaa), &JO -45° (c 0,9 DMSO).

Esimerkki 14 5 a) 1 7ft-metyyliaminoestra-1,3,5 (1 0 ) -trieeni-3,1 6jt- dioli-(Z)-2-buteenidioaatti (1:1) (suola) 1 7/3-metyyliaminoestra-1 , 3,5 (1 0) -trieeni-3 ,1 6o*-diolia (130 g) liuotettiin metanoliin, ja liuos suodatettiin. Liuokseen lisättiin maleiinihappoa (50 g) ja saatu liuos konsen-10 troitiin pienempään tilavuuteen alennetussa paineessa. Liuosta keitettiin palautusjäähdyttäen hiilen (18 g) kanssa, hiili suodatettiin dikaliittikerroksella ja suodos haihdutettiin edelleen pienempään tilavuuteen. Lisättäessä eetteriä saatiin puhdasta 1 7/?-metyyliaminoestra-1 , 3,5 (1 0)-trieeni-15 3,1 6c*-dioli- (Z)-2-buteenidioaattia (1:1) (suola) amorfisena kiinteänä aineena (130 g; 72,2 %) , sp. 161-168°C (hajoaa), fcfJO +37,6° (c 0,89 EtOH) .

b) dl-1 7fl-metyyliaminoestra-1,3,5(10) -trieeni-3,1 6<x-dioli-(Z)-2-buteenidioaatti (1:1) (suola) 20 Noudattamalla esimerkissä 14a) kuvattua menetelmää saatiin dl-1 7/*-metyyliaminoestra-1 ,3,5(1 0) - trieeni-3,16<x-diolista vastaava (Z)-buteenidioaatti.

c) ent-1 7/3-metyyl iaminoestra-1 ,3,5(10) -trieeni-3,1 60*·-dioli-(Z)-2-buteenidioaatti (1:1) (suola) 25 Noudattamalla esimerkissä 14 a) kuvattua menetelmää

saatiin ent-1 7/^-metyyliaminoestra-l ,3,5(10) -trieeni-3,16tf·-diolista vastaava (Z)-2-buteenidioaatti, sp. 159-167°C

(hajoaa), [cfjD -37,8° (c 0,9 EtOH).

Esimerkki 15 30 a) 1 7/3- (N-formyyli-N-metyyliamino) estra-1,3,5(10)- trieeni-3,1 6<fr-dioli 1 7P-metyyliaminoestra-1,3,5(10) - trieeni-3,1 6oc-diolin (6,0 g) suspensioon etyyliformiaatissa (60 ml) ja etanolissa (30 ml) lisättiin annoksittain natriumia (1,91 g). Muo-35 dostunutta liuosta sekoitettiin kaksi tuntia, sitten lisättiin metanolia saostuneen Na-suolan liuottamiseksi. Liuos il 23 6 9 6 31 tehtiin happameksi 5-n kloorivetyhapolla, ja siihen lisättiin vettä (500 ml) raakatuotteen saostamiseksi. Tuote suodatettiin, pestiin vedellä ja kiteytettiin dikloorimetaani-metanoliseoksesta, jolloin saatiin 17 fi- (N-formyyli-N-metyyli-5 amino) estra-1,3,5 (10)-trieeni-3,1 6i*-diolia rotameerien seoksena (prismoja, 5,41, 82,5 S), sp. 272-276°C, £*7 *0° (c 1,2 pyridiini).

b) 17/?-dimetyyliaminoestra-1,3,5(10) -tireeni-3,1 βΰ— dioli 10 Jäähdytettyyn (0°) 17p-(N-formyyli-N-metyyliamino)- estra-1,3,5(10)-trieeni-3,16#-diolin (5,41 g) suspensioon tetrahydrofuraanissa (110 ml) lisättiin annoksittain litium-aluminiumhydridiä (5,41 g). Seosta kuumennettiin palautus-jäähdyttäen viisi tuntia, sitten ylimääräinen litiumalumi-15 niumhydridi hajotettiin lisäämällä vettä. Seos laimennettiin tetrahydrofuraani-etyyliasetaattiseoksella (1:1, 500 ml) ja sitä keitettiin palautusjäähdyttäen kolme tuntia. Epäorgaaniset suolat suodatettiin ja pestiin tetrahydrofu-raani-etyyliasetaattiseoksella (1:1, 500 ml), suodos haihdu-20 tettiin kuiviin. Saatu raakatuote kiteytettiin dikloorime-taani-metanoliseoksesta, jolloin saatiin puhdasta 17/3-di-metyyliaminoestra-1 ,3,5(10) -trieeni-3,1 6o^-diolia amorfisena kiinteänä aineena (3,83 g, 73,9 %) , sp. 240-242°C, /c*/D +43,4° (c 1,33 pyridiini).

25 c) ent-17ft-dimetyyliaminoestra-1,3,5(10)-trieeni- 3.1 6oC-dioli

Noudattamalla esimerkissä 15a) ja b) kuvattua menetelmää saatiin ent-1 7/i-metyyliaminoestra- 1 , 3,5 (10)-trieeni- 3.1 6<*-diolista ent-1 7/S-dimetyyliaminoestra-1,3,5(10) -tri-30 eeni-3,16ct-dioli, sp. 238-241°C, ZX7D -43,3° (c 1,3, pyridiini) .

Esimerkki 16 a) 17/3-dimetyyliaminoestra-1,3,5( 10) -trieeni-3,16ot-dioli-(Z)-2-buteenidioaatti (1:1) (suola) 35 1 7/^-metyyliaminoestra-1,3,5(10) -trieeni-3,1 6oC-diolin (1,7 g) liuokseen dikloorimetaanissa (17 ml) lisättiin ma- 24 69631 leiinihapon (0,63 g) liuos metanolissa (6,3 ml). Saatu liuos haihdutettiin pieneen tilavuuteen, siihen lisättiin asetonia, jolloin saatiin puhdasta ^^-dimetyyliaminoestra-l^jSnO)-trieeni-3,1 6d--dioli-(Z)-2-buteenidioaattia (1:1) (suola) 5 prismoina (1,76 g, 75,5 %), sp. 188-194°C, /#7 +36,1° (c 0,98 MeOH).

b) ent-1 7/3-dimetyyliaminoestra-1,3,5(10) -trieeni-3,160—dioli-(Z)-2-buteenidioaatti (1:1) (suola)

Noudattamalla esimerkissä 16 a) kuvattua menetelmää 1 0 saatiin ent-Ί 7/*-dimetyyliaminoestra-1 ,3,5(10) -trieeni-3 ,1 6<£-diolista vastaava (Z)-2-buteenidioaatti (1:1), sp. 187-193°C, &7o -36° (c 1,0 MeOH).

Esimerkki 17 a) 1 7P-metyyliaminoestra-1,3,5(10) -trieeni-3,1 60ί-15 dioli-3-metyylieetteri ja sen hydrokloridi 3,1 60*—dihydroksiestra-1,3,5(10) -trien-1 7-oni-1 6-asetaatti-3-metyylieetteriä (28,2 g) lisättiin metyyliamii-niliuokseen (282 ml, 33 % etanolissa) ja saatua liuosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 20 minuuttia. Liuokseen, 20 jonka lämpötila pidettiin alle 25°C, lisättiin annoksittain natriumboorihydridiä (14,1 g). 1,5 tunnin kuluttua metyyli-amiini poistettiin alennetussa paineessa ja liuokseen lisättiin vettä (2 1). Saostunut tuote suodatettiin, pestiin vedellä, liuotettiin metanoliin, ja liuoksesta suodatettiin 25 pois kiinteä aines. Liuos konsentroitiin, siihen lisättiin eetteriä, jolloin 1 7/^-metyyliaminoestra-l , 3,5 (10)-trieeni-3,16öL-dioli-3-metyylieetteri saatiin neulasina (24,1 g, 93 %) , sp. > 170°C (hajoaa), £o-J +45° ( c 1,2 DMSO) .

Hydrokloridi saatiin tavallisella tavalla, prismoja 30 (Me0H-Et20) , sp. >280°C (hajoaa), /pJO +50° (c 1,0 DMSO).

b) dl-1 7/3-metyyliaminoestra~1,3,5(10) -trieeni-3,1 60(.-dioli-3-metyylieetteri ja sen hydrokloridi

Noudattamalla esimerkissä 16 a) kuvattua menetelmää saatiin dl-3,1 6C*-dihydroksiestra-1 ,3,5(10) -trien-17-oni-16-35 asetaatti-3-metyylieetteristä otsikon yhdiste ja sen hydrokloridi.

25 696 31 c) ent-17/^-metyyliaminoestra-1, 3,5 (1 0) -trieeni-3,1 6(3=-dioli-3-metyylieetteri ja sen hydrokloridi ent-1 7/3-metyyliaminoestra-1 , 3,5 (1 0) -trieeni-3,1 63.-dioli-3-metyylieetteriä, sp. 164-166°C, -55,8° (c 1,0 5 CHClj)/ saatiin esimerkissä 16 b) valmistetun dl-3-metyyli-eetterin resoluutiolla käyttäen kamferi-10-sulonihappoa dia-stereoisomeeriseoksen valmistamiseen, joka seos fraktioki-teytettiin. Alkalisella hydrolyysillä saatiin otsikon yhdiste, ja siitä tavanomaisella menetelmällä hydrokloridisuola, 10 sp. >285°C (hajoaa), -50,5° (c 1,0 DMSO) .

Esimerkki 18 a) dl-1 7ft-roetyyliamino-53-estraani-3β, 1 6oi--dioli- (Z) - 2-buteenidioaatti

Otsikon yhdiste valmistettiin esimerkeissä 1 ja 2 ku-15 vatulla tavalla käyttäen lähtöaineena dl-3^, 1600-dihydroksi-5C<— estran-1 7-onidiasetaattia.

b) dl-1 63-hydroksi-l 7fi-metyyliamino-5ct-estran-3-oni-(Z)-2-buteenidioaatti

Otsikon yhdiste valmistettiin esimerkissä 4 kuvatulla 20 tavalla käyttäen lähtöaineena dl-17/S-metyyliamino-5ot-estraa-ni-3/ϊ, 1 63—dioli-3-asetaattia.

c) ent-1 7/*-metyyliamino-5ot-estraani-3/3,1 6<*-dioli- (Z) - 2-buteenidioaatti ja vastaava 3-oksoyhdiste dl-1 7/3-metyyliamino-53-estraani-3β, 1 63-dioli ja vas-25 taava 3-oksoyhdiste resolvoitiin standardimenetelmällä saattamalla ne reagoimaan dibentsoyylitartraatin kanssa, fraktiokiteyttämällä ja hydrolysoimalla alkalilla. Saadut ent-17/3-metyyliamino-5o‘-estraaniyhdisteet muutettiin (Z)- 2-buteenidioaateiksi.

30 Esimerkki 19 a) 1-metyyli-17ft-metyyliaminoestra-1,3,5(10)-trieeni- 3,1 6ot-dioli

Noudattamalla esimerkissä 13 a) (alkuosa) kuvattua menetelmää valmistettiin 3,16<*-diasetoksi-1 -metyyliestra-35 1,3,5 (1 0)-trien-17-onista 1-metyyli-17/3-metyyliaminoestra- 1,3,5 (10)-trieeni-3,16ö^dioli, sp. 215-231°C, Ipj +105,7° (c 1,2 pyridiini).

25 69631 b) 1 -metyyli-1 7/*-metyyliaminoestra-1,3,5(10) -trieeni-3,16ot-~dioli-hydrokloridi

Esimerkin 19 a) yhdiste muutettiin tavallisella tavalla hydrokloridiksi, sp. 280-291°C (hajoaa), Z^/D +115,4° 5 (c 1,13 metanoli).

Esimerkki 20 1 7/?-aminoestra-1,3,5(10) -trieeni-3,16oi-dioli-sitraatti (1:1) (suola) 3,1 6£*—dihydroksiestra-1,3,5(10) -trien-1 7-onidiasetaat-10 ti muutettiin ammoniakin kyllästetyllä etanoliliuoksella 3 A molekyyliseulojen läsnäollessa ja pelkistämällä välituote 17-imiini natriumboorihydridillä 17/*-aminoestra-1,3,5(10)-trieeni-3,1ö^-dioliksi. Saattamalla tämä yhdiste reagoimaan sitruunahapon kanssa saatiin 1 7/*-aminoestra-1,3,5 (1 0) -triee-15 ni-3,16c*—diolisitraatti (1:1) (suola), sp. 220°C (hajoaa), +24° (d 0,9 dimetyylisulfoksidi).

Esimerkki 21 17ft-metyyliaminoestra-1,3,5(10)-trieeni-3,16^-dioli-metaanisulfonaatti (1:1) (suola) 20 Esimerkissä 14 kuvatulla tavalla 1 7/1-metyyliamino- estra-1, 3,5 (1 0) -trieeni-3,1 6<3-dioli saatettiin reagoimaan metaanisulfonihapon kanssa, jolloin saatiin otsikon yhdiste, sp. 268-270°C, &] +43,8° (c 1,05 EtOH).

Esimerkki 22 25 a) 170-etyyliaminoestra-l,3,5(10)-trieeni-3,16ofr-dioli- (Z)-2-buteenidioaatti (1:1) (suola)

Esimerkissä 13 kuvatulla tavalla 3,1 6c*-dihydroksi-estra-1,3,5(10)-trien-17-onidiasetaatti muutettiin etyyli-amiinin avulla 17-etyyli-imiinivälituotteeksi, joka pelkis-30 tettiin natriumboorihydridillä. Hydrolysoimalla sitten ka-liumbikarbonaatilla ja käsittelelmällä saatu yhdistettä ma-leeinihapolla saatiin otsikon yhdiste, sp. 147°C (hajoaa), βϋD +32,9° (c 1,07 dimetyylisulfoksidi).

b) 17ft-isopropyyliaminoestra-1,3,5(10) -trieeni-3,16pt-35 dioli-sitraatti (1:1) (suola)

Esimerkissä 13 kuvatulla tavalla 3,1 6&-dihydroksi-estra-1,3,5(10)-trien-17-onidiasetaatti muutettiin isopro- li 69631 27 pyyliamiinin avulla 17-isopropyyli-imiinivälituotteeksi, joka pelkistettiin natriumboorihydridillä. Hydrolysoimalla ka-liumbikarbonaatilla ja käsittelemällä saatu yhdistettä sitruunahapolla saatiin otsikon yhdiste, sp. 206-209° (hajoaa), 5 £cQp +41,6° (c 1,1 dimetyylisulfoksidi) .

Esimerkki 23 1 7j9-dimetyyliaminoestra-1,3,5(10) -trieeni-3,1 6Qt-dioli- 3-asetaatti

Asetyloimalla esimerkin 15 b) yhdiste asetyyliklori-10 dilla pyridiinissä saatiin vastaava 3-asetaatti ja vähäinen määrä 3,1 6ot-diasetaattia. Otsikon yhdiste saatiin eristettyä kiteyttämällä, sp. 173-175°C, &J' +31,9° (c 0,86 etanoli).

Esimerkki 24 a) 1 7/3-metyyliaminoestra-1 ,3,5(10) -trieeni-3,1 6ol-dio-15 li-3-etyylieetteri-metaanisulfonaatti (1:1) (suola)

Antamalla natriummetoksidi/etyylijodidin vaikuttaa 1 7/5- (N-formyyli-N-metyyliamino) estra-1,3,5(1 0) -trieeni-3,1 6<3~ dioliin (esimerkistä 15 a) saatiin vastaava 3-etyylieetteri. Hydrolysoimalla KOH-metanoliliuoksella saatiin vastaava 17/3-20 metyyliamino-3,16d-dioli-3-etyylieetteri, joka muutettiin käsittelemällä metaanisulfonihapolla otsikon yhdisteeksi, sp. 244-261 °C, && +47,1°.

b) 1 7/3-metyyliaminoestra-1,3,5(10) -trieeni-3,16(*-dioli- 3-n-propyylieetteri-metaanisulfonaatti (1;1) (suola) 25 Esimerkissä 24 a) kuvatulla menetelmällä käyttämällä etyylijodidin sijasta n-propyylijodidia saatiin otsikon yhdiste, sp. 218-228°C, +45,7°.

Esimerkki 25 ent-1 7/3-metyyliamino-1 ,3,5(10) -trieeni-3,1 6oC-dioli 30 ent-1 7/1-metyy liaminoestra-1 ,3,5(10) -trieeni-3,1 6<3— dioli-3-metyylieetteriä (5,0 g) kuumennettiin 100°C:ssa HBr-liuoksessa (200 ml) 2,5 tuntia. Neutraloimalla reaktio-seos saatiin eristettyä otsikon yhdiste tavanomaisella tavalla, sp. 240-244°C (hajoaa), lp-J -47,5° (c 1,0 DMSO) .

28 69631

Esimerkki 26 1 7/3-metyyliaminoestra-1 ,3,5(10) -trieeni-3,1 64-dioli-esteri-maleaatteja (1:1) (suoloja) Käsittelemällä 17/3-metyyliaminoestra-1,3,5( 10) -triee-5 ni-3,16ot-diolia bentsyyliklooriformiaatilla vesipitoisessa asetonissa, joka sisälsi kaliumkarbonaattia, saatiin 17-bentsyylikarbamaatti.

Asetyloimalla 17-bentsyylikarbamaatti etikkahappoan-hydridillä pyridiinissä saatiin 3-asetaatti. Hydraamalla 10 se etikkahapossa Pd/C-katalysaattorin läsnäollessa karbamaat-ti dekarboksyloitui helposti 17/3-metyyliaminoestra-1,3,5 (1 0)-trieeni-3,1 6ot-dioli-3-asetaatiksi. Maleaatin sp. 194-196°C, M-Q +33,6° (c 1,0 etanoli).

Käsittelemällä 17-bentsyylikarbamaattia natriumhydri'-15 dillä tetrahydrofuraanissa ja sitten pivaloyylikloridilla saatiin 3-pivalaatti. Hydraamalla metanolissa Pd/C-katalysaattorin läsnäollessa saatiin 1 7/’-metyyliaminoestra-1,3 , 5 (1 0)-tr ieeni-3,1 öii-dioli-S-pivalaatti. Maleaatin sp. 196-199°C, /öc7D +35,6° (c 1,0 etanoli).

20 Vastaavalla tavalla käyttämällä pivaloyylikloridin sijasta propionyylikloridia saatiin ^/^-metyyliaminoestra- 1,3,5 (1 0)-trieeni-3,1 6c*-dioli-3-propionaatti. Maleaatin sp. 182-175°C, Ä7d +33,8° (c 1,0 etanoli).

Il

Claims (2)

1. 29 6 9 6 31 Patenttivaatimus Menetelmä androstaani- ja estraanisarjojen uusien 17#-amino-16 ot-hydroksisteroidien sekä niiden enantiomee-5 rien ja rasemaattien ja farmaseuttisesti hyväksyttävien myrkyttömien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, joilla steroideilla on sydämen rytmihäiriöitä vastustavat ominai-suudet ja joiden yleinen kaava on 10 - ^ ^ jl R2 r x γ" 'OH i aI I
2. 15 Y/ jossa R.j on vety tai 1-4 hiiliatomia sisältävä hiilivetyryhmä, 20 1*2 on vety tai 1-4 hiiliatomia sisältävä hiilivetyryhmä, rengas A yhdessä hiiliatomien 6 ja 9 kanssa muodostaa konfiguraation: R - et *. rr I · tai X Y k ' E ' 30 jossa on vapaa, esteröity tai eetteröity hydroksyyliryhmä, R^ on O tai H(Rg), jossa Rg on vapaa, esteröity tai eetteröity hydroksyyliryhmä, Rt- on vety tai metyyli ja 35 katkoviivat tarkoittavat mahdollista kaksoissidosta 4,5-tai 5,6-asemassa, tunnettu siitä, että vastaava 30 696 31 16 o*·-asyylioksi-17-oksosteroidi saatetaan reagoimaan ammoniakin, hydroksyyliamiinin tai hydrokarbyyli(1-4 C)-amiinin kanssa sopivassa liuottimessa, niin että saadaan vastaava 16 ot-asyylioksi-1 7-iminoyhdiste, 1 6 <*-asyylioksi-1 7-oksii-5 mi tai 16 ot-asyylioksi-17-hydrokarbyyli (1-4 C) iminoyhdiste, joka sitten pelkistetään 1 7 /3 -amino-1 6 oC-hydroksi- tai 17/3-hydrokarbyyli(1-4 C)-amino-16et-hydroksiyhdisteeksi, minkä jälkeen näin saatuun aminoalkoholiin haluttaessa liitetään muita substituentteja siten, että 10 a) N-asyloidaan 17-amino- tai 17-hydrokarbyyliamino- ryhmä ja pelkistetään 17-amidi tai 17-hydrokarbyyliamidi 17-hydrokarbyyliamino- tai 17-di(hydrokarbyyli)aminoryhmäk-si; b) hapetetaan 3-hydroksiryhmä 3-oksoryhmäksi; 15 c) pelkistetään 3-oksoryhmä 3-hydroksiryhmäksi; d) muutetaan Δ^-3-ketoni Δ^'^-3-ketoniksi; e) asyloidaan 3-hydroksiryhmä tai 17 f' -amino- tai hydrokarbyyliaminoryhmä; f) eetteröidään 3-hydroksiryhmä; 20 g) hydrolysoidaan asyyli- tai eetteriryhmä; h) käsitellään aminoyhdistettä epäorgaanisella tai orgaanisella hapolla happoadditiosuolan muodostamiseksi ja/tai i) rasemaat.it resolvoidaan kromatografisesti tai 25 kiteyttämällä. 69631 Förfarande för framställning av nya 1 7 /3-amino-16öt-hydroxisteroider av androstan- och estranserierna samt av 5 enantiomerer och racemat och farmaceutiskt godtagbara gift-fria syraadditionssalter av dessa, vilka steroider har hjärtats rytmstörningar motverkande egenskaper och vilkas allmänna forme1 är 10 /R-, r x----^ R2 '"OH A J 15 väri R^ är väte eller en kolvätegrupp med 1-4 kolatomer, R2 är väte eller en kolvätegrupp med 1-4 kolatomer, ringen A bildar tillsammans med kolatomerna 6 och 9 konfigurationen: 20 *5 r^V H' XX : tai rKA 25 väri R^ är en fri, förestrad eller företrad hydroxylgrupp, Rc är O eller H(R,), väri Rr är en fri, förestrad eller företrad hydroxylgrupp; R^ är väte eller metyl och de 30 streckade linjerna betecknar en eventuell dubbelbindning i 4,5- eller 5,6-ställningen, kännetecknat därav, att motsvarande 16a-acyloxi-17-oxosteroid bringas att rea-gera med ammoniak, hydroxylamin eller en hydrokarbyl(1-4 cj-amin i ett lämpligt lösningsmedel, sä att motsvarande 1 6<λ-35 acyloxi-1 7-iminoförening, 16-<X-acyloxi-1 7-oxin eller 160U acyloxi-17-hydrokarbyl(1-4 C)imino-, förening erhälls, vil-