HU185441B - Process for preparing new 17-amino-16-hydroxy-steroids of the androstane and estrane series and derivatives thereof - Google Patents

Description

A találmány tárgya eljárás az androsztán- és ösztránsorozathoz tartozó új 17-amino-l6-hidroxi-szteroídok és származékainak, valamint a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.

Az 1 108 563 sz. Nagy-Britannia-i szabadalmi leírásban az androsztán-, ösztrán- és pregnán-sorozathoz tartozó olyan amino-szteroidokat írtak le, amelyek a 20-helyzetben hidroxil- vagy aciloxicsoportot és a 3a-helyzetben tercier aminocsoportot tartalmaznak. Ezen vegyületek közül néhány antiaritrniás hatást mutatott. A terápiás dózisszínten azonban ezek a vegyületek nem kívánt hatást is mutatnak, ilyen a görcsokozó hatás és lokális anesztetikus hatás, amely hatások a fenti vegyületek klinikai alkalmazását kizárják.

Az 1 439 605 számú Nagy-Britannia-i szabadalmi leírásban az olyan androsztán-, ösztrán- és pregnán-sorozathoz tartozó amino-szteroidokat írták le, amelyek a 20-helyzetben hidroxil- vagy aciloxi-cső portot, és a 3a-helyzetben primer aminocsoportot tartalmaznak. Ezek a vegyületek is rendelkeznek antiaritrniás tulajdonságokkal és lényegében mentesek a görcsokozó és lokális anesztetikus hatástól.

Meglepően azt találtuk, hogy a 17-helyzetben primer, szekunder vagy tercier amino cső porttal szubsztituált és a 16-helyzetben szabad, észterezett vagy éterezett hídroxilcsopofföt tartalmazó új, androsztán- és ösztrán-szteroídok hatásos antiaritrniás szerek.

A találmány szerint tehát új, I általános képietű, az androsztán- és ösztrán-sörozathoz tartozó szteroidokat és gyógyászatilag elfogadható, nem toxikus savaddíciós sóit állítjuk elő — ahol a képletben

Rí jelentése hidrogénatom vagy 1 -4 szénatomos alkil-, előnyösen metílcsoport, vagy adott esetben halogénnel helyettesített 1-4 szénatomos aíkánkarbonsavból levezethető acil-, előnyösen trifluoracetilcsoport,

R₂ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkil-, előnyösen metílcsoport,

R₃ jelentése szabad, vagy rövidszénláncú alkánkarbonsawal észterezett vagy tetrahidropiránnal éterezett hídroxilcsoport, az A gyűrű (1), (2) vagy (3) általános képietű, mely képletekben

R₄ jelentése szabad, vagy benzoesawal vagy alkánkarbonsawal, észterezett vagy rövidszénláncú alkanollal éterezett hídroxilcsoport,

R₅ jelentése oxigénatom vagy H(R₇), ahol R₇ jelentése 3a- vagy 30-helyzetű szabad, vagy rövidszénláncú alkánkarbonsawal észterezett hidroxilcsoport,

R₆ jelentése hidrogénatom vagy metílcsoport és a szaggatott vonal egy adott esetben a 4-5 vagy 5-6 helyzetben jelen levő ketíőskötéstjelent, és a találmány kiterjed ezen vegyületek enantiomeijeinek és racém elegyeinek előállítására is.

A találmány tárgya továbbá gyógyászatilag hatásos mennyiségű, egy vagy több I általános képietű új vegyületet tartalma^ó^HAágyászati készítmények előállítása is.

A vegyület®g|peciális csoportját képezik a II általános képietű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható nem toxikus savaddíciós sói - ahol

R₈ jelentése hidrogénatom vagy metílcsoport, előnyösen metílcsoport,

R₉ jelentése hidrogénatom vagy metílcsoport,előnyösen hidrogénatom, o

Rio jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos aíkanoilcsoport, előnyösen hidrogénatom és

ORio előnyösen az α-helyzefben van és az A gyűrű a (4-) vagy (5) általános képietű csoportok egyike - ahol

Rn jelentése hídroxilcsoport, 1—4 szénatomos alkanoíloxi- vagy 1-4 szénatomos O-aikiicsoport, előnyösen OH-csoport,

R₁₂ jelentése hidrogénatom vagy metílcsoport,

Ru jelentése oxigénatom, H(0OH) vagy H(0-alkanoiloxi)-csoport, előnyösen oxigénatom, valamint ezek enantiomeijei és racemátjai.

Az új vegyületek antiaritrniás tulajdonságúak, hemodinamikus hatást egyáltalán nem vagy minimálisan mutatnak,és a kívánt dózisban nem stimulálják a központi idegrendszert. Az új vegyületek: megelőző hatásúak is, és csökkentik az infarktus mértékét.

Az új vegyületeket ismert módon, szakember számára ismert eljárásokkal állíthatjuk elő.

Az előállítás során általában kiindulási anyagként vagy közbenső termékként 16,17-epoxidot használunk, az a-epoxidok általában 17/l-aminovegyü!etekhez-és a 0-epoxidok 17a-aminovegyüietckhez vezetnek. A módszerekkel általában transzaminoaíkoholokat, pl. 17a-amino-160-hidroxi- és 170-amino-16a-hidroxi-vegyületet állítunk elő. A 170-amino-16a-hidroxi-vegyületeket 0-ciszaminoalkoholokká, azaz 170-amino-160-hidroxi-vegyületté alakíthatjuk oxidációs, majd redukciós lépésekkel, ahol először a 16a-hidroxivegyületet oxidáljuk 16-oxovegyületté, mely csoportot azután 160-hidroxicsoportíá redukálunk, egy komplex fémhidriddel, pl. nátriumbórhidriddei. A vegyületeket azonban más módon is előállíthatjuk. A módszerek részleteit a leírás további részletei tartalmazzák.

A kiindulási anyagként használt 16a,17a-epoxidokat például a megfelelő 17-ketonokból állíthatjuk elő, enolacilezéssel Δ -17-aciloxi-szteroidot készítünk, és azt persawal,pl. perecetsawal, perftálsawal vagy perbenozésawal reagáltatva a 16a,17a-epoxi-170-acilátot kapjuk. Az enolacilezést pl. úgy hajthatjuk végre, hogy a 17-ketont izopropenilaciláttal, pl. izopropenilacetáttal reagáltatjuk savkatalizátor jelenlétében. A molekula más részében esetleg jelenlevő észterezhető hidroxilcsoportot, pl. a 3-hidroxilcsoport az enoíacilezéssel egyidejűleg észtereződik.

A kiindulási anyagként használt 160,170-epoxidokat pl. a Δ¹⁶ -vegyületekbői halogénhidrinen keresztül állíthatjuk elő pl. oly módon, hogy a Δ¹⁶-származékot szerves N-halogénszármazékkal, pl. N-bróm-acetamiddal vagy N-klór-szukcinimiddel reagáltatjuk megfelelő oldószerben, pl. dimetilszulfoxidban és az így kapott 17a-halogén-160-hidroxilszármazékot lúggal, pl. káliumhidroxiodal 160,170-epoxiddá alakítjuk

A 16a,17a-epoxi-170-acilátot a megfelelő 16a-aciloxi-17-ketonná rendezhetjük át, pl. perklórsawal, ecetsav jelenlétében. A 16a-aci!oxi-!7-ketont ammóniával vagy alkilaminnal reagáltatjuk megfelelő oldószerben, pl. etanolban és így a megfelelő 16a-aciloxi-I7-imino- vagy 16a-aciloxi-17-alkilimino-származékot kapjuk, melyet komplex fémhidriddel előnyös esetben nátriumbórhidriddel redukálunk és így a I70-amino-16a-hidroxi-vagy 170-alkilamíno-16a-hidroxi-származékot kapjuk (b) eljárás). Ha a 16a-aciloxi-17-ketont hidroxilaminnal reagáltatjuk megfelelő oldószerben, például etanolban, előnyösen nátriumatetát jelenlétében, akkor 16a aciloxi-17-oximot kapunk, melyet hidrogénezéssel - előnyösen az ace-21

185 441 tilezett származék, azaz a 17-acetoxim formájában — alakítunk át a megfelelő 17(3-amino-í6a-hidroxi-vegyületté.

A 17-acetoxim hidrogénezésével, melyet előnyösen nyomás alatt végzünk, 170-acetamidot kapunk, mely hidrolízissel 17/3-aminovegyületté alakul. A 17-acetoxim redukcióját tetrahidrofuránban, diboránnal is végezhetjük, majd a 170-acetamid közbenső termékéi lúgos hidrolízissel 17/3-amino-származékká alakítjuk (b/eljárás).

17/3-alkilamino-16(3-ol-származékok előállítására a megfelelő I6(3-acetoxi-17-ketont alkil-aminnal reagáltatjuk és a kapott 176-alkilimino-16/3-oit komplex fémhidriddel 17/3-alkilamino-16/3-oi-származékká redukáljuk (c/eljárás).

A 17/3-(aIkil-amino)-16/3-hidroxi-származék előállítására a b) eljárással előállított 17j3-(alkil-amino)-16a-hidroxivegyüietet előnyösen Kiliani reagenssel ecetsavban a megfelelő 16-ketonná oxidáljuk, majd a ketont náíriumbórhidriddel redukálva a 17(3-(alkil-amino)-16/3-hidroxivegyületet kapjuk. A Kiliani oxidálást előnyösen az alkil-amino-vegyüiet acilezett formájával végezzük. A 17(3-{alkil-amino)-16a-hidroxivegyület acilezéséveí a 17/3-[acil(alkil)-aminoj-16ü:-acetátot kapjuk, amelyből lúggal végzett szelektív hidrolízis hatására 170-[acií-(alkii)-amino]-Ιόα-hidroxivegyület keletkezik. Az oxidációs és redukciós lépés után a 17j3-[acii-(alkií)-amino]-l6(3-hidroxivegyületet lúggal hidrolizáljuk és 17(3-(alkil-amino)-16/3-hidroxivegyületet kapunk (i/ eljárás).

A fentieknek megfelelően 16a-aciloxi-17-ketont ammóniával reagáltatva etanolban 17-imino-származék keietkezik. Nátriumbórhidriddel végzett redukció hatására 17(3-amino-16a-hidroxi és 17a-amino-16a-hidroxivegyületek elegyét kapjuk. Ezt az elegyet úgy választhatjuk szét, hogy savaddíciós sók elegyévé alakítjuk sósav hozzáadásával, melyből a vízoldhatatlan 17a~atnino-16a· -hidroxi-hidrokloridot könnyen izolálhatjuk Lúgos kezeléssel, pl. telített káliumhidrogénkarbonát-oldattal történő kezeléssel a szabad bázist kapjuk (b/ eljárás).

A 17«-amino-lőa-hidroxivegyületeket előállíthatjuk A¹⁶-szteroidokból is oly módon, hogy a fenti szteroidot N-fpnitrobenzol-szulfoniloxi)-uretánnal reagáltatjuk trietilamin jelenlétében és a kapott 16a,17a-N-karbetoxi-aziridint hidrolizáljuk, majd a 16a,17a-aziridint acilátjává alakítjuk, pl. N-acetil- vagy N-benzoiiszármazékká, majd ezt az N-acil-aziridint nátriumjodiddal acélon jelenlétében a megfelelő 16a,17a-oxazolinná alakítjuk, ezt savval, pl. híg kénsavval hidrolizáljuk és a 17a-aminolóa-hidroxivegyületet savaddíciós sója formájában kapjuk. A sót bázissal semlegesítjük és így a szabad 17a-amino-16a-hidroxivegyüleet állítjuk elő (d/ eljárás).

Ha a 16/1,170-epoxidbóI indulunk ki, akkor azepoxidot alkálifémaziddal reagáltatjuk és a 17a-azido-16/3-hidroxívegyületet 17a-amino-17(3-hidroxi-szteroiddá redukáljuk pl. hidrogénnel, fémkatalizátor jelenlétében, előnyösen lítiumalumíniumhidrid alkalmazásával (a/ eljárás).

A 17-metilarnino-származékot könnyen előállíthatjuk a megfelelő 17-amino-származékból N-formi!ezéssel, pl. a vegyületet hangyasavetilészterrel reagáltatjuk etanolban, nátriumetoxid jelenlétében, majd a kapott 17-formamido-szteroidot, pl. komplex fémlúdriddel, előnyösen lítiumalumíniumhidriddel, tetrahidrofurán jelenlétében redukáljuk.

A 17.-dimetilamino-vegyületet úgy állíthatjuk elő, ha megismételjük a fent leírt N-formilezést és egy 17-metilformamido-származékot redukálunk. A 17-metilamino-származékot közvetlenül is átalakíthatjuk 17-dimetilannno-származékká hangyasav és formaiin elegyével történő metilezéssel (ii/ eljárás).

\ 17-izopropilamino-száfmazékot a fent leírt módon állíthatjuk elő, ha 16a-aciloxi-17-ketont izopropilaminnaí kondenzálunk és a közbenső termékként kapott 17 izopropil-iminoszármazékot komplex fémhidriddel redukáljuk. A 17-izopropilamino-származék előállításának másik módja, hogy a 16a-hidroxi-17(3-amino-származékot acetonnal melegítjük a visszafoiyatás hőmérsékletér, pl. 3 napig és a kapott 17-izopropilidén-imino-származékot komplex fémhidriddel a kívánt 17/3-izopropilanúno-16a-hidroxi-származékká redukáljuk (b/ eljárás). A 17)3-izopropilamino-származék előállításának másik módja 16a-hidroxi-17(3-amin jódpropánnal történő alkilezíse megfelelő oldószerben, pl. dimetilformamidban, -káliumhidrigénkarbonát jelenlétében rendszerint szobahőmérsékleten több napon keresztül, pl. 4 napig.

Az A- vagy B-gyűrííben a 3-helyzetíí szubsztituensek és a kettős kötés(ek) jelen lehetnek a kiindulási anyagokban vagy bevezethetők, miután a D-gyűrűberr az aminohidroxi szubsztituenseket bevezettük.

A Δ⁴ vagy Δ⁵ -származékok előállításához 4,5- vagy

5,6 helyzetben a kettős kötés rendszerint már akiindulási anyagokban, pl. 3(3,16a-diacetoxi Δ⁵ -androsztén-17-onban vagy 16a-acetoxi-A⁴-androsztén-3,17-dionban jelen var, mely vegyületeket ezután a fent leírt módon reagáltatok és a 17-imino-vegyületen keresztül a megfelelő 17/l-(alkil)-amino-16a-hidroxi-szteroidot kapjuk. A 3/3-hidroxi Δ5 -csoportot tartalmazó végterméket könnyen átalakíthatjuk 3-οχο-Δ⁴-csoportot tartalmazó végtermékké, pl. Oppenauer-féle oxidációval (iii/ eljárás).

A Δ⁴- és Δ⁵ -vegyületek előállításának további módja, ha a kiindulási anyagként dehidro-epiandroszteronacetátot használunk, a kettőskötést az 5-6 helyzetben diklorid formájában védjük (klóraddicionálás során az 5a-6(3-diklórvegyületet kapjuk), majd az 5a,6/3-diklórvegyületet a fent leírt reakciósorozatnak vetjük alá, pl. enolacilezzük a 16,17-helyzetben, majd az enolacilátot kloroformban perecetsavban reagáltatjuk, és így a 17a,Ha-epoxi-17-acetátot kapjuk, majd az epoxiacetátot bórtrifluorid-éterátta! toluol jelenlétében átrendezzük a megfelelő 16n-acetoxi-17-ketonná, melyet a fent leírt módon reagáltatunk és 17-iminoszármazékon keresztül a megfelelő 5a-ó(3-dik!ór-17(3-(alkil)-amino-16a-hidroxidszteroidot kapunk. A diklórvegyületet etanolban levő cinkporral kezeljük és így Δ⁵ -származékot kapunk. Az 5a,6(3-diklór-3-hidroxí-származék lítiumkloriddal történő reagáltatásával (3 óráig melegítjük 110 °C-on dimetil-formamidban) a megfelelő A⁴-3-ketont kapjuk (b/ eljárás).

A A⁴-3-ketont könnyen átalakíthatjuk A^ó-ketonná a szokásos dehidrogénezési módszerekkel, pl. szeléniumdioxiddal reagáltatjuk vagy megfelelő kinollal, pl. diHór-diciáno-benzokinonnal kezeljük. A dehidrogénezést előnyösen difenil-szelénanhidriddel végezzük oldószerben, pl. klórbenzolban, és közben a primer vagy szekunder 17-aminocsoportot átmenetileg aciíezéssel, előnyösen piridinben végzett trifluorecetsavanhidriddel történő kezeléssel védjük (ív/ eljárás).

Az új vegyületek előállításának valamennyi módszeréné¹ a 3- és/vagy esetleg 16-helyzeíben levő bármelyik hidroxilcsoportot és a 3-helyzetben esetleg jelenlevő oxocsrportot, valamint a 17-helyzetben levő (alkil)-aminocsrportot átmenetileg kívánt esetben megvédjük reverzibilis észter- vagy éterképzéssel (hidroxilcsoport), reverzíbi' s acetálképzéssel (oxocsoport) vagy reverzibilis acil-, 3

-3185 <41 karbamát- vagy sóképzéssel (aminocsoport) (v/ és vil eljárás).

A 17-(alkil)-aminocsoportot karbamátja formájában úgy védhetjük, hogy a 17-(alkil)-amint halogénhangyasavalkil- vagy arilészterrel, pl. klórhangyasavbenzilészterre! kezeljük és így a megfelelő aril- vág}' alkilkarbamátot kapjuk. A dekarboxilezést hidrogenolízissel végezzük megfelelő oldószerben, pl. ecetsavban vagy metanolban, nemesfémen, pl. palládiumon, szénen és így visszakapjuk •a 17-(alkil)-amint.

A hídroxilcsoportokat ismert módon acilezhe tjük, pl. szerves karbonsavval vagy annak reakcióképes származékával, pl. anhidridjével vagy savkloridjával reagáltatjuk a szteroidot, vízmegkötőszer, vagy bázis, pl. piridin jelenlétében. Ha a 3- és/vagy 16-helyzetben vagy az aminocsoportban acilcsoportok vannak jelen, akkor ezek hidrolizálhatók, és a hidrolízist pl. lúggal végezhetjük és a szabad hidroxil- vagy aminocsoportot kapjuk.

Ha egy Δ⁴, Δ⁵- vagy 5a-H-vegyület 3-helyzetében hidroxilcsoport van, akkor ez a megfelelő oxocsoporttá oxidálható ismert módszerekkel, pl. krómsawal, kénsav jelenlétében az Oppenauer-módszerrel (iii/ eljárás).

A 3- és/vagy 16-helyzetben adott esetben jelenlevő acilcsoportot 1-4 szénatomos alifás karbonsavból, pl. ecetsavból, propionsavból vagy benzoesavból vezethetjük le (v/ eljárás).

A 3 és/vagy 16-helyzetben adott esetben jelenlevő hidroxicsoportot alifás vagy heterociklusos étercsoporttá, pl. metil-, etil-, buti!- vagy tetrahidropiraniléter-csoporttá stb. alakíthatjuk ismert módon (vi/ eljárás).

Az oxocsoport védelmére használt acetálcsoportokat, pl. az etiléndioxi- vagy dimetiloxicsportot a 3-helyzetben könnyen lehasíthatjuk ásványi savval vagy kénsavval szobahőmérsékleten történő kezelés hatására, vagy mérsékelten melegítjük híg ecetsawal. A 17-amino-vegyületek savaddíciós sóit úgy állíthatjuk elő, hogy az aminovegyületet szervetlen savval, pl. sósavval, hidrogénbromiddal, foszforsawa!, salétromsavval vagy szerves savval, pl. cítromsawal, ptroszölősawal, borostyánkősavval, maleinsawa! vagy szulfonsavakkal kezeljük (vili/ eljárás). Az I általános képletü vegyületek enantiomerjeit a . találmány szerint a természetes izomerek előállításához hasonlóan a kiindulási anyagok enantiomerjeibó'l, pl. ent-epiandoszteronból, ent-ösztronból állíthatjuk elő. Az í általános képletü vegyületek racemátjait racém kiindulási anyagokból, pl. dl-ösztronból kapjuk. A kiindulási anyagként ^használt 1- és dl-szteroidokat az irodalomban leírták és totál szintézissel állították elő.

Az intermedierek vagy végtermékek racém elegyeit optikai antipódjaikká rezolválhatjuk a szokott módon, pl. krornatogiafálással vagy kristályosítással (IX/ eljárás).

A találmány szerint előállított vegyületeket gyógyászati készítmények’hatóanyagaiként használhatjuk. E célból a vegyületeket összekeverjük egy vagy több gyógyászatilag elfogadható nem toxikus hordozóval és/vagy a szokásos segédanyagokkal, amelyek enterális, orális vagy parenterális alkalmazásra, pl. injektálásra alkalmasak.

A hatásos orális dózis 0,5—25 mg/kg között és a hatásos intravénás dózis 0,1-10 mg/kg határok között változhat. Az alábbi példákkal a találmány további részleteit szemléltetjük.

I. példa

a) 17a-Azido-16/3-hidroxi-5a-androsztán-3-on

20.5 g nátriumazid 47,5 ml vízzel készített oldatát hozzáadjuk 25 g 16(3,17(3-epoxi-5a-androsztán-3-on 266 ml dimetilacetamiddal készített kevert szuszpenziójához és a kevert elegyet visszafolyató hűtő alatt 24 óráig melegítjük, eközben oldatot kapunk. Az oldatot lehűtjük, vizet adunk hozzá, a terméket ezzel kicsapjuk és a kapott gumiszerű anyagról a vizes réteget dekantáljuk. A terméket metiléndikioridban feloldjuk, vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepárolva 24,5 g gumiszerű sárga anyagot kapunk. Éterből történő átkristályosítás után 7,4 g 17a-azido-16(3-hidroxi-5a-androsztán-3-ont kapunk. Éterből további kristályosítás hatására analitikai mintát kapunk. Op.: 167-170 °C, [a]_D = = +45° (C= 1,2).

g anyalúgot felveszünk metilénkíoridban és az oldatot szilikagél oszlopon (11-szer másfél) keresztül szűrjük. Az eluátum bepárlása után a maradékot éterből kristályosítjuk és így további 1,3 g 17a-azido-16(3-hidroxi-5a-androsztán-3-ont kapunk. Az anyalúgot heptán és aceto n 4:1 arányú elegyéből kristályosítva és éterből átkristályosítva 4,0 g 16a-azido-17(3-hidroxi-5a-androsztán-3-ont kapunk prizmák formájában. Op.: 165-167 °C, [aj_u = -33° (C= 1,1).

b) 17a-Azido-16(3-hidroxi-5a-androsztán-3-on-etilénacetál

0,54 g p-toluolszulfonsavat hozzáadunk 8,4 g 17a-azido-16/3-hidroxi-5a-androsztán-3-on 8,4 ml etilénglikollal és 16,8 ml trietilartoformiáttal készített kevert szuszpenziójához. Az elegyet felmelegítjük és így oldatot kapunk, melyet szobahőmérsékleten 35 percig állni hagyunk. 5 % vizes nátriumkarbonátot és vizet adunk hozzá és így gumiszerű terméket kapunk, melyet forró vízzel történő dekantálással mosunk és 9 g terméket kapunk. Éter és hexán elegyéből átkvistályosítva 6,5 g 17a-azído-l 6/3-hidroxí-5a-androsztán-3-on-etilénacetáh kapunk prizmák formájában. Op.: 112—116 °C, [aj_D = +28° (C 1,1).

c) 17a-Amino-16(3-hidroxi-5a-androsztán-3-on-etiíénacetál

6.5 g 17a-azido-16/3-hidroxi-5a-androsztán-3-on-etilénacetál 60 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát hozzácsepegtetjük 1,63 g lítium-alumínium-hidrid 18 ml tetrahidrofuránnal készített kevert szuszpenziójához 0 °C-on. 20 perc múlva a hűtőfürdőt eltávolítjuk és a kevert elegyet másfél óráig melegítjük visszafolyató hűtő alatt. Az elegyet lehűtjük, vizet csepegtetünk hozzá és a szilárd terméket dikaliton keresztül leszűrjük. A szűrőt forró kloroformmal mossuk és az összeöntött szűrleteket és mosott folyadékokat bepárolva 6 g szilárd terméket kapunk. Kloroform és etanol elegyéből átkristályosítva 17a-ainino-16/3-hídroxi-5a-androsztán-3-on-etilénacetált kapunk prizmák formájában. Op.: 254258 °C, [a]_D = -12° (C 1,1).

-4185 441

d) 17rt-amíiio-160-hidiOxi-5a-androsztán-3-oii-li!droklorid

A 17a-ammo-160-hidroxi-5a-androsztán-3-on-etilénacetál savas hidrolízisével a szabad 3-ketont kapjuk, melyet hidroklorid -savaddíciós sójává alakítunk.

II. példa

a) 17a-formamido-160-hidroxi-5a-androsztán-3-onetilénacetál

0,37 g nátriumot hozzáadunk 5,5 g 17a-amino-160-hidroxi-5a-androsztán-3-ön-etiíénacetál 55 ml hangyasavetilészterrel és 27,5 ml etanollal készített kevert szuszpenzíójához és a kevert elegyet visszafolyató hűtő alatt másfél óráig melegítjük. Az oldószer eltávolítása után a maradékot kloroformban feloldjuk és az oldatot vízzel mossuk és magnéziumszulfát felett szárítjuk.

Az oldószert lepároljuk és a terméket kioroform és etilacetát elegyéből kristályosítva 4,5 g 17a-formamido-160-hidroxi-5a-androsztán-3-on-etilénacetált kapunk. További átkristályosítással analitikai mintát kapunk, amelynek az olvadáspontja 277- 280 °C, [α/β^Μ$° = = +58° (0,0).

b) 160-Hídioxi-17a-metilamino-5a-androsztán-3-onés maleátja

5,2 g 17a-formamido-í60-hidroxi-5a-androsztán-3-on-etilénacetál 182 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát hozzácsepegtetjük 2,6 g lítiumalumíniumhidrid 78 ml tetrahidrofuránnal készített kevert szuszpenziójához 0 °C-on. A hűtőfürdőt eltávolítjuk és a kevert szuszpenzióí visszafolyató hűtő alatt és nitrogén-atmoszférában 5 óra hosszat melegítjük. Az elegyet lehűtjük, vizet csepegtetünk hozzá és a szilárd terméket szűréssel, dikaliton keresztül eltávolítjuk. A szűrletet forró tetrahidrofuránnal mossuk és az összeöntött szűrleteket és mosott részeket bepárolva 5 g 160-hidroxi-17a-metilamino-5a-androsztán-3-on-etilén-acetált kapunk színtelen maradék formájában.

Az 5 g maradék 100 ml 10 %-os vizes ecetsavval készített oldatát 45 percig melegítjük vízfürdőn, majd vizet és csontszenet adunk hozzá. Az elegyet rövid ideig keverjük, majd leszűrjük. 4n-nátriumhidroxidot adunk a jéggel hűtött oldathoz, majd az elegyet metiléndikloriddal extraháljuk. Az extraktumokat vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepárolva 3,1 g szilárd maradékot kapunk, melyet 30 ml metiléndikloridban feloldunk. 1,1 g maleinsav 20 ml acetonnal készített oldatát adjuk hozzá és az oldószert bepárolva 2,9 g gumiszerű terméket kapunk, melyet metiléndiklorid és aceton elegyéből átkristályosítunk és így 2,2 g l60-hidroxi-17ftmetilamino-5a-androsztán-3-on-maleátot kapunk. Metiléndiklorid és aceton elegyéből másodszor átkristályosítva analitikai mintát kapunk. Op.: 194-203 °C, [ajDMSö _{= +}i2°(C2,i).

Egy maleát-mintát vízben oldunk 2n nátriumhidroxidot adunk hozzá és az oldatot metiléndikloriddal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk,bepároljuk és a maradékot metiléndiklorid cs cter elegyéből átkristáiyosítva 160-hidroxi-l 7a-ηκ tilamino-5a-androsztán-3-onl kapunk prizmák formájábm.Op.: 167-174 °C,[a]_D =-2° (C 0,9).

III. példa

170-Metilamino-5a-androsztán-30,16a-diol-3-acetát

18,8 g 30,16a-dihidroxi-5a-androsztán-17-on-díacetátot feloldunk 188 ml, metilamin etanollal készített 33 %-os oldatában, és az oldatot 45 percig keverjük. Ezi.latt színtelen termék válik ki. 10 g nátriumbórhidridet adunk részletekben a kevert szuszpenzióhoz, eközben a hőmérsékletet 26 °C alatt tartjuk. Másfél óra múlva vizet adunk hozzá és a terméket leszűrjük, vízzel mossuk. A nyers terméket metiléndikloridban feloldjuk és az oldatot vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk, bepároljuk és 16,2 g maradékot éterből átkristályosítva 12,2 g 170-metilamino-5a-androsztán-30,16a-dic 1-3-acetátot kapunk prizmák formájában. Op.: 197199 °C,[a]_n=-18° (C 1,0).

IV. példa

a) 170-Metilamino-5a-androsztán-30,16a-diol

4,9 g 170-metilamino-5a-androsztán-30,16a-diol-3-acetátot 4 n vizes nátriumhidroxiddal és etanollal hidrolizálunk és a terméket izopropanolból kristályosítva 3,0 g 17í5-metiiamino-5a-androsztán-30,16a-diolt kapunk tűk formájában. Op.: 262-263 °C, [a]^°^H = -9,0 °C (0 1,0).

h) 170-Metilamino-5a-androsztán-30,16a-diol-maleát

A 11b) példában leírt módon 170-metilamino-5a-andros:- íán-30,16a-diolt 170-metilamino-5a-androsztán-30, lóc-diol-maleáttá alakítunk. A terméket éter és etanol elegyéből átkristályosítjuk és így analitikai mintát kapunk. Op.: 124-126 ^ÍC, [a]£^c0H =· -4° (C = 0,6).

V. példa

170-Metilamino-16a-tetrahidropiraniioxi-5a-androsztán-30-ol

0 g 170-metilamino-5a-androsztán-30,16a-diol-3-acetátet hidrokloridjává alakítunk. 10 ml dihidropiránt és 1,0 g p-toluolszulfonsavat adunk lOg hidroklorid 100 ml kloroformmal készített kevert oldatához és így színtelen szurzpenziót kapunk, = amelyet szobahőmérsékleten 35 percig keverve a kívánt oldatot kapjuk. További egy óra múlva az oldószert- bepároljuk és így 10,5 g szilárd terméket kapunk, melyet 105 ml etanolban feloldunk. Az oldatot visszafolyató hűtő alatt 2 óráig melegítjük

10,5 ml 4 n nátriumhidroxid-oldattal, majd lehűtjük és vizet hozzáadva szilárd terméket kapunk, melyet leszűrünk és szárítunk. 8,5 g terméket kapunk, amelyet éterből háromszor átkristáiyosítva 6,6 g tiszta 170-metilamino-' 6a-tetrahidropiraniloxi-5a-androsztán-30-oIt kapunk diasztereoizomerek elegyének formájában. Op.: 105— 120 °C.

-5185 441

VI. példa

a) 1 6a-Hidroxi-170-metilamino-5a-androsztán-3 -on

8,5 g 170-metilamino-16a-tetrahidropiraniloxi-5a-androsztán-30-ol 175 ml metiléndikloriddal képezett oldatát hozzáadjuk 25,5 g piridiniumklórkromát és 5,1 g nátriumacetát 175 ml metiléndikloriddal készített kevert szuszpenziójához és az elegyet két óráig szobahőmérsékleten keverjük. Vizet, majd 4 n vizes nátriumhidroxid-oldatot adunk hozzá és a metiléndikloridos réteget további nátriumhidroxid-oldattal és vízzel mossuk, majd magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 6,7 g gumiszerű terméket kapunk. A terméket 100 ml jégecetben és 10 ml 2 n sósavban feloldjuk és az oldatot 45 percig vízfürdőn melegítjük, majd egy óráig állni hagyjuk. 4 n vizes nátriumhidroxid-oldatot adunk hozzá jeges hűtés közben, és az elegyet kloroformban extraháljuk. A kloroformos extraktumokat vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk.

4,2 g szilárd maradékot kapunk, melyet éterrel eldörzsölünk és így 3,4 g 16a-hidroxi-170-metilamino-5a-androsztán-3-ont kapunk. Metiiéndiklorid és éter elegycből átkristályosítva analitikai mintát kapunk, amely 170— 174 °C-on olvad, [a]_D = +4 °C (C = 0,7).

b) 16a-Hidroxi-170-metilamino-5a-androsztán-3-on-maleát

16a-hidroxi- 170 - metilamino - 5a - androsztán-3-on-mintát maleáttá alakítunk, melyet metiiéndiklorid és aceton elegyéből kristályosítunk. Tiszta 16a-hidroxi-170-metilamino-5a-androsztán-3-on-maleátot kapunk prizmák formájában. Op.: 204-207 °C, [a]5^M^° = +8° (C= 1,0).

VII. példa

a) 170-(N-Metil-acetainido)-5a-androsztán-3,16-dion g 170-metilamino-5^a-androsztán-30,16a-dioI-3-acetát 12 ml piridinnel és 6 ml ecetsavanhidriddel készített oldatát 2 óráig melegítjük vízfürdőn, majd jeges vizes fürdőn lehűtjük és vizet adunk az elegyhez, melynek hatására a termék halványsárga kristályos szilárd anyag formájában kiválik. A terméket leszűrjük, és vízzel mossuk, majd metiléndikloridban feloldjuk és az oldatot 2 n vizes sósavval, vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 6,8 g szilárd terméket kapunk, melyet éterből átkristályosítunk. Termelés 6,3 g 170-(N-metil - acetamido)-5a-androsztán- 30,16a-diol-diacetát. A terméket a rotamerek elegye formájában kapjuk.

g triacetát 120 ml etanollal és 12 ml 2 n vizes nátriumhidroxiddal képezett oldatát 2 óráig melegítjük viszszafolyató hűtő alatt, majd az oldatot lehűtjük és a termék kicsapásához vizet adunk hozzá. A csapadékot leszűqük, vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk. 4,25 g nyers 170-(N-metil-acetamido)-5a-androsztán-30,l 6a-diolt kapunk.

3,46 g N-acetilvegyület 35 ml ecetsavval készített kevert oldatához 11,9 ml Kiliani-féle reagenst csepegtetünk. Az oldatot szobahőmérsékleten másfél óráig keverjük, majd vizet és vizes telített sóoldatot adunk hozzá, az elegyet metiléndikloriddal extraháljuk. Az extraktu6 mókát vízzel, majd telített káliumhidrogénkarbonát-oldattal és ismét vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 2,7 g gumiszerű terméket kapunk. A terméket éterből kétszer kristályosítjuk és így

2,1 g 170-(N-metil-acetamido)-5a-androsztán-3,16-diont kapunk prizmák formájában. Op,: 185—198 °C (bomlik), [a]_D = -207° (C = 0,9).

b) 160-Hidroxi-170-metilamino-5a-androsztán-3-on

2,1 g 170-(N-metil-acetamido)-5a-androsztán-3,16-diont, 1,05 ml ortohangyasavtrietilésztert, 10,5 ml metanolt és 0,05 g ρ-toluolszulfonsavat szobahőmérsékleten 45 percig keverünk. 0,06 ml piridint és vizet adunk hozzá, melynek hatására 170-(N-metil-acetamido)-5a· -androsztán-3,16-dion-3-dimetilaeetál válik ki, a terméket leszűrjük és vákuumban szárítjuk és így 2,18 g terméket kapunk. 2 g fenti termék metanolos oldatát nátriumbórhidriddel redukáljuk és így 1,84 g 160-hidroxi-170-(N-metil-acetamido) -5a-androsztán-3-on-dimetilacetált kapunk. 1,5 g terméket 10 n vizes nátriumhidroxid etanolos oldatával hidroiizálunk és így 1,2 g 160-hidroxi-170-metilamino-5a-androsztán-3-on-dimetil-acetált kapunk. 10 %-os vizes ecetsavas hidrolízissel 1,2 g 160-hidroxi-170-(N-metil-amino)-5a-androsztán-3-ont kapunk. Éterből történő átkristályosítás után analitikai mintát kapunk, amelynek op.-ja: 156-160 °C, [a]_D = +31° (C=0,7).

c) 160-Hidroxi-170-(N-metil-amino)-5a-androsztán-3-on-maieát

Egy mintát maleáttá alakítunk, melyet acetonból kristályosítva 160-hidroxi-170-(N-metil-amino)-5a-androsztán-3-on-maleátot kapunk prizmák formájában. Op.: 300 °C felett (bomlás közben), [a]^^MS0-= +31° (C = = 0,9).

VIII. példa

170-(N -Metil-amino)-5 a-androsztán-30,16a -diol-3-acetát-hidroklorid g sósav 10 ml metanollal készített hideg 0 °C-os oldatát keverés közben hozzáadjuk lóg 170-(N-metil-amino)-5a-androsztán-30,16a-diol-3-acetát 16 ml metanollal és 48 ml kloroformmal készített oldatához 0 °C-on. 300 ml étert adunk hozzá, melynek hatására 16 g 170-(N-metil-amino)-5a-androsztán-30,16a-diol-3-acetát-hidroklorid válik ki prizmák formájában. Op.: 270 C felett (bomlik), [a]_D = +113 °C (C = 1,04 metanolban).

IX. példa

a) 170-(N-acetil-metil-amino)-5a-androsztán-30,l 60-diol g 170-metilamino-5a-androsztán-30-16a-diol-3-acetát 30 ml piridinnel és 15 ml ecetsavanhidriddel készített oldatát 2 óráig melegítjük vízfürdőn. Az oldatot jeges vizes fürdőn lehűtjük, majd a terméket víz hozzáadásával halványsárga kristályos termék formájában kicsapjuk,

185 441 melyet leszűrünk és vízzel mosunk. A terméket diklórmetánban feloldjuk és az oldatot 2 n vizes sósavval, vízzel mossuk, majd magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 14,02 g szilárd terméket kapunk, melyet éterből átkristályosítva 16,7g 17/3-(N-aeetíi-meíil-aniino)- 5 -5a-androsztán-3/5,16a-diol-diacetáí keletkezik rotamer elegy formájában.

16.5 g triacetát 330 ml etanollal és 33 ml 2 n vizes nátriumhidroxiddal készített oldatát 2 óráig melegítjük visszafolyató hűtő alatt. Az oldatot lehűtjük, a termék 10 kicsapására vizet adunk hozzá, a terméket leszűrjük, vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk. 13,6 g nyers 17)3-(N-acetil-metil-aniino)-5a-androsztán-3f3,16a-dióit kapunk rotamerelegy formájában.

49.5 ml Kiliani-reagenst csepegtetünk 13,5 g N-acetil- 15 -származék 13,5 ml ecetsavval készített keveri oldatához, az oldatot szobahőmérsékleten másfél óráig keverjük. Vizet és telített sóoldatot adunk hozzá és az elegyet diklórmetánnal extraháljuk. Az extraktumokat vízzel, telített káliumhidrogénkarbonát-oldattal és vízzel mossuk, 20 magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 10,28 g gumiszerű terméket kapunk. A terméket éterből kétszer átkristályosítjuk és így 8,30 g prizma alakú 170-(N-acetil-metil-amino)-5a-androsztán-3,i6-dlont kapunk. Op.: 185-198 °C (bomlik), [a]_D = -207° (C = 0,9 kloro- 25 farmban).

8,2 g dión 123 ml metanollal készített, kevert szuszpenzióját jeges vizes fürdőben lehűtjük és részletekben

5,5 g nátriumbórhidridet adunk hozzá 30 percen keresztül. 2 óra múlva vízzel kicsapjuk a terméket színtelen 30 szilárd anyag formájában, melyet leszűrünk, vízzel mosunk és szárítunk. Az elegyet etanolból háromszor kristályosítva 4,82 g 17/5-(N-acetil-metil-am!no)-5a-androsztán-3íJ,16(3-diolt kapunk.

b) 17/3-(N-Metil-amino)-5a-androsztán-3/3,16í3-dfal

4,8 ml 10 n káliumhidroxidot adunk 4,8 g 170-(N-acetil-meti!-amino)-5a-androsztán-3(3,16/)-dio[ 96 ml 40 etanollal készített kevett szuszpenziójához és a kevert elegyet visszafolyató hűtő alatt 2 óráig melegítjük.

perc múlva tiszta oldatot kapunk és a szilárd terméket 30 perc múlva kicsapjuk. Az elegyet lehűtjük, vizet, majd telített sóoldatot adunk hozzá és a terméket leszűr- 45 jük, majd vízzel mossuk. Vizes etanolból történő kristályosítás után 3,5 g 17/?-(metil-amino)-5a-androsztán-3j3,

16(3-dioIt kapunk prizmák formájában. Op.: 214-253 °C.

X. példa

17/3-{N-metil-amino)-5a-androsztán-30,16í!-diol-(Z)-2-buténdioát (1:1) (só)

1,1 g maleinsav 30 ml etanollal készített oldatát hozzáadjuk 3,05 g 17/5-{N-metil-amino)-5a-androsztán-3/5, 16(1-diói 600 ml metanollal készített oldatához, az oldatot betöményítjük, aktív szénnel kezeljük és leszűrjük. A szú'rletet bepárolva 3,9 g habos terméket kapunk, amelyet acetonból kristályosítva 3,19 g 170-{N-metil-amino)-5a-androsztán-3j3,16j3-diol-(Z)-2-buténdioát (1:1) (só) keletkezik. Op.: 126-129 °C és 184-187 °C, [a]_D = = +21,2° (c = 1,05 metanolban).

XI. példa

17)3-Amino-5a-androszíán-30,l 6a-diói

15,3 g 38,16a-bÍsz(acetiloxi)-5a-androsztán-17-ont 150 ml 30 %-os hidroxilamin-hidrokloridban oldunk és az eldatot 1 óra hosszat keverjük. 7 g nátriumacetátot adunk hozzá és még egy óra hosszat keverjük. Vizet adunk hozzá és a kivált terméket leszűrjük és vízzel mossuk. A nyers terméket metilénkloridban oldjuk és az oldatot vízzel mossuk, magnéziumszulfáttal szárítjuk és szárazra pároljuk. A 11,7 g maradékot felhasználjuk a következő lépésnél.

bíborán 257 ml 1 mól tetrahidrofurános oldatát hozzácsepegtetjük 11,7 g 3/3,16a-bisz(acetil-oxi)-5a-androszrán-17-on-oxim-acetát 257 ml tetrahidrofuránnal készített kevert oldatához 0 °C-óh nitrogén-atmoszférában. Az oldatot szobahőmérsékleten egész éjjel állni hagyjuk, majd 35 ml vizet adunk óvatosan a 0 ⁶C-ra lehűtött, kevert oldathoz. A tetrahidrofuránt ledesztilláljuk és 400 ml etanollal és 12 ml 4 n nátriurnhidroxid-oldattií helyettesítjük. Az oldatot visszafolyató hűtő alatt 3 óráig melegítjük. Az oldatot koncentráljuk és lehűtjük, 100 ml vizet és 12 ml koncentrált sósavat adunk hozzá és vízfürdőn 1 óráig melegítjük. A lehűtött oldathoz 2 n vizes nátriumlüdroxid-oldatot adunk, ezzel kicsapjuk a tern éket, melyet leszűrünk, vízzel mosunk és vákuumban szárítunk. 6,7 g 17j3-amino-5a-androsztán-3)3,16a-dio't kapunk. Op.: 234-237 °C (bomlik), [a]_D = -3,8° (C 1,1 metanolban).

XII. példa

17/?-Amino-5a-androsztán-3(3,16a-diol-(Z)-2-buténcioát (1:1) (só)

7,5 g maleinsav 25 ml etanollal készített oldatát hozzáadjuk 6,6 170-ainino-5a-androsztán-3/5,16a-dioS3OO ml etanollal készített oldatához. Az oldószert lepároljuk és a miradékot metanol és etilacetát elegyéből kristályosítjuk. 3,1 g 17/J-amino-5a-androsztán-3í3,16a-diol-(Z)-2-buténóioát (1:1) (só) prizmákat kapunk. Op.: 193-197 °C, [ajp = —9° (c = 0,9 metanolban).

XIII. példa

17a-Amino-5a-androsztán-30,l 6a-diol-3-acetát

1 g 3j3,16a-dihidroxi-5a-androsztán-17-on-diacetát 555 ml 50 %-os etanol/ammónia eleggyel készített oldatát 25 percig keverjük szobahőmérsékleten. 5,5 g nátriumbórhidridet adunk hozzá és az oldatot további 25 percig keverjük, majd besűrítjük. Vizet adunk az elegyhez és az ennek hatására kicsapódott terméket metiiéndiklorrddal extraháljuk. Az extraktumokat vízzel morsuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A szilárd maradékot hidrokloriddá alakítjuk, a reakcióclcgyből könnyen izolálható a vízben oldhatatlan 17a-arnrio -5a -androsztán-3/3,16a -diol-3-acetát-hidroklorid, prizmák formájában. Termelés 4 g. Op.: 220 °C (gőzölög), [aj^^MS0 = —31° (C = 1,3). A vizes szürlethez 2 n nátriuinhidroxidot adunk, ezzel zselatinszerű szilárd ter7

-7185 441 mék csapódik ki, melyet metiléndiklotiddal ex trahálunk. Az extraktumokat vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk, és bepároljuk és így kapjuk a szennyezett 170-amino-5a-androsztán-30,i6a-diol-3-acetátot.

A 17a-amino-30,16a-diol-3-acetát-hidrokloridot telített káliumhidrogénkarbonáttal kezeljük és így a szabad bázist kapjuk, amelyet metiléndiklorid és éter elegyéből átkristályosítunk és így kapjuk a tiszta 17a-amino-5a-androsztán-30,I6a-diol-3-acetátot, prizmák formájában. Op.: 192-193 °C, [ajgMSO ₌ „_lg° _{(C = 0>8}y

XIV. példa

17a-Amino-5a-androsztán-30.16a-diol

4,8 g 17a-amino-5a-androsztán-30,16a-diol-3-acetátot 4 π nátriumhidroxiddal és etanollai hidrolizálunk a viszszafolyatás hőmérsékletén és 3,4 g i7a-amino-5a-androsztán-30,16a-diolt kapunk. A terméket etanolból kristályosítva analitikai mintát kapunk, amely 220225 °C-on olvad.

XV. példa

a) 16a,17a-(N-etoxikarbonil-imino)-5a-androsztán-30-ol ml trietilamin 278 ml diklórmetánnal készített oldatát 4 óra alatt hozzácsepegtetjük 15,26 g 5a-androszt-16-én-30-ol és 40,4 g p-nitro-benzolszulfoniloxi-uretán 278 ml diklórmetánnal készített oldatához, majd az oldatot szobahőmérsékleten egy éjjelen át állni hagyjuk. Az oldatot háromszor 300 ml vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. 38,2 g gumiszerű terméket kapunk. Az elegyet éterből kétszer átkristályosítva 6,7 g 16α,17α-(Ν-etoxikarbonií-imino)-5a-androsztán-30-olt kapunk prizmák formájában. Az anyalúgot 180 g szilikagélen kroinatografáljuk és így további 2,94 g tiszta terméket kapunk. A mintát acetonból átkristályosítva színtelen tűket kapunk. Op.: 195-197 °C,[a]_D = +24° (C = 0,86,kloroformban).

b) 16a,17a-imino-5a-androsztán-30-ol

8,45 g 16a,17a-(N-etoxikarbonil-imino)-5a-androsztán-30-ol 845 ml 1 n káüumhidroxiddal és etanollai képezett oldatát visszafolyató hűtő alatt másfél óráig melegítjük, majd vákuumban koncentráljuk. Vizet és telített sóoldatot adunk hozzá és a terméket éterben extraháljuk. A szerves réteget telített sóoldattal mossuk és magnéziumszulfát felett szárítjuk. Bepárlás után 6,64 g gumiszerű terméket kapunk. A terméket éterből kristályosítva 4,34 g 16a,17a-imino-5a-androsztán-30-olt kapunk. Op.: 169-171 °C, [a]_D =+15° (c = 0,81, kloroformban).

c) 16a na-ÍN-acetil-iminoj-Sa-andiOsztán-S/l-ol-acetát ml ecetsavanhidridet hozzáadunk 3g 16a,17a-imiuo-5a-androsztán-30-oI 15 mi piridinnel készített oldatához és az oldatot egy éjjelen át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A lehűtött kevert oldathoz vizet adunk, ennek 8 hatására az acetilezett termék színtelen, szilárd anyag formájában kiválik, ezt leszűrjük és diklórmetánban feloldjuk. A szerves oldatot vízzel, telített káliumhidrogénkarbonát-oldattal, majd ismét vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepárlás után 3,6 g gumiszerű terméket kapunk. Vizes metanolból történő kristályosítás hatására 3,3 g 16a,17a-(N-acetil-imino)-5a-androsztán-30-ol-acetátot kapunk. Op.: 150—152 °C, [a]_D = = +10° (c = 0,85, kloroformban).

d) 160,170-Dihidro-2'-metil-5a-androsztáno[ 17,16-d] oxazol-30-ol-acetát

3,2 g 16a,17a-(N-acetil-imino)-5a-androsztán-30-ol-acetát és 12,8 g nátriümjodid 256 ml acetonnal készített oldatát 10 óráig melegítjük visszafolyató hűtő alatt. Az oldatot kis térfogatra koncentráljuk, lehűtjük, vizet adunk hozzá és a sárga csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. 2,6 g terméket kapunk. A terméket diklórmetánban feloldjuk és csontszénnel derítjük. Leszűrjük és a szűrletet bepárolva 2,4 g színtelen maradékot kapunk. A maradékot éterből kristályosítjuk és így 1,8 g 160,170-dihidro-2'-metil-5a-androsztánof 17,16-djoxazol-30-ol-acetátot kapunk. Op.: 199-200 C [a]_D — —32° (c = 0,88 kloroformban).

e) 17a-Amino-5a-androszián-30,16a-diol és hidrobromidja

1,7 g 160,170-dihidro-2'-metil-5a-androsztáno-[17,16-d]oxazol-30-ol-acetát 30 ml 5 n kénsawal készített oldatát visszafolyató hűtő alatt 18 óráig melegítjük, majd lehűtjük, vízzel kicsapjuk ás így sárga, gumiszerű terméket kapunk, melyet leszűrünk. A szűrletet 4 n nátriumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk hűtés közben és az elegyet éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumokat vízzel mossuk, magnéziumszulfáttal szárítjuk és bepárlás után 0,53 g gumiszerű terméket kapunk. Éterből történő kristályosítás hatására 0,4 g 17a-amino-5a-androsztán-30, 16a-diolt kapunk. Op.: 220—225 °C.

Hidrogénbromiddal metanol és kloroform elegyében történő reagáltatás után az elegyet éterrel kicsapjuk és így a hidrogénbromid-sót kapjuk, amely 260 °C fölött bomlás közben olvad.

XVI. példa

a) 170-Metilamino-androszt-5-én-30,16a-diol-3-acetát

2,04 g 30,16a-bisz(acetil-oxi)-androszt-5-én-17-ont

20,4 ml 33 %-os etanolos metilaminban oldunk és az oldatot szobahőmérsékleten 20 percig keverjük. Ezalatt kikristályosodik a 17,17-metiIimin. 1,02 g nátriumbórhidridet adunk a kevert szuszpenzióhoz részietekben, miközben a hőmérsékletet 25 °C alatt tartjuk. Másfél óra múlva a metilamin feleslegét csökkentett nyomáson eltávolítjuk, 200 ml vizet adunk hozzá és az elegyet diklórmetánnal extraháljuk. Az extraktumokat vízzel mossuk, nátriumszulfáttaí szárítjuk és bepárolva 2,07 g fehér habot kapunk, melyet diklórmetán és éter elegyéből átkristályosítunk és így tiszta, 170-metilamino-androszt-5-én-30,16a-díoI-3-acetátot kapunk tűk formájában. Termelés 1,74 g (91,6 %). Op.; 192-194 °C, [a]_D = = -79,4° (c = 0,75,kloroformban).

185 441

b) 17/3-Metilamino-androszt-5-én-3j3,16a-diol

1,63 mi 4 n nátriumhidroxid-oldatot hozzáadunk 1,63 g 17/?-metilamino-androszt-5-én-3/3,16a-diol-3-acetát 32,6 ml etanolos oldatához és a kapott oldatot 1 óráig 5 visszafolyató hűtő alatt melegítjük. 350 ml víz hozzáadására kiválik a nyers termék, melyet leszűrünk és vízzel mosunk. A terméket diklórmetán és metanol kb. 1:1 arányú elegyében feloldjuk és csontszénnel kezeljük. Az elegyet dikaliton keresztül leszűrjük és a szűrleteket száraz- 10 ra pároljuk. A kapott fehéres terméket metanol és diklórmetán, valamint éter elegyéből kristályosítjuk és így 17/?-metilamino-androszt-5-én-3/3,16a-diol-terméket kapunk tűk formájában. Termelés 1,25 g (86,8 %) Op.: 241-246 °C (bomlik), [a]_D - -100',2° (c 0,93 pirí- 15 dinben).

XVII. példa

17/3-Metilamino-androszt-5-én-3/3,16a-diol-(Z)-2-buténdioát

1,15 g 170-metilamino-androszt-5-én-3/3,16a-diolt 23 ml metanolban szuszpendálunk és 0,42 g maleinsav 25

4,2 ml metanollal készített oldatát adjuk hozzá. A kapott oldatot csontszénnel kezeljük, leszűrjük és a szűrleteket csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot acetonból kristályosítva 1,42 g (90,4 %) tiszta 17/3-(metil-amino)-androszt-5-én-3/3,16a-diol-(Z)-2-butén-dioátot 30 (1:1) (sót) kapunk amorf termék formájában. Op.:

135 “’C-on lágyul - 145 °C, [a]_D = -55/Γ (c 0,83 dimetilszúlfoxidban).

XVIII. példa

a) 5 a ,ββ-diklór-l 7/3-metilamino -5 a-androsztán-3(3,16a-diol-3-acetát g 3ű,16a-bisz(acetil-oxi)-5a,6P-diklór-androsztán-17-ont hozzáadunk 150 ml metilamin 35 súly/súly%-os etanolos kevert oldatához 0 °C-on. 3 perc múlva a teljes oldódás végbemegy és 9 perc múlva 17,17-metiliminoközbenső termék csapódik ki. 35 perc múlva 7,5 g nát- 45 riumbórhidridet adunk a 0 °C-ra lehűtött szuszpenzióhoz keverés közben részletekben, és a keverést másfél óráig folytatjuk. A termék kicsapásához vizet adunk hozzá, majd a csapadékot leszűrjük és mossuk. A terméket kloroformban feloldjuk, az oldatot magnéziumszul- 50 fáton szárítjuk és bepároljuk. A szilárd maradékot diklórmetán és éter elegyéből kristályosítjuk, így 13,0 g 5a,6/3-diktór-17/3-metilamino-5a-androsztán-3/3,16a-diol3-acetátot kapunk prizmák formájában. Op.: 208 °C (bomlik), [a]_D = —68° (c = 1,2 kloroformban). 55

b) 5a,6/?-f)iklór-17/3-metilamino-androsztán-3/3,16a-diol g 5a,6/3-díklór-17/3-metilamino-5a-androsztán-3/3, θθ l6a-diol-3-acetát 105 ml metanollal és 3,9 ml 10 n vizes káliumhidroxid-oldattal készített kevert szuszpenzióját visszafolyató hűtő alatt 1 óráig melegítjük, lehűtjük és a terméket vízzel kicsapjuk. Fehér szilárd anyagot kapunk, melyet leszűrünk és vízzel mosunk. 11 g terméket ka- 55 púnk, melyet metanolból átkristályosítunk és így prizmák formájában 5űt,6/3-diklór-17/3-metilamino-5a-androsztán-3/3,16a-diolt kapunk.Op.: 194—195 °C (bomlik).

() 5a,6/3-Diklór-17/3-metilamino-5a-androsztán-3/3,

16a-diol-hidroklorid

7,2 g 5a,6/39-dikIór-17/3-metilamino-5a-androsztán-3/3, 16ű-díol 15 ml metanollal és 72 ml kloroformmal készített oldatán sósavgázt engedünk keresztül. Ily módon szín télén csapadék keletkezik. Az oldószert lepárolva színtelen maradékot kapunk, amelyet acetonnal melegítünk és szűrünk, majd vákuumban szárítunk. 7,5 g 5α,6β-άϊklói-17/3-metiIamíno-5a-androsztán-3/3,16a - diói - hidroklorid keletkezik prizmák formájában. Op.: 210 °C felett bomlás közben, [a]_D = -57,1° (c. = 1,1 etanolban).

d) 16a-Hidroxi-17/3-metiIamino-androszt-4-én-3-on

Ά ml N,N-dimetilformamidhoz 3,7 g lítiumkloridot adunk, az elegyet 100 °C-ra melegítjük, szilikonfluid-fürdőr száraz nitrogén-atmoszférában. 7,4 g 5a,6/3-diklór-17/3-metílamino-5a-androsztán-3j3,16a - diói - hidrokloridot adunk hozzá és az oldatot 3 és fél óráig nitrogén-atmoszférában 100-115 °C-on melegítjük. Az oldatot lehűtjük és 4 n nátriumhidroxid-oldattal a terméket fehéres színű finom szilárd anyag formájában kicsapjuk, ieszű jük és vízzel mossuk. A terméket kloroform és metanol elegyében feloldjuk és az oldatot vízzel semlegesre mossuk. Magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepárlás utá l 4,38 g krémszínű szilárd terméket kapunk. Acetonból történő kristályosítás után 16a-hidroxi-17/3-metilam;no-androszt-4-én-3-on terméket kapunk 2,47 g menynyiségben, prizmák formájában. Op.: 198—201 °C (bomlik), [a]_D - +78° (c= 1 kloroformban).

XIX. példa

16a-hidroxi-l 7/3-metilamino-androszt-4-én-3-on-(Z)-2buténdioát (1:1) (só)

0,73 g maleinsav 15 ml etanollal készített oldatát hozzáadjuk 2 g 16a-hidroxi-17/3-metilamino-androszt-4-én-3-on 15 ml diklórmetánnal és 15 ml etanollal készített oldatához. Az oldószer lepárlása után szilárd maradékot kapunk, melyet diklórmetán és aceton elegyéből kristályosítva 2,65 g 16a-hídroxi-16/3-metilamino-androszt-4-én-3-on-(Z)-2-buténdioátot kapunk prizmák formájában. Op : 193 °C (bomlik), [a]_D = +114 °C (c = 0,88 etanolbar).

XX. példa

a) 16a-Hidroxi-17/3-(N-trifluoracetil-metilamino)-androszt-4-én-3-on

3,5 g 16a-hidroxi-17/3-metilamino-androszt4-én-3-ont hozzáadunk 4 ml trifluorecetsavanhidrid 21 ml piridinnel készített 0 °C-os oldatához. Az oldatot szobahőmérsékleten másfél óráig keverjük, lehűtjük, majd vizet adunk hozzá. Ennek hatására sárga szilárd termék válik ki. A terméket észter és n hexán elegyéből kristályosítva

IL'> 44!

1,9 g 16a-hidroxi-170-(N-lrifluoracetil-metilanrino)-androszt-4-én-3-ont kapunk sárga prizmák formájában. Op.: 217-220 °C, [a]_D = +5,7° (c = 1,06 kloroformban).

b) 16a-Acetiloxi-170-(N-trifluoracetil-metilamino)-androszt-4-én-3-on

1,8 g 16a-hidroxi-170-(N-trifluoracetil-metiIamino)-androszt-4-én-3-on 9 ml piridinnel és 3,6 ml ecetsavanhidriddel készített oldatát szobahőmérsékleten 3 óráig állni hagyjuk. 0 °C-os hideg vizet adunk hozzá, ezzel a terméket kicsapjuk és a kapott halványsárga terméket leszűijük, vízzel mossuk. Az oldatot magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepárlás után 1,98 g sárgás gumiszerű terméket kapunk. Diklórmetán és etanol elegyéből átkristályosítva 1,4 g 16a-acetiloxi-170-(N-trifluoracetil-metilamino)-androszt-4-én-3-ont kapunk prizmák formájában. Op.: 173-174 °C, [a]_D = +10,9° (C = 0,9 kloroformban).

c) 16a-Hidroxi-170-metilamino-androszta-l,4-dién-3-on-(Z)-2-buténdioát (1:1) (só)

1,88 g 16a-acetiloxi-170-(N-trifluoracetil-metilamino)-androszt-4-én-3-ont és 1,7 g difenilszelénsavanhidrid 39 ml klórbenzollal készített oldatát visszafolyató hűtő alatt egy óráig melegítjük. Az oldatot lehűtjük, toluolt adunk hozzá és az oldatot 7,5 cmX,25 cm, 0,063 0,2 mm átmérőjű szilikagél-oszlopon keresztül leszűrjük. Toluollal eluálva a difenilszelenidet eltávolítjuk. Éterrel eluálva olyan frakciót kapunk, melyet szárazra párolva 16a-acetiloxi -17(3 -(N-trifluoracetil-metilamino)-androszta-l,4-dién-3-ont kapunk, 1,52 g mennyiségben, sárga gumi formájában. A terméket 40 ml etanolban és 3 ml 4 n vizes nátriumhidroxid-oldatban feloldjuk és 1,5 óráig visszafolyató hűtő alatt melegítjük. Az oldatot töményítjük, majd lehűtjük és vizet adunk hozzá. Ennek hatására fehéres színű termék csapódik ki, melyet leszűrünk, vízzel mosunk és vákuumban szárítunk. 1 g 16a-hidroxi-17(3-metilamino-androszta-l,4-dién-3-on keletkezik, A terméket 20 ml etanolban feloldjuk és 0,37 g maleinsav 10 ml etanollal képezett oldatát adjuk hozzá. A kapott oldatot aktív szénnel kezeljük, leszűrjük, bepároljuk és 1,44 g halványsárga gumi keletkezik. Acetonból történő kristályosítás hatására 0,88 g 16a-hidroxi-170-metilamino-androszta-l,4-díén-3-on-(Z)-2-buténdioát (1:1) (só) keletkezik színtelen prizmák formájában. Op.: 184191 °C (bomlik), [a]_D = +14,2° (c = 0,88 etanolban).

XXL példa

a) 170-Metilamino-ösztra-l,3,5(lO)-trién-3,16a-diol és hidrokloridja

32,4 g 3,16a-Dihidroxi-ösztra-l,3,5(10)-trién-17-on-diacetátot 324 ml 33 %-os etanolos metilamin-oldatban 20 percig keverünk. 16,2 g nátriumbórhidridet adagolunk részletekben a kevert oldathoz, miközben a hőmérsékletet 25 °C alatt tartjuk. Másfél óra múlva a metilamint csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a maradékot 5 n sósavval megsavanyítjuk. Az elegyet telített káliumhidrogénkarbonát-oldattal ismét meglúgositjuk és a kapott nyers terméket vízzel mossuk és metanolban szuszpendáljuk. A szuszpenziót 5 percig forraljuk, lelrüt10 jük és szűrés után 23,5 g (89 %) tiszta 170-metilamino-ösztra-1,3,5(10)-trién-3,16a-diolt kapunk amorf termék formájában. Op.: 242—246 °C (bomlik), [a]_D = +48° (c = 1,0 dimetilszulfoxidban).'

A hidrokloridot prizmák formájában a szokásos mó:on kapjuk (metanol és éter elegyéből történő átkristáyosítással). Op.: 300 °C felett bomlik. [a]_D = +45° (· = 0,9 dimetilszulfoxidban).

Λ fent leírt módon kapott hidrokloridot ecetsavban acetdkloriddal kezelve a 3,16a-diacetátot kapjuk.

b) d 1 -170-Me tilamino-ösztra-1,3,5( 10)-trién-3,16adiol és hidrokloridja

Kiindulási anyagként dl-3,16a-dihidroxi-ösztra-l,3,5 (10)-trién-17-on-diacetátot használva a XXIa) példa szerinti eljárással dl-170-metiiamino-ösztra-l,3,5(lO)-trién-3,1 őa-diolt és hidrokloridját kapjuk.

c) ent-170-Metilamino-ösztra-l ,3,5(10)-trién-3,16adiol és hidrokloridja

A XXIa) példában leírt módon állítjuk elő a cím szerinti vegyületeket. Kiindulási anyagként ent-3,16a-dihidroxi-ösztra-l,3,5(10)-trién-17-ont használunk. Az ent-170-metilamino-öszíra-l ,3,5(10)-trién-3,16-diol olvadáspontja 240-245 °C (bomlik) és [a]_D = -48° (c - 1,0 dimetilszulfoxidban.) A hidroklorid bomlás közben 300 °C fölött olvad, [a]_D = -45° (c— 0,9 dimetilszulfoxidban).

XXII. példa

a) 17|3-Metilacetamido-ösztra-1,3,5(10)-trién-3,l 6a-diol-diacetát

13,45 g 170-metilamino-ösztra-l,3,5(10)-trién-3,16a-diolt 40 ml piridinban szuszpendálunk és 20 ml ecetsavanhidridet adunk hozzá. Az elegyet 2 és fél óráig gőzfürdőn melegítjük. (Fél óra múlva kapjuk az oldatot). Lehűtjük szobahőmérsékletre és 400 ml vizet adunk hozzá. A kapott gumit diklórmetánban extraháljuk és az extraktumot vízzel 2 n sósavval, majd ismét vízzel mossuk. Nátriumszulfát felett szárítjuk. Bepárlás után a 17/3-naetilacetamido-ösztra-1,3,5(10)-trién-3,16a-diol-diacetátok izomer elegyét kapjuk sárga gumi formájában. Termelés 19,1 g (100 %).

b) 170-Metilacetamido-ösztra-l ,3,5(10)-trién-3,16a-diol

19,7 g 170-metilacetamido-Ösztra-l,3,5(10)-trién-3,16a-diol-diacetátot 394 ml etanolban feloldunk és

50,9 ml 2 n nátriumhidroxidot adunk hozzá. A kapott oldatot egy óráig visszafolyató hűtő alatt melegítjük, szobahőmérsékletre hűtjük és 4 ml vizet adunk hozzá. Az elegyet 2 n sósavval megsavanyítjuk és a kicsapódott terméket leszűrjük, majd vízzel mossuk. Metanol és éter elegyéből kristályosítva 13,1 g (83 %) 170-metilacetamido-ösztra-1,3,5( 10)-trién-3,16a-diolt kapunk izomer elegy formájában.

-10185 441

XXIII. példa

c) í 70-Metilacetamido-ösztra-l ,3,5( 10)-í rién-3,16adiol-3-benzoát

13,1 g 170 metilacetamido-ösztra-1,3,5(10)-trién-3,16a-diolt 260 ml 2 n vizes nátriumhidroxid-oldatban, 260 ml acetonbar. és 260 ml vízben oldunk. 6,5 ml benzoilkloridot adunk hozzá és az elegyet 10 percig intenzíven keverjük, majd 6,5 ml benzoilkloridot adunk hozzá és az elegyet további 10 percig intenzíven keverjük. 5 ml víz hozzáadására a termék kicsapódik, melyet leszűrünk, vízzel mosunk és diklórmetánban feloldunk. A diklórmetános oldatot vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepárlás után 6,8 g fehér habszerű terméket kapunk, melyet diklórmetán, éter és könnyű petróleum elegyéből átkristályosífva 6,0 g szennyezett termék keletkezik. A vizes anyalúgok megsavanyítása 7,8 g nem reagált kiindulási anyagot eredményez, melyet a fenti módon kezelve további 7,3 g nyers terméket kapunk. Az összeöntött termékeket diklórmetán és éter elegyébó'l átkristályosítva 4,68 g (27 %) 170-metilacetamido-ösztra-1,3,5(10)-trién-3,16a-diol-3-benzoátok izomerelegyét kapjuk.

d) 3-Hidroxi-170-metilacetamido-ösztra-l ,3,5(10)-trién-16-on-benzoát

4,6 g 170-metilacetamidü-ösztra-l ,3,5( 10)-trién-3,16a-diol-3-benzoátot 46 ml jégecetben feloldunk és 6,82 ml (1,1 gatom) Kiliani-reagenst adunk hozzá. Az elegyet 45 percig szobahőmérsékleten keverjük (a termék 15 perc múiva csapódik ki) és 500 ml vizet adunk hozzá. A terméket leszűrjük, vízzel mossuk és diklórmetánban feloldjuk. A diklórmetános oldatot vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepárlás után 6,4 g sárga gumit kapunk. Az elegyet diklórmetánból átkristályosítva 3,69 g nyers terméket kapunk, melyet diklórmetánban ismét feloldunk és 100 g alumíniumoxid-oszlopon keresztül szűrünk. Diklórmetánnal eluálva 2,88 g (63 %) 3-hídroxÍ-170-metilacetamido-ösztra-l,3,5(lO)-trién-16-on-benzoátot kapunk prizmák formájában. Op.: 169— 171 °C [a]o = -182° (c = 1,0 kloroformban).

e) 170-Metilamino-ösztra-l,3,5(lO)-trién-3,160-diol és hidrokloridja

2,5 g 3-hidroxi-170-metilacetamido-ösztra-l,3,5(lO)-trién-16-on-benzoátot 25 ml metanolban szuszpendálunk és 10 °C alá lehűtünk. 3,85 g nátriumbórhidridet adunk a kevert szuszpenzióhoz részletekben és a kapott elegyet szobahőmérsékleten 1 óráig keverjük. 250 ml vizet adunk hozzá és a kicsapódott terméket leszűrjük és vízzel mossuk. A nyers terméket 50 ml etanol és 5 ml 10 n vizes káliumhidroxid-oldat elegyében feloldjuk és visszafolyató hűtő alatt 2 óráig melegítjük. Az elegyhez 500 ml vizet adunk, majd 2 n sósavoldattal megsavanyítjuk. 5 % vizes nátriumkarbonát-oldat adagolása után a nyers terméket kapjuk, melyet leszűrünk, vízzel mossuk és metanolban szuszpendáljuk. A szuszpenziót melegítjük és étert adunk hozzá. Ily módon 1,22 g (72 %) tiszta 170-metilamino-ösztra-l ,3,5( 10)-trién-3,16j3-diolt kapunk amorf termék formájában, amely bomlás közben 300 °C felett olvad. [a]_D = +45° (c = 0,7 dimetilszulfoxidban).

A hidrokloridot a szokott módon prizmák formájá,ban kapjuk. Op.: 300 °C felett (bomlik).

a) 3,160-bisz(acetil-oxi)-ösztra-l ,3,5(10)-trién-l 7-on g ólomtetraacetátot adunk 10 g ösztra-1,3,5(10)-16-tetraén-3,17-diol-diacetát 200 ml ecetsavval és 10 ml ecetsavanhidriddel készített oldatához, szobahőmérsékleten az elegyet 21 óráig rázzuk. Az oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk, toluolt adunk hozzá és az oldhatat’an ólomtetraacetátot leszűrjük. A szűrletet telített kálmmhidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel egymás után mossuk, majd magnéziumszulfát felett szárítjuk.

9,6 g sárga gumiszerű terméket kapunk bepárlás után. A termék toluolos oldatát 250 g szilikagélen kromatografáljuk. Toluol és éter 9:1 arányú elegyével eluálva a kapott frakciót éterből kristályosítjuk. 4,6 g 3,160-b is z(ace t il -oxi) -ösztra-1,3,5( 10)-trién-17-ont kapunk prizmák formájában. Op. 144-148 °C.

a) 170-Metilamino-ösztra-l,3,5(lO)-tr!én-3,160-diol-hidroklorid

510 ml 33 sú!y%-os etanoios metilamin-oldatot 5 °C-ra lehűtünk jeges-vizes fürdőn. A hűtőfürdőt eltávolítjuk és 51 g 3,160-bisz(acetil-oxi)-ösztra-l,3.5(lO)-trién-17-ont adunk a kevert oldathoz. Az oldatot 30 percig keverjük, lehűtjük 0 °C-ra és részletekben 25,5 g nátriumbórhidridet adunk hozzá. A szuszpenziőt 2,5 óráig szobahőmérsékleten keverjük, majd vizet adunk hozzá és a kevert elegyet ledesztilláljuk. Ily módon a metilamint és az etanol nagy részét eltávolítjuk. A maradékot 5 n sósavval megsavanyítjuk, majd addig adagolunk hozzá szilárd nátriumkarbonátot, amíg az elegy lúgossá nem válik. A kicsapódott terméket leszűrjük, vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk. 25,6 g terméket kapunk.

g fenti termék 12 ml metanollal készített oldatához sóssvgáz 250 ml metanollal készített telített oldatát adjak és az oldatot 1 literre bepároljuk. Lehűtve 11,7 g 17j? -metil -amino-ösztra-1,3,5( 10) -trién-3,160-diol-hidrokloridot kapunk prizmák formájában. Op.: 300 °C felett (bomlik),

c) d 1 -170-Metilamino-ösztra-l ,3,5(10)-trién-3,160-diol-hidrokloríd

A XXlIIa) és b) példa szerinti eljárással dl-ösztra-1,3, 5( 10)-16-tetraén-3,17-dioI-diacetátból a cím szerinti vegyidetet kapjuk.

XX/K példa

r) 170-Met.ilamino-ösztra-l,3,5(lO)-trién-3,16a-diol-(Z)-2-buténdioát (1:1) (só)

130 g 170-metilamino-ösztra-l,3,5(10)-trién-3,16a-diclt feloldunk 13 liter metanolban és az oldatot leszűrve a szennyeződéseket eltávolítjuk. 50 g maleinsavat 800 ml metanolban oldva hozzáadunk a fenti oldathoz· és a kapott oldatot csökkentett nyomáson koncentráljuk A kapott oldatot 18 g csontszénnel visszafolyató hűtő alatt melegítjük, díkalit szűrőn keresztül leszűrjük és továbbtöményítjük. Éter hozzáadása hatására tiszta 170 metilamino-ösztra - 1,3,5(10)-trién-3,16a-diol-(Z)-211

-11185 441

-buténdioát/l: 1) (só) terméket kapunk amorf szilárd anyag formájában. Termelés 130 g (72,2 %), op.: 161168 C (bomlik), [a]_D = +37,6° (c = 0,89 etanolban).

b) dl-170-Metilamino-ösztra-l ,3,5(10)-trién-3,16a-diol-(Z)-2-buténdioát (1:1) (só)

A XXIVa) példában leírt módszerrel d 1 -170-metilamino-ösztra-1,3,5(10)-trién-3,16a-diolból a (Z)-2-butén-dioátját kapjuk.

c) ent-170-Metilamino-ösztra-l, 3,5(10)-trién-3,16a-díol-(Z)-2-buténdioát (1:1) (só)

A XXIVa) példában leírt módszerrel ent-170-metilamino-ösztra-l,3,5(10)-tríén-3,16a-diolból a kiindulási anyag (Z)-2-buténdioátját kapjuk. Op.: 159-Í67 °C (bomlik). [a]_D = -37,8* (e = 0,9 etanolból).

XXV. példa

170-Metilaminü-ösztra-l,3,5(lO)-trién-3,160-diol-nitrát

3,3 g 170-metilamino-ösztra-l,3,5(lO)-trién-3,160-diol-hidroklorid 1500 ml etanollal és 11 ml 2 n nátriumhidroxiddal készített szuszpenzióját addig melegítjük, amíg a szteroid teljesen fel nem oldódik. Az oldatot majdnem szárazra pároljuk, így színtelen csapadékot kapunk, melyet leszűrünk, vízzel mosunk és vákuumban szárítunk. 3,15 g terméket kapunk, melyből 2,15 g-ot 40 ml metanolban és 13,6 ml 1 n salétromsavban szuszpendálunk és az elegyet ismét addig melegítjük, amíg tiszta oldatot nem kapunk. Az oldatot majdnem szárazra töményítjük és a kicsapódott terméket leszűrjük, hideg vízzel mossuk és metanolból kristályosítjuk. 1,6 g 170-metiiamino-ösztra-l,3,5(lO)-trién-3,160-diol-nitrátot kapunk prizmák formájában. Op.: 300 °C fölött bomlik, [a]_D = 4-76° (c 1,2 dimetilszulfoxidban).

XXVI. példa

a) 170-(N-forrni!-N -metilamino)-ösztra-1,3,5( 10) -trién-3,16a-diol

1,91 g nátriumot részletekben hozzáadunk 6,0 g 170-met ilamino-ösztra-1,3,5(l0)-trién-3,16a-diói 60 ml hangyasavetilészterrel és 30 ml etanollal készített szuszpenziójához. A kapott oldatot 2 óráig keverjük, majd ekkor metanolt adunk hozzá, hogy a kicsapódott nátriumsót feloldjuk. Az oldatot 5 n sósavval megsavanyítjuK és 500 ml vizet adunk hozzá, hogy a nyers terméket kicsapjuk. A nyers terméket leszűrjük és vízzel mossuk. Diklórmetán és metanol elegyéből kristályosítva 5,41 g (82,5 %) 170 - (N-formil-N-metilamino) - ösztra - 1,3,5(10)-trién-3,16a-diol rotamer formák elegyét kapjuk prizmák formájában. Op.: 272—276 °C, [a]_D = ±0 C (c 1,2 piridinben).

b) 170-Dimetilamino-ösztra-l ,3,5 (10)-tr ién -3,16a-diol

5,41 g 170-(N-formil-N-rnetilamino)-ösztra-l,3,5(lO)-trién-3,16a-diol 110 ml tetrahidrofuránnal készített szuszpenzióját 10 C-on tartjuk, és közben részletekben

5,41 g lítiumalumíníumhidridet adagolunk hozzá. A kapott elegyet 5 óráig visszafolyató hűtő alatt melegítjük, majd a lítiumalumíníumhidrid feleslegét víz óvatos hozzáadásával elbontjuk. Az elegyet 500 ml tetrahidrofurán és etilacetát 1:1 arányú elegyével hígítjuk és 3 óráig visszafolyató hűtő alatt melegítjük. A szervetlen sókat leszűrjük és 500 ml tetrahidrofurán és etilacetát 1:1 arányú elegyével mossuk, a szűrletet szárazra pároljuk. A kapott nyersterméket diklóretán és metanol elegyéből kristályosítjuk és így 3,83 g tiszta 170-dimetilamino-ösztra-l,3,5(10)-trién-3,16a-diolt kapunk amorf termék formájában. Termelés 73,9 %, op.: 240-242 °C, [a]_D = = +43,4° (c = 1,33 piridinben).

c) ént -170 -Dimetilamino-ösztra-1,3,5 (10)-trién -3,16a-dioí

A XXVIa) és b) példákban leírt módszert alkalmazzuk. Kiindulási anyagként ent-170-metilamino-ösztra-1,3,5(10)-trién-3,16a-diolt használunk és ent-170-dimetiiamino-öszíra-l,3,5(10)-trién-3,l6a-diolt kapunk, Op.: 238-241 °C,[a]_D = -43,3° (c = 1,3 piridinben).

XXVII. példa

a) 170-Dimetilamino-ösztra-l ,3,5(10)-trién-3,16a-diol(Z)-2-buténdioát (Γ. 1) (só)

1,7 g 170-dimetilamino-Ösztra-l,3,5(lO)-trién-3,16a-diolt 17 ml diklórmetánban oldunk és 0,63 gmaleinsav

6,3 ml metanollal készített oldatát adjuk hozzá. A'kapott oldatot kis térfogatra besűrítjük és aceton hozzáadása után 1,76 g tiszta 170-diinetilamino-ösztra-l ,3, 5(10)-trién-3,16a-diol-(Z)-2-buténdioát-(l :1) (só) prizmákat kapunk. Termelés 75,5 %, op.: 188—194 °C [a]_D = 36,1° (c = 0,98 metanolban).

b) ént-170-Dimetilamino-ösztra-l,3,5(10)-trién-3,16a-diol-(Z)-2-buténdioát (1:1) (só)

A XXVHa) példa szerinti eljárást hajtjuk végre és ent-170-dimetiIamino-ösztra-l,3,5(lO)-trién-3,16a-diolból a (Z)-2-buténdioátját (1:1) (só) kapjuk. Op.: 187-193 °C, [aj_D = -36° (c = 1,0 in metanolban).

XXVIII. példa

a) í 70-Meiilamino-ösztra-1,3,5 (10)-1rién-3,16a-d íol-3 -metiléter és hidrokloridja

28,2 g 3,16a-dilűdroxi-ösztra-1.35,(10)-trién-17-onT6-acetát-3-metilétert hozzáadunk 282 ml, 33 %-os etanolos metilamin-oldathoz és a kapott oldatot szobahőmérsékleten 20 percig keverjük. 14,1 g nátriumbórhidridet adunk hozzá részletekben és az oldat hőmérsékletét 25 °C alatt tartjuk. Másfél óra múlva a metílamint csökkentett nyomáson eltávolítjuk és 2 liter vizet adunk hozzá. A kicsapott terméket leszűrjük, vízzel mossuk, metanolban oldjuk és a szennyeződést szűréssel eltávolítjuk. Az oldatot bepároljuk, étert adunk hozzá és így

24,1 g 170-metilamino-ösztra-l,3,5(lO)-trién-3,16a-dÍoí-3-metilétert kapunk tűk formájában. Termelés 93 %, op.: 170 °C fölött (bomlik), [a]_D = +45° (c 1,2 dimetilszulfoxidban).

-121

185 441

A hidrokloridot a szokott módon prizmák formájában kapjuk, metanol és dietiléter elegyéből történő átkristályosítás után a termék 280 °C felett bomlás közben olvad. [a]_D = +50° (c = 1,0 dimetilszulfoxidban).

b) d 1 -17/?-Metilamino -ösztra-1,3,5 (10)-trién-3,16a-diol-3-metiléter és hidrokloridja

A XXVIIIa) példában leírt eljárást hajtjuk végre, kiindulási anyagként dl-3,16a-dihidroxi-ösztra-l,3,5(10)-10 -trién-l7-on-16-acetát-3-metilétert használunk és a cím szerinti vegyületet, valamint hidrokloridját állítjuk elő.

c) ent-17(3-Metilamino-ösztra-l ,3,5(10)-trién-3,16a-diol-3-metiléter és hidrokloridja. 15 ént-170- Metilamino - ösztra-1,3,5( 10) -trién-3,16a-diol-metilétert kapunk, melynek op.-ja: 164—166 °C és [a]_D = -55,8° (c - 1,0 kloroformban) oly módon, hogy a XXVIIb) példa dl-3-metiléterét kámfor-10-szulfonsav- 20 val rezolváljuk, így a diasztereoizomer-elegyet kapjuk, melyet frakcionált kristályosításnak vetünk alá, majd lúgosán hidrolizáljuk. A szokásos savaddíciós sóképzéssel a hidroklorid-sót kapjuk. Op.: 285 °C felett (bomlik), [a]_D = -50,5° (c = 1,0 dimetilszulfoxidban). 25

XXIX. példa

a) ^-Metilacetamido-ösztra-l,3,5(10)-trién-3,16a- 30 -diol-16-acetát-3-metiléter

18,9 g 17d-Metiiamino-ösztra-l ,3,5(10)-trién-3,16a-diol-3-metilétert 56,6 ml piridinben szuszpendálunk és

28,4 ml ecetsavanhidridet adunk hozzá. Az elegyet két 35 és fél óráig gőzfürdőn melegítjük és fél óra múlva egy oldatot kapunk, melyet szobahőmérsékletre lehűtünk és 1 liter vizet adunk hozzá. A kapott olajat diklórmetánnal extraháljuk és az extraktumokat 2 n sósavval és vízzel mossuk, nátriumszulfáttal szárítjuk és bepárlás 40 után 24 g (100 %) 17d-metílacetamido-ösztra-l,3,5(10)-trién-3,16a-diol-16-acetát-3-metiléterek nyers izomer elegyét kapj uk, sárga gumi formáj áb an.

b) 17ű-Metilacetamido-ösztra-l,3,5(10)-trién-3,16a- 45 -diol-3-metiléter

24,0 g 17ű-Metilacetamido-ösztra-l ,3,5(10)-trién-3,16a-diol-16-acetát-3-metiIétert 480 ml etanolban oldunk és 31 ml 2 n vizet nátriumhidroxid-oldatot adunk 50 hozzá. A kapott oldatot visszafolyató hűtő alatt 1 óráig melegítjük, majd a lehűtött oldathoz 4,1 liter vizet adunk és a kicsapott terméket leszűrjük, vízzel mossuk. Metanol és éter elegyéből átkristályosítva 17,8 g (83 %) 170- metil -acetamido -ösztra-1,3,5( 10)- trién-3,16a-diol-3 - 55 -metiléterek izomer elegyét kapjuk.

c) 3-Hidroxí-17ű-metilacetamido-ösztra-l,3,5( 10)-trién-16-on-3-metiléter . 15,3 g 17B-Metilace) amido-ösztra-1,3,5( 10)-trién-3,16a-diol-3-metilétert 153 ml jégecetben feloldunk és

56,3 ml (8 n) Kiliani-féle reagenst adunk hozzá és az oldatot szobahőmérsékleten két és fél óráig keverjük. Másfél liter vizet adunk hozzá és az elegyet diklórmetán- ⁶⁵ nal rxtraháljuk. A szerves extraktumokat 5 % nátriumkarb mát-oldattal, vízzel mossuk és nátriumszulfát felett szárítjuk. Bepárlás után 15 g sárga gumit kapunk, melyet diklórmetánban feloldunk és rövid alumíniumoxid-oszlopon keresztül leszűrünk. Diklórmetánnal eluálva 8,4 g tiszta gumit kapunk, melyet diklórmetán és éter elegyéből átkristályosítva 6,8 g(45 %) tiszta 3-hidroxi-17d-metilac+amido-ösztra-1,3,5(10)-trién-16-on-3-metilétert kapunk, prizmák formájában. Op.: 175-180 °C, [a]_D = = -728° (c = 0,8 kloroformban).

d) 17β-Με tilamino-ösztra-1,3,5( 10)-trién-3,1 όβ-d io 1-3 -metiléter és hidrokloridja

2,25 g nátriumbórhidridet részletekben hozzáadunk 6,75 g 3-hídroxi-17d-metilacetamido-ösztra-l,3,5(10)-trién-16-on-3-metiléter 67,5 ml metanollal készített szuszpenziójához és a hőmérsékletet 10 °C alatt tartjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy óráig keverjük és 700 ml vizet adunk hozzá. A kicsapott terméket leszűijük és vízzel mossuk. Metanol és éter elegyéből átkristályosítva 4,43 g 173-metilacetamido-ösztra-l,3,5 (10 i-trién-3,16ű-diol-3-metiléterek izomer elegyét kapjuk. 4,43 g terméket 88,6 ml etanolban feloldunk és 4,43 mi 10 n vizes káliumhidroxid-oldatot adunk hozzá. Az oldatot másfél óráig visszafolyató hűtő alatt melegítjük 890 ml vizet adunk hozzá és a kicsapott terméket leszűrjük, majd vízzel mossuk. Metanol és éter elegyéből átkristályosítva 3,46 g (58 %) tiszta 17d-metilamino-ösztra-1,3,5 (10)-trién-3,160-diol-3~metilé tért kapunk prizmák formájában. Op.: 180-182°, [a]_D = +90° (c = = 0,8 dimetilszulfoxidban).

A hidrokloridot a szokott módon prizmák formájában kapjuk és metanol és dietiléter elegyéből kristályosítva az op.: 300 °C felett van (bomlik). .

e) d 1 -17d-Metilamino-ösztra-1,3,5( 10)-trién-3,16β·4ίο1-3-metiléter és hidrokloridja,

Λ XXlXa)-d) példákban leírt módon dl-170-metilamino-ösztra-í,3,5( 10)-trtén-3,i6a-diol-3-metiléterből a cím szerinti vegyületeket kapjuk.

XXX. példa

a) 17a-Bróm-ösztra-l ,3,5( 10)-trién-3,16/3-díol-3-metiléter

26,1 g ösztra-1,3,5(10)-16-tetraén-3-ol-3-metilétert 652,5 ml dimetilszulfoxid és 43,9 ml víz elegyében 12 °C-on szuszpendálunk, majd részletekben 20,7 g N-bróm-szukcinimidet adunk hozzá és az elegyet fél óráig 10 °C alatti hőmérsékleten keverjük. 6 liter vizet adunk hozzá és a kapott emulziót nátriumklorid hozzáadásával mí gbontjuk. A finom szilárd terméket leszűrjük, vízzel mossuk és diklórmetánban feloldjuk. A diklórmetános oldatot nátrium-meta-biszulfit-oldattal, majd vízzel mossuk és nátriumszulfát felett szárítjuk. Bepárlás után

37,8 g sötétbarna gumit kapunk, melyet diklórmetánban feloldunk és rövid szilíciumdioxid oszlopon keresztül leszűrünk, ily módon gumiszerű 17a-bróm-ösztra-l,3,5 (1 J)-trién-3,16/3-<iíol-3-metilésztert kapunk 30,4 g menynyiségbcn. Termelés 86 %.

-131

185 441

b) 16/3,170-Epoxi-ösztra-l ,3,5(l0)-trién-3-ol-3-metiléter

26,1 g 17a-Bróm-ösztra-l,3,5(lO)-trién-3,160-diol-3-metilétert 300 ml metanol és 30 ml 10 n vizes káliumhidroxid-oldat elegyében szuszpendálunk. A szuszpenziót visszafolyató hűtő alatt másfél óráig keverjük. 3 liter vizet adunk hozzá és a kicsapott terméket leszűrjük, vízzel mossuk és diklórmetánban feloldjuk. A diklórmetános oldatot vízzel mossuk, nátriumszulfáttal szárítjuk és 20,7 g barna gumiszerű terméket kapunk, melyet sziliciumdioxid-oszlopon kromatografálunk. Toluollal és éterrel történő eluálás után tiszta gumiszerű terméket kapunk, melyet éterből és könnyű petróleumból átkristályosítva tiszta 160,170-epoxi-ösztra-l ,3,5(10)-trién-3-ol-3-metilétert kapunk prizmák formájában. Termelés

16,6 g (70%), op.: 111-113 °C, [aj_D =+114° (c= 1, kloroformban).

c) 17«-Azido-ösztra-1 ,3,5(10)-trién-3,16^-diol-3-metiléter

16,45 g 16j3,17/l-Epoxi-ösztra-l,3,5(Í0)-trién-3-ol-3-metilétert 175 ml Ν,Ν-dimetilacetamidban feloldunk és 20 g nátriumazid 46 ml vízzel készített oldatát adjuk hozzá. A kapott oldatot 24 óráig visszafolyató hűtő alatt keverjük. 1,75 liter vizet adunk hozzá és a kapott gumit diklórmetánban feloldjuk. A diklórmetános oldatot vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk.

20,2 g 16a-azido-17/3-ol és 17a-azido-160-ol elegyét kapjuk sárga gumi formájában. A fő szennyeződéseket szilikagél-oszlopon történő szűréssel eltávolítjuk és a kapott 17,43 g elegyet nagynyomású folyadékkromatografálással választjuk el. Toluol és etilacetát 2:1 arányú eíegyévei eluálva 6,7 g mennyiségben 16a-azído-ösztra-l,3,5(10)-trién-3,17/3-diol-3-metilétert kapunk, gumi formájában és 17a-azÍdo-ösztra-l,3,5(10)-trién-3,16íl-diol-3-metiiétert 8,9 g mennyiségben szintén gumi formájában.

d) 17a-Amino-Ösztra-l ,3,5(lö)-trién-3,16j3-diol-3-metiléter és hidrokloridja.

8,7 g l7úí-Azido-ösztra-l,3,5(lQ)-trién-3,16í3-diol-3-metiléter 80 ml teírahidrofuánnal készített elegyét hozzácsepegtetjük 2,2 g lítiumalumíniumhidrid 24 ml tetrahidrofuránnal készített hűtött szuszpenziójához. A kapott elegyet visszafolyató hűtő alatt egy óráig keverjük, jeges fürdőn hűtjük és óvatosan vizet adunk hozzá, hogy a lítiumalumíniumhidrid feleslegét elbontsuk. A szervetlen sókat az elegy dikaliton keresztül történő szűrésével távolítjuk el, A szűrőkalácsot forró tetrahidrofuránnal és diklórmetánnal mossuk. A szűrletet bepárolva 7,2 g fehér terméket kapunk, melyet diklórmetán, metanol és éter elegyéből kristályosítva 5,85 g 17a-amino-ösztra-l, 3,5(10)-trién-3,16/3-díol-3-metilétert kapunk prizmák formájában. Termelés 73 %. Op.: 173—176 °C, [a]_D = = +59° (c = 1,3 dimetilszulfoxidban).

A szokott módon állítjuk elő a hidrokloridot, melyet metilénklorid és metanol, valamint éter elegyéből átkristályosítunk és a termék 260 °C felett bomlás közben olvad. [a]_D = 58° (c 0,9 dimetilszulfoxidban).

e) enl-17a-Amino-ösztra-1,3,5(lO)-trién-3,160-diol-3-metiléter és hidrokloridja

A XXXa)—d) példákban leírt módon ent-ösztra-l,3,5(10),16-tetraén-3-ol-3-metiléterből ent-17a-amino-ösztra-l,3,5(10)-trién-3,16j3-diol-3-metilétert kapunk. Op.: 171-175 ^ŐC, [a]_D = -58,7° (c= 1,3 dimetilszulfoxidban), és a hidrokloridja 250 °C fölött bomlás közben olvad [a]_D = -58,4 (c = 1 dimetilszulfoxidban).

XXXI. példa

a) 17a-Formamido-ösztra-l ,3,5(10)-trién-3,16p-diol-3-metiléter

0,28 g nátriumot hozzáadunk 3,66 g 17a-amino-ösztra-1,3,5(10)-trién-3,16/3-diol-3-metilészternek 36,6 ml hangyasavetilészter és 18,3 ml etanol elegyével készített szuszpenzíójához. Kb. 5 perc múlva a kiindulási anyag feloldódik és a termék kezd kicsapódni. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten fél óráig keverjük, majd 500 ml vizet adunk hozzá és a terméket leszűrjük, majd vízzel mossuk. A nyers termék metanolos oldatát leszűrjük, a szűrletet koncentráljuk. Metilénklorid, metanol és éter elegyéből kristályosítva tiszta 17a-formamido-ösztra-1,3,5(10)-trién-3,16j3-dol-3-metilétert kapunk prizmák formájában, Termelés 3,58g(89,5 %).Op.: 231—233 °C, [ot]_D = +112° (c= 0,9 dimetilszulfoxidban).

b) ' 17a-Metilamino-ösztra-l,3,5(lO)-trién-3,160-diol-3-metiléter és hidrokloridja

3,46 g 17a-Formamido-ösztra-l,3,5(I0)-trién-3,16íJ-diol-3-metiléter 100 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát hozzácsepegtetjük 1,73 g lítiumalumíniumhidrid 40 ml tetrahidrofuránnal készített hűtött szuszpenziójához. A kapott elegyet visszafolyat ási hőmérsékleten 3 óráig keveijük, jeges fürdőn lehűtjük és óvatosan vizet adunk hozzá, hogy elbontsuk a lítiumalumíniumhidrid feleslegét. A szervetlen sókat dikalitszűró'n keresztül leszűrve távolítjuk el. A szűrőkalácsot forró tetrahidrofuránnal és diklórmetánnal mossuk. A szűrletet bepárolva 3,9 g gumiszerű tiszta terméket kapunk, melyet diklórmetán és éter elegyéből kristályosítunk. 2,62 g (79 %) 17a-metílamino-ösztra-l ,3,5 (10)-trién-3,160-diol-3 -metilétert kapunk prizmák formájában. Op.: 133-135 °C, (a]_D ^{= +}42° (c = 1,1 dimetilszulfoxidban).

A hidrokloridot a szokott módon állítjuk elő és metilénklorid, metanol és éter elegyéből kristályosítva prizmákat kapunk, melyek 270 °C fölött bomlás közben olvadnak. [a]_D = +50° (c = 0,9 dimetilszulfoxidban).

c) ent-17a-Metilamino-ösztra-i ,3,5( 10)-trién-3,160-diol-3-metiléter és hidrokloridja.

A XXXIa) és b) példák szerinti eljárással ent-17a-amino-ösztra-1,3,5(10)-trién-3,16/5-diol-3-metiléterből a cím szerinti vegyületeket kapjuk. Op.: 133-135 °C, [a]_D = = —41,6° (c = 1,1 dimetilszulfoxidban) és a hidroklorid op.-ja 260 °C feletti, bomlás közben, [a]_D = -49,7° (c = 0,9 dimetilszulfoxidban).

-141

185 441

XXXII. példa

a) dl-17/3-Metilamino-5a-ösztrán-3/3,16a-diol-(Z)-2-buténdioát

A III. és IV. példákban leírt módon dl-3/1,1 óa-dihídroxi-5ö-ösztrán-17-on-diacetátból a cím szerinti vegyületet állítjuk elő.

b) dl-16a-Hidroxi-17/J-metilamino-5a-ösztrán-3-on-(Z)-2-buténdioát

A VI. példában leírt módon dl-]7)0-metlJamino-5a-ösztrán-3/3,16a-diol-3-acetátból a cím szerinti vegyületet kapjuk.

c) ent-17/3-metilamino-5a-ösztrán-3(3,16a-diol-(Z)-2-buténdioát és a megfelelő 3-oxo-vegyület dl-17ű-metilamino-5a-ösztrán-3ű,16oí-diolt és a megfelelő 3-oxo-vegyületst ismert módon rezolváljuk dibenzoilborkősawal történő reagáltatással, majd frakcionált kristályosítással elválasztjuk, és lúgosán hidrolizáljuk, végül az ent-17|3-metilamino-5a-ösztrán-vegyületek (Z)-2-buténdioátjait képezzük.

. XXXIII. példa

a) l-Metil-17(3-metilamino-ösztra-l,3,5(10)-írién-3,16a-diol

A XXIa) példa első részét hajtjuk végre és így 3,16a-diacetoxi-l-metil-ösztra-l,3,5(10)-trién-17-onból 1-metil-17j3-metilamino-ösztra-l ,3,5( 1 Ó)-trién-3,16a-diolt kapunk. Op.: 215-231 °C, [a]_D = 105,7° (c = 1,2 piridinben).

b) 1-Metil-l 7/5-metilamino-ösztra-l, 3,5(10)-trién-3,16a-diol-hidroklorid

A XXIIIb) példában leírt módon a XXXIIIa) példa termékét hidrokloridjává alakítjuk. Op.: 280-291 °C (bomlik); [a]_D =+115,4° (c = 1,13 metanolban).

XXXV. példa

7/3 -Metilamino -ösztra - .1,3,5( 10)-trién-3,1 őa-diol-metánszulfonát (1:1) (só) i 7j3-metilamino-ösztra-l ,3,5(10)-trién-3,16a-diolt metánszulfonsawal reagáltatunk és így a cím szerinti vegyületet kapjuk. Op.:268—270°C. [a]_D = +43,8° (c = 1,05 etanolban).

XXXVI példa

a) 17/3-Etilamino-ösztra-l,3,5(10)-trién-3,16a-diol-(Z)-2-buténdioáí (1:1) (só) \ XXL példában leírt módon 3,16a-dihídroxi-ösztra-1,3,5(10)-trién-17-on-diacetátot 17-etilimínné alakítunk etiiamin segítségével, melyet nátriumbórhidriddel redukálunk. Káliumhidrogén-karbonátos hidrolízissel és muleinsavas kezeléssel a cím szerinti vegyületet kapjuk. Op.: !47 °C (bomlik), [aj_D = +32,9° (c= 1,07 dimetilszulfoxidban).

b) 17(3-ízopropilamino-ösztra-l,3,5(10)-trién-3,16a-diol-citrát (1:1) (só)

A XXI. példában leírt módon 3,16a-dihidroxj-ösztra-l,3,5(10)-trién-17-on-diacetátot a közbenső termék 17-izopropiliminné alakítjuk izopropilamin segítségével. A közbenső terméket nátriumbórhidriddel redukáljuk, káhumhidrogénkarbonáttal hidrolizáljuk, majd citromsavval kezelve a cím szerinti vegyületet kapjuk. Op.: 206-209 °C (bomlik), [a]_D = +41,6° (c = 1,1 dimetilszulfoxidban).

XXXVII. példa

17/3-Dime tilamino - ösztra -1,3,5( 10) - trién - 3,16a-diol-3-acetát

A XXVIb) példa szerinti vegyületet acetilklorid piridines oldatával acetilezzük, a megfelelő 3-acetát és kismsnnyiségű 3,16a-diacetát elegyét kapjuk. Kristályosítással izolálva a cím szerinti vegyületet kapjuk. Op.: Γ’3-175 °C. [a]_D = +31,9° (c = 0,86 etanolban).

XXXIV. példa

17/3-Amino - ösztra -1,3,5(10) - trién-3,16a-diol-citrát (1:1) (só)

A XIII. példában leírt módon 3,16a-dihidroxi-ösztra-1,3,5( 10) -tri én -17 -on-diacetátot 17/3-amino -ösztra-1,3,5 (10)-trién-3,16a-diollá alakítunk ammónia telített etanolos oldatávan 3A molekulaszita jelenlétében és a közbenső 17-imin-nátriumbórhidrides redukciójával. A 17/3-amino -ösztra-1,3,5( 10)-trién-3,16a-d iolt citromsavval reagál tatva 17/3-amino-ösztra-1,3,5( 10)-tríén-3,16a-diol-citrát (1:1) (só) keletkezik, amely bomlás közben 220 °C felett olvad, [a]_D = +24° (c= 0,9 dimetilszulfoxidban).

XXXVIII. példa

a) 17/J-Metilamino-ösztra-l, 3,5(10)-trién-3,l 6a-diol-3-etiléter-metánszulfonát (1:1) (só)

A XXVla) példa szerinti 17/?-(N-formil-N-metil-amino)-ösztra-l ,3,5(10)-trién-3,16a-diolt nátriummetoxid és eiiljodid clegyével reagáltatjuk és így a megfelelő etiléiért kapjuk. Metanolos káliumhidroxid-oldattal hidrolizálva a 17/3-metilamino-3,16a-diol-3-etiléter keletkezik, melyet metánszulfonsawal kezelünk és így a cím szerinti vegyületet kapjuk. Op.: 244-261 °C, [a]_D = +47,1°.

-15185 441

b) 17/3-Metilanúno-ösztra-] ,3,5(10)-irién-3,16a-diol-3-(n-propiléter)-metánszulfonát (1:1) (só)

A XXXVIIIa) példa szerinti módszerrel, n-propi!jodidot használva etiljodid helyett, a cím szerinti vegyületet kapjuk. Op.: 218-228 °C, [a]_D = +45,7°.

XXXIX. példa ént-17β -Metilamino - ösztra-1,3,5 (10) - trién -3,16a-dió 1

5,0 g ent-17/3-metilamino-ösztra-l,3,5(10)-trién-3,16a-diol-3-metilétert 200 ml hidrogénbromid-oldatban 100 °C-on két és fél óráig melegítünk. Semlegesítés után

3,8 g cím szerinti vegyületet izolálunk. Op. :240-244 °C, (bomlik), [a]_D = -47,5° (c = 1 dirnetilszulfoxidban).

XL. példa

17/3 - Metilamino - ösztra-1,3,5(10) -trién -3,1 óa-diol-3-észterek, maleáiok (1:1) (sók)

17/3 - metilamino - ösztra -1,3,5(10) - trién-3,16a-diolt káliumkarbonátot tartalmazó vizes acetonban klórhangyasavbenzilészterrel reagáltatunk és a 17-benzilkarbonátot kapjuk.

A 17-benzilkarbonátot ecetsavanhidrid piridines oldatával acetilezzük és így a 3-acetátot kapjuk. Ecetsavas palládium/csontszén katalizátor alkalmazásával végzett hidrogénezéssel a karbanát könnyen dekarboxileződik és a 17/3-metilamino-ösztra-l ,3,5(10)-trién-3,16a-diol-3-acetát keletkezik. Op.: 194-196 °C, [a]_D = +33,6° (c = = 1,0 etanolban) (maleát).

Ha a 17-benziikarbamátot nátriumhidrid tetrahidrofurános oldatával, majd pivaloilkloriddal kezeljük, a 3-pivalátot kapjuk. Metanolban palládium/csontszén katalizátor alkalmazásával hidrogénezünk és így 17/3-metilamino-ösztra-1,3,5( 10)-t ri én -3,16a-dioi-3 -pivalátot kapunk.A maleát op.-ja: 196-199 °C, [a]_D = 35,6° (c = 1,0 etanolban).

Hasonló módon a pivaíoilklorid helyett propionil-kloridot alkalmazva 17/3-metilamino-ösztra-l,3,5(10)-trién-3,16a-diol-3-propionátot kapunk. A maleát op.-ja: 182— 185 °C, [a]_D = +33,8° (c - 1,0 etanolban).

XLI. példa

17β - Metilamino-5a-ösztrán-3/3,16a-diol-hidrok!orid

A III. és IVa) példában leírt módon 3/3,16a-dihidroxi-5a-ösztrán -17 -on-diacetátot 17 /3-metiiamino-5a-ösztrán-3/3,16a-diollá és a VIH. példa alapján ennek hidrokloridjává alakítunk. Op.: > 300 °C (bomlik), [a]í^Se0H = = +5,5°.

XLII. példa

a) 1-MctiI-17/3-dinietikiinino-ösztra-l ,3,5(10)-tién-3,1 óa-diol-hidroklorid

A XXVI. példában leírt módon l-metil-17/3-metiIamino-ösztra-l,3,5(lű)-trién-3,16a-diolt a megfelelő 17/3-di16 metilamino-származékká alakítunk, majd hidrokloriddá alakítjuk, op.: 265-310 °C (bomlik). [a]£^Ie0H = 117,5°.

b) l-Metil-17/3-dimetilarnino-ösztra-!,3,5(10)-trién-3,16a-diol-3-acetát-hidroklorid

A XXXVII. példában leírt módon a XLIIa) példa szerinti vegyületet a megfelelő 3-acetáttá alakítjuk, melyet hidrokloridjává alakítunk. Op.: 251—256 °C,[a]^j° = = 51,1°.

XLIII. példa

a) 17/3-Metilamino-5/3-androsztán-3a,16a-diol-maieát

A 111. és ÍV. példa szerint 3a,16a-dihidroxi-5/3-androsztán-17-on-díacetátot a cím szerinti vegyületté alakítunk. Op.: 203-205 °C, [aj^eOH = _+3>3°.

b) 17/3-Metilamín© 5!3-androsztán-3a, 1όβ-diol-maleát

A VII. példa szériát 17/3-metilamino-5/3-androsztán-3a,16a-diol-3-acetátot a cím szerinti vegyületté alakítunk. Op.: 180-184 *C (bomlik), [aj^eOH _{= +32)}8°.

XLIV. példa

1-Metil -17/3-metilamino-ösztra -1,3,5(10)-tién-3,16a-diol-3-acetát-(Z)-2-buténdioát

A XXXVÍI. példában leírt módon a XXXIIIa) példában leírt vegyületet 3-acetáttá alakítjuk, majd (Z)-2-buténdioáttá. Op.: .194,5-198 °C, [a]_D = +114,9 (kloroformban).

Claims (2)

1. Eljárás í általános képletű androsztán- és ösztránsorozaíhoz tartozó új szteroidok és gyógyászatilag elfogadható nem toxikus savaddíciós sóik — ahol Rí jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkil-, előnyösen metiiesoport, vagy egy adott esetben halogénnel helyettesített rövidszénláncú alkán-karbonsavból levezethető acil-, előnyösen trifluoracetilcsoport,

R₂ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, előnyösen metiiesoport,

R3 jelentése szabad, vagy rövidszénláncú alkánkarbonsawal észterezett vagy tetrahidropiránnal éterezett hidroxilcsoport, az A gyűrű (1), (2) vagy (3) általános képletű, ahol jeR₄ lentése szabad, vagy benzoesawaí vagy rövidszénláncú alkánkarbonsawal észterezett vagy rövidszénláncú alkanollal éterezett hidroxilcsoport,

R₅ jelentése oxigénatom vagy H(R₇) általános képletű csoport, ahol R₂ jelentése 3a- vagy 3j3-helyzetű szabad, vagy rövidszénláncú alkánkarbonsawal észterezeít hidroxilcsoport,

R₆ jelentése hidrogénatom vagy metiiesoport, a szaggatott vonalak a 4,5- vagy 5,6-helyzetben, adott esetben jelenlevő kettős kötést jelentik — valamint ezek enantomerjei és racemátjai előállítására, azzal jellemezve, hogy

-161

185 441

a) a I7a-amino-l60 hiti roxi-származékok előállítására valamely, az androsztán- vagy ösztrán-sorozathoz tartozó, az I általános képletnek egyébként megfelelő 160, 170-epoxidot alkálifémaziddal reagáltatunk és a kapott 17ö azido-l 60-olt nemesfém katalizátor jelenlétében híd- 5 rogénezzük, vagy komplex fémhidriddel a megfelelő 17a-amino-160-ollá redukáljuk, vagy

b) a 170-alkilamino-, 170-amino-, illetve 17a-amino-Iőa-olok előállítására egy, az I általános képletnek egyébként megfelelő, az androsztán- vagy ösztrán-soro- 10 zathoz tartozó 16a-acetoxi-17-ketont vagy 5a,60-diklórszármazékát ammóniával, Rj NH₂ általános képletü alkílanünnal - ahol Rj jelentése a fenti - vagy hidroxilaminnal a megfelelő 16a-acetoxi-í7-(a)kíl)-iminné vagy 17-oximmá reagáltatjuk, majd az alkilimint vagy oximot 15 a megfelelő 170-(alktíamino)-16a-ol-származékká redukáljuk komplex fémhidriddel, illetve a 16a-acetoxi-17-imint a 170-amino-I6a-alkohol és 17a-amino-lőo:-alkohol elegyévé redukáljuk és a kapott elegyet savaddíciós sóképzéssel szétválasztjuk, 20 és az 5a,60-diklór-származékot lítium-kloriddal dimetii-formamídban dehalogénezzük A⁴-vegyületekké, vagy

c) a 170-alkilamino-160-olok előállítására egy, az I általános képletnek egyébként megfelelő, az androsztánvagy ösztrán-sorozathoz tartozó 160-acetoxi-17-ketont 25 egy 1-4 szénatomos alkilaminnal a megfelelő 17-alkilimino-160-ollá alakítunk, melyet komplex fémhidriddel 170-alkilamino-160-ol-származékká redukálunk, vagy

d) a 17a-amino-16a-olok előállítására egy, azl általános képletnek egyébként megfelelő androsztán- vagy 30 ösztrán-sorozathoz tartozó A^lo szteroidot N-(p-nitro-benzol-szulfonil-oxi)-uretánna! reagáltatunk trietilamin jelenlétében és a kapott 16a,17a-N-karbetoxi-aziridint hidrolizáljuk és acilezzük, majd az N-acil-azirídint nátrium-jodiddal és acetonnal átrendezzük és a megfelelő 35

16a,l7a-oxazolint savas hidrolízissel 17a-amino-16a-o!-szá-mazékká alakítjuk és egy bármelyik eljárással kapott aminoalkohojban kívánt esetben a következő műveleteket hajtjuk végre:

ij a 16a-hidroxicsoportot 16-oxocsoporttá oxidáljuk, majd a 16-oxo-csoportot komplex fémhidriddel 160-hidrox^:-csoporttá redukáljuk és így a 170-amino-16a-ol-származékból 0-cisz-aminoalkoholt kapunk, és/vagy ii) egy 170-aIkilamíno-csoportot N-acílezünk és a kapót: N-alkil-amidot 17-dialkilamino-vegyületté redukáljuk iii) a 3-hidroxi-csoportot krómsavval vagy Oppenauer szerint 3-oxocsoporttá oxidáljuk, ív) a A⁴-3-keton-rendszert A^1,4-3-keton-rendszerré dehidrogénezzük, egy szelénium-vegyülettel vagy egy kinonnal,

”) a 3- és/vagy 16-helyzetben levő hidroxilcsoportot és/vagy a 17he!yzetben levő alkiiaminocsoportot acílezrük, vi) a 3- és/vagy a 16-helyzetben levő hidroxilcsoportot éterezzük vii) a 3- és/vagy 16-helyzetű acilcsoportot hidrolizáljuk, viii) az aminovegyületet szervetlen vagy szerves savval kezelve savaddíciós sóvá alakítjuk, ix) a racemátokat kromatografálással vagy kristályosítással rezolváijuk.

2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja antiaritmiás hatású gyógyászati készítmények előállítására.. azzal jellemezve, hogy valamely 1. igénypont szerint előállított I általános képletü vegyületet - ahol a szí bsztituensek jelentése az 1. igénypontban megadott mint hatóanyagot a szokásos gyógyászatilag elfogadható ho dozó és/vagy segédanyagokkal összekeverünk és gyógyászati készítménnyé készítjük ki.

1 db ábra

Kiadja az Országos Találmányi Hivatal A kiadásért felel: Himer Zo'tán osztályvezető Megjelent: a Műszaki Könyvkiadó gondozásában COPYLUX Nyomdaipari és Sokszorosító Kisszövetkezet

-17185 441