HU210076B

HU210076B - Process for producing androstane derivatives substituted with quaternisaeted amino group in 16-position and for producing pharmaceutical compositions containing them

Info

Publication number: HU210076B
Application number: HU9203436A
Authority: HU
Inventors: Zoltan Tuba; Sandor Maho; F Ferenc Foeldes; E Szilveszter Vizi
Original assignee: Tuba; Maho; F Ferenc Foeldes; Vizi E
Priority date: 1992-11-02
Filing date: 1992-11-02
Publication date: 1995-01-30
Also published as: KR0179399B1; US5591735A; JPH06192288A; AU665866B2; ATE154030T1; KR940011476A; DE69311295D1; DK0608495T3; BR9304466A; RU2124021C1; CN1090852A; HUT66162A; EP0608495A2; GR3024011T3; CA2108741A1; NZ248956A; EP0608495A3; UA27230C2; HU9203436D0; IL107331A

Description

A leírás terjedelme: 18 oldal (ezen belül 2 lap ábra)

HU 210 076 B

HU 210 076 Β vagy W¹ egy >CR³R⁴ általános képletű csoportot, és W² egy >NER⁵ általános képletű csoportot jelent,

E egy 1-4 szénatomos alkil-, vagy egy 3-5 szénatomos alkenilcsoportot jelent azzal a megszorítással, hogy a két nitrogénatomos gyűrűt tartalmazó származékoknál csak a szterán vázhoz közvetlenül nem kapcsolódó nitrogénatomon lévő E szubsztituens jelentése a fenti, a másik egy magános elektronpárt jelent,

X’ valamely anion egy egyenérték mennyiségét jelenti, n és m jelentése egymástól függetlenül 1, 2, 3 vagy 4 azzal a megszorítással, hogy n és m összege egy gyűrűn belül a másik gyűrűbeli jelentéstől függetlenül csak 4,5,6 vagy 7 lehet -, ezen vegyületek savaddíciós sói, az ezeket tartalmazó neuromuszkuláris blokkoló hatású gyógyászati készítmények előállítását szolgáló eljárások képezik.

A találmány tárgyát az (I) általános képletű, új, a 16-os helyzetben kvatemerezett aminocsoporttal szubsztituált androsztán-származékok - ahol

R¹ hidrogénatomot, vagy egy 1-4 szénatomos alkanoilcsoportot, és

R² 1-4 szénatomos alkanoilcsoportot jelent,

W¹ és W² jelentése vagy egy-egy azonos, vagy különböző >CR³R⁴ általános képletű csoport, vagy az egyik kémiai kötést, a másik egy >CR³R⁴általános képletű csoportot jelent, vagy W¹ egy >CR³R⁴ általános képletű csoportot, és W² egy >NER⁵ általános képletű csoportot jelent,

R³ és R⁴ közül az egyik hidrogénatomot, a másik egy

-OR¹ általános képletű csoportot jelent, ahol R¹jelentése a fenti, vagy

R³ és R⁴ együtt egy oxocsoportot, vagy egy 2-5 szénatomos alkilén-dioxi-csoportot képvisel,

R⁵ egy 1-4 szénatomos alkil- vagy egy 3-5 szénatomos alkenilcsoportot,

E egy 1-4 szénatomos alkil-, vagy egy 3-5 szénatomos alkenilcsoportot jelent azzal a megszorítással, hogy a két nitrogénatomot tartalmazó heterogyűrűs származékoknál csak a szteránvázhoz közvetlenül nem kapcsolódó nitrogénatomon lévő E szubsztituens jelentése a fenti, a másik egy magános elekt- 40 ronpárt jelent,

X valamely anion egy egyenérték mennyiségét jelenti, n és m jelentése egymástól függetlenül 1, 2, 3 vagy 4 azzal a megszorítással, hogy n és m összege egy 45 gyűrűn belül a másik gyűrűbeli jelentéstől függetlenül csak 4,5,6 vagy 7 lehet ezen vegyületek savaddíciós sói, az ezeket tartalmazó neuromuszkuláris blokkoló hatású gyógyászati készítmények előállítását szolgáló eljárások képezik. A 50 találmány szerinti gyógyszerkészítményekkel való kezelési eljárásoknál a kezelendő emlősnek - az embert is beleértve - az idegingerületeknek harántcsíkolt izmokra való átterjedésének gátlására az (I) általános képletű vegyületek egy vagy több gyógyászatilag haté- 55 kony dózisát adjuk be önmagában, vagy gyógyászati készítmény formájában.

A találmány szerinti eljárásban szereplő (Hb) és (Hlb) általános képletű vegyületek szimmetrikus, vagy asszimmetrikus diaminok attól függően, hogy a szte- 60 ránvázhoz a 2β- és a Ιόβ-helyzetben kapcsolódó két amin azonos, vagy különböző.

A találmányunk szerinti (I) általános képletű vegyieteken kívül új az eljárás több közti terméke, így a (Ha), a (Db), a (Hla) és a (Illb) általános képletű inter20 medier is. Újak továbbá azok az (V), és (IVb) általános képletű intermedierek is, amelyekben Z² egy olyan >CR³R⁴ általános képletű csoportot jelent, amelyben R³ és R⁴ közül az egyik hidrogénatomot, a másik hidroxilcsoportot képvisel, vagy a két szubsztituens együtt egy 2-5 szénatomos alkilén-dioxi-csoportot jelent.

A szakirodalmi adatok, a találmányi bejelentések, valamint tudományos közlemények nagy száma is bizonyítja a neuromuszkuláris blokkoló hatású vegyüle30 tek terápiás fontosságát.

A szteránvázas neuromuszkuláris blokkolók kutatásának első jelentős eredményét az 1,138,605 számú nagy-britanniai, illetve az azzal ekvivalens 154,368 számú magyar szabadalmi leírás ismerteti. A leírások35 bán a 2β, ^-bisz(amino)-3a,^-diacetoxi-5oc-androsztán-származékok és kvaterner sóik szintézisét írják le. Ezek a vegyületek a szteránváz 2-es, illetve 16-os helyzetében piperidino-, morfolino- és (alkil-amino)csoportokat tartalmaznak. Ennek következtében a 2es, illetve a 16-os szénatomhoz kapcsolódó nitrogénatom képezhet csak kvaterner centrumot.

Az idézett szabadalmi leírásokban ismertetett vegyületek szintézisét és biológiai eredményeit foglalja össze a Journal of the Medicinái Chemistry 16, 1116. (1973) alatti szakcikk.

Ezen vegyületek sorából került ki a terápiában is alkalmazásban levő pankurónium-bromid [3α,17β-άί3οείοχί-2β, 1 όβ-ύΐρΐρβΓΪΰίηο-δα-βηόπκζΕίη-ΜβζιηβίΐΙbromid], ami egy közepes hatástartalmú, nem depolarizálható hatásmechanizmusú neuromuszkuláris blokkoló.

A pankurónium-bromiddal szerkezetileg azonos, de csak egy, a 16-os szénatomhoz kapcsolódó nitrogénatomon kvaterner csoportot tartalmazó származéka a vekurónium-bromid [3a,^-diacetoxi^,^-piperidino-5α-androsztán-16β-N-metobromid-hidroklorid]. Előnye a biszkvatemer származékokkal szemben, a rövidebb hatástartam, valamint a kardiovaszkuláris stabilitás. Ez utóbbi vegyület előállítását írják le a 181,847 számú magyar, illetve a 0,008,824 számú európai szabadalmi leírásban.

HU 210 076 Β

A neuromuszkuláris blokkolók kutatásának egy újabb jelentős eredményét írják le a 165,600 számú magyar szabadalmi leírásban. A leírt vegyületek közül a pipekurónium-bromid [3a,^-diacetoxi-2p,16Pbisz( 1,1 -dimetil-piperazin-4-il)-5a-androsztán-dibromid] hatáserőssége, valamint kardiovaszkuláris stabilitása meghaladja a pankurónium-bromidét és a vekurónium-bromidét is.

Bisz(amino)-andosztánok kvaterner származékainak szintézisét írják le még a 0,208,497, a 0,330,253 és a 0,288,102 európai, a 172,522 számú, valamint a 172,521 számú magyar szabadalmi leírásokban is. Az idézett helyeken leírt vegyületek terápiás alkalmazást nem nyertek.

Más szerkezetű, úgynevezett aza-amino-szteroidok kvaterner származékainak szintézisét ismertetik például a 175,287 számú magyar szabadalmi leírásban. A leírt vegyületek gyors hatáskezdetük és rövid hatástartamuk ellenére nem nyertek terápiás felhasználást kardiovaszkuláris instabilitásuk miatt.

Annak ellenére, hogy a pankurónium-bromidot, vekurónium-bromidot, valamint a pipekurónium-bromidot a klinikai gyakorlatban széles körben alkalmazzák, az orvostudomány részéről változatlanul fennáll az igény javított hatású vegyületekre.

A klinikai gyakorlatban a jó neuromuszkuláris blokkolók nem depolarizáló hatásmechanizmusúak, nincs vagolitikus mellékhatásuk, nem okoznak hisztamin felszabadulást, nincs ganglion blokkoló hatásuk, jó kardiovaszkuláris stabilitással bírnak. További követelmény, hogy gyors legyen a hatáskezdet, mert ez rövidebb intubálási időt tesz lehetővé, ami az érzéstelenítést gyakorlat szempontjából egy további biztonsági tényező. További követelmény még a rövid hatástartam, ami szintén hozzájárul a biztonságos műtétek elvégzéséhez.

Célul tűztük ki olyan új vegyületek előállítását, amelyek az ismertekhez képest minőségi előrelépést jelentenek, kardiovaszkulárisan stabilak, gyors hatáskezdetűek és a hatástartamuk rövid.

Meglepő módon azt találtuk, hogy az (I) általános képletű, a 16-os helyzetben kvatemerezett aminocsoporttal szubsztituált androsztán-származékok - melyek kémiai szerkezetüket tekintve elsősorban abban különböznek az eddig leírt vegyületektől, hogy legalább az egyik amin-szubsztituens egy hidroxil-, 1-4 szénatomos alkanoil-oxi-, oxo- vagy 2-5 szénatomos alkiléndioxi-csoporttal szubsztituált - gyors hatáskezdetűek, rövid hatástartamúak, és kardiovaszkulárisan stabilak. Ezen tulajdonságok pedig az ismert hatóanyagokhoz képest előnyösebb gyógyászati alkalmazhatóságot eredményeznek.

Az (I) általános képletű vegyületeket a találmány szerinti úgy állítjuk elő, hogy

- W¹ helyén egy >CR³R⁴ általános képletű, csoportot, W² helyén kémiai kötést, vagy egy >NER⁵ általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű androsztán-származékok - ahol R¹, R², R³, R⁴, R⁵, E, X', n és m jelentése a fenti - előállítására egy (TVa) általános képletű 17P-hidroxi-16-amino-2a,3a-epoxiandrosztán-származékot - ahol m, n jelentése a fenti és Z¹ egy kémiai kötést, vagy egy >NR⁵ általános képletű csoportot jelent, melyben R⁵ jelentése a fenti - egy (VII) általános képletű heterociklusos amin-származékkal - ahol n és m jelentése a fenti, és Z egy >CR³R⁴általános képletű csoportot jelent, melyben R³ és R⁴jelentése a fenti - reagáltatunk, a kapott (Illa) általános képletű 3a,17P-dihidroxi2β,16β-ΰϊηπύηο-3ηΰΓθ8ζΙύη-8ζΰπη3ζέ^Ι - ahol n, m és Z¹ jelentése a fenti, és Z² jelentése megegyezik Z fenti jelentésével - kívánt esetben az R³ és R⁴ helyén álló 2-5 szénatomos alkilén-dioxi-csoport oxocsoporttá történő hidrolizálására savval kezeljük, és/vagy az R³ és R⁴ helyén álló oxocsoport hidroxilcsoporttá történő alakítására redukáljuk, és az alkilén-dioxi-csoport hidrolizálása előtt, és/vagy az oxocsoport redukálása előtt és/vagy után egy vagy több acilezési ciklusban egy 1-4 szénatomos alkánkarbonsav valamely aktív származékával a 17-es helyzetű, és kívánt esetben egy vagy több további hidroxilcsoportján acilezzük, végül a kapott (Ha) általános képletű acilezett 3α,17β-ΰΐ1ύΰΓθχϊ-2β,16β-ΰί3πΰηο-3ηΰΓθ8Ζίΰη-8ζέπη3 zékot - ahol W¹ jelentése a jelen eljárásban megadott, és Z¹, n, m, R¹ és R² jelentése a fenti - egy 1-4 szénatomos alkil-, vagy egy 3-5 szénatomos alkenilhalogeniddel kvatemerezzük, vagy

- W¹ helyén kémiai kötést, vagy egy >CR³R⁴ általános képletű csoportot, W² helyén egy >CR³R⁴ általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű androsztán-származékok - ahol R¹, R², R³, R⁴, Ε, X', n és m jelentése a fenti - előállítására egy (VI) általános képletű ^-halogén-2a,3a:16a,17a-diepoxi-androsztán-származékot - ahol Y halogénatomot jelent - egy (VII) általános képletű heterociklusos amin-származékkal - ahol n és m jelentése a fenti, és Z egy >CR³R⁴ általános képletű csoportot jelent, melyben R³és R⁴ jelentése a fenti - reagáltatunk, a kapott (V) általános képletű 17-oxo-16p-amino2a,3a-epoxi-androsztán-származékot - ahol n és m jelentése a fenti, és Z² jelentése megegyezik Z fenti jelentésével - egy alkálifén-[tetrahidrido-borát(III)]mal redukáljuk, a kapott (IVb) általános képletű 17p-hidroxi-16pamino-2a,3a-epoxi-androsztán-származékot - ahol m, n és Z² jelentése a fenti - egy Z helyén kémai kötést, vagy egy >CR³R⁴ általános képletű csoportot, melyben R³ és R⁴ jelentése a fenti, tartalmazó (VII) általános képletű heterociklusos aminszármazékkal - ahol n és m jelentése a fenti - reagáltatjuk, a kapott (mb) általános képletű 3α,17β-όύιϊ<ΐΓθχί2β,16β-diamino-androsztán-száΓmazékot - ahol n, m és Z² jelentése a fenti, és Z³ jelentése megegyezik Z utóbbi jelentésével - kívánt esetben az R³ és R⁴ helyén álló 2-5 szénatomos alkilén-dioxi-csoport oxocsoporttá történő hidrolizálására savval kezeljük, és/vagy az R³ és R⁴ helyén oxocsoport hidroxilcsoporttá történő alakítására redukáljuk,

HU 210 076 Β és az alkilén-dioxi-csoport hidrolizálása előtt, és/vagy az oxocsoport redukálása előtt és/vagy után egy vagy több acilezési ciklusban 1-4 szénatomos alkánkarbonsav valamely aktív származékával a 17-es helyzetű, és kívánt esetben egy vagy több további hidroxilcsoportján acilezzük, végül a kapott (Ilb) általános képletű acilezett 3a,17(i-dihidroxi-2p,16P-diamino-androsztán-szárma zékot - ahol W¹ és W² jelentése a jelen eljárásban, és n, m, R¹ és R² jelentése az (I) általános képletnél megadott - egy 1-4 szénatomos alkil- vagy egy 3-5 szénatomos alkenil-halogeniddel kvaternerezzük, majd kívánt esetben a kapott (I) általános képletű, 16-os helyzetben kvatemerezett aminocsoporttal szubsztituált androsztán-származékokat - ahol R¹, R², W¹, W², R³, R⁴, R⁵, E, X, n és m jelentése a fenti nem toxikus ásványi vagy szerves savval kezelve savaddíciós sóvá alakítjuk.

- A (IVa) általános képletű vegyületek reagáltatását l,4-dioxa-8-aza-spiro[4,5]dekánnal, vagy 4-hidroxi-piperidinnel előnyösen víz, vagy iners szerves oldószer és víz, például n-propilalkohol jelenlétében a reakcióelegy forráspontjának hőmérsékletén végezzük. A reakció előrehaladását vékonyréteg-kromatográfiás módszerrel vizsgáljuk. A reakció teljessé válása után amihez 70-100 óra szükséges - a feleslegben alkalmazott amin-bázist, valamint a oldószert ledesztilláljuk, a maradékot vizes kicsapás után kiszűijük, vízzel anyalúgmentesre mossuk, szárítjuk. Eljárhatunk úgy is, hogy a csapadékot például acetonitrillel, vagy acetonnal keverjük össze, majd tömörödés után kiszűrjük, anyalúgmentesre mossuk, szántjuk, és szükség esetén átkristályosítjuk.

A kapott (Illa) általános képletű 3a,17P-dihidroχΐ-2β, 16p-diamino-androsztán-származékokat egy vagy több hidroxilcsoportján előnyösen az alábbi módon észterezzük. A (Illa) általános képletű vegyületeket egy halogénezett szénhidrogén oldószerben, előnyösen diklór-metánban feloldjuk, majd egy tercier nitrogén-bázist, előnyösen trietil-amint adunk az oldathoz. Ezt követően az oldatot 0-5 °C hőmérsékletre lehűtjük, majd attól függően, hogy a molekula hány hidroxilcsoportját kívánjuk acilezni, az acilezendő hidroxilcsoportra számolva az ekvivalens mennyiséget kis mértékben meghaladó mennyiségű, vagy feleslegben vett mennyiségű alkánkarbonsavanhidridet, vagy alkánkarbonsav-kloridot, például előnyösen acetil-kloridot adagolunk az oldathoz olyan ütemben, hogy a hőmérséklet 10 °C alatt maradjon. Ezután a reakcióelegy hőmérsékletét szobahőmérsékletre emeljük, és ezen a hőmérsékleten tartjuk a reakció teljessé válásáig. A reakció lefolyását célszerűen vékonyréteg-kromatográfiásan követjük abban az esetben, amikor nem a molekulában levő összes hidroxilcsoportot acilezzük, hogy a túlacileződést elkerülhessük. Ezután az acilezőszer feleslegét víz hozzáadásával elbonjuk, majd hűtés közben híg, vizes nátrium-hidroxid-oldattal, majd vízzel savmentesre mossuk az oldatot. Az oldószer ledesztillálása után kromatográfiás módszerrel, vagy átkristályosítással, vagy a kettő együttes alkalmazásával tisztítjuk a kapott terméket.

A (Ila) általános képletű vegyületek előállításánál úgy is eljárhatunk, hogy a (Illa) általános képletű, Z²helyén olyan >CR³R⁴ általános képletű csoportot tartalmazó származékokat - ahol R³ és R⁴ együtt egy 2-5 szénatomos alkilén-dioxid-csoportot jelent - dioxánban, sav jelenlétében való forralással a Z² helyén >C=O képletű csoportot tartalmazó (Illa) általános képletű származékokká hidrolizáljuk, majd a reakció teljessé válása után az oldat pH értékét lúgosra állítjuk, a dioxánt ledesztilláljuk, a maradékot vízzel való eldörzsölés után kiszűijük, vízzel anyalúgmentesre mossuk, szárítjuk, és átkristályosítjuk. A kapott (Illa) általános képletű vegyületeket ezt követően az előzőekben ismertetett módon egy vagy több hidroxilcsoportján acilezzük.

Arra is van lehetőség, hogy egy, a Z² helyén >C=O csoportot tartalmazó (Illa) általános képletű vegyületet az acilezés előtt vagy azt követően kívánt esetben egy alkoholban, előnyösen metanolban, vagy egy éter karakterű oldószerben, előnyösen tetrahidrofuránban, vagy egy halogénezett szénhidrogén oldószerben, például diklór-metánban, vagy a fenti oldószerek elegyében, célszerűen metanolban -10 - +10 °C közötti hőmérsékleten egy komplex fémhidriddel, előnyösen egy alkálifém-[tetrahidrido-borát(III)]-mal, redukáljuk.

Kívánt esetben a redukció során keletkezett hidroxilcsoportot is acilezhetjük a fentiekben ismertetett módon.

Az észterezés után kapott (Ha) általános képletű vegyületek kvaterner származékait, az alábbi módon állítjuk elő. A kapott (Ha) általános képletű vegyületeket iners oldószerben, például acetonitrilben, diklórmetánban, egy éter karakterű oldószerben, például dietil-éterben, egy ketonban, előnyösen acetonban feloldjuk, majd célszerűen ugyanabban az oldószerben egy alkil-halogeniddel, például acetonos metil-bromiddal, vagy alkil-bromiddal reagáltatjuk. A reakcióelegyet a reakció teljessé válásáig állni hagyjuk. A reakció teljessé válása után a kivált csapadékot kiszűrjük, anyalúgmentesre mossuk, tisztítjuk.

Amennyiben a keletkezett kvatemer-só nem válik ki az oldatból, úgy azt dietil-étenel csapjuk ki.

- A (VI) általános képletű 17-halogén2α,3a: 16a, 17a-diepoxi-5a-androsztán-származékokat a (VH) általános képletű aminokkal, például a megfelelő l,4-dioxa-8-aza-spiro[4,5]dekánnal, vagy a 4-hidroxi-piperidinnel előnyösen egy iners oldószerben, előnyösen acetonitrilben, előnyösen szobahőmérsékleten reagáltatjuk. A reakció teljessé válása után a reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot vízzel hígítjuk, majd tömörödés után a csapadékot kiszűrjük, vízzel anyalúgmentesre mossuk, szárítjuk, kristályosítással tisztítjuk. A kapott új (V) általános képletű, a szteránváz D-gyűrűjében a-amino-keton szerkezetű terméket egy iners oldószerben, például tetrahidrofuránban, diklór-metánban, metanolban, vagy ezen oldószerekelegyében, előnyösen metanolban, egy alkálifém-[tetrahidrido-borát(IH)]-mal, célszerűen nátrium[tetrahidrido-borát(HI)]-mal a 17-es helyzetű oxocso4

HU 210 076 Β portján redukáljuk. A terméket a komplex fémhidrid elbontása, majd az oldószer, például a metanol ledesztillálása után vizes kicsapással nyerjük ki. A csapadékot kiszűrjük, vízzel anyalúgmentesre mossuk, majd szárítás után átkristályosítjuk. 5

A kapott (IVb) általános képletű vegyületet az előzőekben a (IVa) általános képletű vegyületeknél már megadott kémiai reakciókkal alakítjuk át a (ülb) és (Db) általános képletű vegyületeken át az (I) általános képletű vegyületekké. 10

A kvaterner származékok nem toxikus ásványi vagy szerves savakkal képzett sóit előnyösen a kvaterner vegyületek etanolban való oldása, majd a denti savak valamelyikének hozzáadása után éteres kicsapással nyerhetjük ki. 15

A találmányunk szerinti (I) általános képletű, új, a 16-os helyzetben kvaterner aminocsoporttal szubsztituált androsztán-származékok biológiai hatását az alábbi módon vizsgáltuk.

Az in vitro kísérletekben patkány (300-350 g) és ten- 20 geri malac (400-500 g) nervus phrenicus-hemidiaphragma készítményt használtunk. Az ideget 0,1 Hz frekvenciájú árammal ingereltük (0,2 ms, szupramaximális feszültség) és a kontrakciókat izometriásan regisztráltuk.

A készítményeket Krebs „Túlélő” oldatban (összetétele: 25 113 mmol/1 nátrium-klorid, 4,7 mmol/1 kálium-klorid,

1,5 mmol/1 kalcium-klorid, 0,2 mmol/1 kálium-hidrogénfoszfát, 1,2 mmol/1 magnézium-szulfát, 25 mmol/1 nátrium-hidrogén-karbonát és 11,5 mmol/1 glukóz) 50 ml-es szervedényben tartottuk és 95% oxigén + szén-dioxid ke- 30 verőkével buborékoltattuk, és a vizsgálandó anyagokat Krebs-oldatban oldva emelkedő koncentrációban kumulatíve adva meghatároztuk a vegyületek ED₅₀ és EDgo értékeit, azaz azt a koncentrációt, amely 50, illetve 90%-kal csökkentette az izomkontrakciók nagyságát. 35

Mivel előzetes kísérleteinkben azt találtuk, hogy az izomellazító szerek tengeri malacokon kapott hatásai hasonlítanak legjobban az emberen klinikai gyakorlatban kapott adatokkal, vegyületeinket ezen a speciesen hasonlítottuk össze más ismert nem depolarizálva ható 40 izomellazító szerrel. Az in vivő kísérletekben a tengeri malacokat pentobarbital [5-etil-5-(l-metil-butil)-hexahidropirimidin-2,4,6-trion] + uretán (etil-karbamát) keverékkel altattuk és mechanikus oxigén lélegeztetést alkalmaztunk. A musculus tibialis anteriort kipreparálva, a nervus ischiadicust ingerelve (0,1 Hz, 0,2 ms) az izomkontrakciókat regisztráltuk. A vegyületek antivagus hatását chloralose (a klorálhidrát glukózzal képezett kondenzációs terméke) + urethan keverékével altatott macskán vizsgáltuk. A nervus vagust ingerelve (20 Hz, 0,3 ms és szupramaximális feszültség) a szívfrekvencia és a vérnyomás változását regisztráltuk Hellige készülék segítségével. A vegyületeket a venajugularisba adtuk. A kísérletek eredményét a következő táblázatok tartalmazzák.

táblázat

In vitro izomellazító hatás patkány és tengerimalac izolált nervus phrenicus-hemidiaphragma preperátumon (0,1 Hz, 0,2 ms és szupramaximális inger).

n = 4

Vegyület	EDgo^mol/l] patkány	ED₉₀[pmol/l] tengerimalac
d-Tubokurarin	l,02±0,01	l,33±0,09
Pankurónium-bro- mid	6,35+0,03	0,29+0,01
Vekurónium-bro- mid	8,72±0,38	0,25±0,01
Pipekurőnium-bro- mid	l,50±0,04	O,O8±O,OO3
8. példa	8,37±0,26	0,90+0,03

A d-Tubokurarin kémiai neve: 7’,12^,-dihidroxi-6,6’dimetoxi-2,2,2’ ,2’ -tetrametil-tubokuraranium-diklorid.

Mint a táblázatból látható, a találmány szerinti 3a, 17P-diacetoxi-2p-(l ,4-dioxa-8-aza-spiro[4,5]dekán8-il)-16β-( 1 -allil- l-pirrolidinil)-5a-androsztán-bromid (a 8. példa terméke) mind patkány, mind tengerimalac in vitro nervus phrenicus-hemidiaphragma preparátumon a többi ismert, klinikailag alkalmazott vegyülettel azonos nagyságrendben fejt ki izomellazító hatást. A vegyület hatása gyorsan kialakul, és a szervből könnyen kimosható. A hatás neosztigmin-bromiddal [3-(dimetil-karbamoil-oxi)-fenil-trimetil-ammónium-bromid] és edrophonium-bromiddal [etil-(3-hidroxi-fenil)-dimetil-ammónium-bromid] antagonizálható volt.

2. táblázat

In vivő hatás tengerimalac musculus tibialis anterioron mérve

Vegyület	ED₅₀ [frg/kg]	ED₉₀ [gg/kg]	hatáskezdet [perc] *	klinikai hatástartam [perc ^*]	visszatérés ideje 75%-25% [perc] ***
Pankurónium-bro- mid	10+1,1	15±1,9	1,1+=0,31	45,6+5,68	14,8±2,45
Vekurónium-bromid	7±1,9	ll±2,0	l,3±0,51	26,6±4,61	9,0+2,35
Pipekurónium-bro- mid	4:+0,7	6:+0,7	1,5+0,08	60,6±9,28	24,6±3,71
8. példa	34±2,0	48+2,7	0,9+0,18	10,l±l,32	2,4±3,71

* A hatás kialakulásához szükséges idő. Az EDgo kétszeres dózisában adva 95%-os gátlás.

** Az Εϋ,ο dózisának kétszeresében adott vegyület hatásának lecsökkenése 25%-os gátlásra.

***Az idő, amely szükséges a 75%-os gátlás 25%-os mértékűre csökkenéséhez.

HU 210 076 Β

In vivő kísérletekben tengerimalacon a 8. példa szerinti vegyület hatását gyorsan fejtette ki, de az öszszehasonlításhoz felhasznált többi rokon szerkezetű vegyülethez képest hatása sokkal gyorsabban múlt el (2. táblázat): Az ED₉₀ kétszeres dózisában adva

10,1 perc alatt csökkent le a 75%-os gátlás 25%-osra. Pankurónium-bromid esetében ehhez 45,6, a pipekurónium-bromid esetében pedig 60,6 percre volt szükség.

3. táblázat

Antivagus hatás vizsgálata altatott macskán

Vegyület	Szívfrekvencia csökkenés [%]	Vérnyomás csökkenés [Hgmm]
kontroll	14+1,8	40,0+8,1
8. példa	15+2,9	32,0+6,6
P	>0,05	>0,05

4. táblázat

Összehasonlító adatok beagle kutyán mérve (az állatszám zárójelben

Vegyület	8. példa	VEK-B	P
80%-os gátláshoz szükséges idő [másodperc]	48,4+8,3 (8)	62,8+12,6(8)	<0,01
hatáskezdet [másodperc]	75,3+16,7 (8)	115,1+24,3 (8)	<0,001
klinikai hatástartam [perc]	12,6+1,6 (8)	17,8+3,2 (8)	<0,001
visszatérés ideje [perc]	3,4+0,7 (4)	6,6+2,2 (4)	<0,02
visszatérés ideje 075% [perc]	16,2+1,7(4)	24,9+5,9 (4)	<0,02
teljes visszatérés ideje [perc]	24,4+3,9 (4)	31,4+8,6(4)	<0,02
tetanuszos ingerlés gátlás (T4/T1)	91,3+9,6(4)	71,0+5,7(4)	<0,05
tetanuszos gátlás [perc]	97,5+3,7 (4)	95,5+9,0 (4)	n. sz.
ED₅₀ [pg/kg]	7,0+0,2	22,6+1,5
ED₉₀ [pg/kg]	10,5+0,6	35,8+2,5
ED₉₅ [pg/kg]	11,1+0,7	37,9+2,7

A „VEK-B” a vekurónium-bromid rövidítése. A „P” oszlopban az „n. sz.” jelentése „nem szignifikáns”.

Ismert, hogy néhány nem depolarizálva ható izomrelaxáns olyan nem kívánt mellékhatással rendelkezik - mint például a vagus gátlás eredményeként létrejövő tachikardia vagy a hisztamin felszabadulás eredményeként megjelenő vémyomáscsökkenés [Bowman, W. C., Pharmacology of Neuromuscular function, Wright, London, 1990] - amely ezen vegyületek klinikai felhasználását korlátozza. A 3. táblázat a 8. példa szerinti vegyület in vivő kísérletben, macskán mért vagus gátló és a vérnyomásra kifejtett hatását tartalmazza. Amíg a pankurónium-bromid az ED₉₀ négyszeres mennyiségében már 50%-ban gátolta a vagus ingerlésre létrejövő bradykardiát és vérnyomás csökkenést (1. fenti Bowman-cikk), addig a 8. példa szerinti vegyület az EDgo nyolcszoros mennyiségében sem fejtett ki vagus gátló hatást, és a kezeletlen kontrolihoz képest nem gátolta a bradykardiát és a vémyomáscsökkenést.

Az (I) általános képletű vegyületek kuráre-szerű, nem depolarizáló hatásmechanizmusú neuromuszkuláris blokkolók, azaz az idegingerületnek a harántcsíkolt izomzatra való átvitelét gátolják, hisztamin felszabadulást nem okoznak, a vérnyomást nem csökkentik, hatásuk neosztigminnel megszüntethető. Hormonális hatásuk nincs. Előnyük még, hogy hatáskezdetük gyors, hatáshartamuk rövid, ezért az adagolás megszüntetése után rövid időn belül visszaállnak a normális ingerületvezetési folyamatok.

Felhasználási területük elsősorban a sebészet, intubációs narkózisban izomelernyesztés. Alkalmazhatók a sokk terápiában és a harántcsíkolt izmok görcsös megbetegedéseiben az izomtónus csökkentésére, stb.

Az (I) általános képletű új a 16-os helyzetben kvaternerezett aminocsoporttal szubsztituált androsztán-származékokat önmagukban, vagy sóik alakjában, célszerűen a gyógyászatban szokásos kiegészítési formákban alkalmazzuk. Ezek a kikészítési formák előnyösen injekciós vagy infúziós beadásra szánt, főként porampullázott, liofilizált készítmények lehetnek. Előállításuknál az ilyen készítmények előállításánál szokásos töltő, hígító, stabilitás fokozó, pH- és ozmózisnyomás-befolyásoló adalékés segédanyagokat használhatjuk fel.

A gyógyászati készítményből a betegnek olyan mennyiséget adunk be, amely a hatóanyag kívánt hatás eléréséhez szükséges dózisát tartalmazza. Ez a dózis az elérni kívánt hatás mértékétől, a beteg testtömegétől és a hatóanyaggal szembeni érzékenységétől függ. A mindenkor alkalmazandó hatóanyag dózist az orvos a kezelendő beteg ismeretében szakismeretei alapján biztonsággal meg tudja határozni.

Az egyszerű beadás érdekében célszerűen, ha a gyógyászati készítmények olyan dózisegységekből állnak, amelyek az egyszerre beadandó hatóanyagmenynyiséget, vagy annak kis számú többszörösét, illetve felét, harmadát, negyedét tartalmazzák.

A találmány szerinti hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények általában 1 és 100 mg közötti hatóanyagmennyiséget tartalmaznak dózisegységenként. Természetesen arra is van lehetőség, hogy az egyes készítményekben a hatóanyag mennyisége a fent megadott határt akár lefelé, akár felfelé átlépje.

A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagul felhasznált (IVa) általános képletű 17p-hidroxi-16-amino-2a,3a-epoxi-androsztán-származékokat a

172,522 számú magyar szabadalmi leírás, a (VI) általános képletű 17P-halogén-2a,3a:16a,17a-diepoxi-androsztán-származékokat pedig a 171,166 számú magyar szabadalmi leírás ismerteti.

A vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálatokat Merck gyártmányú DC-Alufolien Kieselgel 60 (MERCK, Art. 5553), 0,2 mm adszorbensen végeztük, az előhívás jóddal történt. Az alkalmazott eluensek:

HU 210 076 Β = kloroform és metanol 9:1 térfogatarányú elegye;

= kloroform és metanol 7:3 térfogatarányú elegye;

= benzol és aceton 1:1 térfogatarányú elegye.

A megadott R_f értékeknél az eluenst indexben tüntettük fel.

A találmány szerinti eljárás további részleteit a következő kiviteli példák szemléltetik a találmány tárgyának korlátozása nélkül.

1. példa

2OL,3a-Epoxi-16$-pirrolidino-5a-androsztán-17-on g 17P-bróm-2a,3a:16a,17a-diepoxi-5a-androsztánt 400 ml acetonitrilben szuszpendálunk, majd szobahőmérsékleten 42 ml pirrolidint adunk hozzá intenzív keverés és nitrogénbevezetés közben. A szuszpenzió 5 perces keverés után kitisztul, miközben a reakcióelegy hőmérséklete 50 °C-ig emelkedik. A reakció előrehaladtával megindul a csapadék kiválása. A reakció terjessé válása után a reakcióelegyet bepároljuk, a maradékhoz vizet adunk, a kivált csapadékot kiszűrjük, vízzel jól átmossuk, szárítjuk. A kapott 55,9 g cím szerinti terméket metanolból átkristályosítjuk. O.p.: 167-169 ’C.

2. példa

2a3a-Epoxi-17$-hidroxi-16$-pirrolidino-5a-androsztán

39,2 g 2a,3a-epoxi-16P-pirrolidino-5a-androsztán-17-ont 392 ml metanol és 56 ml diklór-metán elegyében feloldunk, majd nitrogénatmoszférában keverés közben 14,7 g nátrium-[tetra-hidrido-borát(III)]mat adagolunk hozzá olyan ütemben, hogy a hőmérséklet ne emelkedjen szobahőmérséklet fölé. A csapadékos oldatot 12 órán át állni hagyjuk, majd a diklórmetánt kidesztilláljuk, a maradékot vízzel hígítjuk, a kivált csapadékot kiszűrjük, vízzel jól kimossuk, szárítjuk, metanolból átkristályosítjuk. Kitermelés

33,3 g (89,5%) cím szerinti vegyület; o. p.: 167— 169 ’C.

3. példa

2β-( l,4-Dioxa-8-aza-spiro[4,5 ]dekán-8-il)3a, 17$-dihidroxi-16$-pirrolidino-5ü-androsztán g 2α,3α-εροχί-17β-1ιί0Γοχί-16β-ρίηΌΐίόίηο-5αandrosztánhoz 63 g l,4-dioxa-8-aza-spiro[4,5]dekánt és 13 ml vizet adunk, majd nitrogénbevezetés közben 80 órán át 100-105 ’C-on tartjuk a reakcióelegyet. A reakció teljessé válása után, a csapadékos oldatot 200 ml acetonitrillel hígítjuk, a csapadékot kiszűrjük, majd acetonitrillel, azt követően vízzel jól átmossuk, szárítjuk, metanolból átkristályosítjuk. Kitermelés 18,2 g (76,5%) cím szerinti vegyület; o. p.: 184— 187 ’C.

4. példa

17$-Acetoxi-2$-( l,4-dioxa-8-aza-spiro[4,5]dekán8-il)-3a-hidroxi-16$-pirrolidino-5a-androsztán g 2β-(l,4-dioxa-8-aza-spiro[4,5]dekán-8-il)3a,^-dihidroxi-^-pirrolidino-5a-androsztánt 50 ml diklór-metánban feloldunk, majd 3,5 ml trietilamint adunk hozzá. Az oldatot 0 ’C-ra lehűtjük, ezt követően 2,5 ml acetil-kloridot csepegtetünk hozzá, úgy hogy a hőmérséklet 0-5 ’C között maradjon. Ezután a reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, és ezen a hőmérsékleten tartjuk 3 órán át. A reakció teljessé válása után az acetil-klorid feleslegét víz hozzáadásával elbontjuk, majd a diklór-metános oldatot vizes nátrium-hidroxid-oldattal, azt követően vízzel mossuk. A szerves fázist elválasztása után vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd a szárítószer kiszűrése után a diklór-metánt ledesztilláljuk. A maradékot szilikagéllel töltött oszlopon tisztítjuk, acetonból kristályosítjuk. Kitermelés 7,19 g (65,4%) cím szerinti vegyület; o. p.: 174-177 ’C.

5. példa

17$-Acetoxi-16$-( 1 -allil-1-pirrolidinil)-2ft-( 1,4dioxa-8-aza-spiro[4,5]dekán-8-il)-3a-hidroxi-5aandrosztán-bromid

1,5 g ^-acetoxi^-(l,4-dioxa-8-aza-spiro[4,5]dekán-8-il)-3a-hidroxi-^-pirrolidino-5a-and rosztánt 30 ml acetonban feloldunk, majd 2,5 ml allilbromidot adunk hozzá és a reakcióelegyet 24 órán át állni hagyjuk, majd a célterméket éterrel kicsapjuk, kiszűijük, acetonban átkristályosítjuk. Kitermelés 1,4 g (76,5%) cím szerinti vegyület; o. p.: 178-180 ’C. ’H-NMR: 300 MHz (CDC1₃), δ ppm: 0,82 (s, 6H, 18CH₃ és 19-CH₃), 2,24 (s, 3H, 17-OAc), 2,44-2,8 (m, 5H, 2 α-H és NCH₂), 3,6-4,1 (m, 5H, 3 β-Η és

N+CH₂), 3,96 (s, 4H, CH₂O), 4,18 és 4,42 (m, 2H,

N+CH₂-CH=), 4,55 (vbr, 1H, 16 a-H), 5,22 (d, 1H, a-H), 5,66-5,80 (m, 2H, =CH₂), 6,17 (m, 1H,

-CH=).

6. példa

3a 17$-Diacetoxi-2$-( 1,4-dioxa-8-aza-spiro[4,5]dekán-8-il)-16$-pirrolidino-5a-androsztán 10 g 2β-(l,4-dioxa-8-aza-spiro[4,5]dekán-8-il)3a, ^-dihidroxi- ^-pirrolidino-5a-androsztánt 50 ml diklór-metánban feloldunk, majd 7 ml trietilamint adunk az oldathoz, melyet 0 ’C hőmérsékletre lehűtünk. Ezt követően 4,4 ml acetil-kloridot csepegtetünk az oldathoz hűtés és keverés közben olyan ütemben, hogy a hőmérséklet ne emelkedjen 10 °C fölé. A beadagolás után az elegy hűtését megszüntetve hagyjuk azt szobahőmérsékletre felmelegedni, majd a reakció teljessé válása után, amihez mintegy 16 óra szükséges, a feleslegben alkalmazott acetilkloridot vízzel elbontjuk, a diklór-metános oldatot 2-5 ’C-ra hűtött vizes nátrium-hidroxid oldattal, ezt követően vízzel mossuk. A semlegesre mosott diklórmetános oldatot szárítás után bepároljuk, a maradékot szilikagéllel töltött oszlopon tisztítjuk. 9 g (77,1%) cím szerinti vegyületet kapunk habszerű anyag formájában.

’H-NMR: 300 MHz (CDC1₃), 6 ppm: 0,87 (s, 3H, 18CH₃), 0,99 (s, 3H, 19-CH₃), 2,06 és 2,11 (s, s, 3H,

3H, 3-OAc és 17-OAc), 2,42 (q, 1H, 2 a-H), 2,92 (q, 1H, 16 a-H), 3,93 (s, 4H, CH₂O), 4,80 (d, 1H, a-H), 5,24 (q, 1H, 3 β-Η).

HU 210 076 Β

7. példa

3a, 17$-Diacetoxi-2$-( l,4-dioxa-8-aza-spiro[4,5 ]dekán-8-il)-I6$-( 1 -metil-1 -pirrolidinil)-5aandrosztán-bromid g 3a,17P-diacetoxi-2p-(l,4-dioxa-8-aza-spiro[4,5]dekán-8-il)-163-pirrolidino-5a-androsztánt 20 ml dietil-éterben feloldunk, majd 2,5 ml 10%-os acetonos metil-bromid-oldatot adunk hozzá, és a reakcióelegyet 48 órán át állni hagyjuk. Ezután a kivált csapadékot kiszűrjük, aceton-dietil-éter elegyből átkristályosítjuk. Kitermelés 1,00 g (82%) cím szerinti vegyület. O. p.: 167-170 °C.

8. példa

3a, 17$-Diacetoxi-2$-( l,4-dioxa-8-aza-spiro[4,5]dekán-8-il)-16$-( l-allail-l-pirrolidinil)-5aandrosztán-bromid g 3a,173-diacetoxi-23-(l,4-dioxa-8-aza-spiro[4,5]dekán-8-il)-16P-pirrolidino-5a-androsztánt 100 ml acetonban feloldunk, majd 20 ml allil-bromidot adunk hozzá, és a reakcióelegyet 24 órán át állni hagyjuk. A reakció teljessé válása után a célterméket éterrel kicsapjuk, szűrjük, éter-aceton eleggyel allil-bromid mentesre mossuk, szárítjuk. A kapott kvatemer vegyületet (13,4 g) szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopon tisztítjuk. A célterméket tartalmazó frakciókat egyesítés után bepároljuk, aceton-éter elegyből kristályosítjuk. Kitermelés 9 g (55,8%) cím szerinti vegyület. O.p.: 186-189 ’C.

'H-NMR: 300 MHz (CDC1₃), δ ppm: 0,81 (s, 3H, 18CH₃), 0,99 (s, 3H, 19-CH₃), 2,07 (s, 3H, 3-OAc),

2,23 (s, 3H, 17-OAc), 3,75-4,1 (m, 4H, N+CH₂),

3,94 (s, 4H, CH₂O), 4,18 és 4,38 (m, 2H, N+CH₂CH=), 4,65 (vbr, 1H, 16 a-H), 5,22 és 5,24 (m, 2H, β-Η és 17 a-H), 5,66-5,80 (m, 2H, =CH₂), 6,17 (m, 1H, -CH=).

9. példa

3a, 17$-Dihidroxi-2$-(4-oxo-l-piperidinil)-16$pirrolidino-5a-androsztán g 2β-(l,4-Dioxa-8-aza-spiro[4,5]dekán-8-il)3a,^-dihidroxi-^-pirrolidino-5a-androsztánt 100 ml dioxánban feloldunk, majd 42 ml 10%-os vizes sósav-oldatot adunk hozzá, mellyel 3 órán át forraljuk. A reakció teljessé válása után, az oldatot vizes nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, a dioxánt ledesztilláljuk, a maradékot vízzel hígítjuk, a kivált csapadékot kiszűrjük, vízzel semlegesre mossuk, szárítjuk. A nyersterméket acetonitrilben oldjuk, aktív szénnel derítjük, majd az adszorbens kiszűrése után az acetonitril kétharmadát ledesztilláljuk. A kivált kristályos anyagot kiszűrjük, szárítjuk. Kitermelés 4,2 g (92,1%) cím szerinti vegyület; o. p.: 136138 ’C.

10. példa

17$-Acetoxi-3a-hidroxi-2$-(4-oxo-l-piperidinil)16$-pirrolidino-5a-androsztán

3a, 17β-ϋί1ύΰΓθχί-2β-(4-οχο-1 -piperidinil)-16 β-ρϊ rrolidino-5a-androsztánt acilezünk a 4. példában leírt módon. 53,8%-os kitermeléssel kapjuk a cím szerinti vegyületet; o.p.: 190-192 ’C.

11. példa

17^-Acetoxi-3a-hidroxi-2^-(4-hidroxi-l-piperidinil)-16$-pirrolidino-5a-androsztán 2 g 17[í-Acetoxi-3a-hidroxi^-(4-oxo-l-piperidinil)-16β-pirrolidino-5α-andrösztánt 10 ml diklórmetán és 10 ml metanol elegyében feloldunk, majd 0 ’C-on 0,8 g nátrium-[tetra-hidrido-borát(III)]-mat adagolunk az oldathoz, amit 3 órán át intenzíven keverünk. A reakció teljessé válása után a reagens feleslegét vízzel elbontjuk, a diklór-metánt ledesztilláljuk, a maradékot vízzel eldörzsöljük szűrjük, szárítjuk, és acetonitrilből átkristályosítjuk. Kitermelés

1,3 g (64,7%) cím szerinti vegyület; o. p.: 206209 ’C.

72. példa

17$-Acetoxi-3a-hidroxi-2$-(4-hidroxi-l-piperidinil)-! 6β-(1 -metil-1 -pirrolidinil)-5a-androsztánbromid ^-Acetoxi-3a-Hidroxi^-(4-hidroxi-l-piperidinil)-16β-ρϊπΌΐίόίηο-5α-3ηΰΓθ5ζίύηΐ metil-bromiddal reagáltatunk a 7. példában leírt módon. 93,6%-os kitermeléssel kapjuk a cím szerinti vegyületet; o. p.: 262-264 ’C.

'H-NMR: 300 MHz (perdeutero-dimetil-szulfoxid), δ ppm: 0,77 (s, 3H, 18-CH₃), 0,96 (s, 3H, 19-CH₃), 2,19 (s, 3H, 17-OAc), 3,09 (s, 3H, N+CH₃), 3,96 (m, 1H, 3 β-Η), 4,15 (m, 1H, 16 a-H), 5,08 (d, 1H, 17 a-H).

13. példa

17$-Acetoxi-16$-( 1 -allil-1 -pirrolidinil)-3a-hidroxi-2$-(4-hidroxi-l-piperidinil)-5a-androsztán-bromid ^-Acetoxi-3a-hidroxi^-(4-hidroxi-l-piperidin il)-^-pirrolidino-5a-androsztánt allil-bromiddal reagáltatunk az 5. példában leírt módon. 74,6%-os kitermeléssel kapjuk a cím szerinti vegyületet; o. p.: 227232 ’C.

14. példa

3a, 17$-Diacetoxi-2$-(4-oxo-l-piperidinil)-16$pirrolidino-5a-androsztán

3a, 17β-Dihidroxi-2β-(4-oxo-1 -piperidinil)-16βpirrolidino-5a-androsztánt acetilezünk a 6. példában leírt módon. 62%-os kitermeléssel, habszerű anyag formájában kapjuk a cím szerinti vegyületet. R_f' érték: 0,34.

75. példa

3a,17$-Diacetoxi-2$-(4-hidroxi-l-piperidinil)16$-pirrolidino-5a-androsztán

3α, 17 β-ΟΪ30βΙοχϊ-2β-(4-οχο-1 -piperidinil)-16βpirrolidino-5a-androsztánt redukálunk a 11. példában leírt módon nátrium-[tetra-hidrido-borát(III)]-mal. 81 %-os kitermeléssel, habszerű anyag formájában kapjuk a cím szerinti vegyületet. R_f ² érték: 0,55.

HU 210 076 Β

16. példa

3a,r7$-Diacetoxi-16$-(l-allil-l-pirrolidinil-2$-(4hidroxi-l-piperidinil)-5a-androsztán-bromid

3a,17P-Diacetoxi-2|í-(4-hidroxi-l-piperidinil)-163pirrolidino-5a-androsztánt allil-bromiddal reagáltatunk az 5. példában leírt módon. 93,28%-os kitermeléssel kapjuk a cím szerinti vegyületet.

’H-NMR: 300 MHz (CDC1₃), δ ppm: 0,82 (s, 3H, 18CH₃), 1,00 (s, 3H, 19-CH₃), 2,08 (s, 3H, 3-OAc),

2,23 (s, 3H, 17-OAc), 3,55-4,1 (m, 5H, N+CH₂ és hidroxi-piperidin-4-Η), 4,18 és 4,37 (m, 2H, N+CH₂-CH=), 4,65 (vbr, ÍH, 16 a-H), 5,21 (m, 2H, 3 β-Η és 17 a-H), 5,65-5,80 (m, 2H, =CH₂), 6,17 (m, 1H, -CH=). ,

17. példa

3a, 17$-Dihidroxi-2$-( 4-hidroxi-l-piperidinil)16$-pirrolidino-5a-androsztán

2α,3α-Εροχί-17β-1ιί0Γθχί-16β-ρπτο1ίδίηο-5α-3ηό rosztánt 4-hidroxi-piperidinnel reagáltatunk a 3. példában leírt módon. 76,5%-os kitermeléssel kapjuk a cím szerinti vegyületet; o.p.: 188-190 °C.

18. példa

3a,17$-Diacetoxi-2$-(4-acetoxi-l-piperidinil)16^-pirrolidino-5a-androsztán 9 g 3α,17β-Dihidroxi-2β-(4-hidroxi-l-piperidinil)^-pirrolidino-5a-androsztánt 80 ml diklór-metánban feloldunk, majd 7,9 g trietil-amint adunk az oldathoz. Ezt követően 9 g acetil-kloridot csepegtetünk az oldathoz hűtés és keverés közben, 0 °C hőmérsékleten. A beadagolás után a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 24 órán át állni hagyjuk. A reakció teljessé válása után az acetil-klorid feleslegét vízzel elbontjuk, a diklórmetános oldatot vizes nátrium-hidroxid-oldattal savmentesre, majd többszöri vizes mosással semlegesre mossuk. A diklór-metános oldatot szárítás után bepároljuk, a maradékot szilikagéllel töltött oszlopon tisztítjuk. Kitermelés 8,3 g (71,9%) cím szerinti vegyület. R_f’ érték: 0,36.

19. példa

3a,17$-Diacetoxi-2$-(4-acetoxi-l-piperidinil)16β-( 1-metil-l-pirrolidinil)-5a-androsztán-bromid 3α, 17 β-ΒϊηοβΙοχϊ-2β-(4-3οείοχϊ-1 -piperi dinit)-16βpirrolidino-5a-androsztánt metil-bromiddal reagáltatunk a 7. példában leírt módon. 79,7%-os kitermeléssel kapjuk a cím szerinti vegyületet; o. p.: 160-180 °C.

20. példa

2β-( l,4-Dioxa-8-aza-spiro[4,5 ]dekán-8-il)3a, 17$-dihidroxi-16$-piperidino-5a-androszlán 2α,3α-Εροχϊ-17 β-hidroxi-16β-piperidino-5α-and rosztánt l,4-dioxa-8-aza-spiro[4,5]dekánnal reagáltatunk a 3. példában leírt módon. 79,88%-os kitermeléssel kapjuk a cím szerinti vegyületet; o. p.: 216-218 °C.

27. példa

3a, 17$-Dihidroxi-2$-(4-oxo-l-piperidinil)-16β-ρΐperidino-5a-androsztán

2β-( 1,4-Dioxa-8-aza-spiro[4,5]dekán-8-il)-3a, 17βdihidroxi-16β-piperidino-5α-androsztánt hidrolizálunk a 9. példában leírt módon. 81,66%-os kitermeléssel kapjuk a cím szerinti vegyületet; o. p.: 205-206 °C.

22. példa

17$-Acetoxi-3a-hidroxi-2$-( 4-oxo-1 -piperidinil)16$-piperidino-5a-androsztán α, 17 |3-Dihidroxi^-(4-oxo-1 -piperidinil)-16β-ρί peridino-5a-androsztánt acetilezünk a 4. példában leírt módon. 60,5%-os kitermeléssel kapjuk a cím szerinti vegyületet; o. p.: 204-207 °C.

’H-NMR: 300 MHz (CDC1₃), δ ppm: 0,80 (s, 3H, 18CH₃), 0,86 (s, 3H, 19-CH₃), 2,09 (s, 3H, 17-OAc),

3,06 (m, 1H, 16 a-H), 3,89 (m, 1H, 3 β-Η), 4,77 (d,

1H, 17 a-H).

23. példa

17$-Acetoxi-3a-hidroxi-2$-(4-hidroxi-l-piperidinil)-16$-piperidino-5a-androsztán ^-Acetoxi-3a-hidroxi^-(4-oxo-l-piperidinil)16β-piperidino-5a-androsztánt redukálunk nátrium[tetra-hidrido-borát(III)]-mal all. példában leírt módon. 92,4%-os kitermeléssel kapjuk a cím szerinti vegyületet; o. p.: 202-204 °C.

24. példa

17$-Acetoxi-3a-hidroxi-2$-(4-hidroxi-l-piperidinil)-16β-(1-metil-1-piperidinil)-5a-androsztánbromid

17β-Acetoxi-3α-hidroxi-2β-(4-hidroxi-l-piperidinil)-^-piperidino-5a-androsztánt metil-bromiddal reagáltatunk a 7. példában lent módon. 82,97%-os kitermeléssel kapjuk a cím szerinti vegyületet; o. p.: 238-240 °C. ’H-NMR: 300 MHz (perdeutero-dimetil-szulfoxid),

Ö ppm: 0,75 (s, 3H, 18-CH₃), 0,96 (s, 3H, 19-CH₃),

2,18 (s, 3H, 17-OAc), 3,13 (s, 3H, N+CH₃), 3,96 (m, 1H, 3 β-Η), 4,29 (m, 1H, 16 α-H), 5,l4 (d, 1H, a-H).

25. példa

3a, 17$-Diacetoxi-2$-(4-oxo-l-piperidinil)- 16$-piperidino-5a-androsztán

3a, 17β-Ο^Γθχϊ-2β- (4-oxo-1 -piperidinil)-16 β

-piperidino-5a-androsztánt acetilezünk a 6. példában leírt módon. 61,05%-os kitermeléssel kapjuk a cím szerinti vegyületet; o. p.: 179-181 °C.

’H-NMR: 300 MHz (CDC1₃), δ ppm: 0,82 (s, 3H, 18CH₃), 1,05 (s, 3H, 19-CH₃), 2,09 és 2,12 (s, s, 3H,

3H, 3-OAc és 17-OAc), 3,1 (m, 1H, 16 a-H), 4,83 (d, 1H, 17 a-H), 5,30 (m, 1H, 3 β-Η).

26. példa

3a,17$-Diacetoxi-2$-(4-hidmxi-l-piperidinil)16$-piperidino-5a-androsztán

3a, 17|3-Diacetoxi^-(4-oxo-1 -piperidinil)-16βpiperidino-5a-androsztánt redukálunk a 11. példában leírt módon nátrium-[tetra-hidrido-borát(III)]-mal. 69,5%-os kitermeléssel kapjuk a cím szerinti vegyületet; o. p.: 108-110 °C.

HU 210 076 Β ‘H-NMR: 300 MHz (CDC1₃), δ ppm: 0,81 (s, 3H, 18CH₃), 1,03 (s, 3H, 19-CH₃), 2,08 és 2,12 (s, s, 3H,

3H, 3-OAc és 17-OAc), 3,65 (m, 1H, hidroxi-piperidin-4-Η), 4,81 (d, 1H, 17 a-H), 5,28 (m, 1H, β-Η).

27. példa

3ct,17(>-Diacetoxi-2()-(4-hidroxi-]-piperidinií)16(3-(1 -metil-1 -piperidinil)-5a-androsztán-bromid

3a, 17β-0ίαοεΙοχί-2β-(4-δϊάΓθχί-1 -piperidinil)-16 βpiperidino-5a-androsztánt metil-bromiddal reagáltatunk a 7. példában leírt módon. 68,4%-os kitermeléssel kapjuk a cím szerinti vegyületet; o. p.: 220-230 °C (bomlás közben).

‘H-NMR: 300 MHz (CDC1₃), δ ppm: 0,83 (s, 3H, 18CH₃), 1,02 (s, 3H, 19-CH₃), 2,09 (s, 3H, 3-OAc),

2,22 (s, 3H, 17-OAc), 3,41 (s, 3H, N+CH₃), 5,155,55 (m, 2H, 3β-Η és 17a-H).

28. példa

2β-( l,4-Dioxa-8-aza-spiro[4,5]dekán-8-il)3a, 17(3-dihidroxi-76β-( 4-metil-l-piperidinil )-5aandrosztán

2α,3α-Εροχί-17 β-hidroxi-16β-(4-Γηεύ1-1 -piperaz inil)-5a-androsztánt l,4-dioxa-8-aza-spiro[4,5]dekánnal reagáltatunk a 3. példában leírt módon. 72,34%-os kitermeléssel kapjuk a cím szerinti vegyületet; o. p.: 185-187 ’C.

29. példa

3a, 17(3-Diacetoxi-2(3-( l,4-dioxa-8-aza-spiro[4,5]dekán-8-il)-16(3-(4-metil-l-piperazinil)-5aandrosztán

2β-( 1,4-Dioxa-8-aza-spiro[4,5]dekán-8-il)-3a, 17βdihidroxi-16β-(4-ιηβΙϊ1-1 -piperazinil)-5a-androsztánt acilezünk a 6. példában leírt módon. 70%-os kitermeléssel kapjuk a cím szerinti vegyületet; o. p.: 162— 165 ’C.

30. példa

3a, 17()-Diacetoxi-2$-( l,4-dioxa-8-aza-spiro[4,5]dekán-8-il)-16(3-(4,4-dimetil-l-piperazinil)5a-androsztán-bromid

3α, 17β-ΟΪ3οεΙοχϊ-2β-( 1,4-dioxa-8-aza-spiro[4,5 ]dekán-8-il)-16β-(4-metoxi-l-piperazinil)-5a-androsztánt metil-bromiddal reagáltatunk a 7. példában leírt módon. A reakció lejátszódásához 5 óra szükséges. 72%-os kitermeléssel kapjuk a cím szerinti vegyületet; o. p.; 244-250 ’C.

37. példa

3a,17(i-Diacetoxi-16()-(4-allil-4-metil-l-piperaziηϊΙ)-2β-( I,4-dioxa-8-aza-spiro[4,5 ]dekán-8-il)-5aandrosztán-bromid

3α,17β-ΟΪ3εεΙοχί-2β-(1,4-όϊοχ3-8-3Ζ3-5ρΪΓθ[4,5] dekán-8-il)-^-(4-metil-l-piperazinil)-5a-androsztánt allil-bromiddal reagáltatunk az 5. példában leírt módon. A reakció lejátszódásához 5 óra szükséges. 78%-os kitermeléssel kapjuk a cím szerinti vegyületet; o. p.: 205-208 ’C.

32. példa

3a, 17(3-Dihidroxi-16(3-(4-metil-]-piperazinil)-2(3(4-oxo-1 -piperidinil)-5a-androsztán

2β-( 1,4-Dioxa-8-aza-spiro[4,5]dekán-8-il)-3a, 17βdihidroxi-16β-(4-metil-1 -piperidinil)-5a-androsztánt hidrolizálunk a 9. példában leírt módon. 73,9%-os kitermeléssel kapjuk a cím szerinti vegyületet; o. p.: 225-229 ’C.

‘H-NMR: 300 MHz (CDC1₃), δ ppm: 0,68 (s, 3H, 18CH₃), 0,88 (s, 3H, 19-CH₃), 2,29 (s, 3H, NCH₃),

3,43 (d, 1H, 17a-H), 3,9 (m, 1H, 3β-Η).

33. példa

J7(>-Acetoxi-3a-hidroxi-16(3-(4-metil-l-piperazinil )-2β-( 4-oxo-1-piperidinil)-5a-androsztán 3a, ^-Dihidroxi-l 6β-(4-Γηεύ1- l-piperazinil)^(4-oxo-l-piperidinil)-5a-androsztánt acilezünk a 4. példában leírt módon. 77,34%-os kitermeléssel kapjuk a cím szerinti vegyületet; o. p.: 210-215 ’C.

‘H-NMR: 300 MHz (CDC1₃), δ ppm: 0,81 (s, 3H, 18-CH₃),

0,87 (s, 3H, 19-CH₃), 2,09 (s, 3H, 17-OAc), 2,25 (s, 3H,

NCH₃), 3,9 (m, 1H, 3β-Η), 4,75 (d, 1H, 17a-H).

34. példa

17(3-Acetoxi-3a-hidroxi-2(3-(4-hidroxi-l-piperidinil )-16(3-( 4-metil-1 -piperazinil)-5a-androsztán 17b-Acetoxi-3a-hidroxi-16b-(4-metil-1 -piperazinil)-2b-(4-oxo-1 -piperidinil)-5a-androsztánt redukálunk a 11. példában leírt módon nátrium-[tetra-hidrido-borát(III)]-mal. 71%-os kitermeléssel kapjuk a cím szerinti vegyületet; 0. p.: 210-214 ’C.

‘H-NMR: 300 MHz (CDC1₃), δ ppm: 0,81 (s, 3H, 18CH₃), 0,83 (s, 3H, 19-CH₃), 2,09 (s, 3H, 17-OAc),

2,24 (s, 3H, NCH₃), 3,08 (m, 1H, 16 a-H), 3,67 (m,

1H, hidroxi-piperidin-4-Η), 3,79 (m, 1H, 3β-Η),

4,76 (d, 1H, 17a-H).

35. példa ]7(3-Acetoxi-3a-hidroxi-2(3-(4-hidroxi-l-piperidinil)-16(3-(4,4-dimetil-l-piperazinil)-5a-andmsztánbromid β- Acetoxi-3a-hidroxi^-(4-hidroxi-1 -piperidin il)-1όβ-^-τηεύΙ-1 -piperazinil)-5a-androsztánt metilbromiddal reagáltatunk a 30. példában leírt módon. 86,3%-os kitermeléssel kapjuk a cím szerinti vegyületet; 0. p.: 295-300 ’C.

‘H-NMR: 300 MHz (CDC1₃), δ ppm: 0,76 (s, 3H, 18CH₃), 0,95 (s, 3H, 19-CH₃), 2,09 (s, 3H, 17-OAc),

3,14 (s, 3H, N+CH₃), 3,19 (m, 1H, 16a-H), 3,94 (m, 1H, 3β-Η), 4,73 (d, 1H, 17a-H).

36. példa

17(3-Acetoxi-16(3-(4-allil-4-metil-l-piperazinil)3a-hidroxi-2(3-(4-hidroxi-l-piperidinil)-5a-androsztán-bromid

17β-Acetoxi-3a-hidroxi^-(4-hidroxi-1-piperidinil)-^-(4-metil-l-piperazinil)-5a-androsztánt allilbromiddal reagáltatunk a 30. példában leírt módon. 74,2%-os kitermeléssel kapjuk a cím szerinti vegyületet; 0. p.: 274-277 ’C.

HU 210 076 Β

37. példa

3a,17$-Diacetoxi-16$-(4-metil-l-piperazinil)-2$(4-oxo-1-piperidinil)-5a-androsztán

3α, 17P-Dihidroxi-16 β- (4-metil -1 -piperazinil)-2P(4-oxo-l-piperidinil)-5a-androsztánt acilezünk a 6. példában leírt módon. 68,3%-os kitermeléssel, habszerű anyag formájában kapjuk a cím szerinti vegyületet. ’H-NMR: 300 MHz (CDC1₃), δ ppm: 0,81 (s, 3H, 18CH₃), 1,06 (s, 3H, 19-CH₃), 2,08 és 2,12 (s, 3H,

3-0Ac és 17-OAc), 2,26 (s, 3H, NCH₃), 4,80 (d, IH, 17a-H), 5,29 (m, IH, 3β-Η).

38. példa

3o,17$-Diacetoxi-I6$-(4,4-dimetil-l -piperazinil)2$-(4-oxo-l-piperidinil)-5a-androsztán-bromid

3a,^-Diacetoxi-^-(4-metil-l-piperazinil)^(4-oxo-1 -piperidinil)-5a-androsztánt metil-bromiddal reagáltatunk a 30. példában leírt módon. 90,5%-os kitermeléssel kapjuk a cím szerinti vegyületet; o. p.: 215-220 ’C (bomlás közben).

’H-NMR: 300 MHz (CDC1₃), δ ppm: 0,79 (s, 3H, 18CH₃), 1,05 (s, 3H, 19-CH₃), 2,09 és 2,13 (s, s, 3H, 3H, 3-OAc és 17-OAc), 3,56 (s, 6H, N+CH₃), 4,82 (d, IH, 17a-H), 5,28 (m, IH, 3β-Η).

39. példa

3aJ7$-Diacetoxi-16$-(4-allil-4-metil-l-piperazinil)2$-(4-oxo-l-piperidinil)-5a-androsztán-bromid

3a,^-Diacetoxi-^-(4-metil-l-piperazinil)^(4-oxo-l-piperidinil)-5a-androsztánt allil-bromiddal reagáltatunk a 31. példában leírt módon. 89,5%-os kitermeléssel kapjuk a cím szerinti vegyületet; o. p.: 176-180 ’C.

40. példa

3a,17$-Diacetoxi-2$-(4-hidroxi-l-piperidinil)16β-(4-metil-1 -piperazinil )-5tt-androsztán 3a, ^-Diacetoxi-16β-(4-πιεΙΐ1-1 -piperazinil)^

-(4-oxo-l-piperidinil)-5a-androsztánt redukálunk a 11. példában leírt módon nátrium-[tetra-hidrido-borát(III)]mal. 83,05%-os kitermeléssel, habszerű anyag formájában kapjuk a cím szerinti vegyületet. R_f ² érték: 0,61.

41. példa

3a, 17$-Diacetoxi-2$-(4-hidroxi-l-piperidinil)16$-(4,4-dimetil-l-piperazinil)-5tt-androsztánbromid

3α, 17β-ϋΪ3οεΙοχί-2β-(4-ΙιΐΰΓθχϊ-1 -piperi dinil)-16 β(4-metil-1 -piperazinil)-5a-androsztánt metil-bromiddal reagáltatunk a 30. példában leírt módon. 77,7%-os kitermeléssel kapjuk a cím szerinti vegyületet; o. p.: 250-253 ’C.

’H-NMR: 300 MHz (CDC1₃), 6 ppm: 0,75 (s, 3H, 18CH₃), 0,98 (s, 3H, 19-CH₃), 2,00 (s, 3H, 3-OAc), 2,09 (s, 3H, 17-OAc), 3,18 (m, IH, 16 a-H), 3,32 és 3,33 (s, s, 3H, 3H, N+CH₃), 3,41 (m, IH, hidroxi-piperidin-4-Η), 4,73 (d, IH, 17a-H), 5,15 (m, IH, 3β-Η).

42. példa

3a,17$-Diacetoxi-16$-(4-allil-4-metil-l-piperazinil)-2$-(4-hidroxi-l-piperidinil)-5a-androsztánbromid a, 17 β-ϋΪ3οεΙοχί-2β-(4-1^Γθχί-1 -piperidinil)-16 β(4-metil-l-piperazinil)-5a-androsztánt allil-bromiddal reagáltatunk a 31. példában leírt módon. 78%-os kitermeléssel kapjuk a cím szerinti vegyületet.

’H-NMR: 300 MHz (CDC1₃), δ ppm: 0,77 (s, 3H, 18CH₃), 1,03 (s, 3H, 19-CH₃), 2,07 és 2,12 (s, s, 3H,

3H, 3-OAc és 17-OAc), 3,44 (s, 3H, N+CH₃), 4,57 (m, 2H, N+CH₃-CH=), 4,80 (d, IH, 17a-H), 5,28 (m, IH, 3β-Η), 5,65-6,2 (m, 3H, -CH-(CH₂).

43. példa

3a, 17$-Dihidroxi-2$-(4-hidroxi-l-piperidinil)1 όβ-( 4-metil-1 -piperazinil )-5a-androsztán

2α,3α-Εροχί-1 ^-hidroxi-16β-(4-meti 1-1 -piperazi nil)-5a-androsztánt 4-hidroxi-piperidinnel reagáltatunk a 3. példában leírt módon. 78,57%-os kitermeléssel kapjuk a cím szerinti vegyületet; o. p.: 248-250 °C.

44. példa

3a,17$-Diacetoxi-2$-(4-acetoxi-l-piperidinil)16$-(4-metil-l-piperazinil)-5a.-androsztán α, 17 β-Dihidroxi-2β-(4-hidroxi-1 -piperidinil)-16 β(4-metil-l-piperazinil)-5a-androsztánt acilezünk a 18. példában leírt módon. 68%-os kitermeléssel kapjuk a cím szerinti vegyületet. R_f ² érték: 0,74.

45. példa

3a,17$-Diacetoxi-2$-(4-acetoxi-l-piperidinil)l<6$-(4,4-dimetil-1 -piperazinil)-5a-androsztán-bromid α, 17 β-ΟΪ3εεΙοχΐ-2β-(4-αοβΙοχί-1 -piperidinil)-16 β(4-metil-l-piperazinil)-5a-androsztánt metil-bromiddal reagáltatunk a 30. példában leírt módon. 87%-os kitermeléssel kapjuk a cím szerinti vegyületet. R_f ² érték: 0,14.

46. példa

3a, 17fi-Diacetoxi-2fi-(4-acetoxi-l-piperidinil)16$-(4-allil-4-metil-l-piperazinil)-5a-androsztánbromid

3α, 17 β-Οί3θ6ίοχί-2β(-4-3εεΙοχί-1 -piperidinil)-16 β(4-metil-1 -piperazinil)-5a-androsztánt allil-bromiddal reagáltatunk a 31. példában leírt módon. 81%-os kitermeléssel kapjuk a cím szerinti vegyületet. R_f ² érték: 0,71.

47. példa

16$( l,4-Dioxa-8-aza-spiro[4,5]dekán-8-il)-2a,3aepoxi-5a-androsztán-17-on 17 β-ΒΓ0ιη-2α,3α: 16α, 17a-diepoxi-5a-androsztánt l,4-dioxa-8-aza-spiro[4,5]dekánnal reagáltatunk az 1. példában leírt módon. 99,5%-os kitermeléssel kapjuk a cím szerinti vegyületet; o. p.: 140-141 °C.

48. példa όβ-f l,4-Dioxa-8-aza-spiro[4,5]dekán-8-il)2a,3a-epoxi-17$-hidroxi-5a-androsztán ^(l,4-Dioxa-8-aza-spiro[4,5]dekán-8-il)-2a,3a11

HU 210 076 Β epoxi-5a-androsztán- 17-ont nátrium- [tetra-hidrido-borát(III)]-mal redukálunk a 2. példában leírt módon. 91,1 %-os kitermeléssel kapjuk a cím szerinti vegyületet; o. p.: 186-188 ’C.

49. példa

16$-(1,4-Dioxa-8-aza-spiro[4,5 ]dekán-8-il )3al7$-dihidroxi-2$-(l-piperidinil)-5a,-androsztán

16P-(l,4-Dioxa-8-aza-spiro[4,5]dekán-8-il)-2ot,3aepoxi-17p-hidroxi-5a-androsztánt piperidinnel reagáltatunk a 3. példában leírt módon. 87,5%-os kitermeléssel kapjuk a cím szerinti vegyületet; o. p.: 183-185 °C.

50. példa

17$-Acetoci-16β-( l,4-dioxa-8-aza-spiro[4,5 Jdekán-8-il)-3a-hÍdroxi-2^-piperidino-5a-androsztán

16p-(l,4-Dioxa-8-aza-spiro[4,5]dekán-8-il)-3a,17Pdihidroxi-2p-piperidino-5a-androsztánt acetilezünk a 6. példában leírt módon. 63,7%-os kitermeléssel kapjuk a cím szerinti vegyületet; o. p.: 124-128 °C.

57. példa

3al7$-Diacetoxi-I6$-(8-metil-l,4-dioxa-8-azónia-spiro[4,5]dekán-8-il)-2$-piperidino-5o.-androsztán-bromid

3α, 17 β-Diacetoxi-16 β-( 1,4-dioxa-8-aza-spiro[4,5] dekán-8-il)-2P-piperidino-5a-androsztánt metil-bromiddal reagáltatunk a 7. példában leírt módon. 64,8%os kitermeléssel kapjuk a cím szerinti vegyületet. ^Rf f2 érték: 0,71.

52. példa

2β, 16$-Bisz( 1,4-dioxa-8-aza-spiro[4,5 ]dekán-8il)-3a,17^-dihidroxi-5a-androsztán

16P-(l,4-Dioxa-8-aza-spiro[4,5]dekán-8-il)-2a,3aepoxi-17P-hidroxi-5a-androsztánt l,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]dekánnal reagáltatunk a 3. példában leírt módon. 80,1 %-os kitermeléssel kapjuk a cím szerinti vegyületet; o. p.: 180-182 °C.

53. példa

76β-( l,4-Dioxa-8-aza-spiro[4,5]dekán-8-il)3aJ7$-dihidroxi-2$-(4-hidroxi-l-piperidinil)-5aandrosztán

16P-(l,4-Dioxa-8-aza-spiro[4,5]dekán-8-il)-2a,3aepoxi- 17P-hidroxi-5a-androsztánt 4-hidroxi-piperidinnel reagáltatunk a 3. példában leírt módon. 78,3%-os kitermeléssel kapjuk a cím szerinti vegyületet; o. p.: 199-201’C.

54. példa

3ct,17$-Diacetoxi-2$-(4-acetoxi-l-piperidinil)16$-(l,4-dioxa-8-aza-spiro[4,5]dekán-8-il)-5a.androsztán

16p-(l,4-Dioxa-8-aza-spiro[4,5]dekán-8-il)-3a,17pdihidroxi-2P-(4-hidroxi-l-piperidinil)-5a-androsztánt acilezünk a 18. példában leírt módon. 80,8%-os kitermeléssel kapjuk a habszerű cím szerinti vegyületet. R_f ³ érték: 0,59.

55. példa

3a, 17$-Diacetoxi-2$-(4-acetoxi-l-piperidinil)16$-(8-metil-l,4-dioxa-8-azónia-spiro[4,5]dekán8-il)-5a-androsztán-bromid

3α, 17P-Diacetoxi-2p-(4-acetoxi-1 -piperidinil)-16β(l,4-dioxa-8-aza-spiro[4,5]dekán-8-il)-5a-androsztánt metil-bromiddal reagáltatunk a 7. példában leírt módon. 81%-os kitermeléssel kapjuk a cím szerinti vegyületet; o. p.: 157-160 ’C.

56. példa

2a3a-Epoxi-16^-(4-hidroxi-l-piperidinil)-5aandrosztán-17-on

17p-Bróm-2a,3a:16a,17a-diepoxi-5a-androsztánt

4-hidroxi-piperidinnel reagáltatunk az 1. példában leírt módon. 95,8%-os kitermeléssel kapjuk a cím szerinti vegyületet; o. p.: 140-142 °C.

57. példa

2a3a-Epoxi-l 7$-hidroxi-16$-( 4-hidroxi-l -piperidinil)-5a-androsztán

2a,3a-Epoxi-^-(4-hidroxi-l-piperidinil)-5a-an drosztán-17-ont nátrium-[tetra-hidrido-borát(III)]-mal redukálunk a 2. példában leírt módon. 86,06%-os kitermeléssel kapjuk a cím szerinti vegyületet; o. p.: 204206 ’C.

58. példa

2β-( 1,4-Dioxa-8-aza-spiro[4,5 ]dekán-8-il)3aL,17$-dihidroxi-16$-(4-hidroxi-l-piperidinil)-5a.androsztán

2a,3a-Epoxi- ^-hidroxi-16β-(4-1^Γθχί-1 -piperi dinil)-5a-androsztánt 1,4-dioxa-8-aza-spiro[4,^dékánnal reagáltatunk a 3. példában leírt módon. 85,90%os kitermeléssel kapjuk a cím szerinti vegyületet; o. p.: 253-255 ’C.

59. példa

3aJ7$-Dihidroxi-2$,16$-bisz(4-hidroxi-l-piperidinil)-5a-androsztán

2α,3α-Εροχϊ-17 β-hidroxi-16 β - (4-hidroxi -1 -pipe ridinil)-5a-androsztánt 4-hidroxi-piperidinnel reagáltatunk a 3. példában leírt módon. 85,4%-os kitermeléssel kapjuk a cím szerinti vegyületet; o. p.: 248250 ’C.

60. példa a, 17$-Diacetoxi-2$, 7 6β-7>ζ'ίζ( 4-acetoxi-l -piperidinil)-5a-androsztdn

15,0 g 3α,17β^ϊ1ώΐΓθχΐ-2β,16β-Η8ζ(4-1ιϊ<ΐΓθχΐ-1piperidinil)-5a-androsztánt 85 ml diklór-metánban feloldunk, majd 21 ml trietil-amint és 17 ml acetil-kloridot adunk hozzá. Az oldatot 12 órán át állni hagyjuk, majd a feleslegben alkalmazott acetil-kloridot vízzel elbontjuk, a diklór-metános oldatot 2-5 °C-ra hűtött vizes nátrium-hidroxid oldattal, ezt követően vízzel mossuk. A semlegesre mosott diklór-metános oldatot szárítás után bepároljuk. 74,9%-os kitermeléssel habszerű anyag formájában kapjuk a cím szerinti vegyületet. R_f ³ érték: 0,67,

HU 210 076 Β

61. példa

3a,17$-Diacetoxi-16$-(4-acetoxi-l-metil-l-piperidinil)-2$-(4-acetoxi-l-piperidinil)-5a.-androsztánbromid

3α, 17P-Diacetoxi-2p, 1 όβ-Ηβζ^-ηοείοοϊ-1 -piperid inil)-5a-androsztánt metil-bromiddal reagáltatunk a 7. példában leírt módon. 75%-os kitermeléssel kapjuk a cím szerinti vegyületet; o. p.: 200-205 °C.

62. példa

Liofilizált porampullás készítmény:

Injekció készítésére alkalmas kétszer desztillált vízzel 60 g/1 koncentrációjú mannit-oldatot készítünk. Az oldatot sterilre szűrjük.

Ugyancsak injekció készítésére alkalmas kétszer desztillált vízzel 20 g/1 koncentrációjú oldatot készítünk a hatóanyagból is. Ezt az oldatot is sterilre szűrjük.

A két oldatot aszeptikus körülmények között elegyítjük, és 1 ml-es adagokban ampullákba töltjük, majd az ampullák tartalmát liofilizáljuk, és az ampullákba nitrogéngázt töltve leforrasztjuk azokat. így 10 mg hatóanyagot tartalmazó ampullákat nyerünk.

Beadás előtt az ampullák tartalmát 0,9%-os (fiziológiás) konyhasó-oldatban oldjuk.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás (I) általános képletű, 16-os helyzetben kvatemerezett aminocsoporttal szubsztituált androsztán-származékok - ahol

R¹ jelentése hidrogénatom, vagy egy 1-4 szénatomos alkanoilcsoport, és

R² jelentése 1-4 szénatomos alkanoilcsoport,

W¹ és W² jelentése vagy egy-egy azonos, vagy különböző >CR³R⁴ általános képletű csoport, vagy az egyik kémiai kötést, a másik egy >CR³R⁴ általános képletű csoport, vagy W¹ egy >CR³R⁴ általános képletű csoportot, és W² egy >NER⁵ általános képletű csoport,

R³ és R⁴ közül az egyik hidrogénatomot, a másik egy

-OR¹ általános képletű csoportot jelent, ahol R¹jelentése a fenti, vagy

R³ és R⁴ együtt egy oxocsoportot, vagy egy 2-5 szénatomos alkilén-dioxi-csoportot képvisel,

R⁵ egy 1-4 szénatomos alkil- vagy egy 3-5 szénatomos alkenilcsoport,

E jelentése egy 1-4 szénatomos alkil-, vagy egy 3-5 szénatomos alkenilcsoportot jelent azzal a megszorítással, hogy a két nitrogénatomot tartalmazó heterogyűrűs származékoknál csak a szteránvázhoz közvetlenül nem kapcsolódó nitrogénatomon lévő E szubsztituens jelentése a fenti, a másik egy magános elektronpárt jelent,

X valamely anion egy egyenérték mennyiségét jelenti, n és m jelentése egymástól függetlenül 1,2, 3 vagy 4, azzal a megszorítással, hogy n és m összege egy gyűrűn belül 4, 5, 6 vagy 7 lehet - és savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy

- W¹ helyén egy >CR³R⁴ általános képletű, csoportot, W² helyén kémiai kötést, vagy egy >NER⁵ általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű androsztán-származékok - ahol R¹, R², R³, R⁴, R⁵, E, X', n és m jelentése a fenti - előállítására egy (IVa) általános képletű ^-hidroxi-16-amino-2a,3a-epoxiandrosztán-származékot - ahol m, n jelentése a fenti és Z¹ egy kémiai kötést, vagy egy >NR⁵ általános képletű csoportot jelent, melyben R⁵ jelentése a fenti - egy (VII) általános képletű heterociklusos amin-származékkal - ahol n és m jelentése a fenti, és Z egy >CR³R⁴általános képletű csoportot jelent, melyben R³ és R⁴jelentése oxocsoport kivételével a fenti - reagáltatunk, majd a kapott (Illa) általános képletű 3α,17β-ΰί1ύΰΓθχί2β,16β-ΰί3ππηο-3ηΰΓθ5ΖΙήη-8ζήιτη3ζέ^Ι - ahol n, m és Z¹ jelentése a fenti, és Z² egy >CR³R⁴ általános képletű csoportot jelent, melyben R³ és R⁴ együtt egy 2-5 szénatomos alkilén-dioxi-csoportot, vagy R³ és R⁴közül az egyik hidrogénatomot, a másik egy hidroxilcsoportot jelent, egy vagy több acilezési ciklusban egy

1- 4 szénatomos alkánkarbonsav valamely aktív származékával a 17-es helyzetű, és kívánt esetben több további hidroxilcsoportján acilezzük, majd a kapott (Ha) általános képletű acilezett 3α,17β-άΐΗϊΰΓθχΐ-2β, 1 όβ-ΰϊβπύηο-αηΰΓοβζίΰη-βζϋπηηζέ^Ι ahol n, m és Z¹ jelentése a fenti, R¹ hidrogénatomot, vagy egy 1-4 szénatomos alkanoilcsoportot, R² 1-4 szénatomos alkanoilcsoportot W¹ pedig egy >CR³R⁴általános képletű csoportot jelent, ahol R³ és R⁴ együtt egy 2-5 szénatomos alkilén-dioxi-csoportot, vagy R³és R⁴ közül az egyik hidrogénatomot, a másik egy 1-4 szénatomos alkanoil-oxi-csoportot jelent, egy 1-4 szénatomos alkil-, vagy egy 3-5 szénatomos alkenilhalogeniddel kvatemerezzük, vagy

b) egy olyan (Hla) általános képletű 3α,17β-ΰί1ύΰroxi^.^-diamino-androsztán-származékot- ahol n, m és Z¹ jelentése a fenti és Z² egy >CR³R⁴ általános képletű csoportot jelent, melyben R³ és R⁴ együtt egy
2- 5 szénatomos alkilén-dioxicsoportot jelent, az alkilén-dioxi-csoport oxocsoporttá történő hidrolizálásával savval kezelünk, majd a kapott (Hla) általános képletű 3α,17β-ΰύύΰΓθχί2β,16β-ΰίηππηο-ηηΰπ)5ζ1ΰη-5ζΰπη3ζέ&)1 - ahol n, m és Z¹ jelentése a fenti és Z² egy >CR³R⁴ általános képletű csoportot jelent, melyben R³ és R⁴ együtt egy oxocsoportot jelent, egy vagy több acilezési ciklusban egy 1-4 szénatomos alkánkarbonsav valamely aktív származékával a 17-es helyzetű, és kívánt esetben több további hidroxilcsoportján is acilezzük, majd a kapott (Ha) általános képletű acilezett 3α,17β-ΰΐ1ύΰΓθχϊ-2β, 16β-ύΪ3πύηο-ΗηΰΓθ8ζΙΰη-8ζΰπη3ζέ^Ι ahol n, m és Z¹ jelentése a fenti, R¹ hidrogénatomot, vagy egy 1-4 szénatomos alkanoilcsoportot, R² 1-4 szénatomos alkanoilcsoportot W¹ pedig egy >CR³R⁴

HU 210 076 Β általános képletű csoportot jelent, ahol R³ és R⁴ együtt egy oxocsoportot jelent, egy 1-4 szénatomos alkil-, vagy egy 3-5 szénatomos alkenil-halogeniddel kvaternerezzük, vagy

c) egy (Illa) általános képletű 3a,173-dihidroxi2p,163-diamino-androsztán-származékot - ahol n, m és Z¹ jelentése a fenti és Z² egy >CR³R⁴ általános képletű csoportot jelent, melyben R³ és R⁴ együtt egy oxocsoportot jelent, az R³ és R⁴ helyén álló oxocsoport hidroxilcsoporttá történő alakítására redukálunk, majd a kapott (Illa) általános képletű 3a,17P-dihidroxi2p,16p-diamino-androsztán-származékot - ahol n, m és Z¹ jelentése a fenti és Z² egy >CR³R⁴ általános képletű csoportot jelent, melyben R³ és R⁴ közül az egyik hidrogénatomot, a másik hidroxilcsoportot jelent, egy vagy több acilezési ciklusban egy 1-4 szénatomos alkánkarbonsav valamely aktív származékával a 17-es helyzetű, és kívánt esetben több további hidroxilcsoportján is acilezzük, végül az így kapott (Ila) általános képletű acilezett 3a,17p-dihidroxi^,16p-diamino-androsztán-szárma zékot - ahol n, m és Z¹ jelentése a fenti, R¹ hidrogénatomot, vagy egy 1-4 szénatomos alkanoilcsoportot, R² 1-4 szénatomos alkanoilcsoportot W¹ pedig egy >CR³R⁴ általános képletű csoportot jelent, ahol R³ és R⁴ az egyik hidrogénatomot, a másik egy 1-4 szénatomos alkanoil-oxi-csoportot jelent, egy 1-4 szénatomos alkil-, vagy egy 3-5 szénatomos alkenil-halogeniddel kvaternerezzük, vagy

d) egy olyan (Ila) általános képletű acilezett 3a,17p-dihidroxi-2P,16P-diamino-androsztán-szárma zékot - ahol n, m és Z* jelentése a fenti és W¹ egy >CR³R⁴ általános képletű csoportot jelent, melyben R³és R⁴ együtt egy oxocsoportot jelent, az R³ és R⁴helyén álló oxocsoport hidroxilcsoporttá történő alakítására redukáljuk, majd a kapott (Ha) általános képletű acilezett 3α,17β-0ΐhidroxi-2 β, 16β-diamino-androsztán-származékot ahol n, m és Z¹ jelentése a fenti, R' hidrogénatomot, vagy egy 1-4 szénatomos alkanoil-csoportot, R² 1-4 szénatomos alkanoilcsoportot W¹ pedig egy >CR³R⁴általános képletű csoportot jelent, ahol R³ és R⁴ közül az egyik hidrogénatomot, a másik egy hidroxilcsoportot jelent, egy 1-4 szénatomos alkil-, vagy egy 3-5 szénatomos alkenil-halogeniddel kvaternerezzük, vagy

- W¹ helyén kémiai kötést, vagy egy >CR³R⁴ általános képletű csoportot, W² helyén egy >CR³R⁴ általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű androsztán-származékok - ahol R¹, R², R³, R⁴, R⁵, E, X', n és m jelentése a fenti - előállítására e) egy (VI) általános képletű ^-halogén-2a,3a:16a,17a-diepoxi-androsztán-származékot - ahol Y halogénatomot jelent - egy (VII) általános képletű heterociklusos aminszármazékkal - ahol n és m jelentése a fenti, és Z egy >CR³R⁴ általános képletű csoportot jelent, melyben R³és R⁴ jelentése a fenti - reagáltatunk, a kapott (V) általános képletű 17-οχο-16β-3πιΐηο2a,3a-epoxi-androsztán-származékot - ahol n, m jelentése a fenti, és Z² jelentése megegyezik Z fenti jelentésével - egy alkálifém-[tetra-hidrido-borát(III)]mal redukáljuk, a kapott (IVb) általános képletű 17β-1ιϊίΐΓοχί-16βamino-2a,3a-epoxi-androsztán-származékot - ahol n, m és Z² jelentése a fenti - és Z helyén egy kémiai kötést, vagy egy >CR³R⁴ általános képletű csoportot, melyben R³ és R⁴ a fenti, tartalmazó (VII) általános képletű heterociklusos aminszármazékkal - ahol n és m jelentése a fenti - reagáltatjuk, a kapott (IHb) általános képletű 3a,^-dihidroxi2β,16β-0Ϊ3ΐηϊηο-ηη0Γθ5ζΐέη-5ζέπη3ζέ^Ι - ahol n, m és Z² jelentése a fenti és Z³ jelentése megegyezik Z utóbbi jelentésével - egy vagy több acilezési ciklusban egy 1-4 szénatomos alkánkarbonsav valamely aktív származékával a 17-es helyzetű, és kívánt esetben több további hidroxilcsoportján acilezzük, majd a kapott (Ha) általános képletű acilezett 3α,17β-ΰίhidroxi^.^-diamino-androsztán-származékot ahol n, m jelentése a fenti, R¹ hidrogénatomot, vagy egy 1-4 szénatomos alkanoilcsoportot, R² 1-4 szénatomos alkanoilcsoportot W¹ pedig egy kémiai kötést, vagy egy >CR³R⁴ általános képletű csoportot W² egy >CR³R⁴ általános képletű jelent, ahol R³ és R⁴ együtt egy 2-5 szénatomos alkilén-dioxi-csoportot, vagy R³és R⁴ közül az egyik hidrogénatomot, a másik egy 1-4 szénatomos alkanoil-oxi-csoportot jelent, egy 1—4 szénatomos alkil-, vagy egy 3-5 szénatomos alkenilhalogeniddel kvaternerezzük, vagy

f) egy (Illb) általános képletű 3α,17β-ΰίΗΰτοχί2β,16β-ΰϊηιηϊηο-3ηΰΓθ8ζίΰη-5ζΰπη3ζέ^Ι - ahol n, m jelentése a fenti, Z² egy >CR³R⁴ általános képletű csoportot jelent, melyben R³ és R⁴ együtt egy 2-5 szénatomos alkilén-dioxi-csoportot, vagy R³ és R⁴ közül az egyik hidrogénatomot, a másik egy hidroxilcsoportot jelent, Z³ pedig kémiai kötést, vagy egy >CR³R⁴általános képletű csoportot jelent, melyben R³ és R⁴együtt egy 2-5 szénatomos alkilén-dioxi-csoportot, vagy R³ és R⁴ közül az egyik hidrogénatomot, a másik egy hidroxilcsoportot jelent, Z², vagy Z³, vagy Z² és Z³helyén lévő alkilén-dioxi-csoport oxocsoporttá történő hidrolizálására savval kezeljük, majd a kapott (Illb) általános képletű 3α,17β-ΰί1ιίΰΓθχί2β,16β-ΰϊηπΰηο-3η0Γθ8ζΙΰη-8ζύπη3ζέ^Ι - ahol n, m jelentése a fenti és Z² egy >CR³R⁴ általános képletű csoportot jelent, melyben R³ és R⁴ együtt egy oxocsoportot, vagy az egyik egy hidrogénatomot, a másik egy hidroxilcsoportot jelent, és Z³ kémiai kötést, vagy egy >CR³R⁴ általános képletű csoportot jelent, melyben R³és R⁴ együtt egy oxocsoportot, vagy az egyik egy hidrogénatomot, a másik egy hidroxilcsoportot jelent, egy vagy több acilezési ciklusban egy 1-4 szénatomos alkánkarbonsav valamely aktív származékával a 17-es

HU 210 076 Β helyzetű, és kívánt esetben több további hidroxilcsoportján is acilezzük, majd a kapott (Ilb) általános képletű acilezett 3α,17β-όϊhidroxi^,16P-diamino-androsztán-származékot ahol n, m jelentése a fenti, R¹ hidrogénatomot, vagy egy 1-4 szénatomos alkanoilcsoportot, R² 1-4 szénatomos alkanoilcsoportot W¹ egy kémiai kötést, vagy egy >CR³R⁴ általános képletű csoportot jelent, melyben R³és R⁴ együtt egy oxocsoportot, vagy az egyik hidrogénatomot, a másik egy 1-4 szénatomos alkanoil-oxi-csoportot jelent, W¹ pedig egy >CR³R⁴ általános képletű csoportot jelent, melyben R³ és R⁴ együtt egy oxocsoportot, vagy az egyik hidrogénatomot, a másik egy 1—4 szénatomos alkanoil-oxi-csoportot jelent, egy 1—4 szénatomos alkil-, vagy egy 3-5 szénatomos alkenilhalogeniddel kvatemerezzük, vagy

g) egy olyan (Ilb) általános képletű acilezett 3α, 17β-ΰϊ1ιϊΰΓθχϊ-2β, ^-diamino-androsztán-szárma -zékot - ahol n, m jelentése a fenti, R¹ hidrogénatomot, vagy egy 1-4 szénatomos alkanoilcsoportot, R² 1-4 szénatomos alkanoilcsoportot W¹ egy kémiai kötést, vagy egy >CR³R⁴ általános képletű csoportot jelent, melyben R³ és R⁴ együtt egy oxocsoportot, vagy az egyik hidrogénatomot, a másik egy 1^4 szénatomos alkanoil-oxi-csoportot jelent, W² pedig egy >CR³R⁴általános képletű csoportot jelent, melyben R³ és R⁴együtt egy oxocsoportot, vagy az egyik hidrogénatomot, a másik egy 1-4 szénatomos alkanoil-oxi-csoportot jelent, W¹, vagy W², vagy W¹ és W² helyén lévő oxocsoportot hidroxilcsoporttá történő alakítására redukáljuk, végül a kapott (Ilb) általános képletű acilezett 3α,17β-ύί1π0Γθχί-2β, 16β-ύΪ3ΐηίηο-3ηΰΓθ8ΖΙΰη-8ζΰπη3ζέ^Ι ahol n, m jelentése a fenti, R¹ hidrogénatomot, vagy egy 1-4 szénatomos alkanoilcsoportot, R² 1-4 szénato5 mos alkanoilcsoportot W¹ egy kémiai kötést, vagy egy >CR³R⁴ általános képletű csoportot jelent, melyben R³és R⁴ közül az egyik hidrogénatomot, a másik egy hidroxilcsoportot, vagy egy 1-4 szénatomos alkanoiloxi-csoportot jelent, W² pedig egy >CR³R⁴ általános

10 képletű csoportot jelent, melyben R³ és R⁴ közül az egyik hidrogénatomot, a másik egy hidroxilcsoportot, vagy egy 1-4 szénatomos alkanoil-oxi-csoportot jelent egy 1-4 szénatomos alkil-, vagy egy 3-5 szénatomos alkenil-halogeniddel kvatemerezzük,

15 majd kívánt esetben az a), b), c), d), e), f) vagy g) eljárások bármelyikével kapott (I) általános képletű, 16-os helyzetben kvatemerezett aminocsoporttal szubsztituált androsztán-származékokat - ahol R¹, R², W¹, W², R³, R⁴, R⁵, E, X’, n és m jelentése a fenti 20 nem toxikus ásványi vagy szerves savval kezelve savaddíciós sóvá alakítjuk.

2. Eljárás neuromuszkuláris blokkoló hatású gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerint előállított egy vagy több

25 - az utóbbi esetben a szinergetikus hatás kizárásával - (I) általános képletű 16-os helyzetben kvaternerezett aminocsoporttal szubsztituált androsztán-származékot - ahol R>, R², W¹, W², R³, R⁴, R⁵, E, X’, n és m jelentése az 1. igénypont szerinti - és/vagy ezek sa30 vakkal alkotott savaddíciós sóit a gyógyászati készítmények előállításánál szokásosan alkalmazott töltő-, hígító-, stabilizáló-, pH- és ozmózis nyomás beállító, és/vagy formulálást megkönnyítő segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítunk.