JPH02256619A - 脳機能改善剤 - Google Patents

脳機能改善剤

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Publication number
JPH02256619A
JPH02256619A JP27231389A JP27231389A JPH02256619A JP H02256619 A JPH02256619 A JP H02256619A JP 27231389 A JP27231389 A JP 27231389A JP 27231389 A JP27231389 A JP 27231389A JP H02256619 A JPH02256619 A JP H02256619A
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JP
Japan
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compound
group
brain function
galactofuranosyl
improving agent
Prior art date
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Pending
Application number
JP27231389A
Other languages
English (en)
Inventor
Satoshi Nakanishi
聡 中西
Shinichiro Toki
眞一郎 土岐
Hiroshi Kase
廣 加瀬
Yuzuru Matsuda
譲 松田
Shizuo Shiozaki
静男 塩崎
Katsuichi Shudo
周藤　勝一
Junichi Ikeda
淳一 池田
Kazuhiro Kubo
久保　和博
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
KH Neochem Co Ltd
Original Assignee
Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd
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Filing date
Publication date
Application filed by Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd filed Critical Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd
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Publication of JPH02256619A publication Critical patent/JPH02256619A/ja
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は新規な脳機能改善剤に関する。本発明の脳機能
改善剤は、卒中、低血糖症、一過性虚血性脳発作、心肺
手術または心停止時の脳虚血、周産期窒息、てんかん、
ハンチントン舞踏病、健忘症、記憶障害、老人性痴呆、
アルツハイマー症、脳性まひ、オリーブ橋小脳萎縮症、
ならびに溺水、を髄損傷等の無酸素症のような病的状態
における神経変性症等の予防および治療に有用である。
従来の技術 健忘症、老人性痴呆、記憶障害等の予防および治療に有
用な抗健忘作用を有する脳機能改善剤はい（つかのタイ
プのものが知られている。しかし、その有効性等に問題
を残しており、必ずしも満足できるものではない。
また、神経伝達物質による過剰興奮は、神経の変性およ
び壊死を引き起こす場合がある。この神経興奮毒性作用
は、卒中、脳性まひ、脳虚血症、周産期窒息、てんかん
、老化、アルツハイマー症、ハンチントン舞踏病、およ
び他の慢性神経変性症に際しての神経損傷の原因となっ
ていると考えられている。
これらの神経変性症に有効な医薬化合物は現在まで知ら
れていない。最近、グルタミン酸レセプターの一種であ
るＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸レセプターにおいて
興奮性神経伝達物質であるＮ−メチル−Ｄ−アスパラギ
ン酸の作用を特異的に抑制する化合物がこれらの疾患に
対して有効な医薬化合物となりつるという報告がある（
Ｓｃｈｗａｒｔｚａｎｄ　Ｍｅｌｄｒｕ＋ｓ、　Ｔｈｅ
　Ｌａｎｃｅｔ、　１４０（１９８５）］。
実際に虚血性神経障害の動物モデルを用いた実験系にお
いてＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸拮抗剤に著明な神
経保護作用が見いだされたりＣＳ　ｉｍｏｎら、　　５
ｃｉｅｎｃｅ、　　２２６．　８５０−８５２（１９８
４）　）、培養細物へのグルタミン酸の神経細物毒性を
グルタミン酸拮抗剤が抑制すること（Ｃｈｏｉら、　Ｊ
、　Ｎｅｕｒｏｓｃｉ、。
８、１８５−１９６（１９８８）　］などが報告されて
いる。以上の報告からもＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン
酸レセプター拮抗作用を有する化合物は、神経変性症等
の治療に有効な医薬化合物として期待されている。
本発明で用いられる式（１） で表わされる化合物において、Ｘ、　Ｒ１、　Ｒ”がす
べて水素原子であり、Ｒｓがβ−Ｄ−ガラクトフラノシ
ルである化合物ＫＳ−５０１が特開昭６３−２２２１８
９号公報に、Ｘがカルボキシル基であり、Ｒ＋、　ｌｉ
ｌがともに水素原子であり　Ｈｓがβ−Ｄ−ガラクトフ
ラノシルである化合物ＫＳ−５０２が特開昭６３−２２
２１９０号公報にそれぞれ開示されている。
また式（！）において、Ｘがカルボキシル基であり、Ｒ
１、　Ｒ２ともに水素原子であり、Ｒ３がβ−Ｄガラク
トピラノシル、β−Ｄ−グルコピラノシル、６′−〇−
アセチルーβ−Ｄ−ガラクトピラノシルまたは６′−〇
−アセチルーβ−Ｄ−グルコピラノシルである化合物が
特開昭６２−２１５５１号公報に開示されている。
さらに、式（１）において、Ｘが水素原子またはＣＤＯ
Ｒ’を表わし、Ｒ１、　Ｒ１、　Ｒ’が同一もしくは異
なって水素原子または炭素数１〜４の直鎖あるいは分岐
状アルキル基であり、Ｒ３がβ−Ｄ−ガラクトフラノシ
ルである化合物のうち、上記ＫＳ−５０１右よびＫＳ−
５０２を除く化合物が特願昭６３２３７３１７に、Ｘ、
　Ｒ１、　Ｒ”、　Ｒ”カ？Ｃテ水素原子である化合物
ＫＳ−５０１ａが特願昭６３−２３７３１６にそれぞれ
出願されている。
しかしながら、これらの化合物が抗健忘作用、Ｎ−メチ
ル−Ｄ−アスパラギン酸レセプター拮抗作用および神経
障害保護作用を有し、脳機能改善剤として有用であるこ
とについては全く知られていない。
発明が解決しようとする課題 本発明の目的は、新規な脳機能改善剤を提供することに
ある。
課題を解決するための手段 本発明は式（１） （式中、Ｘは水素原子またはＣ０口Ｒ４を表わし、Ｒ′
。
＋ｐ、　Ｒ４は同一もしくは異なって水素原子または低
級アルキル基を表わし、Ｒ３は水素原子、β−Ｄガラク
トフラノシル、β−Ｄ−グルコピラノシル、β−Ｄ−ガ
ラクトピラノシル、６’　−０−アセチル−β−Ｄ−グ
ルコピラノシルまたは６′−０アセチル−β−Ｄ−ガラ
クトピラノシルを表わす。
但し　１３がβ−Ｄ−グルコピラノシル、β−Ｄガラク
トピラノシル、６’−０−７セチルーβ−Ｄ−グルコピ
ラノシルまたは６′−〇−アセチルβ−Ｄ−ガラクトピ
ラノシルのとき、Ｘはカルボキシル基、Ｒ１およびＲ２
は水素原子をそれぞれ表わす。）で表わされる化合物〔
以下、化合物（１）と称する。〕またはその塩を有効成
分とする脳機能改善剤に関する。
式（１）において、低級アルキル基としては、炭素数１
〜４の直鎖または分岐状アルキル基、例えばメチル、エ
チル、プロピル、ブチル、イソブチル、５ｅｃ−ブチル
、ｔｅｒｔ−ブチル等が包含される。
化合物（ｆ）としては、具体的に下記の化合物が例示さ
れる。
（１）　　ＫＳ−５０２ （２）化合物（Ｉ ｌ） （３】 化合物（Ｉ 化合物（１−３） Ｈ 化合物（Ｉ （ＫＳ 化合物（１−７） （ＫＳ−５０１ａ） 化合物（１−４） 化合物（１−５） Ｈ ０Ｉ）化合物（＋−１０＞ （＋２１　　化合物（［−１１） 上記化合物（１）中、ＫＳ−５０２については、特開昭
６３−２２１９Ｑ号公報に、その製造法がその理化学的
性質とともに開示されている。化合物（１−１）、化合
物（１−２）　、化合物（１−３）、化合物（１−４）
および化合物（１−５）については、特開昭６２−２１
５５５１号公報にその製造法がその理化学的性質ととも
に開示されている。化合物（１−６）（ＫＳ−５０１）
！、ニー）いては、特開昭６３−２２２１８９号公報に
その製造法がその理化学的性質とともに開示されている
。
化合物（１−７）ｌ；！、ＫＳ−５０１を水あるいは適
当な溶媒中、酸と反応させることにより製造することが
できる。
化合物（Ｉ−８）、（１−９）および（１−１１）を含
む式（口においてＲ１および／または８２が低級アルキ
ルであり、Ｒ３がβ−Ｄ−ガラクトフラノシルである化
合物は、ＫＳ−５０２を適当な溶媒中でアルキル化剤と
反応させることによって製造することができる。
化合物（１−１０）を含む式（１）において、Ｒ’およ
びＲ２が水素原子であり、Ｒ３がβ−Ｄ−ガラクトフラ
ノシルである化合物は、ＫＳ−５０２を適当な溶媒中で
トリメチルジアゾメタンと反応させるか、あるいはＫＳ
−５０２を酸触媒の存在下、低級アルコールと反応させ
ることによって製造することができる。
化合物口→は遊離酸として、あるいはその薬理的に許容
される塩基付加塩として使用することができる。適当な
塩としては、例えばアンモニウム塩、ナトリウム、カリ
ウム等のアルカリ金属との塩、カルシウム、マグネシウ
ム等のアルカリ土類金属との塩、アルミニウム塩、亜鉛
塩、モルホリン、ピペリジン等の有機アミンとの塩およ
びアルギニン、リジン等の塩基性アミノ酸との塩が挙げ
られる。
化合物（ｒ）またはその塩は、そのままあるいは各種の
医薬組成物として投与される。このような医薬組成物の
Ｍ形としては、例えば、錠剤、丸薬、散剤、顆粒剤、カ
プセル剤、串刺、注射剤、点滴剤などが挙げられる。
それらの経口的または非経口的に投与する剤形の製剤化
には、通常知られた方法が適用され、例えば、各種の賦
形剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤、懸濁化剤、等張化剤、
乳化剤、吸収促進剤などを含有していてもよい。
医薬組成物に使用される担体としては、たとえば水、注
射用蒸留水、生理食塩水、グルコース、フラクトース、
白糖、マンニット、ラクトース、澱粉、コーンスターチ
、セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセ
ルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、アルギン酸
、タルク、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン
酸水素カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、尿素、
シリコーン樹脂、ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリ
ン脂肪酸エステルなどが挙げられ、これらは製剤の種類
に応じて適宜選択される。
化合物（１）は抗健忘作用、Ｎ−メチル−Ｄアスパラギ
ン酸レセプター拮抗作用および神経障害保護作用を有し
、脳機能改善剤として有用である。
上記目的のために用いる投与量は、目的とする治療効果
、投与方法、治療期間、年齢、体重などにより決められ
るが、経口もしくは非経口（例えば注射、点滴、串刺に
よる直腸投与、皮膚貼付など）のルートにより、通常成
人１日当り化合物（１）として、０．０１−１００■／
　ｋｇである。
化合物←Ｄの毒性は弱く、例えば、マウス腹腔内投与に
おいて、１００■／ｋｇまで死亡例を認めなかった。
次に実験例及び実施例を示して、本発明を説明する。
実験例１゜ マウスのステップ・スルー（ｓｔｅρ−１ｈｒｏｕｇｈ
）型ｌ試行性受動的回避行動を指標に化合物（１）の学
習行動におよぼす影響を以下に示す方法によって調べた
。
（１］　　実験方法 実験装置としては明暗箱装置を用いた。すなわち４Ｗの
白色蛍光灯で照明された１５Ｘ９Ｘ１１ｃｌの明室と１
５Ｘ１４Ｘ１８ｃ＋ｓの暗室からなり、２つの部屋は３
　Ｘ　３　ｃｍのギロチンドアで仕切られている。各部
屋の床はステンレススチール製グリッド床になっており
、暗室の床からは弱い電流が通電できるようになってい
る。
まず、生理食塩水に溶解した試験化合物（１ｋｇ／　０
．１　ｍｌ）を体重２４〜２８ｇの雄性ｄｄ系マウスの
腹腔内に投与し、その直後にスコポラミン０．５■／ｋ
ｇを腹腔内に注入することにより健忘処理を行った。健
忘処理の３０分後に以下の方法により獲得試行を行った
。
すなわち、マウスを明室に入れ、１０秒後にギロチンド
アを開放し、マウスの四肢が完全に暗室に入った直後に
床グリッドに０．１８ｍＡの電流を２秒間通電してワッ
ト・ショック（ｆｏｏｔ　５ｈｏｃｋ）を与えて直ちに
取り出した。なお明室から暗室に入るまでに６０秒以上
を要したマウスはこの試験から除外した。
獲得試行の２４時間後に試験試行を行った。すなわち、
マウスを再び明室に入れ、１０秒後のドア開放からマウ
スが完全に暗室に入るまでの潜時（ｌａｔｅｎｃｙ）を
測定した。最大測定時間は６００秒とし、６００秒以上
の回避を示したマウスの潜時は６００秒とした。なお、
１群の動物数は３０匹以上とした。
効果の判定は、２４時間後の試験試行で、スコポラミン
を投与した健忘対照群と、試験化合物投与群の反応潜時
の間に有意差があるかを５ｔｕｄｅｎｔ−を検定により
判定することにより行った。
（２）　　実験結果 第１表に示すようにスコポラミンによる健忘に対してＫ
Ｓ−５０２は０．１５６〜ｌＯ■／ｋｇの広範囲にわた
って有意な抗健忘作用を示した。
第　　　１　　　表 ａ）平均上標準誤差 ｂ）正常対照群との比較、ｐ　＜　０．０００１Ｃ）健
忘対照群との比較、ｐ＜０．０１ｄ）健忘対照群との比
較、ｐ＜０．００１ｅ）健忘対照群との比較、ｐ　＜　
０．０５実験例２．　　Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン
酸レセプター拮抗作用 （１）　　実験方法 ラットの脳のＮ−メチル−〇−アスパラギン酸レセプタ
ーに対する［’Ｈ］　３−　（２−カルボキシピペラジ
ン−４−イル）プロピル−１−ホスホン酸の試験管内結
合性をマーフィー（Ｍｕｒｐｈｙ）らの方法（Ｔｈｅ　
Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ　ａ
ｎｄＢｘｐｅｒｉａ＋ｅｎｔａｌ　　Ｔｈｅｒａｐｅｕ
ｔｉｃｓ　　２４０　　、　　７７８−７８４（１９８
７）　　）に従い、ラット大脳粗シナプス膜標品を用い
て測定した。
（２）実験結果 第２表に示すように、化合物（１−１）、＜１−２）、
（１−３）、（１−５）、（！−７）、（１−８）、（
１−９）および（１−１２）はラット大脳粗シナプス膜
標品中に存在するＮメチル−Ｄ−アスパラギン酸レセプ
ターに対するＣ″ｌｌ〕３−　（２−カルボキシピペラ
ジン−４−イル）プロピル−１−ホスホン酸の結合を阻
害した。
第　　　２　　　表 ＫＳ−５０２ １１６３頁、１９８６年）に従って、砂ネズミの両側総
頚動脈を５分間閉塞することにより海鳥のＣＡＩ領域に
発生する虚血性神経細胞障害に対する試験化合物の保護
作用を調べた。試験化合物は、生理食塩水に溶解し、血
流を再開した直後に腹腔内に１回投与した。投与の１週
間後、砂ネズミを経心的に潅流固定した。固定の翌日、
脳を取り出し、海馬ＣＡＩ領域を含む切片を作成し、海
馬雄体細胞層の長さ１ｍＩ１１当たりに残存する正常神
経細胞数を測定した。
（２）実験結果 第３表に示すように虚血性神経細胞障害に対してＫＳ−
５　０　２は３０ａ＋ｇ／ｋｇにおいて有意な保護作用
を示した。
ａ） ｇ／ｍｌ 実験例３．虚血性神経細胞障害に対する保護作用（１）
　　実験方法 桐野らの方法（脳神経３８巻、１２号、１１５７第 表 ＫＳ−、５０２投与　８　　　ｌ　　　　　＋　　　　
　４±１８　　　　　１０　　　　　　＋　　　　　　
３３±３０ａ）平均上標準誤差 ｂ）虚血対照群との比較、　ｐ＜０．００１実験例４。
体重２４〜２８ｇの雄性ｄｄ系マウスの腹腔内にＫＳ−
５　０　２を有効量の１０〜６００倍にあたる１　０　
０　ＩＩ１ｇ／ｋｇ投与しても死亡例は認められなかっ
た。
実施例１６　　　錠　　剤 ＫＳ−５０２　　　　　　　　　　　　１００ｇラクト
ース　　　　　　　　　　　　　４０ｇコーンスターチ
　　　　　　　　　　　　１８ｇカルボキシメチルセル
ロースカルシウム　ｌＯｇ上記混合物に１０％ヒドロキ
シプロピルセルロース溶液を加えて練合した。この練合
液を１．　Ｏ　ｍｍのバスケットを取り付けた押し出し
造粒機で造粒しステアリン酸マグネシウムを加えて打錠
用類粒とし、常法によりｌ製剤中（１７０ｍｇ）にＫＳ
−５０２を１００＋ｅｇ含む３ｍｍ径の錠剤とした。
実施例２，、カプセル剤 ＫＳ−５０２　　　　　　　　　５０ｇラクトース　　
　　　　　　　　８０ｇポテトスターチ　　　　　　　
３８ｇ 上記混合物に、１０％ヒドロキシプロピルセルロース溶
液を加えて練合した。この練合液を実施例１と同様に造
粒し、ステアリン酸マグネシウムを加え常法により１カ
プセル（１７０ｍｇ）中ＫＳ−５０２を５０■ｇ含むカ
プセル剤とした。
実施例３．　　ソフトカプセル剤 ｌｏｇのＫＳ−５　０　２を１００ｇの大豆油に溶かし
、得られる溶液を常法によりカプセルに注入することに
より、ｌカプセルあたり１０ｍｇのＫＳ−５０２を含む
ソフトカプセル剤を調製した。
実施例４．　　錠　　剤 化合物（１−１）　　　　　　　　　　　１００ｇラク
トース　　　　　　　　　　　　　　４０ｇコーンスタ
ーチ　　　　　　　　　　　　ｔａｇカルボキシメチル
セルロースカルシウム　１０ｇ上記混合物に１０％ヒド
ロキシプロピルセルロース溶液を加えて練合した。この
練合液を実施例１と同様に造粒、顧粒化し、常法により
１製剤中（１７０ｇ＋ｇ）　ニ化合物（１−１）を１０
０ｍｇ含む８ｍ＋ｎ径の錠剤とした。
実施例５．　　カプセル剤 化合物（１−１）　　　　　　　　　　　５０ｇラクト
ース　　　　　　　　　　　　　　８０ｇポテトスター
チ　　　　　　　　　　　３８ｇ上記混合物に１０％ヒ
ドロキシプロピルセルロース溶液を加えて練合した。こ
の練合液を実施例１と同様に造粒し、ステアリン酸マグ
ネシウムを加え、常法によりｌカプセル（１７（１＋ｇ
）中化合物（１−１）を５０−ｇ含むカプセル剤とした
。
実施例６．　　ソフトカプセル剤 １０ｇの化合物（１−１）を１００ｇの大豆油に溶かし
、得られる溶液を常法によりカプセルに注入することに
より、１カプセルあたり１０ｍｇの化合物（１−１）を
含むソフトカプセル剤を調製した。
実施例７．　　錠　　剤 化合物（■〜２）　　　　　　　　　　　１００ｇラク
トース　　　　　　　　　　　　　　４０ｇコーンスタ
ーチ　　　　　　　　　　　　１８ｇカルボキシメチル
セルロースカルシウム　ｌｏｇ上記混合物に１０％ヒド
ロキシプロピルセルロース溶液を加えて練合した。この
練合液を実施例１と同様に造粒、顆粒化し、常法により
ｌ製剤中（１７０■）に化合物（１−２）を１１００ｆ
ｆ１含む８１ＩＩＩｌ径の錠剤とした。
実施例８．　　カプセル剤 化合物（１−２）　　　　　　　　　　　　５０ｇラク
トース　　　　　　　　　　　　　８０ｇポテトスター
チ　　　　　　　　　　　　３８ｇ上記混合物に１０％
ヒドロキシプロピルセルロース溶液を加えて練合した。
この練合液を実施例１と同様に造粒し、ステアリン酸マ
グネシウムを加え、常法によりｌカプセル（１７０ｍｇ
）中化合物（Ｉ−２）を５０ｍｇ含むカプセル剤とした
。
実施例９．　　ソフトカプセル剤 １０ｇの化合物（１−２）を１００ｇの大豆油に溶かし
、得られる溶液を常法によりカプセルに注入することに
より、ｌカプセルあたり１０■の化合物（１−２）を含
むソフトカプセル剤を調製した。
実施例１０．　　　錠　　剤 化合物（１−３）　　　　　　　　　　　１００ｇラク
トース　　　　　　　　　　　　　　４０ｇコーンスタ
ーチ　　　　　　　　　　　　１８ｇカルボキシメチル
セルロースカルシウム　ｌＯｇ上記混合物に１０％ヒド
ロキシプロピルセルロース溶液を加えて練合した。この
練合液を実施例１と同様に造粒、顆粒化し、常法により
ｌ製剤中（１７０ｍｇ）に化合物（１−３）を１００＋
ｇ含む８ＩＩＩＩＩ＋径の錠剤とした。
実施例１１．　　　カプセル剤 化合物（１−３）　　　　　　　　　　　５０ｇラクト
ース　　　　　　　　　　　　　　ａｏｇポテトスター
チ　　　　　　　　　　　　３８ｇ上記混合物に１０％
ヒドロキシプロピルセルロース溶液を加えて練合した。
実施例１と同様に造粒し、ステアリン酸マグネシウムを
加え、常法によりｌカプセル（１７０■）中化合物（１
−３）を５０■含むカプセル剤きした。
実施例１２．　　　ソフトカプセル剤 １０ｇの化合物（１−３）を１００ｇ（７）大豆油に溶
かし、得られる溶液を常法によりカプセルに注入するこ
とにより、ｌカプセルあたり１０ｍｇの化合物（１−３
）を含むソフトカプセル剤を調製した。
実施例１３．　　　錠　　剤 化合物（１−４）　　　　　　　　　　　１００ｇラク
トース　　　　　　　　　　　　　　４０ｇコーンスタ
ーチ　　　　　　　　　　　　１８ｇカルボキシメチル
セルロースカルシウム　ｌｏｇ上記混合物に１０％ヒド
ロキシプロピルセルロース溶液を加えて練合した。この
練合液を実施例１と同様に造粒、頚粒化し、常法により
ｌ製剤中（１７０ａ＋ｇ）に化合物（［−４＞を１０ｈ
ｇ含む８ｍｍ径の錠剤とした。
実施例１４．　　　カプセル剤 化合物（１−４）　　　　　　　　　　　　５０ｇラク
トース　　　　　　　　　　　　　８０ｇポテトスター
チ　　　　　　　　　　　３８ｇ上記混合物に１０％ヒ
ドロキシプロピルセルロース溶液を加えて練合した。こ
の練合液を実施例１と同様に造粒し、ステアリン酸マグ
ネシウムを加え、常法により１カプセル（１７０＋ａｇ
）中化合物（１−４）を５０■含むカプセル剤とした。
実施例１５．　　　ソフトカプセル剤 １０ｇの化合物（１−４）を１００ｇの大豆油に溶かし
、得られる溶液を常法によりカプセルに注入することに
より、１カプセルあたり１０５ｇの化合物（１−４）を
含むソフトカプセル剤を調製した。
実施例１６．　　　錠　　剤 化合物（１−５）ｌｏｏｇ ラクトース　　　　　　　　　　　　　　４０ｇコーン
スターチ　　　　　　　　　　　　１８ｇカルカルボキ
シメチルセルロースカルシウム０ｇ上記混合物に１０％
ヒドロキシプロピルセルロース溶液を加えて練合した。
この練合液を実施例１と同様に造粒、頚粒化し、常法に
より１！ｌ！！剤中（１７０ｍｇｇ）に化合物（１−５
）を１００ｍｇ含む８ｎｏｎ径の錠剤とした。
実施例１７．　　　カプセル剤 化合物（１−５）　　　　　　　５０ｇラクトース　　
　　　　　　　　８０ｇポテトスターチ　　　　　　　
３８ｇ 上記混合物に１０％ヒドロキシプロピルセルロース溶液
を加えて練合した。実施例１と同様に造粒し、ステアリ
ン酸マグネシウムを加え、常法によりｌカプセル（１７
０膳ｇ）中化合物（１−５）を５０．含むカプセル剤と
した。
実施例１８．　　　ソフトカプセル剤 １０ｇ（７）化合物（１−５）を１００ｇの大豆油に溶
かし、得られる溶液を常法によりカプセルに注入するこ
とにより、１カプセルあたりｌＯａ＋ｇの化合物（１−
５）を含むソフトカプセル剤を調製した。
実施例１９．　　　錠　剤 化合物（１−６）　　　　　　　　　　　　１００ｇラ
クトース　　　　　　　　　　　　　　　４０ｇコーン
スターチ　　　　　　　　　　　　　１８ｇカルボキシ
メチルセルロースカルシウム　ｌＯｇ上記混合物に１０
％ヒト０キシプロピルセルロース溶液を加えて練合した
。この練合液を実施例１と同様に造粒、顆粒化し、常法
にまりｌ製剤中（１７０ｍｇ）　ｌ：化合物（１−６＞
をｌ　００　ａ＋ｇ含む８ｍｍ径の錠剤とした。
実施例２０．　　　カプセル剤 化合物（１−６）　　　　　　　　　　　　５０ｇラク
ト〜ス　　　　　　　　　　　　　　８０ｇポテトスタ
ーチ　　　　　　　　　　　３８ｇ上記混合物に、１０
％ヒドロキシプロピルセルロース溶液を加えて練合した
。実施例１と同様に造粒し、ステアリン酸マグネシウム
を加え常法により１カプセル（１７０ｍｇ）中化合物（
１−６＞を５０ｇ＋ｇ含むカプセル剤とした。
実施例２１．　　　ソフトカプセル剤 １０ｇの化合物（［−６）を１００ｇの大豆油に溶かし
、得られる溶液を常法によりカプセルに注入することに
より、ｌカプセルあたり１０ｍｇの化合物（１−６）を
含むソフトカプセル剤を調製した。
実施例２２．　　　錠　剤 化合物（Ｉ−７）１００ｇ ラクトース　　　　　　　　　　　　　　　４０ｇコー
ンスターチ　　　　　　　　　　　　　１８ｇカルボキ
シメチルセルロースカルシウム上記混合物に１０％ヒド
ロキシプロピルセルロース溶液を加えて練合した。この
練合液を実施例１と同様に造粒、顆粒化し、常法により
１製剤中（１７０ｍｇ）に化合物（１−７）をｌｏＯｍ
ｇ含む８ｍｍ径の錠剤とした。
実施例２３．　　　カプセル剤 化合物（１−７）　　　　　　５０ｇ ラクトース　　　　　　　　　８０ｇ ポテトスターチ　　　　　　３８ｇ 上記混合物に、１０％ヒドロキシプロピルセルロース溶
液を加えて練合した。実施例１と同様に造粒し、ステア
リン酸マグネシウムを加え常法によりｌカプセル（１７
０ｍｇ）中化合物（＋−７）を５０＠ｇ含むカプセル剤
とした。
実施例２４．　　　ソフトカプセル剤 １０ｇの化合物（１−７）を１００ｇの大豆油に溶かし
、得られる溶液を常法によりカプセルに注入することに
より、ｌカプセルあたりｉｏ＋ｇの化合物（１−７）を
含むソフトカプセル剤を調製した。
実施例２５．　　　錠　剤 化合物（１−８）　　　　　　　　　　　　１００ｇラ
クトース　　　　　　　　　　　　　　　４０ｇコーン
スターチ　　　　　　　　　　、　　　１８ｇカルボキ
シメチルセルロースカルシウム上記混合物に１０％ヒド
ロキシプロピルセルロース溶液を加えて練合した。この
練合液を実施例１と同様に造粒、顆粒化し、常法により
ｌ製剤中（１７０＋ａｇ）に化合物（Ｉ−８）を１００
ＩＩ＋ｇを含む８ｍｍ径の錠剤とした。
実施例２６．　　　カプセル剤 化合物（１−８）　　　　　　　　　　　　　５０ｇラ
クトース　　　　　　　　　　　　　　　８０ｇポテト
スターチ　　　　　　　　　　　　３８ｇ上記混合物に
、１０％ヒドロキシプロピルセルロース溶液を加えて練
合した。実施例１と同様に造粒し、ステアリン酸マグネ
シウムを加え常法によりｌカプセル（１７（１＋ｇ）中
化合物（１−８）を５（ｌｓｇ含むカプセル剤とした。
実施例２７．　　　ソフトカプセル剤 １０ｇの化合物（１−８）を１００ｇの大豆油に溶かし
、得られる溶液を常法によりカプセルに注入することに
より、１カプセルあたり１０ｍｇの化合物（１−８）を
含むソフトカプセル剤を調製した。
実施例２８．　　　錠　剤 化合物（１　−９）　　　　　　　　　　　　１００ｇ
ラクトース　　　　　　　　　　　　　　　４０ｇコー
ンスターチ　　　　　　　　　　　　　１８ｇカルボキ
シメチルセルロースカルシウム　１０ｇ上記混合物に１
０％ヒドロキシプロピルセルロース溶液を加えて練合し
た。この練合液を実施例１と同様に造粒、顆粒化し、常
法により１！ｌ剤中（１７０ＩＩ＋ｇ）に化合物（１−
９）を１００ｍｇ含む８＋ｙ＋ｆｆｉ径の錠剤とした。
実施例２９．　　　カプセル剤 化合物（１−９）　　　　　　　　　　　　５０ｇラク
トース　　　　　　　　　　　　　　　８０ｇポテトス
ターチ　　　　　　　　　　　　３８ｇ上記混合物に、
１０％ヒドロキシプロピルセルロース溶液を加えて練合
した。実施例１と同様に造粒し、ステアリン酸マグネシ
ウムを加え常法によりｌカプセル（１７０ｍｇ）中化合
物（１　−９）を５０ｍｇ含むカプセル剤とした。
実施例３０．　　　ソフトカプセル剤 １０ｇの化合物（１−９）を１００ｇの大豆油に溶かし
、得られる溶液を常法によりカプセルに注入することに
より、ｌカプセルあたり１０ｍｇの化合物（１−９）を
含むソフトカプセル剤を調製した。
実施例３１．　　　錠　剤 化合物（１　−ｔｏ）　　　　　　　　　　　　１００
ｇラクトース　　　　　　　　　　　　　　　４０ｇコ
ーンスターチ　　　　　　　　　　　　　１８ｇカルボ
キシメチＪレセルロースカルシウム　ｌＯｇ上記混合物
に１０％ヒドロキシプロピルセルロース溶液を加えて練
合した。この練合液を実施例１と同様に造粒、顆粒化し
、常法によりｌ製剤中（１？Ｏｍｇ）に化合物（１−１
０）を１００１ｇ含む８ｍｍ径の錠剤とした。
実施例３２．　　　カプセル剤 化合物（［　−１０）　　　　　　　　　　　　　５０
ｇラクトース　　　　　　　　　　　　　　　８０ｇポ
テトスターチ　　　　　　　　　　　　３８ｇ上記混合
物に、１０％ヒドロキシプロピルセルロース溶液を加え
て練合した。実施例１と同様に造粒し、ステアリン酸マ
グネシウムを加え常法によりｌカプセル（１７０ｍｇ）
中化合物（［−１０）を５０１１１ｇ含むカプセル剤と
した。
実施例３３．　　　ソフトカプセル剤 １０ｇの化合物（＋−１０）を１００ｇの大豆油に溶か
し、得られる溶液を常法によりカプセルに注入すること
により、ｌカプセルあたり１０ｍｇの化合物（１−１０
）を含むソフトカプセル剤を調製した。
実施例３４．　　　錠　剤 化合物（ｒ　−１１）　　　　　　　　　　　　１００
ｇラクトース　　　　　　　　　　　　　　　４０ｇコ
ーンスターチ　　　　　　　　　　　　　１８ｇカルボ
キシメチルセルロースカルシウム　１０ｇ上記混合物に
１０％ヒドロキシプロピルセルロース溶液を加えて練合
した。この疎合液を実施例１と同様に造粒、顆粒化し、
常法によりｌ製剤中（１７０ｍｇ）に化合物（１−１１
）を１００ｍｇ含む８＋＋＋ｍ径の錠剤とした。
実施例３５．　　　カプセル剤 化合物（１−１１）　　　　　　　　　　　　　５０ｇ
ラクトース　　　　　　　　　　　　　　　８０ｇポス
トスターチ　　　　　　　　　　　　　３８ｇ上記混合
物に、１０％ヒドロキシプロピルセルロース溶液を加え
て練合した。実施例１と同様に造粒し、ステアリン酸マ
グネシウムを加え常法によりｌカプセル（１７０ｍｇ）
中化合物（１−１１）を５０Ｉ１ｇ含むカプセル剤とし
た。
実施例３６．　　　ソフトカプセル剤 １０ｇの化合物（１−１１）を１００ｇの大豆油に溶か
し、得られる溶液を常法によりカプセルに注入すること
により、ｌカプセルあたり１０ｍｇの化合物（１−１０
）を含むソフトカプセル剤を調製した。
参考例１．　　化合物（１−７＞（にＳ−５０１ａ）の
合成特開昭６３−２２２１８９号公報記載の方法で得ら
れるＫＳ−５０１のｌｏｆｆｉｇを５％塩化水素−メタ
ノール１ｍｆに溶解し、１時間攪拌した。反応液を酢酸
エチル（３０ＩｎＩｌ）−水（３０ｍｌりで分配し、水
層部分をさらに酢酸エチル３０−で２回抽出した。酢酸
エチル層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾煙した。溶媒を減圧上留去して得られた残渣を
５−のシリカゲルＣ２００（和光純薬工業社製）を用い
てｎ−へキサン：酢酸エチル（３：ｌ；ｖ／ν）で溶出
を行なったところ、無色粉末の化合物（１−７）　　（
ＫＳ　−５０１ａ）７ｍｇ（収率；９６％）を得た。
化合物（１−７）の理化学的性質は以下の通りである。
性　　状　：　白色粉末 Ｅｌ−ＭＳ　ｍ／ｚ　：　　４４２（Ｍ”）、　２３５
．２０８．１６６、１３７．１２４’　Ｈ−ＮＭＲスペ
クトル（４００ＭＩＩｚ、　　ＣＤ５ＯＤ、　　δ）：
６．５６（１Ｎ、　ｂｒ、ｔ）、　６．４７（ＩＨ，ｂ
ｒ、　ｔ）、　６．４４（ＩＨ。
ｔ、　Ｊ＝２．５Ｈｚ）、　６．２８（ＩＨ，ｄ、　Ｊ
＝２．５ｔｌｚ）、　６．２２（ＩＨ。
ｄ、　Ｊ＝２．５１１ｚ）、　２．９０（２Ｈ，ｍ）、
　２．５６（２Ｈ，ｂｒ、ｄｄ）。
１．６（４１１，ｍ）、　１．４〜１．２（１６Ｎ、　
ｍ＞、　０．８９（３）１．　ｔ。
Ｊ＝７．０ｔｌｚ）　、　０．８４　（３１１，ｔ、　
Ｊ＝６．９１１ｚ）”　Ｃ−ＮＭＲスペクトル（ｌｏ０
４ＪＨｚ、　　ＣＤ、００．　　δ）　：１７１．２．
　１６６．０．　１６４，２．　１５９．４．　１５２
，３．　１４９．４゜１４６．７．　１１４．２．　１
１３，６．　１１２．２．　１０７．４．　１０５．５
゜１０２．２．　３７．８．　３６．８．　３３．５．
　３３，０．　３２，３．　３０９゜３０Ｊ、　　３０
．２４．　３０．２１．　２３．７．　１４．４紫外部
吸収スペクトル：λｍ□　メタノール溶液２１８１１１
１１（Ｅ　＝３１，０００）、　２７１ｎｍ　（Ｅ　＝
１６，０００）。
３０４ｎｍ（ε＝６．７００） 参考例２．　　化合物（１−８）の合成ＫＳ−５０１の
５■をメタノール０．５艷に溶解し、ビス−（Ｎ−メチ
ル−Ｎ−ニトロソ）テレフタルアミド（９ｇ）／エーテ
ル（４０ｍｆ）より発生、蒸留して得られるジアゾメタ
ン−エーテル溶液ｌ−を加えて室温で１時間攪拌した。
溶媒を減圧上留去して得られる残渣をクロロホルム：メ
タノール（２０：　１　；　ｖ／ｖ）を展開溶媒系とす
るシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製し
、無色粉末の化合物（１−８）を４　ｍｇ得た。
化合物（１−８）の理化学的性質は以下の通りである。
５１Ｍ５　　ｍ／ｚ　　：　　６３３（Ｍ＋Ｈ）”、　
　４７１（Ｃ２ｓＬｓＯ”）。
４１１（Ｃ２，Ｈ，、ロー”）、　　２４９（Ｃ１ｓＨ
ｉ１０３’）’Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、　　Ｃ口、
０口、　　δ）　　：　　６．７１（ｉｌｌ、　　ｄ、
　　Ｊ＝２．２Ｈｚ）、　　６．７〜６．６（３Ｈ，ｍ
）、　　６．５２（ＩＨ，ｄ、　　Ｊ＝２．２Ｈｚ＞、
　　５．５９（ｌＨ，ｄ、　　Ｊ＝１．８Ｈｚ＞、　　
４．２８（ＩＨ，ｄｄ。
Ｊ−３，８，１，８ｆｌｚ）、　　ｃａ、４．１５（２
１１）、　　３，８２．（３Ｈ，Ｓ）。
３．８０（３Ｈ，ｓ）、　　３．７５（ＩＨ，ｂｒ、ｔ
、　　Ｊ＝ｃａ、６１１ｚ）。
３．６３　ａｎｄ　３．６０（２Ｈ，ＡＢ　ｔｎ　ＡＢ
Ｘ、　　Ｊ＝１１．２．　７．０゜５．７１１ｚ）、　
　２．６９（２Ｈ，ｄｄ、　　Ｊ＝９．６．　６．１Ｈ
ｚ）、　　２．６１（２Ｈ，ｄｄ、　　Ｊ＝８．９．　
８．５Ｈｚ）、　　１．６４（４Ｈ，ｍ）、　　１．４
〜１．２（１６Ｈ，ｍ）、　　０．８９（３Ｈ，ｔ、　
　Ｊ＝６．９Ｈｚ）、　　０．８７（３Ｈ。
ｔ、　　Ｊ＝７．０Ｈｚ） 参考例３．　　化合物（１−９）の合成ＫＳ−５０２の
５ｍｇをメタノール０．５ｓｄ！に溶解し、実施例１と
同様のジアゾメタン−エーテル溶液を加えて室温で１時
間攪拌した。溶媒を減圧下留去して得られた残渣をクロ
ロホルム：メタノール（２０：　ｌ　：　ｖ／ｖ）を展
開溶媒系とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーを
用いて精製し、無色粉末の化合物（１−８＞を４＋ａｇ
得た。
化合物（１−８）の理化学的性質は以下の通りである。
ε１−Ｍ５　　ｍＨｚ　　　：　　　５２９（［−３Ｈ
４ｓＯｔ”）、　　４１１（Ｃ２１Ｈ−１０ｅ”）。
３２Ｇ（Ｃ，Ｓ１１．、口。”）、　　２８０（Ｃ，、
Ｈ，，０，”）、　　２４９（Ｃ，５Ｈ２１０３’）。
１９６（Ｃ，，１１，、口、υ ’　Ｉｔ　−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、　　Ｃ口、ロロ、
　　δ）　　　：　　　６．８１（ＩＨ，ｄ、　　Ｊ＝
２．０Ｈｚ）、　６．７２（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝２．２Ｈ
ｚ＞、　６．７１（ＩＨ，ｄ。
Ｊ＝２．０Ｈｚ）、　６．５３（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝２．
２Ｈｚ）、　５．６０（ＩＮ。
ｄ、　Ｊ＝１，７Ｈｚ）、　４．２７（ＩＨ，ｄｄ、　
Ｊ＝３．６．１．７Ｈｚ）。
ｃａ、４．１（２Ｈ）、　３．８６（３Ｈ，ｓ）、　３
．８３（３Ｈ，ｓ）、　３．８２（３Ｈ，ｓ）、　ｃａ
、３．７５（ＩＨ，ｍ）、　ｃａＪ、６（２Ｈ，ＡＢ　
１ｎＡＢＸ）、　２．６９（２１１，ｍ）、　２．５６
（２Ｈ，ｍ）、　１．７〜１．５（４Ｈ，ｍ）、　１．
４〜１．２（１６Ｈ）、　０．８９（３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝
６．７Ｈｚ）。
０．８７（３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７，１Ｈｚ）参考例４．　
　化合物（１−１０）の合成ＫＳ−５０２の６．５ｍｇ
をメタノール０．２ｍｊ！とベンゼン０．７−の混合溶
媒に溶解し、１０％トリメチルシリルジアゾメタン−ヘ
キサン溶液０．０１９−を加え室温で７時間攪拌した。
反応液を減圧上濃縮し、残渣をクロロホルム：メタノー
ル（９：１：ｖ／ｖ）を展開溶媒系とする分取シリカゲ
ル薄層クロマトグラフィーを用いて＃ｉＩ製することに
より化合物（１−１０）を２．５−ｇ得た。
化合物（＋−１０）の理化学的性質は以下の通りである
。
Ｓｌ−Ｍ５　ｍＨｚ　：　　６８５（Ｍ−Ｎａ）”　、
　５０１．３９７．２３５’Ｈ−ＮＭＲ（４００！ＪＨ
ｚ、　　ＣＤＣｌ３＋ＣＤ、ロロ中、　　δ）　　：６
．７４（１１，ｄ、　Ｊ＝２ＪＨｚ）、　６．５８（Ｉ
Ｈ，ｄ、　Ｊ＝２．３１１ｚ）。
６．５５（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝２．０ｆｌｚ）、　６．４
３（ｉｌｌ、　ｄ、　、Ｉ＝２．０Ｈｚ）。
５．６７（ＩＨ，ｂｒ、　ｓ）、　４．２３（２Ｈ，ｂ
ｒ、　ｓ）、　４．１１（Ｉｌｌ。
ｂｒ、ｓ）、　：１．８７（ＩＨ，ｍ）、　ｃａ、３．
７（２Ｈ，ｍ）、　２．８９（２１１，ｍ）、　２．７
０（２Ｎ、　ｍ＞、　１．７〜１．５（４Ｈ，ｍ）。
１．４〜１．２（１６８，ｍ）、　０．８９（３Ｈ，ｔ
、　Ｊ＝７．２１１ｚ）。
０、．８５（３ｔｌ、　ｔ、　Ｊ＝７．（ｌｔｌｚ）発
明の効果 本発明の有効成分である前記化合物（１）またはその塩
は抗健忘作用、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸レセプ
ター拮抗作用および神経障害保護作用−を有し、脳機能
改善剤として有用である。

Claims (13)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘは水素原子またはＣＯＯＲ＾４を表わし、Ｒ
    ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾４は同一もしくは異なって水素原子
    または低級アルキル基を表わし、Ｒ＾３は水素原子、β
    −Ｄ−ガラクトフラノシル、β−Ｄ−グルコピラノシル
    、β−Ｄ−ガラクトピラノシル、６′−Ｏ−アセチル−
    β−Ｄ−グルコピラノシルまたは６′−Ｏ−アセチル−
    β−Ｄ−ガラクトピラノシルを表わす。但し、Ｒ＾３が
    β−Ｄ−グルコピラノシル、β−Ｄ−ガラクトピラノシ
    ル、６′−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルま
    たは６′−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−ガラクトピラノシル
    のとき、Ｘはカルボキシル基、Ｒ＾１およびＲ＾２は水
    素原子をそれぞれ表わす。）で表わされる化合物または
    その塩を有効成分とする脳機能改善剤。
  2. （２）Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾４がともに水素原子で
    あり、Ｒ＾３がβ−Ｄ−ガラクトフラノシル基である請
    求項１記載の脳機能改善剤。
  3. （３）Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾４がともに水素原子で
    あり、Ｒ＾３がβ−Ｄ−ガラクトピラノシル基である請
    求項１記載の脳機能改善剤。
  4. （４）Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾４がともに水素原子で
    あり、Ｒ＾３がβ−Ｄ−グルコピラノシル基である請求
    項１記載の脳機能改善剤。
  5. （５）Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾４がともに水素原子で
    あり、Ｒ＾３が６′−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−ガラクト
    ピラノシル基である請求項１記載の脳機能改善剤。
  6. （６）Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾４がともに水素原子で
    あり、Ｒ＾３が６′−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピ
    ラノシル基である請求項１記載の脳機能改善剤。
  7. （７）Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３およびＲ＾４がともに水
    素原子である請求項１記載の脳機能改善剤。
  8. （８）Ｘ、Ｒ＾１、Ｒ＾２がともに水素原子であり、Ｒ
    ＾３がβ−Ｄ−ガラクトフラノシル基である請求項１記
    載の脳機能改善剤。
  9. （９）Ｘ、Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３がともに水素原
    子である請求項１記載の脳機能改善剤。
  10. （１０）Ｘが水素原子であり、Ｒ＾１およびＲ＾２がメ
    チル基であり、Ｒ＾３がβ−Ｄ−ガラクトフラノシル基
    である請求項１記載の脳機能改善剤。
  11. （１１）Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾４がともにメチル基
    であり、Ｒ＾３がβ−Ｄ−ガラクトフラノシル基である
    請求項１記載の脳機能改善剤。
  12. （１２）Ｒ＾１およびＲ＾２が水素原子であり、Ｒ＾４
    がメチル基であり、Ｒ＾３がβ−Ｄ−ガラクトフラノシ
    ル基である請求項１記載の脳機能改善剤。
  13. （１３）Ｒ＾１、Ｒ＾２がメチル基であり、Ｒ＾４が水
    素原子であり、Ｒ＾３がβ−Ｄ−ガラクトフラノシル基
    である請求項１記載の脳機能改善剤。
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