EP2121571A1 - Fluorsubstituierte amphetamine und amphetaminderivate und deren verwendung - Google Patents

Fluorsubstituierte amphetamine und amphetaminderivate und deren verwendung

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Publication number
EP2121571A1
EP2121571A1 EP08716621A EP08716621A EP2121571A1 EP 2121571 A1 EP2121571 A1 EP 2121571A1 EP 08716621 A EP08716621 A EP 08716621A EP 08716621 A EP08716621 A EP 08716621A EP 2121571 A1 EP2121571 A1 EP 2121571A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
amphetamine
fluorine
substituted
derivative
phenyl ring
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP08716621A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Ulrich Nagel
Werner Jürgen SCHMIDT
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Eberhard Karls Universitaet Tuebingen
Original Assignee
Eberhard Karls Universitaet Tuebingen
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eberhard Karls Universitaet Tuebingen filed Critical Eberhard Karls Universitaet Tuebingen
Publication of EP2121571A1 publication Critical patent/EP2121571A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/26—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C211/29—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia

Definitions

  • the present invention relates to fluorine-substituted amphetamines and amphetamine derivatives, their use as active ingredient and a pharmaceutical composition comprising at least one fluorine-substituted amphetamine or amphetamine derivative.
  • Parkinson's disease can affect many parts of the human body, starting from the brain.
  • the four main symptoms of Parkinson's disease are rigor (stiff muscles), tremor (muscle tremors) and hypokinesia (physical aggressiveness), which can lead to akinesia (immobility), as well as postural instability (postural instability).
  • rigor stiff muscles
  • tremor muscle tremors
  • hypokinesia physical aggressiveness
  • akinesia immobility
  • postural instability postural instability
  • cognitive deficits especially deficits in implicit learning.
  • L-DOPA the most well-known anti-Parkinson's drug
  • L-DOPA absorption in the gut and disciplined medication Long-term observations of the course of illness-related disorders are necessary. Recurring, regular checks must be performed to ensure adequate patient medication, especially one ensure adequate drug adjustment. For the affected persons, this means an increased compulsion to forward-looking life planning, combined with a severe restriction of the quality of life.
  • Ph is a phenyl ring.
  • An amphetamine derivative is to be understood as meaning a compound having the above structure which has at least one radical other than H and / or on the phenyl ring (in addition to fluorine) at least one substituent other than hydrogen.
  • An inventive fluorine-substituted amphetamine or amphetamine derivative has the formula (I) (I)
  • radicals R 1 or R 2 where at least one of the radicals R 1 or R 2 is other than H and Ph is a phenyl ring which is substituted at least at one position by fluorine or the radicals R 1 and R 2 are independently H or different from H and Ph is a phenyl radical Ring which is substituted with fluorine in at least three positions or the radicals R1 and R2 are each independently H or different from H and Ph is a phenyl ring which is substituted at least at one position with fluorine and at least one further Position has a different substituent from H.
  • Degradation is subject or is metabolized by the metabolism. This could be due to the fact that the fluorine-substituted phenyl ring of the amphetamine or amphetamine derivative according to the invention has an increased stability to the oxysubstituted phenyl ring of MDMA. causes a metabolism of the amphetamine or amphetamine derivative according to the invention.
  • the fluoro-substituted amphetamine or amphetamine derivative is excreted unchanged during or after the treatment.
  • the fluorine-substituted amphetamine or amphetamine derivative of the present invention preferably has a so-called sustained release action, i. it stays longer in the body of an animal or men.
  • a sudden high concentration of active ingredients active ingredient tips
  • the fluorine-substituted amphetamine or amphetamine derivative can be used in a relatively low dose in therapy or treatment.
  • the fluorine-substituted amphetamine or amphetamine derivative according to the invention can also be present in particular as a salt, particularly preferably in physiologically compatible form.
  • the salt may in particular be a water-soluble salt, for example a hydrochloride, sulfate or nitrate.
  • the fluorine-substituted amphetamine or amphetamine derivative according to the invention is present as an enantiomeric mixture, ie as a racemate.
  • the enantiomers may be present in the racemate in principle in each Amount ratio to each other. It may be preferred that one of the enantiomers is in excess. Furthermore, it may be preferred that the fluorine-substituted amphetamine or amphetamine derivative is present in enantiomerically pure form.
  • the residues other than H which the amphetamine or amphetamine derivative according to the invention may have are preferably alkyl groups. Particular preference is given to alkyl groups having one to ten carbon atoms, in particular methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl or octyl groups.
  • the alkyl groups can in principle be cyclized, straight-chain or branched. Particularly preferred, however, are short-chain (up to 5 C atoms) and unbranched alkyl groups, in particular methyl and / or ethyl groups.
  • the at least one substituent other than H on the phenyl ring is also preferably an alkyl group.
  • the above statements concerning the non-H residues which may comprise the amphetamine or amphetamine derivative of the present invention may be fully incorporated by reference.
  • an amphetamine or amphetamine derivative according to the invention may also have one or more alkyl groups in addition to one or more such substituents.
  • the fluorine-substituted amphetamine or amphetamine derivative according to the invention has a phenyl ring of the formula (II)
  • substituents R3 to R7 are fluorine and at least one of the radicals R1 or R2 is different from H.
  • the radical R1 and / or the radical R2 is preferably an ethyl group in this embodiment. Particularly preferably, in particular one of the two radicals is an ethyl group and the other H.
  • the preferred amphetamine or amphetamine derivative according to the invention has the formula (III)
  • the amphetamine or amphetamine derivative according to the invention has a phenyl ring of the formula (II)
  • R3 to R7 are fluorine, one of R1 or R2 is H and the other is H or H, in particular an alkyl group.
  • the radicals R1 and R2 are preferably equal to H. in this embodiment.
  • the amphetamine or amphetamine derivative according to the invention in this further particularly preferred embodiment has the formula (IV)
  • the amphetamine or amphetamine derivative according to the invention has a phenyl ring of the formula (II)
  • substituents R3 to R7 are fluorine and at least one further is an alkyl group.
  • at least R 4 is fluorine and at least R 5 is an alkyl group or at least R 5 is fluorine and at least R 4 is an alkyl group.
  • the at least one alkyl group is preferably a methyl group.
  • one of the radicals R 1 or R 2 is preferably H, while the other is H or different from H, in particular an alkyl group.
  • radicals R1 and R2 equal H.
  • the amphetamine or amphetamine derivative according to the invention in this third, particularly preferred embodiment has the formulas (V) or (VI)
  • the preparation of amphetamines or amphetamine derivatives according to the invention can in principle be carried out in various ways.
  • the particularly preferred methods for producing Development of amphetamines or amphetamine derivatives are also the subject of the present invention.
  • the preparation is particularly preferred starting from fluorine-substituted benzaldehydes. These can be reacted with nitroethane in the manner of an aldol reaction, followed by reduction of the resulting double bond and the nitro group.
  • the reduction is preferably carried out by means of a complex hydride, in particular with lithium aluminum hydride.
  • the resulting amino group can then be alkylated by customary methods, for example by means of methyl formate or acetic anhydride (the intermediates obtained after reaction of the amino compound with these reagents must of course be reduced, for example with lithium aluminum hydride).
  • Another particularly preferred method for preparing inventive amphetamines or amphetamine derivatives is based on fluorine-substituted benzene derivatives which are reacted with an alanine derivative.
  • Particularly suitable alanine derivatives are alanine hydrochloride and phthaloylalanine.
  • the alanine derivative can substitute an H on the benzene ring using suitable Lewis acidic catalysts.
  • a carbonyl compound is formed, which can subsequently be reduced. This gives a fluorine-substituted amphetamine, which can then be modified on the nitrogen, if desired.
  • the present invention further includes the use of a fluorine-substituted amphetamine or amphetamine derivative as a medicament, in particular for the treatment of neurological diseases, their consequences and / or for the treatment of side effects of a therapy of neurological diseases, and in particular also the use of a fluorine-substituted amphetamine or amphetamine derivative for the preparation of a medicament , in particular a medicament for the treatment of neurological diseases, their consequences and / or for the treatment of side effects of a therapy of neurological diseases.
  • any amphetamine or amphetamine derivative is suitable which has a phenyl ring which is substituted at at least one position by fluorine.
  • an amphetamine or amphetamine derivative whose phenyl ring is substituted at the at least one position by fluorine and at at least one further position has a substituent other than H, in particular an alkyl group.
  • the amphetamine or amphetamine derivative which can be used according to the invention preferably has at least one radical other than H, in particular an alkyl group, on the nitrogen.
  • the amphetamine or amphetamine derivative which can be used according to the invention is particularly preferably the fluorine-substituted amphetamines or amphetamine derivatives as already described above, in particular the compounds (III), (IV), (V) and (VI), among which the Compound (III) is particularly preferred.
  • the fluorine-substituted amphetamine or amphetamine derivative according to the invention has outstanding suitability, in particular for the treatment of neurological diseases and their consequences.
  • the fluorine-substituted amphetamine or amphetamine derivative are particularly suitable for the treatment of side effects of a therapy of neurological diseases.
  • the fluoro-substituted amphetamine or amphetamine derivative according to the invention can also be administered in the therapy of neurological diseases for the prevention of side effects.
  • the fluorine-substituted amphetamine or amphetamine derivative according to the invention can surprisingly be used both in the case of several simultaneously occurring indications.
  • Trems in particular Parkinson's disease, to emphasize, particularly preferably idiopathic Parkinson's disease.
  • the treatable consequences of the neurological diseases and / or the side effects are, in particular, movement disorders, multiple system atrophies, dystonic syndromes, dyskinetic syndromes and Parkinson's symptoms, such as tremor.
  • the therapy is preferably a medicamentous therapy, in particular with at least one anti-Parkinson's active ingredient, in particular from the group with dopamine precursors, decarboxylase inhibitors, dopamine agonists, all active ingredients which act via a stimulation of the dopamine receptors, Catechol O-methyltransferase (COMT) inhibitors, monoamine oxidase (MAO) inhibitors, and N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor antagonists.
  • CCT Catechol O-methyltransferase
  • MAO monoamine oxidase
  • NMDA N-methyl-D-aspartate
  • Suitable decarboxylase inhibitors are, in particular, benserazide or carbidopa.
  • dopamine agonists particular mention may be made of bromocriptine, apomorphine, cabergoline, pramipexole, ropinirole, pergolide, dihydro-alpha-ergocriptine or lisuride.
  • Suitable inhibitors of catechol-O-methyltransferase (COMT) include, in particular, entacapone or tolcapone.
  • As an example of inhibitors of monoamine oxidase (MAO) should be mentioned in particular.
  • Particularly suitable antagonists of N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptors are amantadine or budipin.
  • drugs with said anti-Parkinson drugs are in particular all types of dyskinesias, in particular chorea, dystonic, ballistic and muscle spasmodic dyskinesia, as well as motor (reaction) fluctuations or psychotic states.
  • amphetamines or amphetamine derivatives according to the invention may also be used for the treatment of so-called tardive dyskinesias, which may be induced by neuroleptics.
  • the use according to the invention comprises the treatment of L-DOPA-induced side effects, in particular of L-DOPA-induced dyskinesias.
  • the fluorine-substituted amphetamine and amphetamine derivative according to the invention are suitable for the treatment of extrapyramidal movement disorders of all kinds.
  • Parkinson's syndromes dyskinetic, chorea- or dystonic syndromes (in particular Huntington's disease)
  • extrapyramidal adverse effects of neuroleptics tremor, Gilles de Ia Tourette Syndrome, Ballism, Muscle Spasm, Restless Legs Syndrome, or Wilson's Disease.
  • a pharmaceutical composition is also the subject of the present invention. This comprises according to the invention as active ingredient at least one fluorine-substituted amphetamine or amphetamine derivative.
  • the at least one fluorine-substituted amphetamine or amphetamine derivative has already been described in the context of the description of the use according to the invention.
  • the relevant embodiments are hereby incorporated by reference.
  • the treatment of a neurological disorder with a pharmaceutical composition according to the invention can completely replace a treatment with a medicament containing one of the abovementioned conventional active ingredients.
  • the fluorine-substituted amphetamine or amphetamine derivative is present in a composition according to the invention. as the sole active ingredient.
  • a mixture of different fluorine-substituted amphetamines or amphetamine derivatives it is also possible to use a mixture of different fluorine-substituted amphetamines or amphetamine derivatives.
  • a pharmaceutical composition according to the invention comprises at least one pharmaceutically acceptable carrier.
  • suitable carriers are known to the person skilled in the art.
  • the pharmaceutical composition according to the invention comprises a combination of the at least one fluorine-substituted amphetamine or amphetamine derivative and at least one conventional active ingredient, in particular at least one conventional anti-Parkinson's active ingredient.
  • At least one active ingredient from the group comprising dopamine precursors, decarboxylase inhibitors, dopamine agonists, all active ingredients which act via stimulation of the dopamine receptors, inhibitors of catechol-O-methyltransferase (COMT), inhibitors of monoamine oxidase are suitable for this purpose (MAO) and antagonists of N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptors.
  • Preferred decarboxylase inhibitors dopamine agonists, catechol O-methyltransferase inhibitors, monoamine oxidase (MAO) inhibitors, and N-methyl D-aspartate (NMDA) receptor antagonists have been mentioned previously. The corresponding statements are hereby incorporated by reference.
  • the at least one anti-parkinsonian active ingredient is particularly preferably the L-DOPA, which has already been mentioned several times.
  • Amphetamines or amphetamine derivatives according to the invention can be prepared basically in several ways. Particular preference is given to syntheses starting from benzaldehydes which lead via 1- (fluorophenyl) -2-nitropropenes to 1- (fluorophenyl) -2-aminopropanes. If appropriate, these can be reacted further, in particular functionalized on the amino group.
  • aldehyde (3,4-difluorobenzaldehyde, 3-fluoro-4-methylbenzaldehyde, 3-methyl-4-fluorobenzaldehyde, 2,5-difluorobenzaldehyde or 2,4,5-TNfluorobenzaldehyde)
  • 208 mmol (16.2 g , 15.5 ml) of nitroethane 44 mmol (10 g, 10.6 ml) of ⁇ -aminopropyltriethoxysilane and 44 mmol (2.6 g, 2.5 ml) of glacial acetic acid in 25 ml of methanol for several days.
  • crystals are formed. These are filtered off, washed with cold aqueous methanol (10% water) and dried. Otherwise it is diluted with water and extracted three times with diethyl ether.
  • step 2 In prepared according to step 2 1- (fluoro-phenyl) -2-aminopropane can be introduced in a subsequent step, a methyl group.
  • a methyl group In particular, it is possible to proceed as follows: 0.1 mol of 1- (3,4-difluorophenyl) -2-aminopropane hydrochloride is dissolved in water. The solution is basified with caustic soda, extracted three times with diethyl ether, and the combined extracts are dried over solid potassium hydroxide. The solution is decanted from the desiccant and the ether removed in vacuo. The remaining oil is taken up in methyl formate and stirred at 20 bar H 2 pressure and 70 0 C in an autoclave overnight.
  • the solution is concentrated, taken up with tetrahydrofuran and added dropwise to 0.1 mol (3.8 g) of lithium aluminum hydride in tetrahydrofuran and stirred at 45 ° C. for 24 h. Then it is hydrolyzed with 4 ml of water, 4 ml of 15% sodium hydroxide solution and 12 ml of water. The precipitated aluminum hydroxide is filtered off and the aluminum hydroxide is washed three times with diethyl ether. From the combined ether phases, the solvent is removed in vacuo and the residue taken up in the just sufficient amount of dilute hydrochloric acid.
  • This solution is extracted twice with ethyl acetate, then twice with diethyl ether, the extracts are discarded.
  • the aqueous solution is basified with sodium hydroxide and extracted three times with diethyl ether.
  • the combined ether extracts are mixed with hydrochloric acid with vigorous stirring until the emulsion is neutral.
  • the solvents are removed in vacuo and the dried residue is recrystallized from ethyl acetate. The yield was usually about 80%.
  • 0.1 mol of 1- (3,4-difluorophenyl) -2-aminopropane hydrochloride is converted into the free base analogously to step 3.
  • the ethereal solution decanted from the potassium hydroxide is added with 0.1 mol (7.91 g, 8.1 ml) of pyridine.
  • 0.1 mol (10.2 g, 9.5 ml) of acetic anhydride is now added in portions and the mixture is stirred overnight at room temperature.
  • the reaction is washed three times with 2N hydrochloric acid, once with potassium bicarbonate solution, three times with water, dried and concentrated. The residue is taken up in tetrahydrofuran and as in
  • Step 3 reduced with lithium aluminum hydride and worked up.
  • the yield was usually about 80% here as well
  • Another particularly preferred route for preparing amphetamines or amphetamine derivatives according to the invention is based on substituted benzenes. The following is the synthesis of
  • 1-hydroxy-2-aminopropane methanesulfonate filtered off.
  • This metal methanesulfonate is hydrogenated in 30 ml methanesulfonic acid at 90 0 C and 1 bar with 2 g of 10% Pd / C as catalyst overnight. For workup, it is diluted with 200 ml of water, the pH is brought to 3 with sodium hydroxide and extracted three times with diethyl ether.
  • aqueous phase is made strongly alkaline, extracted three times with ether and worked up the combined ether phases as above on the 1- (2,5-difluorophenyl) -2-aminopropane-methanesulfonate. After recrystallization from ethyl acetate, which contains little ethanol, gives 4.7 g (37% of theory)
  • the methanesulfonate of this compound can be specified in methanesulfonic acid at 90 0 C and hydrogenated be as hydrochloride gerei- nigt as in (3).
  • hydrochloride gerei- nigt as in (3).
  • 1- (3,4-Difluorophenyl) -2-aminopropane hydrochloride is obtained in 55% yield based on the alanine used.
  • Parkinson's disease is the degeneration of dopaminergic neurons. As a result, there is a depletion of dopamine in the basal ganglia of the brain (dopamine hypofunction).
  • Parkinson's disease can be examined in animal models.
  • reduced functional dopamine activity can be achieved by blocking dopamine receptors or by destroying dopaminergic neurons.
  • rats Sprague-Dawley rats, Charles River, Sulzfeld, Germany
  • rats were established as an animal model. In the case of The rats were kept in constant, reproducible conditions.
  • the Sprague-Dawley rats were used in the experiment with a weight of about 220 to 300 g.
  • the rats were kept in groups. A light cycle of 12:12 hours was observed (switched on light from 07:00 to
  • Haloperidol-induced catalepsy is used herein as a model for Parkinsonism.
  • Haloperidol is a dopamine receptor blocking drug.
  • the catalepsy induced in this way includes akinesia and rigor.
  • the haloperidol model is treatable by all known clinically effective anti-Parkinsonian drugs as described above.
  • the haloperidol (Haldol, Janssen®, Germany) was supplemented with a phosphate buffered saline (phosphate buffered saline, PBS; Sigma, Deisenhofen, Germany) to a concentration of 0.5 mg per ml. Twelve rats each received an intraperitoneal (ip) injection of this solution with an absolute amount of the haloperidol of 0.5 mg per kilogram of body weight and an injection with PBS.
  • phosphate buffered saline phosphate buffered saline, PBS; Sigma, Deisenhofen, Germany
  • Schmidt et al. Wang J. Schmidt, Andreas Mayerhofer, Anja Meyer, Karl-A Kovar, "Ecstasy counteracts catalepsy in rats, anti-parkinsonian effect?", Neuroscience Letters
  • Fig. 1 the results of the descent tests are shown clearly. It was found that catalepsy was clearly pronounced in rats after treatment with haloperidol (HALO 1 0.5 mg / kg) followed by injection of PBS (vehicle control) with a descent latency of approximately 130 seconds. The descent latency of rats treated with MDMA (5 mg / kg) was much lower at about 30 seconds, but was still lower than that with 1- (3,4-difluorophenyl) -2- (N-ethylamino) -propane ( fMDE, formula (IM), 5 mg / kg) treated rats were slightly below.
  • HALO 1 haloperidol
  • PBS vehicle control
  • mice 24 rats were placed in deep anesthesia. One half of the rats were each treated with the neurotoxin 6-hydroxy-dopamine, which destroyed dopaminergic neurons in this brain half. On the body side, which is contralateral to the damaged hemisphere, animals treated in this way displayed Parkinson's symptoms (Hemi-Parkinson). The animals were then treated twice daily for twenty-five days with an anti ⁇
  • Parkinson's drug treated intraperitoneally. These were L-DOPA methyl ester in an amount of 10 mg per kg body weight with benserazide in an amount of 7.5 mg per kg body weight (Sigma, Deisenhofen, Germany). Under this treatment, the rats developed dyskinesia of the contralateral forepaw.
  • the other twelve rats were additionally fluorinated
  • Amphetamine derivative 1- (3,4-difluorophenyl) -2- (N-ethylamino) -propane (Formula III).
  • FIG. 2 clearly shows the results for the treatment.
  • the hemiparcinogenic, chronic L-DOPA pretreated rats were injected with PBS as a vehicle control after treatment with the anti-Parkinson's drug (L-DOPA methyl ester with benzoic acid (10 + 7.5 mg / kg)).
  • the dyskinesia quantification of the test group ie the animals additionally treated with 1- (3,4-difluorophenyl) -2- (N-ethylamino) -propane (formula (III), fMDE, 5 mg / kg), observed.

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Abstract

Beschrieben werden fluorsubstituierte Amphetamine oder Amphetaminderivate mit der Formel (I), wobei mindestens einer der Reste R1 oder R2 von H verschieden ist und Ph ein Phenyl-Ring ist, welcher an mindestens einer Position mit Fluor substituiert ist oder die Reste R1 und R2 unabhängig voneinander H oder von H verschieden sind und Ph ein Phenyl-Ring ist, welcher mindestens an drei Positionen mit Fluor substituiert ist oder die Reste R1 und R2 unabhängig voneinander H oder von H verschieden sind und Ph ein Phenyl-Ring ist, welcher mindestens an einer Position mit Fluor substituiert ist und mindestens an einer weiteren Position einen von H verschiedenen Substituenten aufweist. Zudem wird die Verwendung fluorsubstituierter Amphetamine oder Amphetaminderivate als Arzneimittel, insbesondere zur Behandlung von neurologischen Erkrankungen, deren Folgen und/oder zur Behandlung von Nebenwirkungen einer Therapie neurologischer Erkrankungen sowie eine pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend als Wirkstoff mindestens ein fluorsubstituiertes Amphetamin oder ein Amphetaminderivat, beschrieben.

Description

Beschreibung
Fluorsubstituierte Amphetamine und Amphetaminderivate und deren Verwendung
Die vorliegende Erfindung betrifft fluorsubstituierte Amphetamine und Amphetaminderivate, deren Verwendung als Wirkstoff sowie eine pharmazeutische Zusammensetzung, die mindestens ein fluorsubstituiertes Amphetamin oder Amphetaminderivat umfasst.
Neurologische Erkrankungen, wie die Parkinson-Krankheit, können sich, ausgehend vom Gehirn, auf viele Teile des menschlichen Körpers auswirken. Die vier Hauptsymptome der Parkinson-Krankheit sind Rigor (Muskelstarre), Tremor (Muskelzittern) und Hypokinese (Bewegungsar- mut), welche bis hin zu Akinese (Bewegungslosigkeit) führen kann, sowie posturale Instabilität (Haltungsinstabilität). Dazu kommen cognitive Defizite, vornehmlich Defizite bei implizitem Lernen.
Eine Behandlung von neurologischen Erkrankungen sowie von deren Folgen erweist sich aus medizinischer Sicht, trotz moderner Diagnose- und Therapieverfahren, oftmals als äußerst kompliziert. Die Ursachen neurologischer Störungen sind häufig unzureichend bekannt und es mangelt an effektiven Behandlungsmöglichkeiten.
Für betroffene Patienten ist eine Behandlung einer neurologischen Erkrankung in der Regel mit schwerwiegenden Einschnitten in ihr Leben verbunden. Bei einer Behandlung mit L-DOPA, dem wohl bekanntesten Anti-Parkinson-Medikament, bedarf es einer eiweißreduzierten Diät, um die L-DOPA-Resorption im Darm sicher zu stellen und einer disziplinier- ten Medikamenteneinnahme. Es sind langfristige Beobachtungen des Verlaufs der krankheitsbedingten Störungen notwendig. Wiederkehrende, regelmäßige Kontrollen müssen durchgeführt werden, um eine ausreichende Medikamentenversorgung des Patienten, insbesondere eine ausreichende Medikamenteneinstellung, sicherzustellen. Dies bedeutet für die Betroffenen einen erhöhten Zwang zu vorausschauender Lebensplanung, verbunden mit einer starken Einschränkung der Lebensqualität.
In der Regel kann mit den heute bekannten Medikamenten nur eine symptomatische Behandlung neurologischer Erkrankungen erfolgen. Die zugrunde liegende Degeneration dopaminerger Neurone kann noch nicht verlangsamt werden. Darüber hinaus ziehen langfristige Behand- lungen häufig als Nebenwirkung eine Schädigung und/oder Beeinträchtigung weiterer Körperfunktionen nach sich. So verursacht eine längerfristige Behandlung mit bereits erwähnten L-DOPA häufig Dyskinesien, die bislang nicht oder nur sehr unzureichend behandelt werden können. In manchen Fällen kann bei langfristiger Medikamentenbehandlung ein Gewöhnungseffekt eintreten, welcher, über einen längeren Zeitraum gesehen, eine höhere Medikamentendosierung nötig macht. Aus den genannten Gründen kann ein Medikamentenwechsel im Laufe der Behandlung notwendig werden.
Entsprechend besteht nach wie vor ein großer Bedarf an verbesserten Wirkstoffen und Medikamenten zur Behandlung neurologischer Erkrankungen und deren Folgen.
In der Veröffentlichung von Schmidt et al. (W. J. Schmidt, A. Mayerhofer, A. Meyer, K. Kovar, „Ecstasy counteracts catalepsy in rats, an anti- parkinsonian effect?", Neuroscience Letters 330 (2002) 251-254) wird eine Anti-Parkinson-Aktivität von Amphetaminderivaten, insbesondere von 3,4-Methylendioxymethamphetamin (kurz MDMA, auch bekannt als "Ecstasy"), beschrieben. Die Wirksamkeit des MDMA wurde an Ratten getestet. Allerdings hat MDMA bekanntlich ein stark halluzinogenes Potential, was einem therapeutischen Einsatz grundsätzlich entgegensteht. Darüber hinaus können beim Abbau von MDMA im menschlichen Körper toxische Zwischenprodukte entstehen. Der vorliegenden Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, neue Wirkstoffe und Medikamente bereitzustellen, die eine verbesserte Behandlung von neurologischen Erkrankungen und deren Folgen ermögli- chen, dabei aber vorzugsweise weniger toxisch sind als bekannte Wirkstoffe.
Diese Aufgabe wird durch ein fluorsubstituiertes Amphetamin oder Am- phetaminderivat gelöst, wie es in Anspruch 1 beschrieben ist. Bevorzug- te Ausführungsformen davon sind in den abhängigen Ansprüchen 2 bis 15 aufgeführt. Die Ansprüche 16 bis 28 betreffen eine Verwendung eines solchen Amphetamins oder Amphetaminderivats. Weiterhin betreffen die Ansprüche 29 bis 32 eine pharmazeutische Zusammensetzung, welche ein fluorsubstituiertes Amphetamin oder Amphetaminderivat um- fasst. Durch Bezugnahme wird hiermit der Wortlaut sämtlicher Ansprüche zum Inhalt der Beschreibung gemacht.
Im Rahmen der hier vorliegenden Anmeldung soll unter einem Amphetamin eine chemische Verbindung mit der Struktur
verstanden werden, wobei Ph für einen Phenyl-Ring steht. Unter einem Amphetaminderivat soll eine Verbindung mit obiger Struktur verstanden werden, die am Stickstoff mindestens einen von H verschiedenen Rest und/oder am Phenyl-Ring (neben Fluor) mindestens einen von Wasserstoff verschiedenen Substituenten aufweist.
Ein erfindungsgemäßes fluorsubstituiertes Amphetamin oder Ampheta- minderivat weist die Formel (I) auf (I),
wobei mindestens einer der Reste R1 oder R2 von H verschieden ist und Ph ein Phenyl-Ring ist, welcher an mindestens einer Position mit Fluor substituiert ist oder die Reste R1 und R2 unabhängig voneinander H oder von H verschie- den sind und Ph ein Phenyl-Ring ist, welcher mindestens an drei Positionen mit Fluor substituiert ist oder die Reste R1 und R2 unabhängig voneinander H oder von H verschieden sind und Ph ein Phenyl-Ring ist, welcher mindestens an einer Posi- tion mit Fluor substituiert ist und mindestens an einer weiteren Position einen von H verschiedenen Substituenten aufweist.
In Tierversuchen konnte gezeigt werden, dass erfindungsgemäße fluorsubstituierte Amphetamine oder Amphetaminderivate eine hervorragen- de Eignung insbesondere zur Behandlung von neurologischen Erkrankungen und/oder deren Folgen sowie zur Behandlung von Nebenwirkungen einer Therapie neurologischer Erkrankungen aufweisen.
Überraschenderweise hat sich zudem herausgestellt, dass das erfin- dungsgemäße Amphetamin oder Amphetaminderivat im Körper eines
Tieres im Gegensatz zu MDMA allenfalls in sehr geringem Maß einem
Abbau unterliegt bzw. vom Stoffwechsel metabolisiert wird. Dies könnte darauf zurückzuführen sein, dass der fluorsubstituierte Phenyl-Ring des erfindungsgemäßen Amphetamins oder Amphetaminderivats gegenüber dem oxysubstituierten Phenylring des MDMA eine erhöhte Stabilität ge- genüber einer Verstoffwechselung des erfindungsgemäßen Amphetamins oder Amphetaminderivats bewirkt.
Dies hat den Vorteil, dass eine Bildung von toxischen, insbesondere neurotoxischen, Metaboliten oder toxischen, insbesondere neurotoxi- schen, Umsetzungsprodukten in Folge einer Behandlung mit dem fluorsubstituierten Amphetamin oder Amphetaminderivat im wesentlichen nicht oder nur in geringem Maß erfolgt. Vorzugsweise wird das fluorsubstituierte Amphetamin oder Amphetaminderivat während oder nach der Behandlung unverändert ausgeschieden.
Darüber hinaus weist das erfindungsgemäße fluorsubstituierte Amphetamin oder Amphetaminderivat vorzugsweise eine sogenannte Retard- Wirkung auf, d.h. es verbleibt länger im Körper eines Tieres oder Men- sehen. Im Gegensatz zu herkömmlichen Medikamenten mit sogenanntem pulsatilen Wirkstoffprofil, kann durch den Einsatz des fluorsubstituierten Amphetamins oder Amphetaminderivats eine schlagartig auftretende hohe Konzentration an Wirkstoffen (Wirkstoffspitzen) vermieden werden. Eine gleichmäßige Versorgung eines Patienten mit dem Wirk- stoff kann somit gewährleistet werden. Im Vergleich zu metabolisieren- den Wirkstoffen kann das fluorsubstituierte Amphetamin oder Amphetaminderivat in einer relativ geringen Dosis in einer Therapie bzw. einer Behandlung eingesetzt werden.
Das erfindungsgemäße fluorsubstituierte Amphetamin oder Amphetaminderivat kann insbesondere auch als Salz vorliegen, besonders bevorzugt in physiologisch verträglicher Form. Bei dem Salz kann es sich insbesondere um ein wasserlösliches Salz handeln, beispielsweise um ein Hydrochlorid, Sulfat oder Nitrat.
In der Regel liegt das erfindungsgemäße fluorsubstituierte Amphetamin oder Amphetaminderivat als Enantiomeren-Gemisch, also als Racemat, vor. Die Enantiomeren können in dem Racemat grundsätzlich in jedem Mengenverhältnis zueinander vorliegen. Es kann bevorzugt sein, dass eines der Enantiomeren im Überschuss vorliegt. Weiterhin kann es bevorzugt sein, dass das fluorsubstituierte Amphetamin oder Amphetamin- derivat in enantiomerenreiner Form vorliegt.
Bei den von H verschiedenen Resten, die das erfindungsgemäße Amphetamin oder Amphetaminderivat aufweisen kann, handelt es sich bevorzugt um Alkylgruppen. Besonders bevorzugt sind Alkylgruppen mit ein bis zehn Kohlenstoffatomen, insbesondere Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Heptyl- oder Octylgruppen.
Die Alkylgruppen können grundsätzlich zyklisiert, geradkettig oder verzweigt vorliegen. Besonders bevorzugt, sind jedoch kurzkettige (bis 5 C- Atome) und unverzweigte Alkylgruppen, insbesondere Methyl- und/oder Ethylgruppen.
Bei dem mindestens einen von H verschiedenen Substituenten am Phe- nylring handelt es sich ebenfalls bevorzugt um eine Alkylgruppe. Bezüglich bevorzugter Ausführungsformen kann auf die obigen Ausführungen betreffend die von H verschiedenen Reste, die das erfindungsgemäße Amphetamin oder Amphetaminderivat aufweisen kann, uneingeschränkt Bezug genommen werden.
Darüber hinaus sind jedoch auch bevorzugte Ausführungsformen denk- bar, bei denen es sich bei dem mindestens einen von H verschiedenen Substituenten um eine OH-, Alkoxy-, Aryl- oder Aryloxy-Gruppe handelt. Insbesondere kann ein erfindungsgemäßes Amphetamin oder Amphetaminderivat neben einem oder mehreren solcher Substituenten auch eine oder mehrere Alkylgruppen aufweisen.
Lediglich der Vollständigkeit halber ist zu erwähnen, dass alle Positionen am Phenylring, die nicht durch ein Fluor oder durch einen von H ver- schiedenen Substituenten belegt sind, insbesondere ein H als Substi- tuenten aufweisen, d.h. unsubstituiert sind.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform weist das erfindungsgemäße fluorsubstituierte Amphetamin oder Amphetaminderivat einen Phenyl-Ring mit der Formel (II) auf,
Ol),
wobei mindestens zwei der Substituenten R3 bis R7, insbesondere mindestens R4 und R5, Fluor sind und mindestens einer der Reste R1 oder R2 von H verschieden ist.
Der Rest R1 und/oder der Rest R2 ist in dieser Ausführungsform bevorzugt eine Ethyl-Gruppe. Besonders bevorzugt ist insbesondere einer der beiden Reste eine Ethyl-Gruppe und der andere H.
In Weiterbildung weist das bevorzugte erfindungsgemäße Amphetamin oder Amphetaminderivat die Formel (III) auf
(III).
In einer weiteren besonders bevorzugten Ausführungsform weist das erfindungsgemäße Amphetamin oder Amphetaminderivat einen Phenyl- Ring mit der Formel (II) auf,
(»).
wobei mindestens drei von R3 bis R7 Fluor sind, einer der Reste R1 oder R2 gleich H ist und der andere gleich H oder von H verschieden, insbesondere eine Alkylgruppe, ist.
Die Reste R1 und R2 sind in dieser Ausführungsform vorzugsweise gleich H.
In Weiterbildung weist das erfindungsgemäße Amphetamin oder Am- phetaminderivat in dieser weiteren besonders bevorzugten Ausführungsform die Formel (IV) auf
(IV).
In einer dritten besonders bevorzugten Ausführungsform weist das erfindungsgemäße Amphetamin oder Amphetaminderivat einen Phenyl- Ring mit der Formel (II) auf
(II),
wobei mindestens einer der Substituenten R3 bis R7 Fluor und mindestens ein weiterer eine Alkylgruppe ist. Insbesondere ist in dieser Ausführungsform mindestens R4 Fluor und mindestens R5 eine Alkylgruppe oder mindestens R5 Fluor und mindestens R4 eine Alkylgruppe.
Bei der mindestens einen Alkylgruppe handelt es sich vorzugsweise um eine Methyl-Gruppe.
Bevorzugt ist in dieser Ausführungsform einer der Reste R1 oder R2 gleich H während der andere gleich H ist oder von H verschieden, insbesondere eine Alkylgruppe, ist.
Besonders bevorzugt sind in dieser Ausführungsform die Reste R1 und R2 gleich H.
In Weiterbildung weist das erfindungsgemäße Amphetamin oder Am- phetaminderivat in dieser dritten, besonders bevorzugten Ausführungsform die Formeln (V) oder (VI) auf
(VI).
Die Herstellung erfindungsgemäßer Amphetamine oder Amphetaminde- rivate kann grundsätzlich auf verschiedene Weisen erfolgen. Die nachfolgend beschriebenen besonders bevorzugten Verfahren zur Herstel- lung der Amphetamine oder Amphetaminderivate sind ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
Besonders bevorzugt ist jedoch die Herstellung ausgehend von fluor- substituierten Benzaldehyden. Diese können mit Nitroethan nach Art einer Aldolreaktion umgesetzt werden, gefolgt von einer Reduktion der entstehenden Doppelbindung und der Nitrogruppe. Die Reduktion erfolgt vorzugsweise mittels eines komplexen Hydrids, insbesondere mit Lithiumaluminiumhydrid. Die entstehende Aminogruppe kann anschlie- ßend nach gängigen Methoden alkyliert werden, beispielsweise mittels Ameisensäuremethylester oder Acetanhydrid (die nach Umsetzung der Aminoverbindung mit diesen Reagenzien erhaltenen Zwischenprodukte müssen natürlich reduziert werden, beispielsweise mit Lithiumaluminiumhydrid).
Eine weitere besonders bevorzugte Methode zur Herstellung erfindungsgemäßer Amphetamine oder Amphetaminderivate geht von fluorsubstituierten Benzolderivaten aus, die mit einem Alaninderivat umgesetzt werden. Besonders geeignete Alaninderivate sind Alaninhydrochlo- rid und Phthaloylalanin. Das Alaninderivat kann bei Verwendung geeigneter Lewis-saurer Katalysatoren ein H am Benzolring substituieren. In der Regel entsteht dabei bekanntlich unmittelbar eine Carbonylverbin- dung, die anschließend reduziert werden kann. Man erhält so ein fluorsubstituiertes Amphetamin, das anschließend am Stickstoff modifiziert werden kann, falls gewünscht.
Diese Vorgehensweise ist besonders vorteilhaft zur Herstellung enanti- omerenreiner erfindungsgemäßer Amphetamine oder Amphetaminderivate einsetzbar. Bei Einsatz von L-Alanin erhält man enantiomerenreine (S)-1-(Fluor-phenyl)-2-aminopropane. D-Alanin ergibt die entsprechenden (R)-Isomere. Die vorliegende Erfindung umfasst ferner die Verwendung eines fluorsubstituierten Amphetamins oder Amphetaminderivats als Arzneimittel, insbesondere zur Behandlung neurologischer Erkrankungen, deren Folgen und/oder zur Behandlung von Nebenwirkungen einer Therapie neu- rologischer Erkrankungen sowie insbesondere auch die Verwendung eines fluorsubstituierten Amphetamins oder Amphetaminderivats zur Herstellung eines Arzneimittels, insbesondere eines Arzneimittels zur Behandlung neurologischer Erkrankungen, deren Folgen und/oder zur Behandlung von Nebenwirkungen einer Therapie neurologischer Er- krankungen.
Für die erfindungsgemäße Verwendung ist grundsätzlich jedes Amphetamin oder Amphetaminderivat geeignet, das einen Phenyl-Ring aufweist, der an mindestens einer Position mit Fluor substituiert ist.
Besonders bevorzugt wird ein Amphetamin oder Amphetaminderivat eingesetzt, dessen Phenyl-Ring an der mindestens einen Position mit Fluor substituiert ist und an mindestens einer weiteren Position einen von H verschiedenen Substituenten, insbesondere eine Alkylgruppe, aufweist.
Vorzugsweise weist das erfindungsgemäß verwendbare Amphetamin oder Amphetaminderivat am Stickstoff mindestens einen von H verschiedenen Rest, insbesondere eine Alkylgruppe, auf.
Besonders bevorzugt handelt es sich bei dem erfindungsgemäß verwendbaren Amphetamin oder Amphetaminderivat um die fluorsubstituierten Amphetamine oder Amphetaminderivate, wie sie oben bereits beschrieben wurden, insbesondere um die Verbindungen (III), (IV), (V) und (VI), unter denen wiederum die Verbindung (III) besonders bevorzugt ist.
In einer weiteren besonders bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Verwendung handelt es sich bei dem fluorsubstituierten Amphetamin oder Amphetaminderivat um eine Verbindung gemäß einer der Formeln (VII) oder (VIII)
(VII)
(VIII).
Es wurde bereits oben erwähnt, dass das erfindungsgemäße fluorsubstituierte Amphetamin oder Amphetaminderivat eine hervorragende Eignung insbesondere zur Behandlung von neurologischen Erkrankungen und deren Folgen aufweisen.
Daneben hat sich herausgestellt, dass sich das fluorsubstituierte Amphetamin oder Amphetaminderivat insbesondere auch zur Behandlung von Nebenwirkungen einer Therapie neurologischer Erkrankungen eignen.
Bevorzugt kann das erfindungsgemäße fluorsubstituierte Amphetamin oder Amphetaminderivat in der Therapie der neurologischen Erkrankungen auch zur Vorbeugung von Nebenwirkungen verabreicht werden.
Somit kann das erfindungsgemäße fluorsubstituierte Amphetamin oder Amphetaminderivat überraschenderweise sowohl auch im Falle mehrerer gleichzeitig auftretender Indikationen eingesetzt werden.
Unter den behandelbaren neurologischen Erkrankungen sind insbesondere degenerative Erkrankungen des extrapyramidalmotorischen Sys- tems, insbesondere Parkinson-Erkrankungen, hervorzuheben, besonders bevorzugt idiopathische Parkinson-Erkrankungen.
Bei den behandelbaren Folgen der neurologischen Erkrankungen und/oder den Nebenwirkungen handelt es sich insbesondere um Bewegungsstörungen, multiple System-Atrophien, dystonische Syndrome, dyskinetische Syndrome und Parkinson-Symptome, wie Tremor.
Bei der Therapie handelt es sich vorzugsweise um eine medikamentöse Therapie, insbesondere mit mindestens einem Anti-Parkinson-Wirkstoff, der insbesondere aus der Gruppe mit Dopaminvorläufern, Decarboxyla- se-lnhibitoren, Dopamin Agonisten, sämtlichen Wirkstoffen, die über eine Stimulation der Dopaminrezeptoren wirken, Inhibitoren der Catechol- O-methyl-transferase (COMT), Inhibitoren der Monoaminoxidase (MAO) und Antagonisten von N-Methyl-D-aspartat-(NMDA)-Rezeptoren ausgewählt ist.
Als Dopaminvorläufer ist insbesondere Levodopa (L-DOPA) zu nennen. Als Decarboxylase-Inhibitoren kommen insbesondere Benserazid oder Carbidopa in Frage. Im Falle von Dopamin-Agonisten sind insbesondere Bromocriptin, Apomorphin, Cabergolin, Pramipexol, Ropinirol, Pergolid, Dihydro-alpha-ergocriptin oder Lisurid zu nennen. Als Inhibitoren der Ca- techol-O-methyltransferase (COMT) kommen insbesondere Entacapon oder Tolcapon in Frage. Als Beispiel für Inhibitoren der Monoaminoxida- se (MAO) ist insbesondere Selegilin zu nennen. Als Antagonisten von N- Methyl-D-Aspartat-(NMDA)-Rezeptoren kommen insbesondere Amantadin oder Budipin in Frage.
Nebenwirkungen von Medikamenten mit den genannten Anti-Parkinson- Wirkstoffen sind insbesondere sämtliche Arten von Dyskinesien, insbesondere Chorea-, dystonische, ballismische und Muskelkrampf- Dyskinesie, sowie motorische (Reaktions)-Schwankungen oder psychotische Zustände. Bevorzugt kann erfindungsgemäße Amphetamine oder Amphetaminde- rivate auch zur Behandlung von sogenannten tardiven Dyskinesien, welche durch Neuroleptika induziert sein können, verwendet werden.
Insbesondere umfasst die erfindungsgemäße Verwendung die Behandlung von L-DOPA-induzierten Nebenwirkungen, insbesondere von L- DOPA-induzierten Dyskinesien.
Grundsätzlich eignet sich das erfindungsgemäße fluorsubstituierte Amphetamin und Amphetaminderivat zur Behandlung von extrapyramidalen Bewegungsstörungen aller Art. Insbesondere sind zu nennen Parkinson- Syndrome, dyskinetische, Chorea- oder dystonische Syndromen (insbesondere Chorea Huntington), extrapyramidalmotorische Nebenwirkun- gen von Neuroleptika, Tremor, Gilles de Ia Tourette-Syndrom, Ballismus, Muskelkrampf, Restless-Legs-Syndrom oder Wilsons-Krankheit.
Auch eine pharmazeutische Zusammensetzung ist Gegenstand der vorliegenden Erfindung. Diese umfasst erfindungsgemäß als Wirkstoff min- destens ein fluorsubstituiertes Amphetamin oder Amphetaminderivat.
Das mindestens eine fluorsubstituierte Amphetamin oder Amphetaminderivat wurde im Rahmen der Beschreibung der erfindungsgemäßen Verwendung bereits beschrieben. Auf die diesbezüglichen Ausführun- gen wird hiermit ausdrücklich Bezug genommen.
Die Behandlung einer neurologischen Erkrankung mit einer erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung kann eine Behandlung mit einem Medikament, enthaltend einen der oben genannten herkömm- liehen Wirkstoffe, vollständig ersetzen.
In bevorzugten Ausführungsformen liegt das fluorsubstituierte Amphetamin oder Amphetaminderivat in einer erfindungsgemäßen Zusammen- setzung als alleiniger Wirkstoff vor. Es ist aber auch möglich, ein Gemisch von verschiedenen fluorsubstituierten Amphetaminen oder Am- phetaminderivaten zu verwenden.
Weiterhin ist es bevorzugt, dass eine erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung mindestens einen pharmazeutisch verträglichen Träger aufweist. Entsprechend geeignete Träger sind dem Fachmann bekannt.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform weist die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung eine Kombination aus dem mindestens einen fluorsubstituierten Amphetamin oder Amphetaminde- rivat und mindestens einem herkömmlichen Wirkstoff, insbesondere mindestens einem herkömmlichen Anti-Parkinson-Wirkstoff, auf.
In Frage kommt dafür insbesondere mindestens ein Wirkstoff aus der Gruppe mit Dopaminvorläufern, Decarboxylase-Inhibitoren, Dopamin Agonisten, sämtlichen Wirkstoffen, die über eine Stimulation der Dopa- minrezeptoren wirken, Inhibitoren der Catechol-O-methyl-transferase (COMT), Inhibitoren der Monoaminoxidase (MAO) und Antagonisten von N-Methyl-D-aspartat-(NMDA)-Rezeptoren.
Bevozugte Decarboxylase-Inhibitoren, Dopamin-Agonisten, Inhibitoren der Catechol-O-methyltransferase, Inhibitoren der Monoaminoxidase (MAO) und Antagonisten von N-Methyl-D-aspartat-(NMDA)-Rezeptoren wurden bereits genannt. Auf die entsprechenden Ausführungen wird hiermit Bezug genommen.
Besonders bevorzugt handelt es sich bei dem mindestens einen Anti- Parkinson-Wirkstoff um das bereits mehrfach erwähnte L-DOPA.
Weitere Merkmale und Vorteile der Erfindung ergeben sich aus der nachfolgenden Beschreibung bevorzugter Ausführungsformen anhand von Beispielen in Verbindung mit den Unteransprüchen. Hierbei können die einzelnen Merkmale jeweils für sich allein oder zu mehreren in Kombination miteinander verwirklicht sein.
Beispiele
(1) Erfindungsgemäße Amphetamine oder Amphetaminderivate las- sen sich grundsätzlich auf mehreren Wegen herstellen. Besonders bevorzugt sind Synthesen ausgehend von Benzaldehyden, die über 1-(Fluor-phenyl)-2-nitropropene zu 1-(Fluor-phenyl)-2-amino- propanen führen. Diese können gegebenenfalls weiter umgesetzt werden, insbesondere an der Aminogruppe funktionalisiert wer- den.
Schritt 1 : Darstellung von 1-(Fluor-phenyl)-2-nitropropenen
Ausgehend von den Benzaldehyden werden in einem ersten Schritt 1-(Fluor-phenyl)-2-nitropropene hergestellt. Dazu werden
208 mmol Aldehyd (3,4-Difluorbenzaldehyd, 3-Fluor-4- Methylbenzaldehyd, 3-Methyl-4-Fluorbenzaldehyd, 2,5-Difluor- benzaldehyd oder 2,4,5-TNfluorbenzaldehyd), 208 mmol (16,2 g, 15,5 ml) Nitroethan, 44 mmol (10 g, 10,6 ml) γ-Aminopropyltri- ethoxysilan und 44 mmol (2,6 g, 2,5 ml) Eisessig in 25 ml Methanol für mehrere Tage gerührt. Je nach Aldehyd fallen Kristalle an. Diese werden abfiltriert, mit kaltem wässrigem Methanol (10 % Wasser) gewaschen und getrocknet. Anderenfalls wird mit Wasser verdünnt und drei mal mit Diethylether extrahiert.
Die verschiedenen 1-(Fluor-phenyl)-2-nitropropene konnten mit Ausbeuten zwischen 60 % und 90 % isoliert und durch 1H-NMR charakterisiert werden. Schritt 2: Darstellung von 1-(Fluor-phenyl)-2-aminopropanen
Gemäß Schritt 1 hergestellte 1-(Fluor-phenyl)-2-nitropropene kön- nen wie folgt umgesetzt werden:
0,1 mol eines 1-(Fluor-phenyl)-2-nitropropens wird in Diethylether oder Tetrahydrofuran gelöst und zu 0,22 mol (8,38 g) Lithiumaluminiumhydrid, gelöst in Diethylether, zugetropft, über Nacht ge- rührt und dann mit 8 ml Wasser, 8 ml 15 % Natronlauge und 24 ml
Wasser hydrolisiert. Vom ausgefallenen Aluminiumhydroxid wird abfiltriert und der Niederschlag mit Diethylether gewaschen. Die vereinigten Diethyletherphasen werden über festem Kaliumhydroxid getrocknet und der Diethylether im Vakuum abgezogen. Das zurückbleibende Öl wird in der gerade ausreichenden Menge verdünnter Salzsäure oder verdünnter Methansulfonsäure aufgenommen und die resultierende schwach saure Lösung mit Ethyl- acetat und Diethylether je zweimal extrahiert. Die Extrakte werden verworfen. Die wässrige Lösung wird im Vakuum zur Trockene eingeengt und der Rückstand aus siedendem Ethylacetat umgefällt. Man erhält die Hydrochloride bzw. die Methansulfonate der 1-(Fluor-phenyl)-2-aminopropane in Ausbeuten zwischen 75 und 85 %.
Die Daten einiger so hergestellter Verbindungen:
1-(3,4-Difluorphenyl)-2-aminopropan-hydrochlorid:
1H-NMR in ds-DMSO auf 400 MHz-Gerät: CH3: d: 1 ,14ppm (3J = 6,4 Hz)
CH2: dd: 2,73 ppm (2J = 13,4, 3J = 8,4 Hz), dd: 3,05 ppm (2J = 13,4, 3J = 5,6 Hz) CH: m: 3,40 ppm Ph: m (1 H): 7,11 ppm; m (2H): 7,36 ppm; NH3: brd (3H): 8,35 ppm
19F(1H)-NMR in Cl6-DMSO auf 400 MHz-Gerät: d: -138,79 ppm (3J = 22,5 Hz), d: -141 ,65 ppm (3J = 22,5 Hz)
1-(2,5-Difluorphenyl)-2-aminopropan-methansulfonat:
1H-NMR in d6-DMSO auf 400 MHz-Gerät: CH3: d: 1 ,11 ppm (3J = 6,5 Hz)
CH3: s: 2,35 ppm
CH2: dd: 2,76 ppm (2J = 13,6, 3J = 8,7 Hz), dd: 2,96 ppm (2J =
13,6, 3J = 5,5 Hz)
CH: m: 3,44 ppm Ph: m 1 H: 7,17 ppm; m 2H: 7,26 ppm;
NH3: 7,94ppm
19F-NMR in d6-DMSO auf 400 MHz-Gerät: m 1 F: -118,67 ppm, m 1 F: -123,22 ppm
1-(2,4,5-Trifluorphenyl)-2-aminopropan-hydrochlorid (entspricht der Verbindung gemäß Formel IV):
1H-NMR in d6-DMSO auf 250 MHz-Gerät: CH3: d: 1 ,13 ppm (3J = 6,4 Hz)
CH2: dd: 2,79 ppm (2J = 13,66, 3J = 8,32 Hz), dd: 2,99 ppm (2J =
13,66, 3J = 5,68Hz)
CH: m: 3,39 ppm
Ph: m 2H: 7,53 ppm NH3: brd 3H: 8,33 ppm
1 -(3-Fluor-4-methyl-phenyl)-2-aminopropan-hydrochlorid (entspricht der Verbindung gemäß Formel VI): 1H-NMR in d6-DMSO auf 250 MHz-Gerät: CH3: d: 1 ,10 ppm (3J = 6,4 Hz) CH3: d (nicht aufgelöst): 2,16 ppm CH2: dd: 2,66 ppm (2J = 13,3, 3J = 8,7 Hz), dd: 3,05 ppm (2J =
13,3, 3J = 4,9 Hz) CH: m: 3,35 ppm
Ph: m 2H: 6,99 ppm, m 1 H: 7,18ppm NH3: brd 3H: 8,35 ppm
19F-NMR in d6-DMSO auf 250 MHz-Gerät: m: -119,74 ppm
1 -(3-Methyl-4-fluor-phenyl)-2-aminopropan-hydrochlorid (ent- spricht der Verbindung gemäß Formel V):
1H-NMR in d6-DMSO auf 250 MHz-Gerät
CH3: d: 1 ,10 ppm (3J = 6,6 Hz)
CH3: d: 2,17 ppm (4J = 1 ,7 Hz) CH2: dd: 2,62 ppm (2J = 13,5, 3J = 9,34 Hz), dd: 3,03 ppm (2J =
13,5, 3J = 5,1 Hz)
CH: m: 3,32 ppm
Ph: m: 7,06 ppm;
NH3: brd 3H: 8,34 ppm
19F-NMR in d6-DMSO auf 250 MHz-Gerät: m: -122,88 ppm
Schritt 3: Einführung einer N-Methyl-Gruppe
In gemäß Schritt 2 hergestellte 1-(Fluor-phenyl)-2-aminopropane kann in einem Folgeschritt eine Methylgruppe eingeführt werden. Dabei kann insbesondere wie folgt vorgegangen werden: 0,1 mol 1-(3,4-Difluorphenyl)-2-aminopropan-hydrochlorid wird in Wasser gelöst. Die Lösung wird mit Natronlauge basisch gemacht, dreimal mit Diethylether extrahiert und die vereinigten Extrakte über festem Kaliumhydroxid getrocknet. Die Lösung wird vom Trockenmittel dekantiert und der Äther im Vakuum entfernt. Das zurückbleibende Öl wird in Ameisensäuremethylester aufgenommen und bei 20 bar H2-Druck und 70 0C über Nacht im Autoklaven gerührt. Nach Entspannen wird die Lösung eingeengt, mit Tetra- hydrofuran aufgenommen und auf 0,1 mol (3,8 g) Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran getropft und für 24 h bei 45 0C gerührt. Dann wird mit 4 ml Wasser, 4 ml 15%iger Natronlauge und 12 ml Wasser hydrolysiert. Vom ausgefallenen Aluminiumhydroxid wird abfiltriert und das Aluminiumhydroxid mit Diethy- lether dreimal gewaschen. Aus den vereinigten Etherphasen wird das Lösemittel im Vakuum entfernt und der Rückstand in der gerade ausreichenden Menge verdünnter Salzsäure aufgenommen. Diese Lösung wird mit Essigsäureethylester zweimal extrahiert, danach zweimal mit Diethylether, die Extrakte werden verworfen. Die wässrige Lösung wird mit Natriumhydroxid basisch gemacht und dreimal mit Diethylether extrahiert. Die vereinigten Etherex- trakte werden mit Salzsäure unter starkem Rühren versetzt, bis die Emulsion neutral reagiert. Die Lösemittel werden im Vakuum entfernt und der getrocknete Rückstand aus Essigsäureethylester umkristallisiert. Die Ausbeute betrug in der Regel ca. 80 %.
Die Daten einer so hergestellten Verbindung:
1-(3,4-Difluorphenyl)-2-methylaminopropan-hydrochlorid:
1H-NMR in d6-DMSO auf 400 MHz-Gerät: CH3 d: 1 ,10 ppm (3J = 6,2 Hz) CH3 s: 2,53 ppm CH2 dd: 2,70 ppm (2J = 13,5, 3J = 10,0 Hz), dd: 3,17 ppm (2J = 13,5, 3J = 4,2 Hz) CH m: 3,37 ppm
Ph m 1 H: 7,13 ppm, m 2H: 7,39 ppm; NH2 brd: 9,20 ppm
19F(1H)-NMR in d6-DMSO auf 400 MHz-Gerät: d: -138,75 ppm (3J = 22,1 Hz), d: -141 ,60 ppm (3J = 22,1 Hz)
Schritt 3 (alternativ): Einführung einer N-Ethyl-Gruppe
In gemäß Schritt 2 hergestellte 1-(Fluor-phenyl)-2-aminopropane kann alternativ zu Schritt 3 in einem Folgeschritt auch eine Ethyl- gruppe eingeführt werden. Dabei kann wie folgt vorgegangen wer- den:
0,1 mol 1-(3,4-Difluorphenyl)-2-aminopropan-hydrochlorid wird analog zu Schritt 3 in die freie Base überführt. Die vom Kaliumhydroxid dekantierte etherische Lösung wird mit 0,1 mol (7,91 g, 8,1 ml) Pyridin versetzt. Unter Eiskühlung wird nun portionsweise mit 0,1 mol (10,2 g, 9,5 ml) Acetanhydrid versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach erfolgter Reaktion wird dreimal mit 2n Salzsäure, einmal mit Kaliumhydrogencarbonatlösung, dreimal mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird in Tetra hydrofu ran aufgenommen und wie in
Schritt 3 mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert und aufgearbeitet. Die Ausbeute betrug auch hier in der Regel ca. 80 %
Die Daten einer so hergestellten Verbindung:
1-(3,4-Difluorphenyl)-2-ethylaminopropan-hydrochlorid (entspricht Verbindung III): 1H-NMR in dβ-DMSO auf 400 MHz-Gerät: CH3 d: 1 , 12 ppm (3J = 6,3 Hz) CH3 t: 1 ,26 ppm (3J = 7,0 Hz) CH2 m: 2,98 ppm CH2 dd: 2,70 ppm (2J = 13, 3J = 10 Hz), dd: 3,28 ppm (2J = 13, 3J =
3 Hz)
CH m: 3,40 ppm
Ph m 1 H: 7,13 ppm, m 2H: 7,39 ppm; NH2 brd: 9,32 ppm
19F(1H)-NMR in d6-DMSO auf 400 MHz-Gerät: d: -138,75 ppm (3J = 22,4 Hz), d: -141 ,63 ppm (3J = 22,4 Hz)
(2) Ein weiterer besonders bevorzugter Weg zur Herstellung erfin- dungsgemäßer Amphetamine oder Amphetaminderivate geht von substituierten Benzolen aus. Nachstehend wird die Synthese von
1-(2,5-Difluorphenyl)-2-aminopropan-methansulfonat aus 1 ,4-Di- fluorbenzol und Alaninhydrochlorid beschrieben:
48 mmol (6,0 g) Alaninhydrochlorid und 48 mmol (11 g) Anti- mon(lll)chlorid werden bei 70 0C unter Argon aufgeschmolzen und mit 48 mmol (10 g) Phosphorpentachlorid versetzt. Es entwickelt sich HCI-Gas. Nach 30 Minuten wird das gebildete Phosphoro- xychlorid durch Evakuieren entfernt. Zur zurückbleibenden Schmelze werden 48 mmol (5,48 g, 5,0 ml) 1 ,4-Difluorbenzol und
150 mmol (20,0 g) Aluminiumchlorid zugegeben. Danach wird 24 Stunden bei 70 0C gerührt. Die schwarze Reaktionslösung wird noch warm in eine -10 0C kalte Lösung aus 0,9 mol (50,4 g) Kaliumhydroxid und 105 mmol (4,0 g) Natriumborhydrid in 200 ml Wasser eingerührt. Die alkalische Lösung, die suspendiertes Antimon enthält, wird für 30 Minuten auf 40 0C erwärmt und dann in 400 ml 3n Salzsäure geschüttet (starkes Schäumen), vom ausgefallenem Antimon abfiltriert und dreimal mit Diethylether ausge- schüttelt. Die wässrige Phase wird mit Kaliumhydroxid stark alkalisch gemacht und dreimal mit Diethylether extrahiert. Die vereinigten Diethyletherphasen werden über Kaliumhydroxid getrocknet. Die vom Trockenmittel dekantierte Etherphase wird mit Methansul- fonsäure neutralisiert und das ausgefallene 1-(2,5-Difluorphenyl)-
1-hydroxy-2-aminopropan-methansulfonat abfiltriert. Dieses Me- thansulfonat wird in 30 ml Methansulfonsäure bei 90 0C und 1 bar mit 2 g 10 % Pd/C als Katalysator über Nacht hydriert. Zur Aufarbeitung wird mit 200 ml Wasser verdünnt, der pH mit Natrium- hydroxid auf 3 gebracht und dreimal mit Diethylether extrahiert.
Anschließend wird die wässrige Phase stark alkalisch gemacht, dreimal mit Ether extrahiert und die vereinigten Etherphasen wie oben auf das 1-(2,5-Difluorphenyl)-2-aminopropan-methansulfonat aufgearbeitet. Nach Umkristallisieren aus Essigsäureethylester, der wenig Ethanol enthält, erhält man 4,7 g (37 % d.Th.)
Die Daten des erhaltenen 1-(2,5-Difluorphenyl)-2-aminopropan- methansulfonats:
1H-NMR in d6-DMSO auf 400 MHz-Gerät:
CH3 d: 1 ,11 ppm (3J = 6,5 Hz)
CH3 s: 2,35 ppm
CH2 dd: 2,76 ppm (2J = 13,6, 3J = 8,7 Hz), dd: 3,96 ppm (2J = 13,6,
3J = 5,5 Hz) CH m: 3,44 ppm
Ph m 1 H: 7,23 ppm, m 2H: 7,35 ppm;
NH2 brd: 7,94 ppm
19F-NMR in d6-DMSO auf 400 MHz-Gerät: m: -118,7 ppm, m: -123,2 ppm
Der Einsatz von enantiomerenreinem Alanin ergibt bei dieser Synthese ein optisch aktives Produkt. So ergibt L-Alanin S-(+)-1-(2,5- Difluorphenyl)-2-aminopropan-methansulfonat. Entsprechend ergibt D-Alanin das (R)-Isomer.
(3) Eine weitere besonders bevorzugte Synthese eines erfindungs- gemäßen Amphetamins, ausgehend von einem substituierten
Benzol, findet sich nachstehend:
Herstellung von 1-(3,4-Difluorphenyl)-2-aminopropan-hydrochlorid aus 1 ,2-Difluorbenzol und N-Phthaloylalanin.
50 mmol (10,96 g) Phthaloylalanin (A. K. Böse, F. Greer, CC. Price, J. Org. Chem, 1958 (23), 1335-1337, M.S.F. Lie Ken Jie, H.B Lao, D.W.Y. Leung, Lipids, 1990 (25), 260-264) werden in 60 ml CH2CI2 aufgeschlämmt und unter Eiskühlung mit 50 mmol (10,41 g) Phosphorpentachlorid versetzt. Nach wenigen Minuten entsteht eine klare Lösung, die für 1 Stunde gerührt wird. Danach wird das Lösemittel und gebildetes Phosphoroxychlorid im Vakuum vollständig entfernt. Danach wird mit 60 mmol (6,85 g, 6,2 ml) 1 ,2-Difluorbenzol und 52,5 mmol (12 g) sublimiertem Anti- mon(lll)chlorid versetzt und auf 40 0C erwärmt. Es entsteht eine leicht gelbliche Lösung. Die warme Lösung wird mit 105 mmol (14 g) Aluminiumchlorid in 2 Portionen versetzt. Danach wird 3 h bei 65°C gerührt. Meist kristallisiert die Mischung während dieser Zeit. Man lässt auf Raumtemperatur abkühlen und versetzt mit 100ml Dichlormethan. Nachdem sich alles gelöst hat wird die Lösung zu
200 ml kalter 4-molarer Salzsäure geschüttet. Die Methylenchloridphase wird dreimal mit 2-molarer Salzsäure, zweimal mit Wasser gewaschen und über Nacht mit einer Kaliumhydrogencarbo- natlösung gerührt. Nach Abtrennen der wässrigen Phase wird dreimal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhält 1-(3,4-Difluorphenyl)-2- phthaloylaminopropan als bräunliches Öl, das etwa 12 % 1-(2,3- Difluorphenyl)-2-phthaloylaminopropan enthält, in nahezu quantitativer Ausbeute. Durch fraktionierte Kristallisation, zuerst tativer Ausbeute. Durch fraktionierte Kristallisation, zuerst aus I- sopropanol, dann zweimal aus Methyl-t-Buthylether erhält man reines 1-(3,4-Difluorphenyl)-2-phthaloylaminopropan in ca. 70 % Ausbeute. Diese Verbindung kann analog J. O. Osby, M. G. Martin, B. Ganem, Tetrahedron Letters, 1984 (25), 2093-2096 mit NaBH4 in Isopropanol/Wasser und anschließend Essigsäure in 1-(3,4- Difluorphenyl)-1-hydroxy-2-aminopropan gespalten werden. Das Methansulfonat dieser Verbindung kann wie in (3) angegeben in Methansulfonsäure bei 90 0C hydriert und als Hydrochlorid gerei- nigt werden. Man erhält 1-(3,4-Difluorphenyl)-2-aminopropan- hydrochlorid in 55 % Ausbeute bezogen auf eingesetztes Alanin.
Die Daten dieser Verbindung wurden bereits vorstehend angegeben.
Bei Einsatz von L-Alanin erhält man enantiomerenreines (S)-1- (3,4-Difluorphenyl)-2-aminopropan-hydrochlorid. Entsprechend ergibt D-Alanin das (R)-Isomer.
(4) Ursächlich für eine Parkinson-Erkrankung beim Menschen ist eine Degeneration dopaminerger Neurone. Infolgedessen ergibt sich eine Verarmung an Dopamin in den Basalganglien des Gehirns (Dopamin-Unterfunktion).
Potentiell geeignete Wirkstoffe für eine Behandlung der Parkinson-
Erkrankung lassen sich im Tiermodell untersuchen. Zweckmäßigerweise lässt sich in einem solchen Tiermodell der Parkinson- Erkrankung eine verminderte funktionelle Dopaminaktivität erreichen, indem Dopamin-Rezeptoren blockiert werden oder indem dopaminerge Neurone zerstört werden.
Im Folgenden wurden Ratten (Sprague-Dawley Ratten; Charles- River, Sulzfeld, Deutschland) als Tiermodell etabliert. Bei der HaI- tung der Ratten wurden konstante, reproduzierbare Bedingungen eingehalten. Die Sprague-Dawley Ratten wurden mit einem Gewicht von etwa 220 bis 300 g im Experiment eingesetzt. Die Ratten wurden in Gruppen gehalten. Es wurde ein Lichtzyklus von 12:12 Stunden eingehalten (eingeschaltetes Licht von 07:00 bis
19:00 Uhr). Alle Ratten waren zwei Wochen vor den Experimenten im gleichen Raum untergebracht. Wasser stand ad libitum zur Verfügung, Standard-Tierfutter wurde einmal täglich in einer Menge von 12 g pro Tier ausgegeben. Alle Experimente wurden zwischen 09:00 und 17:00 Uhr durchgeführt und waren in Übereinstimmung mit internationalen ethischen Standards und dem deutschen Tierschutzgesetz. Eine Genehmigung der Tierschutzkommission, Regierungspräsidium Tübingen, ZP 5/01 , lag vor.
(4a) Einfluss eines fluorsubstituierten Amphetamins oder Amphetamin- derivats auf Parkinson-Symptome bei den Sprague-Dawley Ratten.
Eine durch Haloperidol induzierte Katalepsie wird hierin als ein Modell für Parkinsonismus verwendet. Bei dem Haloperidol handelt es sich um ein Dopamin-Rezeptor-blockierendes Medikament. Die auf solche Weise induzierte Katalepsie umfasst Akinesie und Rigor. Das Haloperidol-Modell ist durch alle bekannten klinisch effektiven Anti-Parkinson-Medikamente, wie oben beschrieben, be- handelbar.
Eine Dopaminhypofunktion und die in Folge auftretenden Parkinson-Symptome wurden folgendermaßen ausgelöst.
Kontrollgruppe:
Das Haloperidol (Haldol, Janssen ®, Deutschland) wurde mit einer Phosphat-gepufferten Kochsalzlösung (phosphate buffered saline, PBS; Sigma, Deisenhofen, Deutschland) auf eine Konzentration von 0,5 mg pro ml verdünnt. Zwölf Ratten erhielten jeweils eine intraperitoneale (i.p.) Injektion dieser Lösung mit einer absoluten Menge des Haloperidols von 0,5 mg pro Kilogramm Körpergewicht und eine Injektion mit PBS.
Testgruppe:
Zwölf weitere Ratten wurden gleichermaßen behandelt, erhielten aber statt der PBS-Injektion ein in PBS gelöstes fluorsubstituiertes
Amphetaminderivat 1-(3,4-difluorphenyl)-2-(N-ethylamino)-propan (Formel III). Eine quantitative Erfassung von Akinesie und Rigor im Katalepsietest nach Schmidt et al. (Werner J. Schmidt, Andreas Mayerhofer, Anja Meyer, Karl-A. Kovar, „Ecstasy counteracts cata- lepsy in rats, an anti-parkinsonian effect?", Neuroscience Letters
330 (2002) 251-254) ergab, dass bei der Testgruppe Akinesie und Rigor signifikant weniger ausgeprägt waren als bei der Kontrollgruppe.
In Fig. 1 sind die Ergebnisse der Abstiegstests anschaulich dargestellt. Es zeigte sich, dass die Katalepsie bei Ratten nach Behandlung mit Haloperidol (HALO1 0,5mg/kg), gefolgt von einer Injektion PBS (Vehikelkontrolle) mit einer Abstiegslatenz von etwa 130 Sekunden deutlich ausgeprägt war. Die Abstiegslatenz von mit MDMA (5 mg/kg) behandelten Ratten war mit etwa 30 Sekunden sehr viel geringer, wurde aber noch von den mit 1-(3,4-Difluor- phenyl)-2-(N-ethylamino)-propan (fMDE, Formel (IM), 5 mg/kg) behandelten Ratten noch etwas unterschritten.
Mit erfindungsgemäßen Verbindungen gemäß den Formeln IV, V,
VI, VII oder VIII wurden ähnliche Ergebnisse erzielt. (4b) Wirkung eines fluorsubstituierten Amphetamins oder Ampheta- minderivats auf Dyskinesie.
24 Ratten wurden in tiefe Narkose versetzt. Eine Hirnhälfte der Ratten wurde jeweils mit dem Neurotoxin 6-Hydroxy-Dopamin behandelt, das dopaminerge Neuronen in dieser Gehirnhälfte zerstörte. Auf der Körperseite, welche kontralateral zur lädierten Hirnhälfte ist, zeigten so behandelte Tiere eine Parkinson- Symptomatik (Hemi-Parkinson). Anschließend wurden die Tiere für fünfundzwanzig Tage zweimal täglich mit einem Anti¬
Parkinson-Medikament intraperitoneal behandelt. Dabei handelte es sich um L-DOPA-methylester in einer Menge von 10 mg pro kg Körpergewicht mit Benserazid in einer Menge von 7,5 mg pro kg Körpergewicht (Sigma, Deisenhofen, Deutschland). Unter dieser Behandlung entwickelten die Ratten Dyskinesien der kontralateralen Vorderpfote.
Kontrollgruppe:
Unter Weiterführung dieser Behandlung wurden zwölf der vierundzwanzig Ratten zusätzlich mit PBS behandelt.
Testgruppe:
Die anderen zwölf Ratten wurden zusätzlich mit einem fluorierten
Amphetaminderivat 1-(3,4-Difluorphenyl)-2-(N-ethylamino)-propan (Formel III) behandelt.
Eine quantitative Erfassung ergab eine signifikant verminderte Ausprägung der Dyskinesien bei der Testgruppe.
In Fig. 2 sind die Ergebnisse für die Behandlung anschaulich dargestellt. Eine Dyskinesie-Quantifizierung (AIM = abnormal involun- tary movements) wurde an fünf aufeinanderfolgenden Tagen bei der Kontrollgruppe vorgenommen. Die hemiparkinsonoiden, chronisch L-DOPA-vorbehandelten Ratten wurden nach der Behandlung mit dem Anti-Parkinsonmittel (L-DOPA-methylester mit Ben- serazid (10 + 7,5 mg/kg)) einer Injektion mit PBS als Vehikelkontrolle unterzogen. Im Vergleich dazu wurde die Dyskinesie- Quantifizierung der Testgruppe, d.h. der zusätzlich mit 1-(3,4- Difluorphenyl)-2-(N-ethylamino)-propan (Formel (III), fMDE, 5 mg/kg) behandelten Tiere, beobachtet. Die Messungen wurden jeweils 60 Minuten nach Behandlung der Tiere aufgenommen. Es zeigte sich, dass die Anzahl der AIM pro 4 min der Tiere durch die Behandlung mit dem fMDE nahezu halbiert werden konnte. Die Wirkung zeigte sich bereits am ersten Tag der fMDE-Gabe. Nach Abschluss des Experiments wurden die Tiere geopfert.
Es wurden weitergehend Untersuchungen zum Suchtpotential der erfindungsgemäßen Amphetamine und Amphetaminderivate durchgeführt. In sogenannten Platzpräferenzversuchen (conditio- ned place preference experiments) wurde das Suchtpotential mit einer täglichen Dosis von 5 mg pro kg Körpergewicht an den
Sprague-Dawley Ratten untersucht. Solche dem Fachmann bekannten Tests werden inzwischen beispielsweise standardmäßig von der U.S.-amerikanischen Arzneimittelzulassungsbehörde, „Food and Drug Administration" (FDA), für Schmerzmittel gefor- dert. Die Tiere zeigten in den bisherigen Untersuchungen kein Anzeichen eines Suchtverhaltens.
Mit erfindungsgemäßen Verbindungen gemäß den Formeln IV, V, VI, VII oder VIII wurden ähnliche Ergebnisse erzielt.

Claims

Patentansprüche
1. Fluorsubstituiertes Amphetamin oder Amphetaminderivat mit der Formel (I)
?1
Ph' ~R2
CH3
(I), wobei
a) mindestens einer der Reste R1 oder R2 von H verschieden ist und Ph ein Phenyl-Ring ist, welcher an mindestens einer Position mit Fluor substituiert ist
oder
b) die Reste R1 und R2 unabhängig voneinander H oder von H verschieden sind und Ph ein Phenyl-Ring ist, welcher mindestens an drei Positionen mit Fluor substituiert ist
oder
c) die Reste R1 und R2 unabhängig voneinander H oder von H verschieden sind und Ph ein Phenyl-Ring ist, welcher mindestens an einer Position mit Fluor substituiert ist und mindestens an einer weiteren Position einen von H verschiedenen Substituenten aufweist.
2. Amphetamin oder Amphetaminderivat nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei den von H verschiedenen Resten um Alkylgruppen handelt, insbesondere um Alkylgruppen mit ein bis zehn Kohlenstoffatomen, besonders bevorzugt um Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Heptyl- oder Octylgruppen.
3. Amphetamin oder Amphetaminderivat nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei dem mindestens einen von H verschiedenen Substituenten am Phenylring um eine Al- kylgruppe handelt, insbesondere um eine Alkylgruppe mit ein bis zehn Kohlenstoffatomen, besonders bevorzugt um eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Heptyl- oder Octylgruppe.
4. Amphetamin oder Amphetaminderivat nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass der Phenyl-Ring die Formel (II) aufweist,
(II),
wobei mindestens zwei der Substituenten R3 bis R7, insbesondere mindestens R4 und R5, Fluor sind und und mindestens einer der Reste R1 oder R2 von H verschieden ist.
5. Amphetamin oder Amphetaminderivat nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der Rest R1 und/oder der Rest R2 eine Ethyl-Gruppe ist, insbesondere einer der beiden Reste eine Ethyl-Gruppe und der andere H ist.
6. Amphetamin oder Amphetaminderivat nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass es die Formel (IM) aufweist
(III).
7. Amphetamin oder Amphetaminderivat nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass der Phenyl-Ring die Formel (II) aufweist,
(II),
wobei mindestens drei von R3 bis R7 Fluor sind, einer der Reste R1 oder R2 gleich H ist und der andere gleich H oder von H verschieden, insbesondere eine Alkylgruppe, ist.
8. Amphetamin oder Amphetaminderivat nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass die Reste R1 und R2 gleich H sind.
9. Amphetamin oder Amphetaminderivat nach einem der Ansprüche 7 oder 8, dadurch gekennzeichnet, dass das Amphetamin oder Amphetaminderivat die Formel (IV) aufweist
(IV).
10. Amphetamin oder Amphetaminderivat nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass der Phenyl-Ring die Formel (II) aufweist
(H),
wobei mindestens einer der Substituenten R3 bis R7 Fluor und mindestens ein weiterer eine Alkylgruppe ist.
11. Amphetamin oder Amphetaminderivat nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass mindestens R4 Fluor und mindestens R5 eine Alkylgruppe oder mindestens R5 Fluor und mindestens R4 eine Alkylgruppe ist.
12. Amphetamin oder Amphetaminderivat nach einem der Ansprüche 10 oder 11 , dadurch gekennzeichnet, dass die mindestens eine Alkylgruppe eine Methyl-Gruppe ist.
13. Amphetamin oder Amphetaminderivat nach einem der Ansprüche 10 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass einer der Reste R1 oder R2 gleich H ist und der andere gleich H ist oder von H verschieden, insbesondere eine Alkylgruppe, ist.
14. Amphetamin oder Amphetaminderivat nach einem der Ansprüche 10 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass die Reste R1 und R2 gleich H sind.
15. Amphetamin oder Amphetaminderivat nach Anspruch 15, wobei es die Formel (V) oder (VI) aufweist
(V)
(VI).
16. Verwendung eines fluorsubstituierten Amphetamins oder Amphe- taminderivats als Arzneimittel, insbesondere zur Behandlung neurologischer Erkrankungen, deren Folgen und/oder zur Behandlung von Nebenwirkungen einer Therapie neurologischer Erkrankungen.
17. Verwendung eines fluorsubstituierten Amphetamins oder Amphe- taminderivats zur Herstellung eines Arzneimittels, insbesondere eines Arzneimittels zur Behandlung neurologischer Erkrankungen, deren Folgen und/oder zur Behandlung von Nebenwirkungen einer Therapie neurologischer Erkrankungen.
18. Verwendung nach Anspruch 16 oder 17, dadurch gekennzeichnet, dass das Amphetamin oder Amphetaminderivat einen Phenyl- Ring aufweist, der an mindestens einer Position mit Fluor substituiert ist.
19. Verwendung nach einem der Ansprüche 16 bis 18, dadurch gekennzeichnet, dass das Amphetamin oder Amphetaminderivat einen Phenyl-Ring aufweist, der an mindestens einer Position mit Fluor substituiert ist und an mindestens einer weiteren Position einen von H verschiedenen Substituenten, insbesondere eine Al- kylgruppe, aufweist.
20. Verwendung nach einem der Ansprüche 16 bis 19 dadurch gekennzeichnet, dass das Amphetamin oder Amphetaminderivat am Stickstoff mindestens einen von H verschiedenen Rest, insbesondere eine Alkylgruppe, aufweist.
21. Verwendung nach einem der Ansprüche 16 bis 20, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei dem fluorsubstituierten Amphetamin oder Amphetaminderivat um eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 15 handelt.
22. Verwendung nach einem der Ansprüche 16 bis 20, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei dem fluorsubstituierten Amphetamin oder Amphetaminderivat um eine Verbindung gemäß einer der Formeln (VII) oder (VIII) handelt.
(VII)
23. Verwendung nach einem der Ansprüche 16 bis 22, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei den neurologischen Erkrankungen um Parkinson-Erkrankungen handelt, insbesondere um idiopathische Parkinson-Erkrankungen.
24. Verwendung nach einem der Ansprüche 16 bis 23, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei den Folgen und/oder Nebenwirkungen um Bewegungsstörungen handelt.
25. Verwendung nach einem der Ansprüche 16 bis 24, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei der Therapie um eine medikamentöse Therapie handelt, insbesondere mit mindestens einem AntiParkinson-Wirkstoff, der insbesondere aus der Gruppe mit Dopa- minvorläufern, Decarboxylase-Inhibitoren, Dopamin Agonisten, sämtlichen Wirkstoffen, die über eine Stimulation der Dopaminre- zeptoren wirken, Inhibitoren der Catechol-O-methyl-transferase (COMT), Inhibitoren der Monoaminoxidase (MAO) und Antagonisten von Acetylcholin oder N-Methyl-D-aspartat-(NMDA)-Rezepto- ren ausgewählt ist.
26. Verwendung nach einem der Ansprüche 16 bis 25, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei den Folgen und/oder Nebenwirkungen um Parkinson-Symptome, insbesondere um multiple System-Atrophien und/oder dystonische Syndrome und/oder dyskine- tische Syndrome und/oder Tremor, handelt.
27. Verwendung nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, dass der mindestens eine Anti-Parkinson-Wirkstoff L-DOPA ist.
28. Verwendung nach einem der Ansprüche 16 bis 27, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei den Nebenwirkungen um L-DOPA- induzierte Nebenwirkungen, insbesondere um eine L-DOPA- induzierte Dyskinesie, handelt.
29. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend als Wirkstoff mindestens ein fluorsubstituiertes Amphetamin oder Amphetamin- derivat.
30. Zusammensetzung nach Anspruch 29, dadurch gekennzeichnet, dass sie mindestens einen pharmazeutisch verträglichen Träger umfasst.
31. Zusammensetzung nach Anspruch 29 oder 30, dadurch gekennzeichnet, dass sie neben dem mindestens einen fluorsubstituierten Amphetamin oder Amphetaminderivat mindestens einen AntiParkinson-Wirkstoff umfasst, insbesondere mindestens einen Wirkstoff aus der Gruppe mit Dopaminvorläufern, Decarboxylase- Inhibitoren, Dopamin Agonisten, sämtlichen Wirkstoffen, die über eine Stimulation der Dopaminrezeptoren wirken, Inhibitoren der Catechol-O-methyl-transferase (COMT), Inhibitoren der Monoaminoxidase (MAO) und Antagonisten von N-Methyl-D-aspartat- (NMDA)-Rezeptoren.
32. Zusammensetzung nach Anspruch 31 dadurch gekennzeichnet, dass der mindestens eine Anti-Parkinson- Wirkstoff L-DOPA ist.
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