DD283374A5 - Verfahren zur herstellung von 2-hydroxy-3-phenoxypropylaminoverbindungen - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I bei dem beispielsweise eine Verbindung der Formel (III) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel * worin die Substituenten die oben genannte Bedeutung haben, umgesetzt wird. Die durch das erfindungsgemaesze Verfahren hergestellten Verbindungen eignen sich zur Behandlung von Fettsucht und verwandten Erkrankungen. Formel{chemische Verbindungen; Verfahren; Herstellung; thermogenische Wirkung; medizinische Behandlung; Behandlung von Fettsucht; 2 Hydroxy-3-phenoxypropylaminoverbindungen; Amide}

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung Die Erfindung wird auf dem Gebiet der Chemie und insbesondere in der medizinischen Chemie angewandt. Charakteristik des bekannten Standes der Technik

In der EP A 140.243 wird eine Reihe von Phenoxyessigsäure-Derivaten beschrieben, von denen behauptet wird, daß sie bei der Behandlung der Fettsucht von Wert sind. Von uns wurde nun entdeckt, daß unerwarteterweise die erfindungsgemäßen Amide signifikante thermogene Eigenschaften bei Dosierungen aufweisen, die eine relativ geringe Stimulierung der Herztätigkeit und/oder andere Nebenwirkungen bewirken. Es ist allgemein anerkannt, daß die Selektivität der thermogenen Wirkung eine wesentliche Voraussetzung für ein geeignetes therapeutisches Mittel bei der Behandlung von z. B. der Fettsucht und verwandter Erkrankungen ist. Weiterhin wird allgemein anerkannt, daß eine weitere wichtige Voraussetzung für ein geeignetes therapeutisches Mittel die ist, in der Lage zu sein, biologisch ausreichend zur Verfügung zu stehen, insbesondere nach der oralen Verabreichung.

Ziel der Erfindung

Die durch das erfindungsgemäße Verfahren hergestellten Verbindungen weisen dahingehend Vorteile auf, daß sie eine geeignete Wirkungsdauer besitzen; insbesondere weisen die Verbindungen nach der oralen Verabreichung in einer geeigneten pharmazeutischen Rezeptierung Stabilität im Darmsystem auf (aus dem sie in den Blutkreislauf absorbiert werden), wodurch höhere Konzentrationen im Blutkrf islauf möglich werden. Es ist klar, daß je angepaßter die biologische Verfügbarkeit und/oder die Wirkungsdauer sind, desto geringer die Notwendigkeit besteht, häufige Dosen zu verabreichen und desto unwahrscheinlicher die Möglichkeit des Auftretens unerwünschter Nebenwirkungen vorhanden ist. Durch Verabreichung der erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen an warmblütige Tiere wird ein thermogener Effekt hervorgerufen, d. h. die Thermogenese wird stimuliert und die Verabreichung dieser Verbindungen ist daher z. B. bei der Behandlung der Fettsucht und verwandter Erkrankungen wie der Fettleibigkeit beim Einsetzen der Diabetes bei Erwachsenen von Nutzen.

Darlegung des Wesens der Erfindung Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein geeignetes Herstellungsverfahren für die genannten Verbindungen

bereitzustellen.

Demzufolge werden durch diese Erfindung Verbindungen der Formel (I) zur Verfügung gestellt:

CONR²R³

worin R¹ Wasserstoff, Fluor oder Chlor bedeutet,

R² Wasserstoff, eine C,-C_e-Alkyl- oder eine Cj-Cg-Alkenylgruppe darstellt, wobei jede dieser Gruppen gegebenenfalls durch Hydroxyl·, Ci_4-Alkoxy-, Phenoxy-, Carbamoyl-, C^-Alkylcarbamoyl-, Di-C^-Alkylcarbamoyl-, Pyridyl-, Phenyl- oder Chlorphenylgruppen substituiert ist, oder R² eine Cj^-Alkinyl-, Cj-₆-Cycloalkylgruppe oder eine Phenylgruppe, die gegebenenfalls durch Halogene, C_M-Alkyl-, Ci^-Alkoxy-.Trifiuormethyl-, Cyan- oder Nitrogruppen substituiert ist, dargestellt, R³ Wasserstoff, eine C^-Alkylgruppe oder eine Gruppe OR⁴ bedeutet, worin R⁴ Wasserstoff, eine gegebenenfalls durch Hydroxyl- oder C,_4-Alkoxygruppen substituierte C,_$-Alkylgruppe, eine gegebenenfalls durch Hydroxyl- oder Ci_«- Alkoxygruppen substituierte C_M-Alkenylgruppe bedeutet oder worin R⁴ eine C3__e-Alkinyl-, Phenyl-, Naphthyl-, Phenyl-C,_,-alkyl- oder Naphthyl-Ci-4-alkylgruppe bodeutet.

oder worin R² und R³ zusammen eine C^-Methylenkette bilden (in der eine Methylengruppierung gegebenenfalls durch

Sauerstoff oder Schwefel ersetzt sein kann, wobei diese Gruppe wenigstens zwei Kohlenstoffatome vom Stickstoffatom der NR²R³-Gruppierung entfernt angeordnet ist), in der zwei benachbarte Mothyleneinheiten gegebenenfalls durch zwei Kohlenstoffatome eines Benzenringes ersetzt sein können, der an diese C^-Methylenkette kondensiert ist und der

gegebenenfalls durch Halogene, C,„,-Alkyl-, C,_»-Alkoxy-, Trifluormethyl-, Cyan- oder Nitrogruppen substituiert ist, oder R² und

R⁴ bilden zusammen eine C^-Methylenkette,

oder pharmazeutisch geeignete Salze davon.

In einer Ausführungsform der Erfindung weisen R¹ und R³ die Bedeutung auf, wie sie oben definiert worden ist und R² stellt Wasserstoff, eine C,-e-Alkyl- oder C^g-Alkenylgruppe dar, wobei jeder dieser Gruppen gegebenenfalls durch Hydroxyl-, Ci_-4- Alkoxv-, Phenoxy-, Carbamoyl-, Phenyl- oder Chlorphenylgruppen substituiert ist, oder R² bedeutet eins C_M-Alkinyl-, C₃_₆- Cycloalkylgruppe oder eine Phenylgruppe, die gegebenenfalls durch Halogene, C,_4-Alkyl-, C₍_4-Alkoxy-, Trifluormethyl-, Cyan-

oder Nitrogruppen substituiert ist, oder R² ist an R³ oder R⁴ gebunden, wie es hierin weiter oben bereits definiert worden ist.

R' stellt Wasserstoff, Chlor oder Fluor dar. Vorzugsweise bedeutet R¹ Wasserstoff. Der Substituent -OCH₂CONR²R³ in den Verbindungen der Formel (I) befindet sich im allgemeinen in der meta- oder para-Stellung

des Phenylringes bezogen auf den Phenoxypropylaminoethyl-Substituenten. Vorzugsweise befinden sich die Substituenten in der para-Stellung zueinander.

In einer weiteren Ausführungsform ist der Substituent R² eine Ct^-Alkylgruppe, z. B. eine Methyl-, Ethyl-, Isopropyl-, n-Propyi-, Butyl-, Pentyl- oder Hexylgruppe, oder R² ist eine C₃_₆-Alkenylgruppe, z. B. eine Allylgruppe. Wenn R² eine C,__e-Alkyl- oder C^-Alkenylgruppe darstellt, sind Substituenten, die gegebenenfalls daran gebunden sein können, unter anderen Hydroxyl-, C,_4-Alkoxygruppen, z. B. Methoxy-, Ethoxy- und Phenylgruppen. V/eitere, gegebenenfalls an R² gebundene Substituenten,

wenn R² eine C,_<j-Alkyl- oder eine Cj__e-Alkenylgruppe ist, sind unter anderen Carbamoyl-, C^-Alkylcarbamoylgruppen, z. B.

Methylcarbamoylgruppen, Di-C,-e-alkyl-carbamoylgruppen, z.B. Dimethylcarbamoylgruppen, und Pyridylgruppen. Ein Beispiel für R², wenn dieser Substituent eine C^-Alkinylgruppe darstellt, ist eine Propinylgruppe. R² kann weiterhin eine C^e-Cycloalkylgruppe darstellen, z.B. eine Cyclopropyl-, Cyclobutyl- oder Cyclopentylgruppe. Wenn R² eine Phenylgruppe bedeutet, sind Substituenten gegebenenfalls Halogene, z. B. Brom, Chlor oder Fluor, C,_,- Alkylgruppen,z. B. Methyl- und Ethylgruppen, C^-Alkoxygruppen,z. B. Methoxy- und Ethoxygruppen,Triflurmethyl-, Cyan- und Nitrogruppen. In einer Ausführungsform ist R³ Wasserstoff oder eine C^-Alkylgruppe, z. B. eine Methyl- oder Ethylgruppe. In einer weiteren Ausführungsform stellt R³ eine Gruppe-OR⁴ dar, wodurch eine Hydroxamsäure oder ein Derivat davon gebildet

wird. Vorzugsweise ist R⁴ Wasserstoff, eine C^-Alkylgruppe, die gegebenenfalls durch Hydroxylgruppen substituiert ist, oder eine C^-Alkoxygruppe, z. B. eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Butyl-, 2-Hydroxyethyl-, 3-Hydroxypropyl-, 2-Methoxyethyl- oder 2-Ethoxyethylgruppe, oder R⁴ stellt eine C₃.₆-Alkenylgruppe dar, die gegebenenfalls durch Hydroxylgruppen oder C,_₄-

Alkoxygruppen substituiert ist, z. B. eine Allylgruppe, oder eine C^-Alkinylgruppe, z. B. eine Propinylgruppe. Insbesondere

bedeutet R⁴ Wasserstoff oder eine C^-Alkylgruppe.

In einer weiteren Ausführungsform bilden R² und R³ zusammen eine C₄__rMethylenkette, so daß sie zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 8gliedrigen, heterocyclischen Ring bilden. Gegebenenfalls ist eine Methylengruppe der Kette durch Sauerstoff oder Schwefel ersetzt. So kann z. B. -NR²R³ ein Pyrrolidino-, Piperidino-, Hexahydroazepino-, Morpholino- oder Thiamorpholinoradikal darstellen. Zwei beliebige benachbarte Methylengruppen der Kette können gegebenenfalls durch zwei Kohlenstoffatome eines Benzenringes ersetzt sein, der an die Kette kondensiert ist, und

dieser Benzenring kann gegebenenfalls durch Halogen, z. B. Chlor, Fluor oder Brom, C,_4-Alkylgruppen, z. B. Methyl-, Ethyl- oder

Propylgruppen, C,^-Alkoxygruppen, z. B. Methoxy- oder Ethoxygruppen, Trifluormethyl·, Cyan- oder Nitrogruppen substituiert In einer weiteren Ausführungsform stellen R² und R⁴ zusammen eine C^-Methylenkette dar, so daß zusammen mit den -N-O- Atomen die Isoxazolidin- oder Tetrahydroisoxazin-Gruppierung gebildet wird. Eine bevorzugte Gruppe erfindungsgemäßer Verbindungen wird durch diejenigen Verbindungen der Formel (I) gebildet, in

denen R' Wasserstoff darstellt, die Substituenten Phenoxypropylaminoethyl und -OCH₂CONR²R³ in para-Stellung zueinander

stehen und -NR²R³ eine C,_e-Alkylaminogruppe bedeutet, die gegebenenfalls durch eine C^-Alkoxy- oder Carbamoylgruppe substituiert ist, oder eine Di-C^-alkylamino-, Piperidin- oder Morpholingruppe bedeutet. Eine besonders bevorzugte Gruppe von erfindungsgemäßen Verbindungen wird durch diejenigen Verbindungen der Formel (I) gebildet, in denen R¹ Wasserstoff darstellt, die Substituenten Phenoxypropylaminoethyl und-OCH₂CONR²R³ in der para-Stellung zueinander stehen und die -NR²R³-Gruppe eine Methylamin-, Ethylamin-, Dimethylamin-, Diethylamin-, 3-Methoxypropylamin-, 3-Ethoxypropylamin-, 2-Methoxyethylamin-, 2-Ethoxyethylamin-, Methylethylamin- und Piperidingruppe bedeutet.

Durch uns wird angenommen, wollen jedoch nicht an diese Theorie gebunden sein, daß die Verbindungen der Formel (I)

wenigstens zum Teil, wenn sie warmblütigen Tieren verabreicht werden, zu Verbindungen der Formel (I) umgesetzt werden, in denen die -CONR²R³-Gruppe durch eine -COOH-Gruppe ersetzt wird. Diese Art von Verbindungen besitzt signifikante thermogene Eigenschaften mit einer Selektivität dieser Wirkung. Diese Verbindungen sind neuartig und können warmblütigen

Tieren in entsprechenden pharmazeutischen Zusammensetzungen verabreicht werden, werden jedoch bevorzugt aus Verbindungen der Formel (I) in vivo gebildet. In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung werden Verbindungen der Formel (II) zur Verfugung gestellt:

OCH₂GOOH

worin R¹ Wasserstoff, Chlor oder Fluor bedeutet, sowie pharmazeutisch geeignete Salze davon.

Vorzugsweise stellt R¹ Wasserstoff dar und die Substituenten Phenoxypropylaminoethyl und -OCH₂COOH befinden sich in

para-Stellung zueinander.

Die Verbindungen der Formel (I) sind basisch und können entweder in der Form der freien Base oder in Form eines pharmazeutisch geeigneten Salzes mit einer Säure davon isoliert und verwendet werden. Zusätzlich dazu sind die Vorbindungen der Formel (II) amphoter und können daher in Zwitterionenform oder als pharmazeutisch geeignete Salze mit Säuren oder als Salze mit Basen, die ein pharmazeutisch geeignetes Kation bilden, verwendet werden. Spezielle Beispiele für pharmazeutisch geeignete Salze mit Säuren sind unter anderen z. S. die Salze mit unorganischen Säuren wie die Halogenwasserstoffsalze (insbesondere die Hydrochloride oder Hydrolbromide), die Sulfate und Phosphate, und Salze mit organischen^äuren wie die Succinate, Citrate, Lactate, Tartrate, Oxalate und Salze, die sich von sauren, wasserlöslichen Polymeren ableiten. Spezielle Salze mit Bssen, die pharmazeutisch geeignete Kationen bilden und unter anderem z. B. Alkalimetalisalze und Erdalkalimetallsalze, ζ. B. die Natrium-, Kalium-, Calcium- und Magnesiumsalze, und Ammoniumsalze und Salze mit geeigneten organischen Basen wie Triethanolamin.

Es ist aus der Formel ersichtlich, daß die Verbindungen der Formel (I) mehr als ein asymmetrisches Kohlenstoffatom aufweisen (und die Verbindungen der Formel [Hj ein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthalten) und deshalb als optisch aktive Enantiomere oder als optisch inaktive Racemate vorkommen können. Durch diese Erfindung werden alle Enantiomere, Racemate und/oder (wenn zwei oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome anwesend sind) Diastereoisomeren eingeschlossen, die, wenn sie in einer therapeutischen Menge verabreicht werden, in warmblütigen Tieren eine thermogene Wirkung hervorrufen. Nach dem Stand der Technik ist es bekannt, wie die einzelnen Enantiomere hergestellt werden können, z.B. durch Auflösung der Racemate oder durch stereospezifische Synthese, und wie die thermogenen Eigenschaften bestimmt v/erden, z. B. unter Verwendung der standardisierten Tests, die hierin weiter unten beschrieben werden. Es wird bevorzugt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen in der linksdrehenden optisch aktiven Form (-) zur Verfügung gestellt werden, die der absoluten S-Konfigurstion nach den Cahn-Prelog-Ingold-Regeln entspricht. Um eine erfindungsgemäße Verbindung oder ein pharmazeutisch geignetes Salz davon zur therapeutischen Behandlung warmblütiger Säuger einschließlich Menschen, insbesondere zur Behandlung der Fettsucht, zu verwenden, wird diese üblicherweise nach dem Stand der pharmazeutischen Technik als eine pharmazeutische Zusammensetzung rezeptiert.

Deshalb werden nach einer weiteren Ausführungsform durch diese Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen zur Verfügung gestellt, die aus einer Verbindung der Formel (I) oder (II) ode^r einem pharmazeutisch geeigneten Salz davon und einem pharmazeutisch geeigneten Trägermittel bestehen.

Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können nach Standardmethoden verabreicht werden, z. B. durch orale oder parenteral Verabreichung. Zu diesem Zweck können sie mittels nach dem Stand der Technik bekannter Methoden in Form von z. B. Tabletten, Kapseln, Pillen, Pulvern, wäßrigen oderöligen Lösungen oder Suspensionen, Emulsionen und sterilen, injizierbaren wäßrigen oder öligen Lösungen oder Suspensionen rezeptiert werden. Im allgemeinen werden Zusammensetzungen für die orale Verabreichung bevorzugt.

Die Zusammensetzungen können unter Verwendung von üblichen Verdünnungsmitteln und nach dem Stand der Technik bekannten Methoden erhalten werden. Eine Einheitsdosierung, z. B. eine Tablette oder Kapsel, enthält üblicherweise z. B. 0,1 bis 250mg der aktiven Verbindung. Die Zusammensetzungen können auch weitere aktive Bestandteile enthalten, die zur Anwendung bei der Behandlung der Fettsucht und verwandter Erkrankungen bekannt sind, z. B. Appetitregler, Vitamine und Hypoglykaemiemittel.

In einer bevorzugten Ausführungsform können nach dieser Erfindung Verbindungen der Formel (I) und (II) zur oralen Verabreichung in Form von Zusammensetzungen mit konstanter (oder verzögerter) Wirkstoffabgabe rezeptiert werden, z. B. als eine Tablettenzusammensetzung als Matrix, die einen unlöslichen oder quellbaren polymeren Füllstoff enthält, oder als eine beschichtete kugelförmige Zusammensetzung. Auf diese Art und Weise werden die Verbindungen der Formel (I) und (II) unverändert dem Verdauungssystem zur Verfügung gestellt, woraufhin sie in Freiheit gesetzt und anschließend in den Blutkreislauf aufgenommen werden. Eine Zusammensetzung mit konstanter Wirkstoffabgabe verlängert die Wirkungsdauer der erfindungsgemäßen Verbindung. Wenn eine Verbindung der Formel (I) oder (II) oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon verwendet wird, um in warmblütigen Tieren einschließlich Menschen eine thermogene Wirkung zu erzeugen, wird dieser solcherart verabreicht, daß täglich eine Dosis im allgemeinen Bereich von 0,002 bis 20 mg/kg und vorzugsweise im Bereich von 0,02 bis 10mg/kg verabreicht wird, wobei diese als Einzeldosis, oder wenn notwendig, in Form mehrerer Dosen gegeben wird. Durch den Fachmann wird es anerkannt werden, daß die Dosierung jedoch in Abhängigkeit von bestimmten Notwendigkeiten verändert werden kann, wenn es so geeignet erscheint, was von der Schwere der zu behandelnden Krankheit und vom Alter und Geschlecht des Patienten und von bekannten medizinischen Prinzipien abhängt.

In einer weiteren Ausführungsform wird durch diese Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch geeigneten Salzes davon zur Verfügung gestellt, das darin besteht (a) eine Verbindung der Formel (III)

OH I

OGH₂CHCH₂IfHCH₂CH₂-,

mit einer Verbindung der Formel (IV)

NHR²R³ (IV)

worin R¹ bis R³ die Bedeutung aufweisen, wie sie hierin bereits definiert worden ist und R⁶ eine abspaltbare Gruppe darstellt, umzusetzen oder

(b) ei' .·. Verbindung der Formel (V)

(V)

mit einer Verbindung der Formel (Vl) XCHjCCNR²R¹

worin R¹ bis R³ die Bedeutung aufweisen, wie sie hierin bereits definiert worden ist und X eine abspaltbare Gruppe darstellt,

umzusetzen, oder

(c) eine Verbindung der Formel (VII)

mit einer Verbindung der Formel (VIII)

H₂-Λ

(Viii)

worin R¹ bis R³ die Bedeutung aufweisen, wie sie hierin bereits definiert ist, umzusetzen, oder (d) von einer Verbindung der Formel (IX)

OH £

-UCH₂CHCH₂J₁OH₂C

worin R¹ bis R³ die Bedeutung aufweisen, wie sie hierin bereits definiert worden ist und Q eine Schutzgruppe darstellt, die

Schutzgruppe abzuspalten oder

(e) eine auf geeignete Weise geschützte Verbindung der Formel (X)

_y 00H₂COOH

oder ein aktiviertes Derivat davon, worin R¹ die Bedeutung hat, wie sie hierin bereits definiert worden ist, mit einer Verbindung der Formel (IV), wie sie hierin bereits definiert worden ist, umzusetzen, und danach, wenn es notwendig ist, ein pharmazeutisch

geeignetes Salz daraus herzustellen.

Die Umsetzung von Verbindungen der Formel (III) und (IV) wird im allgemeinen in einem geeigneten, im wesentlichen inerten Lösungsmittel, z. B. einem C^-Alkanol wie Methanol oder Ethanol bei keiner zu extremen Temperatur, z. B. im Bereich von 0 bis 80°C, durchgeführt. Die Umsetzung wird gegebenenfalls in einem Druckgefäß durchgeführt, wenn ein flüchtiges Amin verwendet wird. Üblicherweise wird die Verbindung der Formel (IV) im Überschuß eingesetzt.

Besonders geeignete Bedeutungen von R⁵ sind unter anderen Ci^-Alkoxygruppen, z. B. Methoxy- und Methoxygruppen, Phenoxy- und Benzyloxygruppen. Vorzugsweise stellt R⁵ eine Methoxy- oder Ethoxygruppe dar.

Die Verbindungen der Formel (III) können durch Abspaltung von Schutzgruppen von einer Verbindung der Formel (Xl)

.1 R

worin Q sine Schutzgruppe darstellt und R¹ und R⁶ die Bedeutung aufweisen, wie sie hierin bereits definiert worden ist, hergestellt werden. Die Schutzgruppen Q und die Verfahren zur Abspaltung von Schutzgruppen sind analog jenen, die hierin bereits für die Abspaltung von Schutzgruppen von Verbindungen der Formel (IX) beschrieben worden sind. Die Verbindungen der Formel (Xl) können auf eine beliebige, im betreffenden Fall geeignete Methode hergestellt werden, z. B. durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (XIII), wie sie hierin weiter unten beschrieben wird, mit einer Verbindung der Formel XCH]COR⁶, worin X und R⁶ die Bedeutung aufweisen, wie sie hierin bereits definiert worden ist, und anschließender Umsetzung des Reaktionsprodukte» mit einer Verbindung der Formel (ViI). Derartige Umsetzungen werden nach Methoden durchgeführt, wie sie hierin für analoge Reaktionen beschrieben werden.

Alternativ dazu können die Verbindungen der Formel (III) durch Umsetzung von Verbindungen der Formel (V) mit Verbindungen der Formel

XCH₂COR⁵

worin X eine abspaltbare Gruppe darstellt und R⁶ die Bedeutung aufweist, die hierin bereits definiert worden ist, hergestellt werden. Diese Umsetzungen werden analog zu den Umsetzungen zwischen den Verbindungen der Formel (V) und (Vl), wie es hierin weiter unten beschrieben wird, durchgeführt.

In den Verbindungen der Formel (Vl) stellt X eine abspaltbare Gruppe dar, z. B. Chlor, Iod, Brom, eine Methansulfonvloxy- oder p-Toluensulfonyloxygruppe. Die Umsetzung der Verbindungen der Formel (V) und (Vl) wird am besten in Gegenwart einer externen Base durchgeführt, z. B. einer anorganischen Base wie einem Alkalimetallcarbonat oder -acetat (z. B. Kaliumcarbonat oder Natriumacetat) oder einem Alkalimetalhydrid (z. B. Natriumhydrid), und bei einer Temperatur im Bereich z. B. von 10 bis 12O⁰C. Günstig ist die Verwendung eines geeigneten Lösungs- oder Verdünnungsmittels, z. B. Aceton, Methylethylketon, Propan-2-ol, 1,2-Dimethoxyethan oder t-Butylmethylether. Um Nebenreaktionen auf ein Minimum zu reduzieren, kann dieses Verfahren auch so ausgeführt werden, daß zunächst das Phenol der Formel (V) mit einer geeigneten Base, z. B. Kalium-tert,-butoxid, zu dem entsprechenden Salz umgesetzt wird und dieses dann zu dem Alkylierungsmittel der Formel XCH₂CONR²R³ zugesetzt wird.

Die Verbindungen der Formel (V) können durch übliche Verfahren der organischen Chemie hergestellt werden, siehe z.B. EP A 140.243 und Verfahren, die diesen analog sind. So können sie z.B. durch Umsetzung eines Phenols der Formel (XII)

(XII)

mit einem Epoxid der Formel (VII) in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. einem Alkohol wie Ethanol oder Isopropanol, bei einer Temperatur im Bereich von z. B. 10 bis 110⁰C und am besten in der Nähe oder am Siedepunkt des Reaktionsgemisches hergestellt werden. Die Epoxide der Formel (VII) sind an sich bekannt und können durch die Umsetzung von Phenol, o-Chlorphenol oder o-Fluorphenol mit Epichlorhydrin oder Epib'omhydrin in Gegenwart einer geeigneten Base wie einem Alkalimetallhydroxid, Piperidin, Morpholin oder N-Methylmorpholin in einem geeigneten Lösungsmittel oder Verdünnungsmittal wie Methanol, Ethanol oder Isopropanol am besten in der Nähe des oder am Siedepunkt des Reaktionsgemisches hergestellt werden

Allgemein wird es bevorzugt, daß Epoxid der Formel (VII) mit einem geschützten Phenolderivat der Formel (XIiI)

worin Q eine geeignete Schutzgruppe, z. B. eine Benzylgruppe darstellt, umzusetzen. In diesem Falle wird nach der Umsetzung der Verbindungen der Formel (VII) und (XIII) die Schutzgruppe wieder entfernt, z. B. im Falle der Benzylgruppe durch Hydrierung, z. B. unter Verwendung eines Hydrierverfahrens bei einem Druck im Bereich von z. B. 1 bis 30 bar in Gegenwart eines Palladiumauf-Kohle-Katalysators in einem inerten Lösungs- oder Verdünnungsmittel, z. B. einem C^-Alkanol (wie Methanol, Ethanol oder t-Butanol) oder einer C,_,-Alkansäure (z. B. Essigsäure) und bei einer Temperatur z. B. im Bereich von 20-SO⁰C. Die Umsetzung von Verbindungen der Formel (VII) und (VIII) wird am besten unter solchen Bedingungen durchgeführt, die jenen ähnlich sind, die hierin für die Umsetzung von Verbindungen der Formeln (VII) und (XII) beschrieben worden sind. Die Verbindungen der Formel (VIII) können durch Umsetzung von Verbindungen der Formel (XII) mit Verbindungen der Formel (Vl) unter Reaktionsbedingungen hergestellt werden, die im allgemeinen denen ähnlich sind, die hierin oben für die Umsetzung von Verbindungen der Formeln (V) und (Vl) beschrieben worden sind.

Die Abspaltung einer Schutzgruppe von einer Verbindung der Formel (IX) kann auf übliche Art und Weise durchgeführt werden, z. B. durch Hydrierung. Geeignete, durch Hydrierung abspaltbare Gruppen Q sind unter anderen Benzyl-, 4-Methoxybenzyl· und 3,4-Dimethoxybenzylgruppen. Am besten wird die Hydrierung bei einem Druck im Bereich von 1 bis 30bar in Gegenwart eines Palladium-Katalysators, z.B. Palladium-auf-Kohle-Katalysator, in einem geeigneten, inerten Lösungsmittel, z.B. einem Ci-4-Alkanol (wie Methanol, Ethanol, Isopropanol oder t-Butanol) oder einer Ci-j-Alkansäure (wie Essigsäure) bei einer nicht zu extremen Temperatur, z. B. im Bereich von 10 bis 80°C, am besten bei Zimmertemperatur, durchgeführt. Die Verbindungen der Formel (IX) können auf eine analoge Art und Weise zu derjenigen hergestellt werden, wie sie für die Verbindungen der Formel (I) beschrieben worden ist. So kann z. B. eine Verbindung der Formel (Vl) mit einer Verbindung der Formel (XIV)

(XiV)

worin Q eine Schutzgruppe, z.B. eine Benzyl·, 4-Methoxybenzyl- oder 3,4-Dimethoxybenzylgruppe darstellt und R¹ die Bedeutung aufweist, wie sie hierin bereits definiert worden ist, auf eine Art und Weise umgesetzt werden, die analog derjenigen ist, die hierin bereits für die Umsetzung von Verbindungen der Formeln (V) und (Vl) beschrieben worden ist. Alternativ dazu kann eine Verbindung der Formel (Xl) mit einer Verbindung der Formel (IV) unter solchen Bedingungen umgesetzt werden, die ähnlich jenen sind, die hierin für die Umsetzung von Verbindungen der Formeln (III) und (IV) beschrieben worden sind. Eine weitere Möglichkeit zur Herstellung von Verbindungen der Formel (IX) besteht darin, eine Verbindung der Formel (XV)

(XV)

XJ

worin Q, R² und R³ die Bedeutung aufweisen, wie sie hierin weiter oben bereits definiert worden ist, mit einer Verbindung der Formel (VII) unter Bedingungen umzusetzen, die denen entsprechen, die hierin für die Umsetzung von Verbindungen der Formeln (VII) und (VIII) beschrieben worden sind.

Die Verbindungen der Formeln (XIV) und (XV) werden am besten durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (XIII) mit einer Verbindung der Formel (Vl!) oder (Vl) unter üblichen Reaktionsbedingungen hergestellt. Ein Beispiel für eine Verbindung der Formel (XIII) ist N-Benzyltyramin, das leicht durch reduktive Aminierung von Benzaldehyd mit Tyramin erhältlich ist. Weiterhin können Verbir. Jungen der Formel (IX), worin R³ eine Gruppe OR⁴ darstellt, in der R⁴ etwas anderes als Wasserstoff bedeutet, durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (IX), worin R³eine-OH-Gruppe bedeutet, mit einem Alkylierungsmittel (oder einem Arylierungsmittal) unter den üblichen Bedingungen für Alkylierungen hergestellt werden. So kann z. B. eine O-Alkylierung im allgemeinen in Gegenwart eines Alkylierungsmittels und ungefähr einem Äquivalent einer geeigneten Base durchgeführt werden. Wenn R² Wasserstoff darstellt, wird eine Ο,Ν-Dialkylierung in Gegenwart eines Alkylierungsmittels und ungefähr zwei Äquivalenten einergeoigneten base durchgeführt. Insbesondere können Verbindungen der Formel (IX), worin R² und R⁴ zusammen eine C₃^-Methylenkette bilden, durch Alkylierung einer Verbindung der Formel (IX), in der die Gruppe NR²R³ eine-NHOH-Gruppe ist, mit einer Verbindung der Formel L¹ICHj)_nL², worin η gleich 3 oder 4 ist und L¹ und L² beides abspaltbare Gruppen darstellen, dargestelltwerden. Es sei hier auch auf die EP A 140.243 und A 210.849 verwiesen, in denen die Darstellung bestimmter N-Benzylderivate im Detail beschrieben wird.

Die Umsetzung einer auf geeignete Weise geschützten Verbindung der Formel (X) oder einem aktivierten Derivat davon und einer Verbindung der Formel (IV) wird unter üblichen Bedingungen durchgeführt, z. B. unter den Standardbedingungen für Acylierurgen, bei denen die Säure in Form des Säurebromids, des Säurechlorids, eines Anhydrids oder eines aktivierten Esters aktiviert wird, oder die Reaktion wird in Gegenwart eines Kopplungsmittels wie Dicyclohexylcarbodiimid durchgeführt. Die Säure der Formel (X) wird vor der Umsetzung'auf geeignete Weise geschützt, z. B. durch Benzylierung am Stickstoffatom (reduktive Alkylierung mit Benzaldehyd) und Silylierung der Hydroxylgruppe. Die Schutzgruppen können natürlich nach Abschluß der Acylierung oder der Kopplung auf übliche Art und Weise wieder entfernt werden. Die Verbindungen der Formel (X) stellen neue, wertvolle Zwischenprodukte dar und entsprechen natürlich den Verbindungen der Formel (II), die thermogene Wirksamkeit aufweisen. Die Verwendung dieser Verbindungen als Zwischenstufen stellt einen weiteren Gegenstand dieser Erfindung dar.

Die Verbindungen der Formel (X) (und die der Formel [II]) können nach Verfahren hergestellt werden, die analog den Methoden sind, die zur Darstellung der Verbindungen der Formel (I) beschrieben worden sind, wobei übliche Schutzgruppen als geeignete verwendet werden. Es wird insbesondere bevorzugt, Verbindungen der Formel (III), worin R⁶ eine abspaltbare Gruppe wie eine C₁^-AIkOXy-, Phenoxy- oder Benzyloxygruppe bedeutet, in die freien Säuren der Formel (X) oder (II) umzusetzen. In einem bevorzugten Verfahren werden die Verbindungen der Formel (III) unter enzymatischen, sauren oder basischen Bedingungen hydrolysiert. Geeignete saure Bedingungen sind z. B. starke Mineralsäuren wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure am besten bei einer Temperatur im Bereich von z. B. 20°C bis 110°C und in einem polaren Lösungsmittel wie Wasser, einem C,_4-Alkanol (z. B. Methanol oder Ethanol) oder Essigsäure. In diesen Fällen kann am besten das entsprechende Salz der Mineralsäure mit der Verbindung der Formel (II) isoliert werden.

Als Alternative dazu können basische Bedingungen angewendet werden, z. B. Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxid am besten in einem geeigneten Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel wie einem wäßrigen C,_^-Alkanol bei einer Temperatur im Bereich von z. B. 10⁰C bis 11O⁰C. Als noch eine Alternative kann die Zersetzung im Falle R⁵ eine t-Butoxygruppe darstellen, z. B. durch Thermolyse bei einer Temperatur im Bereich von z. B. 100 bis 220⁰C für sich oder in Gegenwart eines geeigneten Verdünnungsmittels wie Diphenylether, oder wenn R⁵ eine Benzyloxygruppe bedeutet, durch Hydrierung durchgeführt werden. Pharmazeutisch geeignete Salze können durch Umsetzung der Verbindungen der Formeln (I) oder (II) mit einer geeigneten Säure auf herkömmliche Art und Weise hergestellt werden. Weiterhin kann, wenn ein Hydrochlorid gewünscht wird, dieses am besten durch Hydrierung der freien Base zusammen mit einer stöchiometrischen Menge des entsprechenden Benzylhalogenids hergestellt werden

Die folgenden biologischen Untersuchungsmethoden, Daten und Beispiele dienen zur Erläuterung dieser Erfindung.

Ausführungsbeispiele

Die thermogene Wirkung der Verbinungen der Formeln (I) und (II) kann durch die Verwendung eines oder mehrerer der folgenden Standardtests gezeigt werden:

(a) Ratten werden der Kälte angepaßt, indem sie in eine kalte Umgebung (4⁰C) 10 Tage lang gebracht werden, um ihre Fähigkeit zur Thermogenese zu erhöhen. Danach werden sie in eine thermoneutrale Umgebung gebracht (29°C). Nach drei Stunden wird die Innentemperatur gemessen, um die Grundlinienwerte zu erhalten, und dann wird die zu untersuchende Verbindung subkutan oder oral als Lösung oder Suspension mit 0,45 Gew.-%/Vol. in wäßriger Natriumchloridlösung mit 0,25 Oew.-%/Vol. Polysorbate 80. verabreicht. Nach einer Stunde wird die Innentemperatur erneut gemessen. Bei diesem Test wird e'ne Verbindung, die eine statistisch signifikante Erhöhung der innentemperatur von ungefähr 0,3°C (oder darüber) bei einer subkutanen Dosis von 15mg/kg (oder darunter) hervorruft, als signifikant aktiv betrachtet. Dieser Test dient als Modell für die unterdrückte Thermogenese, die während der Diät auftritt.

(b) Ratten werden 4 Tage der Kälte bei 4°C angepaßt, um ihre Fähigkeit zur Thermogenese zu erhöhen. Danach werden sie einer warmen Umgebung von 23⁰C zwei Tage lang angepaßt. Am folgenden Tag wird eine zu untersuchende Verbindung subkutan oder oral verabreicht, wie es unter (a) beschrieben worden ist. Die Tiere werden eine Stunde später getötet und der interscapuläre, braune Fettgewebelappen (BAT) entfernt. Durch differenzielles Zentrifugieren werden die BAT-Mitochondrien präpariert und die GDP-Bindung bestimmt (Holloway et al, International Journal of Obesity, 1984,8,295) als Maß der thermogenen Aktivierung. In jedem Test wird eine Kontrolle mitgeführt, die nur mit dem Grundkörper der Lösung/Suspension dosiert wird sowie eine positive Kontrolle, die mit Isoprenalin (als Sulfat) mit 1 mg/kg durchgeführt wird. Die zu untersuchenden Verbindungen werden routinemäßig mit 0,1; 0,3; 1,0; 3,0 und 10mg/kg dosiert und die Ergebnisse unter Bezug auf die GDP-Bindung durch Isoprenalin ausgewertet. Aus diesen Ergebnissen wird eine Dosis (ED₆₀), die notwendig ist, um 50% der Isoprenalin-Wirkung zu erzeugen, durch lineare Regressionsanalyse errechnet. Die Verbindungen werden dann als aktiv eingeschätzt, wenn sie nach diesem Test eine signifikante Erhöhung der GDP-Bindung im Vergleich zu den Kontrollen erzeugen. DieserTest dient zur Anzeige einer thermogenen Wirkung, die im Test (a) beobachtet wurde und durch die Erhöhung der Wirkung auf das BAT und nicht durch eine nicht spezifische oder toxische Wirkung hervorgerufen wird.

(c) Ratten werden 2 Wochen in einer thermoneutralen Umgebung (29°C) äquilibriert, um ihre Kapazität zur nicht durch Zittern charakterisierten Thermogenese für das BAT zu vermindern. Während der letzten drei Tage werden die Tiere trainiert, einr Apparatur zu verwenden, durch die die Pulsfrequenz ohne Eingriff durch Fußplattenelektroden, die an einen ECG-Integrator gebunden sind, gemessen wird, wodurch eine kontinuierliche Anzeige der Pulzfrequen;. erfolgt. Eine zu untersuchende Verbindung wird mit dem ED₆₀-We(I, der im Test (b) bestimmt worden ist, subkutan oder oral verabreicht und die Pulsfrequenz 15 bis 30 Minuten nach der Medikamentengabe bestimmt. Dieses Vorgehen wird dann in darauffolgenden Untersuchungen wiederholt, indem ansteigende Vielfache der ED_M-Menge, die im Test (b) bestimmt worden war, verwendet werden, bis die Pulsfrequenz (HR) 500 Schläge pro Minute erreicht oder überschreitet, woraus sich die Dosts berechnen läßt, die notwendig ist, um eine Pulsfrequenz von 500 Schlägen pro Minute zu erzeugen (D₅₀O-DoSiS).

Das Verhältnis von D₆₀₀ zu ED₆₀ im Test (b) kann als Selektivitätsindex (SI) definiert werden und stellt ein Maß fir die Selektivität der Verbindungen für das BAT im Gegensatz zum Herz-Kreislauf-System dar. Verbindungen, die einen SI-Wer", größer 1 aufweisen, werden als signifikant selektiv betrachtet. Nicht selektiv wirksame Verbindungen weisen einen SI- Wert kleiner als 1 auf (z. B. Isoprenalin = 0,06).

(d) Ratten werden 4 Tage der Kälte bei 4°C angepaßt, um ihre Fähigkeit zur Thormogenese zu erhöhen. Danach werden sie in einer warmen Umgebung von 23⁰C zwei Tage lang gehalten. Am folgenden Tag wird die Stoffwechsel-Basisgeschwindigkeit der Tiere bestimmt, wobei ein Sauerstoff-Verbrauchsapparat im geschlossenen System verwendet wird, wie er von Arundel et al., J. Appl. Physiol. Respirat. Environ. Exercise Physiol. (1984), 57 (5), 1591-1593, beschrieben worden ist. Danach werden die Ratten oral oder subcutan mit der zu untersuchenden Verbindung mit einer Dosierung von ungefähr 10mg/kg als Lösung oder Suspension in 0,45Gew.-%/Vol. wäßriger Natriumchloridlösung mit 0,25Gew.-%/Vol. Poiysorbate 80 behandelt. Die Stoffwechselgeschwindigkeit wird dann mindestens eine Stunde lang nach der Behandlung bestimmt. Verbindungen werden als nach diesem Test als aktiv eingeschätzt, wenn im Vergleich zu Kontrolltieren, denen nur der Grundkörper der Lösung oder Suspension verabreicht wurde, durch sie eine signifikar'e Erhöhung der Stoffwechselgeschwindigkeit bewirkt wird. Nach den oben beschriebenen Tests weisen die Verbindungen der Formel (I) im allgemeinen Wirkungen in der folgenden Reihenfolge auf, ohne eine offensichtliche Toxizität zu erzeugen:

Test (a): Erhöhung der Innentemperatur von ungefähr 0,5°C (oder darüber) nach einer subcutanen Dosierung von unter 15mg/kg; Test (b): Subcutane oder orale ED_M-Werte für die GDP-Bindung in BAT-Mitochondrien von 0,01 bis 10mg/kg; und Test (c): einen Sl-Wert von über 50. Zur Illustration sei die Verbindung, die im begleitenden Beispiel 24 beschrieben wird, angeführt und die die folgenden Wirkungen

in den oben beschriebenen Tests aufwies:

(a): +1,35⁰C bei einer subcutanen Dosis von 10mg/kg;

(b): oraler ED_M-Wert0,39mg/kg;

(c): D₆₀₀ größer als 38,6mg/kg; S! über 100 (oral).

Die Erfindung wird nun durch die folgenden Beispiele weiter erläutert, worin, wenn es nicht anders beschrieben wird:

(a) Kernresonanzspektren (NMR) bei 20OMHz in d_t-Dimethylsulfoxid/d₄-Essigsäure als Lösungsmittel mit Tetramethylsilan (TMS) als innerem Standard bestimmt wurden, wenn es nicht anders angeführt ist, und sie werden in Delta-Werten (Teile je Million, ppm) für Protonen in bezug auf TMS unter Verwendung der üblichen Abkürzungen zur Beschreibung der Signalarten angegeben;

(b) alle kristallinen Endprodukte konnten durch eine zufriedenstellende Mikroanalyse charakterisiert werden;

(c) die Chromatographie an Merck-Kieselgel (Artikel Nr. 7734) durchgeführt wurde - erhältlich von E. Merck, Darmstadt, Bundesrepublik Deutschland;

(d) wenn es angemerkt wird, wurden Lösungen auf einen niedrigen pH-Wert eingestellt, was durch feuchtes Indikatorpapier beurteilt wurde.

Beispiel 1

3,0g 4-[2-{2-Hydroxy-3-phenoxypropylarnino)ethyl]-phenox\essigsäuremethylester-hydrochlorid wurden in 150ml 2N Salzsäure suspendiert und auf dem Dampfbad 2 Stunden erwärmt. Es wurde so eine dare Lösung hergestellt, aus der das Produkt beim Abkühlen auskristallisierte. Die Kristalle wurden abfiltriert, mit einem kleinen Volumen 2 N Salzsäure und danach mit Ether gewaschen und über Phosphorpentoxid getrocknet. Auf diese Weise wurden 2,04g 4-[2-(2-Hydroxy-3-phenoxypronylamino)-ethyll-phenoxyes8igsäure-hyd<Ochlorid erhalten, F = 192-194"C, NMR 2,86-3,33 (m, 6 H, CH₂NHCH₂I ,); 4,02 (m, 2H, PhOCH₂); 4,22 (m, 1H, CHOH); 4,63 (s, 2H, OCH₂CO); 6,84-7,38 (m, 9H, aromatisches H); Mikroanaly . gefunden C = 59,8, H = 6,3, N = 3,5, Cl = 9,3%; C₁₉H₂₃NO₅ erfordert: C = 59,8, H = 6,3, N = 3,7 und Cl = 9,3%. Die Ausgangsverbindung wurde durch Auflösen von 3,0g 4-[2-(N-Benzyl-N-(2-hydroxy-3-phenoxypropyl)amino)ethyl]-phenoxyessigsäure-methylester (siehe Beispiel 8) in 150 ml Methanol, Hinzufügen von Salzsäure tropfenweise bis zu einem pH-Wert von 3 und danach von 250 mg Palladium-auf-Kohle-Katalysator hergestellt. Dieses Gemisch wurde 13 Stunden unter eine Stickstolffatmosphäre geri-Srt. Der Katalysator wurde durch ein Filter aus Diatomeenerde abfiltriert und das Filtrat eingedampft, wodurch 4-i2-(2-Hydroxy-3-phenoxypropylamino)ethyl]phenoxyessigsäuremethylestar-hydrochlorid (3,0g) in Form eines Gummis hergestellt wurde. Dieses wurde direkt und ohne weitere Reinigung verwendet.

Beispiel 2 Unter Anwendung eines Verfahrens, das im wesentlichen analog zu den von Beispiel 1 war (wobei die Ausgangsverbindung

nach Beispiel 8 hergestellt wird), jedoch als Ausgangsverbindung (S)-Phenylglycidether verwendet wurde, wurde 4-[2-(2S-

Hydroxy-3-phenoxypropylamino)ethyl]-phenoxyessigsäure-hydrochlorid, F = 196-197°C, ₀ -18,2" (c - 1, CH₃OH) hergestellt. Mikroanalyse für C₁₉H₂₃NO₆ HCI χ 0,25% H₂O

berechnet C = 59,1 H = 6,3 N = 3,6%

gefunden C = 59,3 H = 6,2 N = 3,6%

NMR: 400MHz; 2,87-3,00 (m, 2 H, CH₂C₆H₄); 3,02,3,06 (pr. d., 1H, eines der CHOHCH₂NH); 3,10-3,2 (m, 2 H, NHCH₂CH₂);

3,18-3,21 (pr. d., 1H, ones von CHOHCH₂NH); 3,97 (Septett, 2H, OCH₂CHOH); 4,2 (m, 1H, CHOH); 4,63 (s, 2 H, OCH₂CO);

B,82-7,0 (m, 5 H, aromatisches H); 7,12-7,35 (m, 4 H, aromatisches H). Beispiel 3

Ein Gemisch aus 3,0g 4-[2-(N-Benzyl-N-(2-hydroxy-3-phenoxy-propyl)amino)ethyl)-phenoxyessigsäure, 2,25g Hydroxybenztriazol, 1,9g Dicyclohexylcarbodiimid und 1,0g 3-Methoxypropylamin in 25ml Dimethylamid wurde 16Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Danach wurden 50ml Ether zugesetzt und der Dicyclohexylharnstoff abfiltriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Zu dem Rückstand wurde Toluen zugesetzt und flüchtige Stoffe abgedampft. Dieses Verfahren wurde noch zweimal wiederholt, wodurch 4,8g eines dickflüssigen Öls erhalten wurden, das an 260g K60 Kieselgel zur Reinigung mit 2% Methanol in Dichlormethan als Elutionsmittelchromatographiert wurde. Auf diese Weise wurden 2,8g N-3-Methoxypropyl-4-[2-(N-Benzyl-N-(2-hydroxy-3-phenoxypropyl)amino)ethyl]-phenoxyacetamid erhalten, das jedoch durch Dicyclohexylharnstoff verunreinigtwar. NMR: 1,66 (Quintett, 2 H, CH₂CH₂CH₂); 2,60-2,86 (m, 6 H, CHOHCh₂NCH₂CH₂); 3,14-3,26 (m, 5H, CONHCH₂ und CH₃); 3,30 (t, 2H, CH₂OCH₃); 3,72-4,06 (m, 5H, OCH₂CHOH ur d CH₂Ph); 4,37 (s, 2 H, OCH₂CO); «,77-7,40 (m, 14 H, aromatisches H).

2,7g N-3-Methoxypropyl-4-[2-(N-benzyl-N-(2-hydroxy-3-phenoxy-propyl)amino)ethyl]-phenoxyacetamid wurden in 130mi Methanol gelöst und mit einer Lös"ng von Chlorwasserstoff in Ether bis zu einem pH-Wert von 3 angesäuert. Zu dieser Lösung wurden 440mg 10% Walladium-auf-Kohle-Katalysator gegeben und dieses Gemisch 4 Stunden unter einer Wasserstoffatmosphäre gerührt. Dann wurde das Gemisch durch Diatomeenerde filtriert und das Filtrat eingedampft, wodurch ein Rohprodukt erhalten wurde, das durch Chromatographie an 55g Kieselgel K60 mit 10% Methanol in Dichlormts'^an als Elutionsmittel gereinigt wurde. Das Produkt wurde in Dichlormethan gelöst und Chlorwasserstoff in Ether bis zu einen'¹ pH-Wert von 3 hinzugefügt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand in Dichlormethan gelöst, danach wurde ><as Lösungsmittel ebenfalls abgedampft. Der Rückstand vn 1,4g wurde aus Essigsäuremethylester (50ml) und Methanol (15ml) umkristallisiert. Auf diese Weise wurden 0,75g N-3-Methoxypropyl-4-[2-(2-hydroxy-3-phenoxypropylamino)ethyl|- phenoxyacetamid -uhalten, F = 167-169⁰C; die NMR-Werte stimmten mit denen von Beispiel 11 überein. Die Ausgangsverbinci'ung wurde wie folgt hergestellt:

3,1 g4-[2-(N-Benzyl-N-(2-hydroxy-3-phenoxypropyl)amino)ethyl]-phenoxyessigsäure-methylestor wurden in 100ml Methanol gelöst und mit einer Lösung von 0,5g Natriumhydroxid in 5ml Wasser versetzt. Dieses Gemisch wurde 30 Minuten am Rückfluß gekocht. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand in 50ml Wasser gelöst und darn mit 50ml Ether extrahiert. Die wäßrige Lösung wurde mit 2 N Salzsäure auf einen pH-Wert von 2 angesäuert und dieses Produkt mit 4 x 100 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die Extrakte wurden eingedampft und der Rückstand azeotrop mit Toluen destilliert, wodurch 4-[2-(N-Benzyl-N-(2-hydroxy 3-phenoxypropyl)amino)ethyl]-phenoxyessigsäure (3,0g) erhalten wurde. NMR: 2,83-3,20 (m, 6H, CHOHCH₂NCh₂CH₂); 3,90 (m, 2H, OCH₂CHOH); 4,12-4,28 (m, 3H, CHOH und CH₂C₁₁H₆); 6,76-7,56 (m, 14H, aromatische H). Das Produkt war mit einer Spur Toluen verunreinigt.

Beispiel 4

Zu einer Lösung von 6,0g N-3-Methoxypropyl-4-[2-(N-benzyl-N-(2S-hydroxy< -phenoxypropyDaminoiethyll-phenoxyacetamid in 100ml Methanol wurden 0,5g 10% Palladium-auf-Kohle-Katalysator gegeben und dieses Gemisch über Nacht in einer Wasserstoffatmosphäre hydriert. Das Gemisch wurde dann unter Inertgasatmosphäre (Argon) durch Diatomeenerde filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, wodurch 4,5g eines farblosen Feststoffes erhalten wurden. Dieser wurde in Methanol gelöst und die Lösung durch Zugabe einer gesättigten Lösung von Chlorwasserstoff in Ether auf einen pH-Wert unter 3 angesäuert. Das Gemisch wurde anschließend unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand wieder in Methanol gelöst und dann unter vermindertem Druck wieder eingedampft. Dieser Vorgang wurde noch einmal wiederholt, wodurch 4,4g N-(3-Methoxypropyl-4-[2-(2-S-hydroxy-3-phenoxypropylamino)-ethyl)-phenoxyacetamidhydrochlorid als farblose Plättchen mit dem F = 168-169°C erhalten wurde, [a]_D = -15,3° (c = 1, MeOH); NMR identisch mit dem Spektrum von Beispiel 11. Die Ausgangsverbindung wurde wie folgt hergestellt:

Eine Lösung aus 2,45g (S)-Phenylglycidether und 5,28g N-3-Methoxyprop>' 4-(2-(N-benzylamino)ethyl]-phenoxyacetamid in 30ml Isopropanol wurde 4 Tage bei Zimmertemperatur gerührt. Das Gemisch wurde dann unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand in Toluen gelöst und dann erneut eingedampft. Dieses Verfahren wurde noch dreimal wiederholt, wodurch 8,7g eines fast farblosen Öls erhalten wurden, das an Kieselgel mit einem Gradienten in der Lösung von 1-5% Methanol in Dichlorme'han Chromatographie« wurde, wodurch N-3-Methoxypropyl-4-[2-(N-benzyl-N-(2S-hydroxy-3-phenoxypropyl)amino)ethyll-p.-.enoxyaceU mid als farbloses Öl erhalten wurde (6,5g).

N-3-Methoxypropyl-4-[2-(N-beni7lamino)ethyl]-phenoxyacetamid wurde durch Umsetzung von 4-i?.-(N-Benzylamino)ethyl)-phenoxy-essigsäure-methylestei-hydrochlorid (10g) mit einem Überschuß von 15ml. · 'sthoxypropyiamin in 75 ml Methanol hergestellt. Die ursprünglich erhaltene Suspension löste sich b( im Rühren bei Zimmertemperatur auf, und das Reaktionsgemisch wurde dann über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck' abdestilliert, so daß ein farbloses Öl zurückblieb, das zwischen Essigsäu. sethy lester und Wasser verteilt wurde. Die organische Phase wurde abgetrennt, 3mal mit Wasser, dann 1 mal mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über MgSO₄ getrocknet. Durch Eindampfen unter vermindertem Druck wurden 10,5g N-3-Metho;.7propyl-4-(2-(N-benzylamino)ethyl]-phenoxyacatamid als farbloses Öl erhalten.

Beispiel 5 Unter Anwendung der gleichen Methode, die in Beispiel 4 beschrieben worden ist, wurden 1,8g N-3-Ethoxypropyl-4-[2-(N-

benzyl-N-(2-hydroxy-3-phenoxypropyl)amino)ethyl]-phenoxyacetamid in 100ml Isopropanol hydriert, wodurch 1,5g eines farblosen Feststoffes erhalten wurden, der aus Isopropanol umkristallisiert wurde, wodurch 1,05g N-3-Ethoxypropyl-4-|2-(2-hydroxy-3-phenoxypropylamino)ethyl)-phenoxyacetamid-hydrochlorid als farbloser Feststoff erhalten wurden,

F = 166°C-168'C.NMR:1,13(t,3H, CH₃); 1,72 (Quintett, 2 H, CH₂CH₂CH₂); 2,95-3,10 (m, 2 H, CH₂C₈H₄); 3,10-3,5 (m, 10H, CH₂NCH₂

plui NHCH₂CHjCH₂OCH₂); 3,95-4,12 (m, 2H, OCH₂CHOH); 4,23-4,38 (m, H,CHOH); 4,50 (s, 2H, OCH₂CO); 6,85-7,05 (m, 5H, aromatisches Kj; 7,15-7,40 (m,4H, aromatisches H).

Die Ausgangsverbindung, N-3-Ethoxypropyl-4-[2-(N-benzyl·N-(2-hydroxy-3-phθnoxypropyl)amino)ethyΓ|-phenoxyacθtamid,

wurde auf die gleiche Art und Weise wie in Beispiel 4 beschrieben durch Umsetzung von 1,0g 3-Ethoxypropylamin mit 1,7 g 4-[2-(N-Benzylamino)ethyl]-phenoxyessigsäure-methylester-hydrochlorid in 50ml Methanol dargestellt, so daß

N-3-Ethoxypropyl-4-[2-(N-benzylamino)ethyl]-phenoxyacetamid als farbloses Öl erhalten wurde. Diese Verbindung wurde mit Phenylglycidether auf die gleiche Weise wie in Beispiel 4 umgesetzt, wodurch die gewünschte Verbindung hergestellt wurde. Beispiel 6

Auf ebensolche Weise wie in Beispiel 5 wurde 2-Methoxyethylamin mit 4-[2-(N-Benzy!amino)ethyl]-phenoxyessigsäuremethylester-hydrochlorid umgesetzt, wodurch N-2-Methoxyethyl-4-[2-(N-benzylamino)ethyl)-phenoxyacetamid dargestellt wurde. Dieses w-irde mit Phenylglycidether umgesetzt, so daß N-2-Methoxyethyl-4-[2-(N-Benzyl-N-(2-hydroxy-3-phenoxypropyl'jjmino)ethyl]-phenoxyacetamid dargestellt wurde, das wie in Beispiel 5 hydriert wurde, wodurch N-2-Mbthoxyethyl-4-(2-(2-hydroxy-3-phenoxypropylamino)ethyl)-phenoxyacetamid hergestellt wurde, das aus Methanol zu einem farblosen Feststoff umkristallisiert wurde, F = 168-17O⁰C. NMR: 2,92-3,06 (m, 2 H, CH₂C₆H₄); 3,06-3,45 (m, b H, CH₂NHCH₂ pius CH₂CH₂O); 3,26 (s, 3H, OCH,); 4,02 (m, 2H, OCH₂CHOH); 4,28 (m, 1H, CHOH); 4,48 (s, 2H, OCH₂CO); 6,90-7,02 (m, 5H, aromatisches H); 7,16-7,36 (m, 4 H, aromatisches H).

Beispiel 7

Auf analoge Art und Weise, wie es in Beispiel 5 beschrieben worden ist, wurde N-Ethyl-N-methylamin mit 4-[2-(N-Benzylamino)-ethyll-phenoxyessigsäure-methylester-hydrochloridzu N-Ethyl-N-methyl-4-[2-(N-benzylamino)ethyl]-phenoxyacetamid umgesetzt. Diese Verbindung wurde mit Phnnylglycidether umgesetzt, wodurch N-Ethyl-N-methyl-4-(2-(N-benzyl-N-(2-hydroxy-3-phenoxypropyl)-amino)ethyl)-phenoxyacetamid erhalten wurde, das wie in Beispiel 5 beschrieben hydriert wurde, so dt ß Methyl-4-[2-(2-hydroxy-3-phenoxypropylamino)ethyl]-phenoxyacetamid hergestellt wuvde, ias aus Isopropartol zu einum farblosen Feststoff kristallisiert wurde, F = 117-119"C. NMR: 1,07-1,18 (pr. t, gehindert» Rotamere, 3H, CH₂CH₃); 2,88-3,00 (pr. s., gehinderte Rotamere,3H, NCH₃); 2,95-3,10 (m, 2H, CH₂C₆H₄); 3,10-3,46 (m, 6H, CH₂NHCH₂ plus NCH₂CH₃); 4,03 (m, 2N, OCH₂CHOH); 4,34 (m, 1H, CHOH); 4,75-4,77 (d, gehinderte Rotamere, 2H, OCH₂CO); 6,85-7,03 (m, 5H, aromatisches H); 7,15-7,36 (m, 4 H, aromatisches H).

Beispiel 8

Eine Lösung von 6,0g 4-[2-(N-Benzyl-N-(2-hydroxy-3-phenoxy-propyl)amino)ethyl)-phenoxyessigsäure-methylester und 16ml Piperidin in 60ml Methanol wurde 4 Tage bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Das Lösungsmittel und überschüssiges Reagens wurden unter vermindertem Druck abgedampft. Danach wurde zu dem Rückstand Toluen zugesetzt und flüchtige Stoffe abdestilliert. Dieses Verfahren wurde noch zweimal wiederholt. Das roho Zwischenprodukt (8,0g) wurde durch Chromatographie an 210g K60 Kieselgel unter Verwendung eines Ge uiüches aus Methanol und Dichlormethan mit ansteigender Polarität (1 bis 2% Methanol) gereinigt, wodurch 6,2g N-(4-[.?-(NSer iyl-N-(2-hydroxy-3-phenoxypropyl)amino)ethyl]-phenoxyacetyDpiperadin als Gummi erhalten wurdet ι. 6,2 g der gereinigten Zwischenstufe wurden auf eine analoge Art und Weise, wie es in Beispiel 23 beschrieben wird, entbeniyliert, wodurch 5,1 g eines farblosen Feststoffes erhalten wurden, der aus Isopropanol umkristallisiert wurde, so daß 3,7 g N-(4-(2-(2-(-Hydroxy-3-phenoxypropylamino)ethyl]-phenoxyacetyl)piperidinhydrochlorid erhalten wurden, F = 139-141⁰C. NMR: 1,40-1,70 (m, 6H, CH₂(CH₂J₃(CH₂); 2,90-3,10 (m, 2H, CH₂C₆H₄); 3,10-3,35 (m, 4 H, CH₂NHCH₂); 3,35-3,55 (m, -1H, CH₂NCH₂); 4,03 (m, 2 H, PhOCH₂); 4,30 (m, 1 H, CHOH); 4,75 (s, 2 H, OCH₂CO); 6,85-7,05 (m, 5 H, aromatisches H); 7,15-7,38 (m, 4 H, aromatisches H); M^:kroanalyse für C₂₄H₃₂N₂O₄ · HCI:

gefunden: C = 64,2 H = 7,4 N = 5,8 Cl = 7,7% berechnet: C = 64,2 H = 7,4 N = 3,2 Cl = 7,9%

Die Ausgangsverbindung wurde wie folgt hergestellt:

9,08g N-Benzyltyramin wurden unter Rühren zu einer Lösung von 4,5g Kalium-t-butoxid in 80ml Dimethoxyethan zugegeben. Zu der klaren Lösung wurden 6,2g Bromessigsäuremethylester hinzugegeben und das Gemisch über Nacht gerührt. Das Gemisch wurde dann mit 250 ml Ether verdünnt und 2mal mit je 25ml Wnsser gewaschen. Die Ether-Lösung wurde über MgSO₄

getrocknet und eingedampft, wodurch 4-[2-(Benzylamino)ethyl]-phenoxyessigsäuremethylester (15,0g) als öl erhalten wurde. Dieses wurde in Isopropanol gelöst und mit 7,5g Phenylglycidether versetzt. Die Lösung wurde 1 Stunde am Rückfluß gekocht und dann eingedampft. Der Rückstand wurde in Toluen gelöst und flüchtige Stoffe abdestilliert, danach wurde durch Chromatographie an K60 Kieselgel (220g) unter Verwendung von 1 % Methanol in Dichlormethan als Elutionsmittel gereinigt. Es wurden so 9,5g 4-|2-(N-Benzyl-N-(2-hydroxy-3-phenoxypropyl)amirio)ethyl)-phenoxyessigsäure-methylester als Öl erhalten. NMR: 2,55-2,85 (m, 6H, CH₂NHCH₂CH₂); 3,65-4,05 (m, 8 H, PhOCH₂ CHOH und PhCH₂ und OCH₃); 4,67 (s, 2 H, OCHjCO); 6,73-7,40 (m, 14H, aromatisches H).

Beispiele 9-16

Unter Anwendung der gleichen Methode, wie sie in Beispiel 8 beschrieben worden ist, jedoch unter Verwendung des

entsprechenden Amins wurden die folgenden Verbindungen dargestellt und in jedem Falle als die Hydrochloride isoliert.

-00H₂CONR²R³

Beispiel	R'	RJ	F(0C)	Lösungsmittel zum
				Umkristallisieren
9	-CH3	H	208-210	Methanol/Methylacetat
10	-C2H6	H	202-204	Methanol/Methylacetat
11	-CHj)3OCH3	H	167-169	Mothanol/Methylacetat
12	~i yclopropyl	H	198-200	Methanol
13 .	-(CHj)4CH3	H	196-198	Methanol/Ether
14	-CH3	CH3	130-132	Methanol/Ether
15	-(CHj)6CH3	H	195-197	Methanol/Ether
16	-CHjCONHj	H	209-211	Methanol

NMR-Weite Beispiel 9

2.64 (s, 3H, CH₃); 2,85-3,00 (m, 2H, CH₂C₆H₄); 3,00-3,25 (m, 4H, CHjNHCHj); 3,96 (m, 2H, OCHjCHOH); 4,19 (m, 1H, CHOH); 4,40 (s, 2H, OCHjCO); 6,84-6,96 (m, 5H, aromatisches H); 7,0-7,33 (m, 4H, aromatisches H).

Beispiel 10

1,05 (t, 3H, CH₂CH₃); 2,88-3,05 (m, 2H, CH₂C₆H₄); 3,05-3,30 (m, 6H, CH₂NHCH₂ plus NHCH₂CH₃); 4,00 (m, 2 H, OCH₂CHOH); 4,23 (m, 1H, CHOH); 4,45 (s, 2H, OCH₂CO); 6,88-7,02 (m, 5H, aromatisches H); 7,15-7,38 (m, 4H, aromatisches H).

Beispiel 11

1.65 (q, 2 H, CH₂CH₂CH₂); 2,82-3,00 (m, 2 H, CH₂C₆H₄); 3,00-3,34 (m, 8 H, CH₂NHCH₂ plus NHCH₂CH₂CH₂O); 3,15 (s, 3 H, OCH₃); 3,95 (m, 2H, OCHjCHOH); 4,18 (m, 1H, CHOH); 4,40 (s, 2H, OCH₂CO); 6,84-6,96 (m, 5H, aromatisches H); 7,10-7,33 (m,

4 H, aromatisches H).

Beispiel 12

0,45-0,71 (m, 4H, CHCH₂CH₂); 2,68 (m, 1H, NHCH); 2,87-3,04 (m, 2H, CH₂C₆H₄); 3,04-3,30 (m, 4H, CHjNHCH₂);'3,98 (m, 2 H,

OCI I₂CHOH); 4,22 (m, 1H, CHOH); 4,42 (s 2 H, OCHjCO); 6,85-7,05 (m, 5H, aromatisches H); 7,15-7,38 (m, 4H, aromatisches H). Beispiel«

0,86(t, 3H, CH₃); 1,15-1,35 (m,4H, CH₂CH₂CH₃); 1,35-1,55 (Quintett, 2H, NHCH₂CHjCH₂); 2,85-3,05 (m, 2H, CH₂C₆H₄); 3,05-3,30 (m, 6H, CH₂NHCH₂ plus CONCH₂); 4,00 (m, 2H, OCH₂CHOH); 4,20 (m, 1H, CHOH); 4,45 (s, 2H, OCHjCO); 6,88-7,02 (m, 5H, aromatisches H); 7,15-7,35 (m, 4 H, aromatisches H).

Beispiel 14

2,85 (s, el H, N-CH₃); 3,0 (s, 3 H, N-CH₃); 2,85-3,30 (m, 6 H, CH₂NHCH₂CH₂); 3,98 (m, 2 H, OCH₂CHOH); 4,22 (m, 1 H, CHOH); 4,75 (s, 2 H, OCH₂CO); 6,84-7,04 (m, 5 H, aromatisches H); 7,10-7,38 (m, 4 H, aromatisches H);

Beispiel 15

0,86 (t, 3 H, CH₃); 1,25 (s, 6 H, CHjCH₂CH₂CH₃); 1,45 (Quintett, 2 H, CONHCH₂CHj); 2,86-3,03 (m, 2 H, CH₂C₆H₄); 3,03-3,30 (m, 6 H, CH₂NHCH₂ plus CONHCH₂); 3,98 (m, 2 H, OCH₂CHOH); 4,24 (m, 1H, CHOH); 4,45 (s, 2 H, OCHjCO); 6,86-7,03 (m, 5 H, aromatisches H); 7,14-7,40 (m, 4 H, aromatisches H);

Beispiel 16

2,85-3,05 (m, 2 H, CH₂C₆H₄); 3,05-3,30 (m, 4 H, CHjNHCH₂); 3,75 (s, 2 H, NHCH₂CO); 3,.98 {m, 2 H, OCH₂CHOH); 4,22 (m, 1H, CHOH); 4,53 (s, 2 H, OCH₂CO); 6,88-7,04 (m, 5 H, aromatisches H); 7,15-7,38 (m, 4 H, aromatisches H).

Beispiel 17 Ein Gemisch aus 0,47g4-[2-(2-Hydroxy-3-phenoxypropylamino)-ethylj-phenoxyessigsäuremethylester und 5ml n-Hexylamin in

5 ml Methanol wurde 24 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Danach wurden Lösungsmittel und überschüssiges Reagens abgedampft. Zu dem Rückstand wurde Toluen zugegeben und flüchtige Stoffe abgedampft. Der Rückstand wurde mit

18	-CH(CHa)2	H	203-205
19	-CH2CsCH	H	170-172
20	-CH2CH2OCH2CH2-		135-137

Ether aufgeschlämmt, der dann verworfen wurde, und in Dlchlormothan gelöst. Es wurde danach in Ether gelöster Chlorwasserstoff bis zu einem pH-Wert von 3 zugegeben und das Dichlormethan abgedampft, danach mit frischem Dichlormethan versetzt, der wiederum abdestilliert wurde. Der Rückstand wurde aus Methanol/Ether umkristallisiert, wodurch N-n-Hexyl-4-[2-(2-hydroxy-3-phenoxypropylamino)ethyll-phenoxy-acetamid-hydrochlorid (0,138g), F = 192-195⁰C, erhalten wurde. NMR: 0,88 (t,3H,CH₃(CHj)₆); 1,25 (s, 6H, (CH₂J₃CH₃); 1,45 (m,2H, CH₂(CH₂J₃CH₂); 2,90-3,40(m, 8H, CONHCH₂ plus CH₂NHCH₂CH₂); 4,00 (m, 2 H, PhOCH₂); 4,25 (m, 1H, CHOH); 4,45 (s, 2 H, OCH₂CO); 6,9-7,4 (komplex, 9 H, aromatisches H); Mikroanalyse für C₂₆H₃₆N₂O₄ · HCI gefunden: C = 64,3 H = 8,2 N = 5,9 Cl = 7,0% berechnet: C = 64,6 H = 8,0 N = 6,0 Cl = 7,6%

Die Ausgangsverbindung wurde wie folgt hergestellt:

1,9g 4-[2-(N-Benzyl-N-(2-hydroxy-3-phenoxypropyl)amino)ethyl]-phenoxyessigs8uremethylester wurden in 50ml

Dichlormethan und 20ml Methanol gelöst und mit Chlorwasserstoff in Ether auf einen pH-Wert von 3 angesäuert. Das Lösungsmittel wurdedurch Verdampfen unter vermindertem Druck entfernt und durch 150ml Methanol ersetzt. Danach wurden

240mg 10-%-Palladium-auf-Kohle-Katalysator zugegeben und das Gemisch 3 Stunden unter einer Wasserstoff-Atmosphäre gerührt. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat eingedampft, wodurch 1,5g eines weißen Feststoffes erhalten wurden, der aus Methanol umkristallisiert wurde. Es wurden so 0 95g 4-[2-(2-Hydroxy-3-phenoxypropylamino)ethyl|- phenoxyessigsäure-methylester-hydrochlorid, F = 159-Ί 61 "C, erhalten. NMR: 2,85-3,25 (m, 6H, CH₂NHCH₂CH₂); 3,66 (s, 3 H,

CH₃); 3,95 (m, 2H, PhOCH₂); 4,22 (m, 1 H, CHOH); 4,72 (s 2H, OCH₂CO); 6,82-6,98 (m, 5H, aromatisches H); 7,12-7,32 (m,4H,

aromatisches H).

Mikroanalyse für C₂₀Sj₆NO₆ · HCI

gefunden: C = 60,0 H = 6,6 N = 3,5 Cl = 8,8% berechnet: C = 60,7 H = 6,6 N = 3,5 Cl = 9,0%

Beispiele 18-20

Unter Verwendung der gleichen Methode, wie sie in Beispiel 17 beschrieben worden ist, jedoch unter Verwendung der

entsprechenden Amine der Formel (IV) wurden die folgenden Verbindungen hergestellt, jeweils als das Hydrochlorid:

Beispiel R² R³ F(⁰C) Lösungsmittel zum Umkristallisieren Methanol'Essigsäuremethylester/Ether

Methanol

Methanol/Essigsäuremethyiester/Ether

NMR-Daten

Beispiel 18

1,10 (d, 6H, (CH₃I₂); 2,85-3,03 (m, 2H, CH₂C₆H₄); 3,03-3,30 (m, 4H, CH₂NHCH₂); 3,87-4,08 (m, 3H, OCH₂CHOH plus NHCH); 4,21 (m, 1H, CHOH); 4,42 (s, 2H, OCH₂CO); 6,88-7,03 (m, 5H, aromatisches H); 7,13-7,38 (m,4H, aromatisches H);

Beispiel 19

2,84-3,30 (m, 7H, CH₂ NHCH₂ CH₂ plussCH); 3,90-4,06 (m, 4H, OCH₂CHOH plus CH₂C KM; 4,22 (m, 1H, CHOH); 4,50 (s, 2H, OCH₂CO); 6,88-7,02 (m, 5 H, aromatisches H); 7,15-7,38 (m, 4 H, aromatisches H).

Beispiel 20 ·.

2,86-3,00 (m, 2 H, CH₂C₆H₄); 3,00-3,28 (m, 4 H, CH₂NHCH₂); 3,45 (br. d, 4 H, CH₂NCH₂); 3,55 (br. s, 4 H, CH₂OCH₂);.3,98 χΐ ι, 2 H,

OCH₂CHOH); 4,25 (m, 1H, CHOH); 4,79 (s, 2 K, OCH₂CO); 6,83 (m, 5H, aromatisches H); 7,12-7,40 (m, 4H, aromatische* H). Beispiel 21

Eine Lösung von 2,55g 4-(2-[(2-Hydroxy-3-phenoxypropyl)amino)-ethyl)phenol (Rzeszotarski et al., J. Med. Chem. 22 (1979), 735) in 100ml Dimethoxyethan wurde mit 1,1 g Kalium-t-butoxid versetzt und dieses Gemisch 15 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt. Dann wurden dazu 1,35g N-Allyl-N-methylchloracetamid hinzugegeben und das Reaktionsgemisch 20 Stunden gerührt. Dos Gemisch wurde danach unter vermindertem Druck auf ein kleines Volumen eingeengt, mit 200ml Ether verdünnt, danach m '. 3 χ 15ml Wasser gewaschen und die organische Phase über MgSO₄ getrocknet. Durch Verdampfen des Ethers unter vermindertem Druck wurden 3,4g eines braunen Öls erhalten, das in Dichlormethan gelöst und durch Zugabe einer gesättigten Lösung von HCI in Ether auf einen pH-Wert von 3 angesäuert wurde. Das Gemisch wurde dann unter vermindertem Druck auf ein kleines Volumen eingeengt und der Rückstand in Dichlormethan gelöst. Diese Lösung wurde wieder eingeengt und dieses Verfahren noch einmal wiederholt. Das zurückbleibende öl (3,6g) wurde innerhalb von 3 Tagen bei -5⁰C aus 30 ml Isopropanol kristallisiert. Der farblose Feststoff wurde abfiltriert und mit einem kleinen Volumen Isopropanol und danach mit Essigsäuremethylester aufgeschlämmt. Der an der Luft getrocknete Feststoff (1,6g) wurde aus Isopropanol umkristallisiert, wodurch 0,4g N-Allyl-N-methyl-4-(2-(2-hydroxy-3-phenoxypropylamino)ethyl)-phenoxyacetamid-hydrochlorid, F = 100-102⁰C, erhalten wurden. NMR: 400MHz: 2,85 und 2,95 (pr. s, 3 H, gehinderte Rotamere, NCH₃); 2,88-3,05 (m, 2 H, CH₂C₆H₄); 3,05-3,28 (m, 4 H, CH₂NHCH₂); 3,90-4,05 (m, 4H, OCH₂CHOH plus NCH₂CH); 4,25 (m, 1H, CHOH); 4,76 und 4,83 (pr. s, 2 H, gehinderte Rotamere, OCH₂CO); 5,10-5,25 (m, 2 H, CH=CH₂); 5,68-5,95 (m, 1H, CH₂CH=CH₂); 6,73-7,08 (m, 5 H, aromatisches H); 7,14-7,36 (m, 4 H, aromatisches H).

Beispiel 22

Auf die gleiche Art und Weise wie in Beispiel 21, jedoch unter Verwendung von N-(4-Pyridylmethyl)chloracetamid an Stelle des N-Allyl-N-methylchloracetamids und unter Rühren des Reaktionsgemisches über Nacht bei Zimmertemperatur, wurde N-(4-Pyridyl-methyl)-4-|2-(2-hydroxy-3-phenoxypropylamino)ethyl)-phenoxy-acetamid-hydrochlorid hergestellt. Dieses wurde aus

Isopropanol umkristallisiert, wodurch ein farbloser Feststoff, F = 128°C-130°C, erhalten wurde. NMR: 2,94-3,09 (m, 2H, CH₂C₆H₄); 3,09-3,35 (m, 4H, CHjNHCH₂); 4,03 (m, 2H, OCH₂CHOH); 4,30 (m, 1H, CHOH); 4,65 und 4,68 (pr. s, 4H, OCH₂CO und NCH]CtH₄N); 6,90-7,06 (m, 5H, aromatisches H); 7,19-7,48 (m,4H, aromatisches H); 7,88-8,88 (4H, Pyridyl-H). Die Ausgangsverbindung wurde wie folgt hergestellt:

Eine Lösung aus 1,08g 4-Pyridylmethylamin und 1,0g Triethylamin in 25ml Dichlormethan wurde innerhalb von 30 Minuten unter Rühren und Kühlung zu einer Lösung von 1,2g Chloracetylchlorid in 7,5 ml Dichlormethan langsam zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde während der gesamten Zugabe bei 0°C-5°C gehalten, danach weitere 30 Minuten gerührt und langsam auf Zimmertemperatur erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 2 x 10ml Wasser gewaschen und über MgSO₄ getrocknet. Durch Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde N-(4-Pyridylmethyl)chloracetamid als braunes Öl erhalten, das sofort weiterverarbeitet wurde.

Beispiel 23

6,1 g 4-[2-(N-8enzyl-N-(2-hydroxy-3-phenoxypropyl)amino)ethyl]-phenol wurden unter Rühren zu einer Lösung von 1,57g Kalium-t-butoxid in 100ml Dimethoxyethan gegeben. Zu der so hergestellten Lösung wurden 2,1 g N,N-Diethylchloracetamid hinzugegeben und dieses Gemisch zwei Stunden gerührt. Das Gemisch wurde dann mit 300ml Ether verdünnt und mit 2 χ 20ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Die Lösung wurde über MgSO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, wodurch 12,5g des rohen Zwischenproduktes erhalten wurden. Das rohe Zwischenprodukt wurde durch Chromatographie an 225g K60-Kieselgel mit einem Gradientengemisch aus Methanol und Dichlormethan (1 % bis 3% Methanol) als Elutionsmittel gereinigt, wodurch N,N-Diethyl-4-[2-(N-benzyl-N-(2-hydroxy-3-phenoxypropyl)amino)ethyll-phenoxyacetamid (6,6g) als Gummi erhalten wurde. Dieser Gummi wurde in Methanol gelöst (400ml) und mit 380 mg 10% Palladium-auf-Kohle-Katalysator versetzt. Dieses Gemisch wurde 4 Stunden unter einer Wasserstoffatmosphäre gerührt. Der Katalysator wurde durch Filtration durch Kieseiguhr abgetrennt und das Filtrat eingedampft, wodurch 5,0g des Produktes als farbloses öl erhalten wurden. Das öl wurde in 300 ml Dichlormethan gelöst und durch Zugabe von Chlorwasserstoff in Ether auf einen pH-Wert von 3 angesäuert. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und durch frisches Dichlormethan ersetzt, der ebenfalls abgedampft wurde. Der zurückbleibende Gummi wurde in Essigsäuremet'iylester gelöst, woraus das Produkt als N,N-Diethyl-4-[2-(2-hydroxy-3-phenoxy-propylamino)ethyl]-phenoxyacetamid-!iydrochlorid(4,49g),F = 113-115⁰C, kristallisierte. NMR: 1,05 (t, 3 H, CH₃); 1,15 (t,3H, CH₃); 2,90-3,08 (m, 2H, CH₂C„H«); 3,08-3.45 (m,8H, CH₂NCH₂ plus CH₂NHCH₂); 4,0(m, 2H, PhOCH₂); 4,25 (m, H, CHOH); 4,75 (s, 2 H, OCH₂CO); 6,85-7,05 (m, 5 H, aromatisches H); 7,25-7,4 (m,4H, aromatisches H). Mikroanalyse für C₅₃H₃₂N₁O₄ · HCI: gefunden: C = 62_;9 H = 7,6 N = 6,1 Cl = 8,3% berechnet: C = 63,2 H = 7,6 N = 6,4 Cl = 8,1 %.

Die Ausgangsverbindung wurde wie folgt hergestellt:

Ein Genisch aus 8,0g Phenylglycidether, 13,0g N-Benzyltyraminhydrochlorid und 7,5ml Triethylamin in 200ml Isopropanol wurde drei Stunden am Rückfluß gekocht. Das Lösungsmittel wurde dann abgedampft und zu dem Rückstand Toluen zugegeben. Flüchtige Stoffe wurden danach abgedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel KoO (300g) unter Verwendung eines Gradienten-Gemisches aus Methanol und Dichlormethan (1 bis 2% Methanol) als Elutionsmittel gereinigt. Es wurden so 16,5g 4-[2-(N-Benzyl-N-(2-hydroxy-3-phenoxypropyl)amino)ethyl]-phenol als öl erhalten, das langsam kristallisierte, F = 103°C-105°C. NMR: 2,55-2,85 (m,6H,CHCH₂NHCH₂CH₂); 3,65-4,05(m, 5H, PhOCH₂CHOH plus PhCH₂); 6,65-7,4 (m, 14H, aromatisches H).

Beispiele 24 und 25

Unter Verwendung eines Verfahrens, das gleich dem ist, wie es in Beispiel 23 beschrieben worden ist, jedoch unter Verwendung der entsprechenden Chloracetamid-Zwischenstufe wurden die folgenden Verbindungen hergestellt und in jedem Falle als die Hydrochloride isoliert:

Beispiel

R²

R³

Lösungsmittel zum Umkristallisieren

-(CH₂J₂OCH₃ -CH₃ 92-94⁰C Essigsäure-methylester

-CH₂CON(CH₃J₂ H 145-147⁰C Isopropanol

NMR-Daten

Beispiel 24

2,85-3,55 (m, 18H, CH₃NHCH₂CH₃ und doppelte Signale für die gehinderten Rotamere des CH₃NCH₂CH₂OCH₃); 4,00 (m, 2H,

OCH₂CHOH); 4,76,4,83 (pr. s, 2H, OCH₂CO gehinderte Rotamere); 6,83-7,03 (m, 5H, aromatisches H); 7,14-7,37 (m, 4H,

aromatisches H).

Beispiel 25

2,88 (s, 3 H, CH₃); 2,98 (s, 3 H, CH₃); 2,90-3,26 (m, 6 H, CH₂NHCH₂CH₂) 4,02 (m, 2 H, OCH₂CHOH); 4,06 (s, 2 H, NCH₂CO); 4,28 (m, 1H,

CHOH); 4,56 (s, 2H, OCH₂CO); 6,90-7,04 (m, 5H, aromatisches H); 7,18-7,38 (m, 4H, aromatisches H). Das für die Umsetzung von Beispiel 24 benötigte Chloracetamid wurde wie folgt hergestellt:

1,35g Chloracetylchlorid in 50ml Dichlormethan wurden unter Kühlung in einem Eisbad gerührt. Dazu wurde innerhalb von 20 Minuten eine Lösung von 1,067g N-Methyl-N-(2-methoxymethyl)amin und 1,8mlTriethylamin in Dichlormethan zugegeben.

Das Reaktionsgemisch wurde weitere 30 Minuten gerührt, danach mit 1 x 20ml und 2 χ 15 ml Wasser gewaschen und über MgSO₄ getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, wodurch 1,8g N-(2-Methoxymethyl)-N-

chloracetamid als braunes Öl erhalten wurden.

Das für die Umsetzung von Beispiel 25 erforderliche Chloracetamid wurde wie folgt hergestellt: Eine Lösung von 1,7 g Chloracetylchlorid in Dichlormethan wurde unter Kühlung mit einem Eisbad gerührt und eine Lösung aus

1,8g Ν,Ν-Dimethylglycinamid und 2,2 ml Triethylamin in 20ml Dichlormethan innerhalb von 20 Minuten zugegeben. Das

Reaktionsgemisch wurde weitere 30 Minuten gerührt und danach mit 2 x 10ml Wasser gewaschen und über MgSO₄ getrocknet. Die Lösung wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Es wurden auf diese Weise 2,0g N.N-Dimethyl-chloracetylglyclnamid

als braunes Öl erhalten, das in dieser Form und ohne weitere Reinigung verwendet wurde.

Beispiel 26 Zu einer Dispersion von 0,25g 60%igem Natriumhydrid in Mineralöl in 60ml Dimethylformamid wurden unter Rühren 1,93g

4-[2-(N-Benzyl-N-(2-hydroxy-3-phenoxypropyl)amino)ethyl)-phenol zugegeben. Nach 30 Minuten wurden dazu 0,9g N,N-Di-n· propylchloracetamid zugegeben und das Gemisch 20 Stunden gerührt. Dieses Gemisch wurde mit 100 ml Wasser verdünnt und das Produkt mit 1 χ 100ml und 3 χ 50ml Ether extrahiert. Die Extrakte wurden über MgSO₄ getrocknet und eingedampft, wodurch 3,6g eines hellbraunen Öls erhalten wurden, das durch Chromatographie an Kieselgel K60 unter Verwendung eines

Gemisches aus 1 % Methanol in Dichlormethan als Elutionsmittel gereinigt wurde, wodurch 1,9g N,N-Di-n-propyl-4-[2-(N-benzyl- N-(2-hydroxy-3-phenoxypropyl)-amino)ethyl)-phenoxyacetamid in Form eines Gummis erhalten wurden. Der oben beschriebene Gummi wurde auf ebensolche Art, wie es in Beispiel 23 beschrieben worden ist, debenzyliert. Das so

erhaltene Rohprodukt (1,3g) wurde in Dichlormethan gelöst und mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Ether auf einen pH-Wert von 3 angesäuert. Das Lösungsmittel wurde durch Abdestillieren unter vermindertem Druck entfernt und durch frisches

Dichlo. methan ersetzt, das ebenfalls abdestilliert wurde. Der Rückstand wurde in Essigsäuremethylester gelöst, aus dem N,N-Di-n-propyl-4-(2-(2-hydroxy-3-phenoxypropylamino)ethyl)-phenoxyacetamidhydrochlorid als farbloser Feststoff

kristallisierte, F = 104-7⁰C. NMR: 0,8-1,0 (m, 6H, 2 x CH₃); 1,4-1,7 (m, 4H, 2 x CH₂CH₃); 2,9-3,4 (m, 1OH, CH₂NHCHzCH₂ plus

CH₂NCH₂); 3,95-4,1 (m, 2H, PhOCH₂); 4,28 (m, 1H, CHOH); 4,75 (s, 2H, OCH₂CO); 6,8-7,4 (m, 9H, aromatisches H). Mikroanalyse für C₂₆H₃₆N₂O₄ · HCI:

gefunden: C = 64,3 H = 8,1 N = 5,9 Cl = 7,4%

berechnet: C = 64,6 H = 8,0 N = 6,0 Cl = 7,6%

Beispiel 27

Es wurde eine Lösung von 1,0g N-Methyl-N-propargyl-4-[2-(N-benzyl-N-(2-hydroxy-3-phenoxypropyl)amino)ethyl|- phenoxyacetamid in 70ml Isopropanol hergestellt. Dazu wurden 0,2g 10%-Palladium-auf-Kohle-Katalysator gegeben und das Gemisch über Nacht in einer Wasserstoffatmosphäre hydriert. Der Katalysator wurde dann durch Filtration über Kieseiguhr abgetrennt und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft, wodurch ein Öl erhalten wurde. Dieser Rückstand wurde in 70ml Dichlormethan gelöst und der pH-Wert durch Zugabe einer gesättigten Lösung von HCI in Ether auf 3 eingestellt (durch Indikation mit feuchtem Indikatorpapier). Das Lösungsmittel wurde dann abdestilliert und dieses Verfahren wiederholt, wie es in Beispiel 26 beschrieben worden war. Das schließlich erhaltene Oi (0,9g) wurde in einer minimalen Menge Isopropanol suspendiert, woraus es dann kristallisierte. Vor dem Abfiltrieren des Feststoffes wurde eine kleine Menge von Essigsäuremethylester zugegeben, danach wurde dieser an der Luft getrocknet und ergab 0,3g N-Methyl-N-propargyl-4-[2-(2-hydroxy-S-phenoxypropylaminolethylJ-phenoxyacetamid-hydrochlorid, F = 105-107"C. NMR: 0,73-0,92 (m, 3H, gehinderte Rotamere CH₂CH₃); 1,35-1,67 (m, 2H, gehinderte Rotamere NCH₂CH₂CH₃); 2,80 und 2,96 (pr. s, 3H, gehinderte Rotamere, N-CH₃); 2,84-3,02 (m, 2H, CH₂C₆H₄); 3,02-3,30 (m, 4H, CH₂NHCH₂); 3,98 (m, 2H, OCH₂CHOH); 4,20 (m, 1H, CHOH); 4,74 (s, 2H, OCH₂CO); 6,80-6,98 (m, 5H, aromatisches H); 7,10-7,34 (m, 4H, aromatisches H).

Die Ausgangsverbindung wurde wie folgt erhalten: Unter Anwendung eines Verfahrens, das ebenso war wie das in Beispiel 8 beschriebene, außer daß N-Methyl-N-propargylamin an Stelle des Piperidine verwendet wurde und die Reaktionszeit auf 4 Wochen bei Zimmertemperatur ausgedehnt wurde, wurde N-Methyl-N-propargyl-4-[2-(N-benzyl-N-(2-hydroxy-3-phenoxypropyl)amino)ethyl]-phenoxyacetamid als Öl erhalten, das durch Chromatographie unter Verwendung von Kieselgel K60 und Elution mit einem ansteigenden Gradienten von 10 bis 22% Essigsäureethylester in Di. 'ormethan isoliert wurde. Das Produkt wurde als Material eines Fleckes erhalten, wie durch Dünnschichtchromatographie (Rf = 0,35 auf Kieselgel unter Verwendung von 10% Essigsäure-ethylester in Dichlormethan als Elutionsmittel) gezeigt wurde.

Beispiel 28 Eine Lösung von 1,4g Kaliumhydroxid in 20ml Methanol wurde tropfenweise unter Rühren zu einer Lösung von 1,4g Hydroxylaminhydrochlorid und 1,8 g 4-[2-(2-Hydroxy-3-phenoxypropylamino)-ethyl]-phenoxyessigsäuremethylester in Methanol bei Zimmertemperatur zugegeben. Die auf diese Weise erhaltene Suspension wurde drei Tage gerührt, danach

wurden 0,5ml Eisessig zugegeben und weitere zwei Stunden gerührt. Der Feststoff wurde abfiltriert und mit 20ml Methanol gewaschen. Das Filtrat und die Waschlösung wurden vereinigt und im Vakuum eingedampft, wodurch ein pastöser gelber

Feststoff erhalten wurde (2,0g). Dieser wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (100g) bei Elution durch ein Dichlormethan:Methanol-Gemisch von

9:1 gereinigt, wodurch 0,45g eines farblosen Schaumes erhalten wurden. Dieser wurde aus Isopropanol umkristallisiert, wodurch 0,25g 4-(2-(2-Hydroxy-3-phenoxypropylamino)ethyl]-phenoxy-acethydroxamsäure als farblose Kristalle erhalten wurden, F = 126-128⁰C.

Mikroanalyse für C₁₉H₂₄N₂O₆ · 0,1 H₂O:

gefunden: C = 62,8 H = 6,7 N = 7,5 H₂O = 0,4%

berechnet: C = 63,0 H = 6,7 N = 7,7 H₂O = 0,5%

NMR: 2,6-2,9 (komplex, 6H, -CH₂NHCH₂CH₂Ar); 3,8-4,0 (komplex, 3H PhOCH₂CH-); 4,4 (s, 2H, ArOCH₂CO); 6,8-7,3 (komplex, 9H, aromatisches H); MS: m/e 361 (M-H)⁺

Beispiel 29

Eine Lösung von 7,7g O-Allylhydroxylamin-hydrochlorid in 40ml Methanol wurde unter Rühren zu einer Lösung von 3,9g Kaliumhydroxid in 40ml Methanol zugegeben und weitere 5 Minuten gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und gut mit 20ml Methanol gewaschen. Zu den vereinigten Fütraten und Waschlösungen wurden 3,6g 4-[2-(2-Hydroxy-3-phenoxypropylamino)ethyl]-phenoxyessigsäuremethylester gegeben und die so erhaltene Lösung unter Rühren 16 Stunden am Rückfluß gekocht. Eine weitere Lösung von O-Allylhydroxylamin in Methanol (20 ml) (hergestellt wie oben beschrieben aus 2,2g O-Allylhydroxylamin-hydrochlorid und 2,2 g Kaliumhydroxid) wurde zu dem Reaktionsgemisch gegeben und das Reaktionsgemisch weitere fünf Tage unter Rühren am Rückfluß gekocht. Danach wurde das Reaktionsgemisch auf Zimmertemperatur abgekühlt und 2,0ml Eisessig zugegeben. Eine kleine Menge Feststoff wurde abfiltriert und das Filtrat im Vakuum zur Trockne eingedampft, wodurch 6,0g eines fahlgelben Sirups erhalten wurden. Dieser wurde durch Säulenchromatographie an 250g Kieselgel durch Elution mit einer ansteigenden Menge Methanol in Dichlormethan (7,5% bis 10%) gereinigt, wodurch 0,84g O-Allyl-4-[2-(2-hydroxy-3-phenoxypropylamino)ethyl|-phenoxyacetohydroxamat als feste freie Base erhalten wurden. Diese wurde in 100ml eines 1:1-Gemisches aus Essigsäureethylester und Dichlormethan gelöst und mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Dichlormethan angesäuert. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels und zweimaligem Umkristallisieren aus Isopropanol wurden 0,2g des entsprechenden Hydrochlorids erhalten, F = 146-148⁰C. NMR: 2,9-3,3 (komplex, 6H,-CH₂NHCH₂CH₂Ar); 4,0 (m, 2H, PhOCH₂-); 4,25 (m, 1H, CH₂CH(OH)CH₂); 4,35 (d, 2H, OCH₂CH=CH₂); 4,5 (s, 2H, ArO-CH₂CO); 5,2-5,4 (dd, 2H₁-CH=CH₂); 5.95-6,05 (m, 1H, -CH=CH₂); 6,9-7,4 (komplex, 9H, aromatisches H). Mikroanalyse für C₂₂H₂₈N₂O₆ · HCI: gefunden: C = 60,1 H = 6,6 N = 6,0 Cl = 8,0% berechnet: C = 60,5 H = 6,7 N = 6,4 Cl = 8,1% MS: m/e 401 (MH)⁺.

Beispiel 30 Zu einer Lösung von 0,95g O,N-Dimethyl-4-[2-(N-benzylN-(2-hydroxy-3-phenoxypropyl)amino)ethyl]-

phenoxyacetohydroxamat in 100ml Essigsäureethylester wurden 4 Tropfen Benzylchlorid und 0,56g 5%-Palladium-auf-Kohle-

Katalysator gegeben. Diese Suspension wurde bei Zimmertemperatur und Normaldruck unter einer Wasserstoffatmosphäre

heftig gerührt, bis kein Ausgangsstoff mehr nachweisbar war (gezeigt durch Dünnschichtchromatographie). Zu dem

Reaktionsgemisch wurde Aktivkohle hinzugegeben und eine halbe Stunde stehengelassen. Danach wurde das Gemisch durch Diatomeenerde filtriert. Die Diatomeenerde wurde mit 100ml eines 1:1-Gemisches aus Essigsäureethylester und Methanol

gewaschen und das Filtrat und die Waschlösungen vereinigt und dann im Vakuum eingedampft. Der dadurch erhaltene weiße

Feststoff wurde in Essigsäureethylester/Dichlormethan mit einem Überschuß an Chlorwasserstoff versetzt. Das so erhaltene Hydrochlorid wurde aus Aceton umkristallisiert, wodurch 0,N-Dimethyl-4-[2-(2-hydroxy3-phenoxpropylamino)ethyl]-

phenoxyacetohydroxamat-hydrochlorid (0,25g) als farblose Kristalle erhalten wurde, F = 139-141⁰C.

Mikroanalyse für C₂₁H₂₈N₂O₅ - HCI:

gefunden: C = 59,4 H = 6,9 N = 6,5 Cl = 8,2%

berechnet: C = 59,4 H = 6,9 N = 6,6 Cl = 8,3%

NMR: 2,9-3,3 (komplex, 6H, CH₂NHCH₂CH₂-Ar); 3,1 (s, 3H, CHj-N-); 3,75 (s, 3H, CH₃O-); 4,0 (m, 2H,-OCH₂CH); 4,3 (m, 1H,

-CHOH); 4,9 (s, 2H, -OCH₂CO-); 6,8-7,3 (komplex, 9H, aromatisches H).

MS: m/e 389 (MH)⁺

Das zur Umsetzung benötigte, durch Benzyl geschützte Ausgangsmaterial wurde wie folgt hergestellt:

0,44g einer 50%igen Dispersion von Natriumhydrid in Mineralöl wurden unter Rühren zu 2,0g 4-[2-(N-Benzyl-N-(2-hydroxy-3-phenoxypropyl)amino)ethyl]-phenoxyacetohydroxamsäure in 50ml trockenem N.N-Pimethylformamid (DMF) zugegeben und so lange gerührt, bis eine vollständige Lösung erreicht war (etwa 0,5 Stunden). Danach wurden 0,56ml Methyliodid zugegeben und die so erhaltene Lösung 2 Ständen gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde danach ir 300ml Wasser gegossen und mit 4 x 50ml Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung

gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und eingedampft, wodurch 2,6g eines gelben Öls erhalten wurden. Dieses wurde durch

Säulenchromatographie an 150g Kieselgel und Elution mit einer ansteigenden Menge Essigsäureethylester in Dichlormethan

(1:19 bis 1 :4) gereinigt, wodurch 1,05g O,N-Dimethyl-4-[2-(N-benzyl-N-(2-hydroxy-3-phenoxypropyl)-amin)ethyl]-phenoxyacetohydtoxamat als fahlgelbes Öl erhalten wurden. NMR: 2,6-2,9 (komplex, 6H, -CH₂N-CH₂CH₂Ar); 2,75 (s, 3H,

CH₃N-); 3,75 (s, 3H, CH₃O-); 3,8-4,1 (komplex, 5H, NCH₂Ph, P!iOCH₂OH); 4,8 (s, 2H, OCH₂C); 6,7-7,4 (komplex, 14H, aromatisches Die als Ausgangsverbindung notwendige, bezylgeschützte Hydroxamsäure wurde durch Umsetzung von 4-[2-(N-Benzyl-N-(2-

hydroxy-3-phenoxypropyl)amino)ethyll-phenoxyessigsäure-methylester mit Hydroxylamin-hydrochlorid und Kaliumhydroxid nach dem Verfahren von Beispiel 28 hergestellt. Auf diese Weise wurde 4-[2-(N-Benzyl-N-(2-hydroxy-3-phenoxypropyl)amino)ethyl)-phenoxyacetohydroxamsäure als farbloser Feststoff erhalten.

Mikroanalyse für C₂₈H₃₀N₂O₆ · 0,25 H₂O:

gefunden: C = 68,7 H = 6,7 N = 5,9 H₂O =1,1%

berechnet: C = 68,6 H = 6,7 N = 6,2 H₂O = 1,0%

NMR: 2,6-2,9 (komplex, 6 H, CH₂NCH₂CH₂Ar); 3,7-4,1 (komplex, 5H,-OCH₂CHOH- plus NCH₂Ph); 4,4 (s,2H,-OCH₂CO-); 6,8-7,4

(komplex, 14H, aromatisches H).

MS: m/e 451 (MH)⁺

Beispiel 31

Eine Lösung von 1,1 g 4-[2-(N-Benzyl-N-(2-hydroxy-3-phenoxypropyl)amino)ethyl]-phenoxyacetohydroxamsäure-O-isopropylester in 150ml Essigsäureethylester wurde auf die gleiche Art debenzyliert, wie es in Beispiel 30 beschrieben worden ist. Das Produkt wurde als freie Base isoliert, mit Chlorwasserstoff umgesetzt und aus Isopropanol umkristallisiert, wodurch 4-(2-(2-Hydroxy-3-phenoxypropylamino)ethyl]-phenoxyacetohydroxamsäure-0-isopropylester-hydrochlorid (0,34g) erhalten wurde, F = 168-9⁰C.

Mikroanalyse für C]₃H₃₀N₂O₆ HCI:

gefunden: C = 60,4 H = 7,1 N = 6,3 Ci = 7,9%

berechnet: C = 60,2 H = 7,1 N = 6,4 Cl = 8,1%

NMR: 1,1-1,2 (d, 6H, (CH₃J₂CH-); 2,9-3,3 (komplex, 6H, CH₂NHCHjCH₂Ar); 3,9-4,1 (komplex, 3H, PhOCH₂ plus-OCH(CH₃)₂); 4,25

(komplex, 1H, PhOCH₂CH(OHH; 4,5 (s, 2H, -OCH₂CO-); 6,9-7,4 (komplex, 9H, aromatisches H).

MS: m/e 403 (MH)⁺

Die als Ausgangsstoff benötigte N-Benzyl-geschützte Verbindung wurde auf eine analoge Art und Weise hergestellt, wie es in Beispiel 30 beschrieben worden ist. Danach wurden 2,65g 4-[2-(N-Benzyl-N-(2-hydroxy-3-phenoxypropyl)amino)ethyl]-phenoxyacetohydroxamsäure in 25ml Dimethylformamid (DMF) nacheinander mit 0,28g einer 50%igep Dispersion von Natriumhydrid in Mineralöl und 0,56ml 2-Propylbromid umgesetzt. Durch Aufarbeitung und Reinigung nach Standardverfahren wurden 1,1g 4-[2-(N-Benzyl-N-(2-hydroxy-3-phenoxypropyl)amino)ethyl]-phenoxyacetohydroxamsäure-0-isopropylester als farbloser Feststoff erhalten.

NMR: 1,15 (d, 6H, (CH₃I₂CH-); 2,8-3,1 (komplex, 6H, CH₂NHCH₂CH₂Ar); 3,8-4,2 (komplex, 6H, PhOCH₂CH(OH) plus NCH₂Ph plus -OCH(CH₃J₂); 4,45 (s, 2H, 0-CH₂CO-); 6,8-7,5 (komplex, 14H, aromatisches H).

Beispiel 32 Eine Lösung von 0,65g 4-[2-(N-Benzyl-N-(2-hydroxy-3-phenoxypropyl)amino)ethyl]-phenoxvacetohydroxamsäure-O-n·

butyleeter in 130 ml Essigsäureethylester wurde auf eine analoge Art und Weise wie in Beispiel 30 debenzyliert. Das gewünschte

Produkt wurde als freie Base isoliert, mit Chlorwasserstoff umgesetzt und aus Isopropanol kristallisiert, wodurch 0,13g 4-[2-(2- Hydroxy-3-phenoxypropylamino)ethyll-phenoxyacetohydroxamsäure-O-n-butylester erhalten wurden, F = 175-177⁰C. Mikroanalyse für C₂₃H₃₂N₂Ob - HCL:

gefunden: C = 60,6 H = 7,2 N = 5,8 Cl = 7,6%

berechnet: C = 61,0 H = 7,3 N = 6,2 Cl = 7,8%

NMR: 0,9 (t, 3H, CH₃CH₂-); 1,3-1,6 (komplex, 4H, CH₃CH₂CH₂CH₂); 2,9-3,3 (komplex, 6H, CH₂NCH₂CH₂Ar); 3,8 (t, 2H₁-OCH₂ von

n-Butyl); 4,0 (m, 2H, PhOCH₂-); 4,5 (m, 1H, CH-OH); 4,5 (s, 2H, 0-CH₂CO-); 6,9-7,4 (komplex, 9H, aromatisches H).

MS: m/e 417 (MH)⁺

Die als Ausgangsstoff benötigte N-Benzyl-geschützte Verbindung wurde auf analoge Art und Weise wie in Beispiel 30 beschrieben hergestellt. Demzufolge wurden 1,2g 4-[2-(N-Benzyl-N-(2-hydroxy-3-phenoxypropyl)amino)ethyl]-phenoxyacetohydroxamsäure in 25ml DMF nacheinander mit 0,14g einer 50%igen Dispersion von Natriumhydrid in Mineralöl und 0,3ml n-Butylbromid umgesetzt. Aufarbeitung und Reinigung nach Standardverfahren ergab 0,65g 4-[2,(N-Benzyl-N-(2-hydroxy-S-phenoxypropyDaminoIethyll-phenoxyacetohydroxamsäure-O-n-butylester als farblosen Feststoff. NMR: 0,9 (t, 3H, CH₃ vom n-Butylrest); 1,3-1,6 (komplex, 4H, CH₃CH₂CH₂CH₂); 2,7-3,0 (komplex, 6H, CH₂NCH₂CH₂Ar); 3,8-4,1 (komplex, 7H, PhOCH₂CH(OH) plus -OCH₂ vom n-Butylrest plus N-CH₂Ph); 4,5 (s, 2H, OCH₂CO-); 6,8-7,5 (komplex, 14H, aromatisches H)

MS: m/e 507 (MH)⁺

Beispiel 33:4-t2-(2-Hydroxy-3-phenoxypropylamlno)ethyl]-phenoxyacetohydroxamsaure-0-benzylester Auf die gleiche Art und Weise wie in Beispiel 29 unter Verwendung von O-Benzylhydroxylamin-hydrochlorid als Ausgangsstoff

wurde 4-[2-(2-Hydroxy-3-phenoxypropylamino)ethyl)-phenoxyacetohydroxamsäure-O-benzylester in Form farbloser Kristalle hergestellt, F = 162-164°C.

Mikroanalyse KJrC₂₆H₃₀N₂O₆ HCI:

berechnet: C = 64,1 H = 6,4 N = 5,7%

gefunden: C = 63,8 H = 6,3 N = 5,6%

NMR: 2,85-3,35 (m, 6H, (CH₂NCH₂CH₂Ar); 4,00 (m, 2H,-OCH₂); 4,25 (m, 1H, CHOH); 4,5 (s, 2H, -NOCH₂); 4,86 (s, 2H, OCH₂CO);

und 6,8-7,5 (m, 14H₁Ar).

MS:m/e451 (MH) ⁺

Beispiel 34 Zu einer Lösung von 2,4g N-(4-[2-(N-Benzyl-N-(2-hydroxy-3-phenoxypropyl)amino)ethyl|-phenoxyacetyl)isooxazolidin in

250ml Essigsäureethylester wurden 0,4g 10% Palladium-auf-Kohle-Katalysator gegeben. Die Suspension wurde bei

Zimmertemperatur und Normaldruck unter Wasserstoffatmosphäre heftig gerührt, bis kein Ausgangsstoff mehr nachweisbar

war (durch Dünnschichtchromatographie) (2 Tage). Das Reaktionsgemisch wurde dann mit 40 ml Dichlormethan verdünnt, 15 Minuten mit Aktivkohle behandelt und durch Diatomeenerde filtriert, danach mit 200ml eines 1:1-Gemisches aus

Essigsäureethylester und Dichlormethan gewaschen, das Filtrat und die Waschlösungen vereinigt und im Vakuum eingedampft. Der zurückbleibende Feststoff wurde in Dichlormethan-Lösung mit Chlorwasserstoff behandelt. Das so erhaltene Hydrochlorid

wurde aus Ethanol umkristallisiert, wodurch N-(4-[2-(2-Hydroxy-3-phenoxypropylamino)ethyl]-phenoxyacetyl)isooxazolidin als farblose Prismen erhalten wurde, F = 144-146⁰C.

Mikroanalyse für C₂₂H₂₈N₂O₆ · HCI:

gefunden: C = 60,8 H = 6,7 N = 6.4 Cl = 8,3%

berechnet: C = 60,5 H = 6,7 N = 6,4 Cl = 8,1%

NMR: 2,28 (Quintett, 2H₁-CH₂CH₂CH₂-); 2,85-3,25 (m, 6H, CH₂NCH₂-CH₂Ar); 3,63 (t, 2H, ONCH₂); 4,02 (m, 4H, NOCH₂ und OCH₂);

4,26 (m, 1H, CHOH); 4,83 (s, OCH₂CO); und 6,8-7,4 (m, 9H, Ar).

MS: m/e 401 (MH)⁺

Die aus Ausgangsstoff notwendige, benzylgeschützte Verbindung wurde wie folgt hergestellt:

0,6g einer 50%igen Dispersion von Natriumhydrid in Mineralöl wurden unter Rühren zu einer Lösung von 3,77g 4-(2-(N-Benzyl-

N-(2-hydroxy-3-phenoxypropyl)amino)ethyl]-phenol in 40ml trockenem Dimethylformamid (DMF) gegeben und anschließend

so lange gerührt, bis eine vollständige Lösung erzielt worden ist (ungefähr eine Stunde). Danach wurden 1,5g N-Chloracetylisooxazolidin als Lösung in 5ml Ν,Ν-Dimethylformamid zugegeben und die so erhaltene Lösung 3 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann in Wasser gegossen und 3mal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden zunächst 2mal mit Wasser und dann mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, dann über MgSO₄ getrocknet und eingedampft, wodurch 4,7 g eines fahlgoldenen Öls erhalten wurden. Dieses wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit Essigsäureethylester als Elutionsmittel gereinigt, so daß N-(4-[2-(N-Benzyl-N-(2-hydroxy-3-phenoxypropyl)amino)ethyl]-phenoxyacetyDisooxazolidin als farbloses Öl erhalten wurde.

NMR: 2,27 (Quintett, 2^-CH₂CH₂CH₂-); 2,8-3,2 (m, 6H, CH₂NCH₂CH₂Ar); 3,62 (t, 2H, 0-NCH₂); 3,8-4,1 (m, 4H, NOCH₂ und OCH₂); 4,22 (m, 3H, NCHPh und CHOH); 4,78 (s, 2H, OCH₂CO); und 6,7-7,6 (m, 14H, Ar). (M + H)⁺ wurde in dem durch chemische Ionisation induzierten Massenspektrum bei m/e 491 beobachtet (C₂₉H₃₄N₂O₅ erfordert M⁺ bei 490). , N-Chloracetylisooxazolidin wurde wie folgt hergestellt:

Zu einer Aufschlämmung von 11 ,Og fein pulversiertem Isooxazolidin-hydrochlorid (H. King, J. Chem. Soc. 433,1942) in 200ml trockenem Ether wurden bei 0°C 28,0ml Triethylamin und eine Lösung von 8,0ml Chloracetylchlorid in 50 ml Ether hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde dann weitere 4 Stunden gerührt, während die Temperatur auf Zimmertemperatur erhöht wurde. Der Niederschlag von Triethylaminhydrochlorid wurde durch Diatomeenerde abfiltriert und die Filterschicht gründlich mit Ether gewaschen. Die vereinigten Etherlösungen wurden eingedampft, wodurch 11,5g N-Chloracetylisooxazolidin als Öl erhalten wurden

NMR (CDCI₃): 2,38 (Quintett, 2H, CH₂); 3,78 (t, 2H, NCH₂); 4,05 (t, 2H, OCH₂) und 4,22 (s, 2H, CICH₂CO).

Beispiel 35 Auf die gleiche Art und Weise, wie es in Beispiel 34 beschrieben worden ist, jedoch unter Verwendung von N-Chloracetyl-

tetrahydroisooxazin als Ausgangsstoff, wurde N-(4-(2-(2-Hydroxy-3-phenoxypropylamino)ethyll-phenoxyacetyl)tetrahydroisooxazin als farblose Kristalle hergestellt, F = 128-134⁰C.

Mikroanalyse für C₂₃H₃₀N₂O₆ -HCI:

gefunden: C = 61,5 H = 6,9 N = 6,1 Cl = 8,2%

berechnet: C = 61,3 H = 6,9 N = 6,2 Cl = 7,9%

NMR: 1,6-1,9 (m, 4H, CH₂CH₂CH₂CH₂); 2,85-3,25 (m, 6H, CH₂NCH₂-CH₂Ar); 3,68 (t, 2H, ONCH₂); 4,02 (m, 4H, NOCH₂ und OCH₂);

4,27 (m, 1H, CHOH); 4,84 (s, 2H, OCH₂CO) und 6,8-7,4 (m, 9H, ArH).

MS: m/e415 (MH)⁺

Die benötigte Ausgangsverbindung, N-Chloracetyl-tetrahydroisooxazin, wurde aus Tetrahydroisooxazin-hydrochlorid (H. King, J. Chem. Soc. 433,1942) auf die gleiche Art und Weise, wie es in Beispiel 34 beschrieben worden ist, hergestellt und als Öl

erhalten.

NMR (CDCI₃): 1,80 (m, AH₁-CH₁CH₂-); 3,75 (t, 2H, NCH₂); 3,98 (m, 2H, OCH₂); 4,15 (s, 2H, CICH₂CO). Beispiel 36 Wie bereits vorher ausgeführt, können geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen von Verbindungen der Formel (I), wie

sie hierin bereits definiert worden sind, nach Standardverfahren für die Rezeptierung hergestellt werden.

Eine typische Rezeptur für Tabletten, die zur oralen Verabreichung an warmblütige Tiere geeignet sind, enthält als aktiven Bestandteil eine Verbindung der Formel (I) in mikronisierter und/oder vermahlener Form oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon, wie es hierin weiter oben definiert worden ist (z. B. wie es in einem der vorstehenden Beispiele beschrieben worden

ist). Diese können durch direktes Vorpressen oder feuchte Granulierung und nachfolgendem Vorpressen zusammen mit mikronisierter und/oder vermahlener Lactose, die ein übliches Mahlhilfsmittel und/oder Gleitmittel enthält, hergestellt werden.

Claims (9)

1. worin R¹ Wasserstoff, Fluor oder Chlor darstellt, R² Wasserstoff, eine C,_6-Alkyl- oder C₃^- Alkenylgruppe bedeutet, wobei jede dieser Gruppen gegebenenfalls durch Hydroxyl-, C ₄ Alkoxy-, Phenoxy-, Carbamoyl-, C₁_₆-Alkylcarbamoyl-, Di-C^-alkylcarbamoyl-, Pyridyl-, Phenyl- oder Chlorphenylgruppen substituiert sein kann, oder worin P.² eine C^-AWny!-, C₃^-Cycloalkylgruppe darstellt oder worin R² eine Phenylgruppe ist, die gegebenenfalls durch Halogene, C₁^- Alkylgruppen, C^-Alkoxygruppen-, Trifluormethyl-, Cyan- oder Nitrogruppen substituiert ist; worin R³ Wasserstoff, eine C^-Alkylgruppo oder eine Gruppe -OR⁴ darstellt, Vvorin R⁴ Wasserstoff, eine C^-Alkylgruppe, die gegebenenfalls durch Hydroxyl- oderC₁_₄-Alkoxygruppen substituiert ist, eine C^-Alkenv gruppe, die gegebenenfalls durch Hydroxyl- oder Ci_4-Alkoxygruppe substituiert ist, bedeutet, oder R⁴ eine C₃_₃-Alkinyl-, Phenyl-, Naphthyl-, Phenyl-C^-Alkyl- oder Naphthyl-C^- alkylg.'uppe darstellt, oder R² und R³ zusammen eine C^-Methylenkette bilden (worin eine Methyleneinheit gegebenenfalls durch Sauerstoff odor Schwefel ersetzt sein kann, die wenigstens zwei Kohlenstoffatome vom Stickstoffatom der-NR²R³-Gcuppierung angeordnet sind), in der zwei benachbarte Methyleneinheiten gegebennnfalls durch zwei Kohlensto^p.tome eines Benzenringes ersetzt sein können, die an die genannte C^-Methylenkette kondensiert sind und der genannte Benzenring gegebenenfalls durch Halogene, C^-Alkyl-, C^-Alkoxy-, Trifluormethyl-, Cyan- oder Nitrogruppen substituiert ist, oder worin R² und R⁴ zusammen eine Qj-^-Methylenkette bilden sowie pharmazeutisch geeignete Salze davon, gekennzeichnet dadurch, daß a) eine Verbindung der Formel (III)
   R'

   L /V-OCH₂CHCH₂MIOH₂Ch₂

   mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV)

   HNR²R³ ' (IV)

   worin R¹ bis R³ die Bedeutung aufweisen wie oben und R⁵ eine abspaltbare Gruppe darstellt,

   umgesetzt wird, oder

   b) eine Verbindung der Formel (V)

   üH

   // v\ OH Λ \c

   / VV-üÜt. Ο'-iOii. iüi'Jn.-O'i. -(' ^- ^(V)

   mit einer Verbindung der Formel (Vl)

   XCH₂CONR²R³ (Vl)

   worin R¹ bis R³ die Bedeutung aufweisen wie oben und X eine abspaltbare Gruppe bedeutet, umgesetzt wird, oder

   c) eine Verbindung der Formel (VII)

   ft

   mit einer Verbindung der Formel (VIII)

   worin R¹ bis R³ die Bedeutung wie oben aufweisen, umgesetzt wird, oder d) von einer Verbindung der Formel (IX)
   IV

   (IX)

   worin R¹ bis R³ die Bedeutung wie oben aufweisen und Q eine Schutzgruppe darstellt, eine Schutzgruppe abgespalten wird, oder

   θ) eine auf geeignete Art und Weise geschützte Verbindung der Formel (X) oder ein aktiviertes Derivat davon

   IH₂COOH

   worin R¹ die Bedeutung wie oben aufweist, mit einer Verbindung der Formel (IV), wie sie weiter oben definiert worden ist, umgesetzt wird.
2. 2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung einerVerbindung der Formel (I), gekennzeichnet dadurch, daß R¹ Wasserstoff bedeutet.
3. 3. Verfahren zur Herstellung einerVerbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 oder 2, gekennzeichnet dadurch, daß die Phenoxypropylaminoethylgruppe und der Substituent-OCH₂CONR²R³ in paraStellung zueinander stehen.
4. 4. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 3, gekennzeichnet dadurch, daß R² eine C,_e-Alkyl- oder C^-Alkenylgruppe darstellt, von denen jede dieser Gruppen gegebenenfalls durch Hydroxyl-, C₁^-AIkOXy- oder Phenylgruppen substituiert sein kann.
5. 5. Verfahren zur Herstellung einerVerbindung der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 4, gekennzeichnet dadurch, daß R³ Wasserstoff oder eine C^-Alkylgruppe bedeutet.
6. 6. Verfahren zur Herstellung einerVerbindung der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 4, gekennzeichnet dadurch, daß R³ eine Hydroxyl- oder C^e-Alkoxygruppe bedeutet.
7. 7. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß die Verbindung der Formel (I)

   N-2-Methoxyethyl-4-[2(2-hydroxy-3-phenoxypropylamino)-ethyl]-phenoxyacetamid, N-3-Methoxypropyl-4-[2-(2-hydroxy-3-phenoxypropylamino)-ethyl]-phenoxyacetamid, N-3-Methoxypropyl-4-[2-(2S-hydroxy-3-phenoxypropylamino)ethyl]-phenoxyacetamid, N-2-Ethoxypropyl-4-[2-(2-hydroxy-3-phenoxypropylamino)ethyl)-phenoxyacetamid oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon ist.
8. 8. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß die Verbindung der Formel (I)

   N,N-Diethyl-4-[2-(2-hydroxy-3-phenoxypropylamino)ethyl]-phenoxyacetamid, N-Ethyl-N-methyl-4-l2-(2-hydroxy-3-phenoxypropylamino)ethyl]-phenoxyacetamid, N-(4-[2-(2-Hydroxy-3-phenoxypropylamino)ethyl]-phenoxyacetyl)-morpholin, N-(4-[2-(2-Hydroxy-3-phenoxypropylamino)ethyl]-phenoxyacetyl)-piperidin, 4-[2-(2-Hydroxy-3-phenoxypropylamino)ethyl)-phenoxyacetohydroxamsäure oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon ist.
9. 9. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß diese in linksdrehender optisch aktiver Form vorliegt.