JP2014532669A - N−ベンジルアニリン誘導体及びその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
脳卒中は、高い死亡率、高い障害率、高い再発率などの特徴を有し、ヒトの健康に著しく有害である。脳組織の微細構造の複雑さに起因し、それは低酸素性虚血性傷害に特に感受性があり、脆弱である。今まで、明確な有効性を有する治療薬物は、臨床的な実施で稀である。脳虚血条件下での興奮性アミノ酸(例えば、グルタミン酸)の過剰放出が、N−メチル−D−アスパラギン酸受容体(NMDAR)を過剰に刺激し、これにより一酸化窒素(NO)がNMDAR−PSD−95−nNOSシグナル伝達経路を介して病的に放出されるという研究が示された(Science, 1999, 284, 1845-1848; Nature Medicine 2010, 16, 1439-1443)(ここで、nNOSは神経細胞の一酸化窒素合成酵素であり、PSD−95はシナプス後膜肥厚タンパク質−95である)。それ自体強力な酸化特性を有するNOは、NOが過剰に放出され、不十分に取り除かれたとき、表面の脂質、及び細胞を囲む内部構造を直接損傷する。一方、脳の虚血−再灌流中に産生される大量の酸素アニオンフリーラジカル(O2 −)は、NOと反応して、強力かつ安定な酸化剤が細胞により深刻な損傷を引き起こす亜硝酸塩スーパーオキシドアニオンフリーラジカル(ONOO−)を生成する(Cell. Mol. Life Sci., 2004, 61, 657-668)。従って、nNOSのNMDARにより仲介される活性化は、神経細胞の興奮毒性発生に対してカギとなる現象である。多数の薬物が、2個の標的分子に基づき開発されたが、それを用いた直接的治療介入は、しばしば、NMDAR及びnNOSの非常に重要な生理的機能に起因した激しい副作用を導く(Curr. Opin. Pharmacol., 2006, 6, 53-60)。NMDAR又はnNOSを直接的に干渉すること以外のNMDARのPSD−95との相互作用の選択的阻害(Science, 2002, 298, 846-850)、又はnNOSのPSD−95との相互作用の選択的阻害(Nature Medicine 2010, 16, 1439-1443)は、NMDAR及びnNOSの生理機能に影響することなく脳の虚血後のNOの病的放出を、副作用のない、脳の虚血に対して安全かつ有効な治療薬物を得る確率を上昇しつつ、阻害し得る。更に、nNOSとPSD−95のカップリングは、全シグナル経路中の下流に存在するので、より理想的な薬物標的である(Neuropharmacology, 2003, 45, 738-754)。
本発明の目的:本発明は、N−ベンジルアニリン誘導体の類を提供する。この類の薬物の最も顕著な特性は、脳の虚血−再灌流障害に対する保護作用、及び慢性的な病的疼痛に対する鎮静作用を有することであり、脳卒中、神経障害性疼痛、及び炎症性病的疼痛の処置用医薬を製造するために用いられ得る。同時に、この類の薬物の作用の固有メカニズムに起因し、これらはまた、てんかん、情動障害である疾患、及び種々の神経変性疾患の処置用医薬を製造するために用いられ得る。
(式中、
R1は、ヒドロキシル、C1−C6アルコキシ又は−OCOR11であり;
R2、R3、R4、R5、R6、R9、又はR10は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン又はトリフルオロメチルであり;
R7又はR8は、それぞれ独立して−COR12、ヒドロキシル、C1−C6アルコキシ、−OCH2COR12、−OCOR11又は−OCH2COBであり;
Xは、水素又はC1−C6アルキルであり;
Yは、水素、C1−C6アルキル、−CH2COR13又は−COR13であり;
R11は、C1−C6アルキル又はBであり;
R12は、C1−C6アルキル、ヒドロキシル、C1−C6アルコキシ又はBであり;
R13は、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ又はBであり;
Bは、
であり、
ここで、R2、R4又はR10がハロゲンであるとき、少なくとも1個のR7、R8、及びYはB基を含有するか、又はX及びYは共に水素ではない)
のN−ベンジルアニリン誘導体の類、又はその医薬的に許容される塩。
以下の実施例により、本発明を決して制限することなく、当業者が本発明を包括的に理解することを可能にする。
5−ニトロサリチロイルクロライド:5−ニトロサリチル酸3.66g(0.02mmol)、塩化チオニル35mLを、100mLのナス型フラスコに加えた。反応物を、室温で2時間、無水塩化カルシウムの乾燥管下で撹拌し、次に10時間還流した。反応を停止させ、減圧下で蒸留して、未反応の塩化チオニルを取り除き、冷却して、黄褐色の固形物(3.82g、収率95.0%)を得た。
2−アセチルオキシ−5−ニトロ安息香酸の合成:50mLのナス型フラスコに、5−ニトロサリチル酸3.66g(0.02mol)、無水酢酸4mL(約0.04mol)を加え、10分間撹拌し、次に、濃硫酸2滴を加えた後、30分間撹拌を続けた。反応を停止させ、反応集団を100mLのビーカーに注いだ。水60mLを加え、10分間撹拌して、沈殿したオフホワイト色の物質を得て、それを濾過し、濾過ケーキを水で3回(50mL×3)洗浄し、乾燥させて、オフホワイト色の固形物(4.14g、収率92.0%)を得た。
実施例1の方法を用いて、表題化合物を、2−ヒドロキシ−5−ニトロ安息香酸、2−ボルネオール、及び5−クロロサリチルアルデヒドの出発材料で、オフホワイト色の粉末(収率18.4%、5−ニトロサリチル酸に基づき計算)として合成した。
実施例1の方法を用いて、表題化合物を、2−ヒドロキシ−5−ニトロ安息香酸、2−ボルネオール、及び5−ブロモサリチルアルデヒドの出発材料で、オフホワイト色の粉末(収率22.6%、2−ヒドロキシ−5−ニトロ安息香酸に基づき計算)として合成した。
実施例1の方法を用いて、表題化合物を、4−ニトロサリチル酸、2−ボルネオール、及び3,5−ジクロロサリチルアルデヒドの出発材料で、オフホワイト色の粉末(収率24.6%、4−ニトロサリチル酸に基づき計算)として合成した。
実施例1の方法を用いて、表題化合物を、2−アセチルオキシ−4−ニトロ安息香酸、2−ボルネオール、及び3,5−ジクロロサリチルアルデヒドの出発材料で、オフホワイト色の粉末(収率21.6%、2−アセチルオキシ−4−ニトロ安息香酸に基づき計算)として合成した。
実施例1の方法を用いて、表題化合物を、2−アセチルオキシ−4−ニトロ安息香酸、2−ボルネオール、及び3−クロロ−5−フルオロサリチルアルデヒドの出発材料で、オフホワイト色の粉末(収率20.4%、2−アセチルオキシ−4−ニトロ安息香酸に基づき計算)として合成した。
実施例1の方法を用いて、表題化合物を、4−ニトロサリチル酸、2−ボルネオール、及び3−クロロ−5−フルオロサリチルアルデヒドの出発材料で、オフホワイト色の粉末(収率20.8%、4−ニトロサリチル酸に基づき計算)として合成した。
2−ヒドロキシ−4−(2−ヒドロキシ−3,5−ジクロロベンジルアミノ)安息香酸(ZL006)1.64g(0.005mol)をエタノール50mLに溶解し、37%含水ホルムアルデヒド6mL(0.080mmol)を加えた。反応物を10分間還流し、多量の白色の固形物が沈殿するまで冷却し、濾過し、濾過ケーキをエタノールで洗浄して、イミンを得た。白色の固形物を無水エタノール30mLに分散し、NaBH41.5g(0.080mmol)を加えた後、30分間撹拌した。TLC(石油エーテル:酢酸エチル(v/v)=5:1)による完了後、反応物を、pH6〜7に濃塩酸で調整し、濾過し、濾過ケーキを無水エタノールで洗浄した。濾液を合わせ、石油エーテル:酢酸エチル(v/v)=15:1の移動相を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。溶出液を集め、合わせ、総量約15mLまで濃縮し、濾過し、真空下で乾燥して、オフホワイト色の粉末(1.04g、収率61.3%)を得た。
50mLのナス型フラスコに、2−ヒドロキシ−4−(2−ヒドロキシ−3,5−ジクロロベンジルアミノ)安息香酸(ZL006)3.28g(0.01mol)、及び無水酢酸6mL(約0.06mol)を撹拌しながら加えた。次に、反応物を5分間撹拌し、濃硫酸3〜4滴を滴下後、30分間撹拌を続けた。反応を停止させ、反応集団を100mLのビーカーに注いだ。水60mLを加え、10分間撹拌して、沈殿物した灰色の物質を得て、濾過して、濾過ケーキを水で3回(50mL×3)洗浄し、乾燥して、灰色の固形物(3.67g、収率89.0%)を得た。
実施例9の方法を用いて、表題化合物を、メチル2−ヒドロキシ−4−(2−ヒドロキシ−3−クロロ−5−フルオロベンジルアミノ)ベンゾエートの出発材料で、オフホワイト色の粉末(収率59.8%、メチル2−ヒドロキシ−4−(2−ヒドロキシ−3−クロロ−5−フルオロベンジルアミノ)ベンゾエートに基づき計算)として合成した。
実施例9の方法を用いて、表題化合物を、2−ヒドロキシ−4−(2−ヒドロキシ−3,5−ジクロロ−ベンジルアミノ)安息香酸の出発材料で、オフホワイト色の粉末(収率62.1%、メチル2−ヒドロキシ−4−(2−ヒドロキシ−3,5−ジクロロ−ベンジルアミノ)ベンゾエートに基づき計算)として合成した。
実施例9の方法を用いて、表題化合物を、ジエチル4−(2−ヒドロキシ−3,5−ジクロロベンジルアミノ)−フタレートの出発材料で、オフホワイト色の粉末(収率62.4%、ジエチル4−(2−ヒドロキシ−3,5−ジクロロベンジルアミノ)−フタレートに基づき計算)として合成した。
50mLの1首フラスコに、5−クロロ−o−ヒドロキシアセトフェノン0.8g(0.005mol)、p−アミノサリチル酸4.0g(0.026mol)、無水エタノール20mlを加え、氷酢酸を溶液にpH=6まで滴下した。反応混合物を24時間油浴中で還流し、冷却し、そのまま置いた。水を反応混合物に滴下した(固形物は沈殿しなかった)。反応混合物を濾過して、黄色の固形物約0.8gを得た。50mLの1首フラスコに、黄色の固形物及び無水エタノール10mLを加えた。混合物を室温で撹拌し、次に、NaBH4をゆっくり加えた。黄色の溶液が無色に変わるときに、反応は完了した。混合物に濃塩酸をpH=7まで滴下し、沈殿した固形物を濾過して、表題化合物0.19gをオフホワイト色の粉末(収率12.2%、5−クロロ−o−ヒドロキシアセトフェノンに基づき計算)として得た。
実施例14の方法を用いて、表題化合物を、5−ブロモ−o−ヒドロキシアセトフェノン、p−アミノサリチル酸の出発材料で、オフホワイト色の粉末(収率11.6%、5−ブロモ−o−ヒドロキシアセトフェノンに基づき計算)として合成した。
実施例1の方法を用いて、ボルニル−4−アミノサリチレートを、4−ニトロサリチル酸及び2−ボルネオールの出発材料で合成した。
実施例1の方法を用いて、表題化合物を、ボルニル−3−クロロ−4−アミノサリチレート(調製方法については実施例16を参照)、3,5−ジクロロサリチルアルデヒドの出発材料で、薄緑色の粉末(収率70.4%、ボルニル−4−アミノ−5−クロロサリチレートに基づき計算)として合成した。
実施例1の方法を用いて、表題化合物を、2−ボルニル2−アセチルオキシ−4−アミノ−5−クロロベンゾエート、及び3,5−ジクロロサリチルアルデヒドの出発材料で、オフホワイト色の粉末(収率71.6%、2−ボルニル2−アセチルオキシ−4−アミノ−5−クロロベンゾエートに基づき計算)として合成した。
実施例1の方法を用いて、表題化合物を、2−ボルニル2−アセチルオキシ−3−クロロ−4−アミノベンゾエート及び3,5−ジクロロサリチルアルデヒドの出発材料で、オフホワイト色の粉末(収率72.5%、2−ボルニル2−アセチルオキシ−3−クロロ−4−アミノベンゾエートに基づき計算)として合成した。
実施例1の方法を用いて、表題化合物を、4−ニトロサリチル酸、2−ボルネオール、及び2−メトキシ−3,5−ジクロロベンズアルデヒドの出発材料で、オフホワイト色の粉末(収率62.8%、4−ニトロサリチル酸に基づき計算)として合成した。
実施例1の方法を用いて、表題化合物を、4−ニトロサリチル酸、2−ボルネオール、及び2−n−ブトキシ−3,5−ジクロロベンズアルデヒドの出発材料で、オフホワイト色の粉末(収率62.2%、4−ニトロサリチル酸に基づき計算)として合成した。
実施例1の方法を用いて、表題化合物を、4−ニトロサリチル酸、2−ボルネオール、及び2−n−ヘキシルオキシ−3,5−ジクロロベンズアルデヒドの出発材料で、オフホワイト色の粉末(収率63.1%、4−ニトロサリチル酸に基づき計算)として合成した。
実施例1の方法を用いて、表題化合物を、2−ブチリルオキシ−4−ニトロ安息香酸、2−ボルネオール、及び3,5−ジクロロサリチルアルデヒドの出発材料で、オフホワイト色の粉末(収率63.1%、2−ブチリルオキシ−4−ニトロ安息香酸に基づき計算)として合成した。
実施例1の方法を用いて、表題化合物を、2−ヘキサノイルオキシ−4−ニトロ安息香酸、2−ボルネオール、及び3,5−ジクロロサリチルアルデヒドの出発材料で、オフホワイト色の粉末(収率61.6%、2−ヘキサノイルオキシ−4−ニトロ安息香酸に基づき計算)として合成した。
実施例1の方法を用いて、表題化合物を、2−ボルニル2−メトキシ−4−アミノ−5−クロロベンゾエート、及び3,5−ジクロロサリチルアルデヒドの出発材料で、オフホワイト色の粉末(収率68.4%、2−ボルニル2−メトキシ−4−アミノ−5−クロロベンゾエートに基づき計算)として合成した。
実施例1の方法を用いて、表題化合物を、2−ボルニル2−メトキシ−3−クロロ−4−アミノ−5−クロロベンゾエート、及び3,5−ジクロロサリチルアルデヒドの出発材料で、オフホワイト色の粉末(収率68.4%、ボルニル2−メトキシ−3−クロロ−4−アミノ−5−クロロベンゾエートに基づき計算)として合成した。
実施例9の方法を用いて、表題化合物を、ボルニル−2−ヒドロキシ−4−(2−ヒドロキシ−3,5−ジクロロベンジル)アミノベンゾエート(ZL006−05)の出発材料で、オフホワイト色の粉末(収率73.4%、ボルニル−2−ヒドロキシ−4−(2−ヒドロキシ−3,5−ジクロロベンジル)アミノベンゾエートに基づき計算)として合成した。
実施例10の方法を用いて、表題化合物を、ボルニル−2−ヒドロキシ−4−(2−ヒドロキシ−3,5−ジクロロベンジル)アミノベンゾエート(ZL006−05)の出発材料で、オフホワイト色の粉末(収率63.8%、ボルニル−2−ヒドロキシ−4−(2−ヒドロキシ−3,5−ジクロロベンジル)アミノベンゾエートに基づき計算)として合成した。
実施例9の方法を用いて、表題化合物を、ボルニル−2−メトキシ−4−(2−ヒドロキシ−3,5−ジクロロベンジル)アミノベンゾエート(ZL006−020)の出発材料で、オフホワイト色の粉末(収率71.2%、ボルニル−2−メトキシ−4−(2−ヒドロキシ−3,5−ジクロロベンジル)アミノベンゾエートに基づき計算)として合成した。
実施例9の方法を用いて、表題化合物を、ボルニル−2−アセチルオキシ−4−(2−ヒドロキシ−3,5−ジクロロベンジル)アミノベンゾエート(ZL006−06)の出発材料で、オフホワイト色の粉末(収率71.8%、ボルニル−2−アセチルオキシ−4−(2−ヒドロキシ−3,5−ジクロロベンジル)アミノベンゾエートに基づき計算)として合成した。
実施例10の方法を用いて、表題化合物を、ボルニル−2−アセチルオキシ−4−(2−ヒドロキシ−3,5−ジクロロベンジル)アミノベンゾエート(ZL006−06)の出発材料で、オフホワイト色の粉末(収率72.1%、ボルニル−2−アセチルオキシ−4−(2−ヒドロキシ−3,5−ジクロロベンジル)アミノベンゾエートに基づき計算)として合成した。
実施例1の方法を用いて、表題化合物を、ボルニル−2−(2−メトキシ−2−カルボニルエトキシ)−4−アミノベンゾエート、及び3,5−ジクロロサリチルアルデヒドの出発材料で、オフホワイト色の粉末(収率72.1%、ボルニル−2−(2−メトキシ−2−カルボニルエトキシ)−4−アミノベンゾエートに基づき計算)として合成した。
実施例1の方法を用いて、表題化合物を、メチル2−(2−ボルニル−2−カルボニルエトキシ)−4−アミノベンゾエート、及び3,5−ジクロロサリチルアルデヒドの出発材料で、オフホワイト色の粉末(収率72.3%、メチル2−(2−ボルニル−2−カルボニルエトキシ)−4−アミノベンゾエートに基づき計算)として合成した。
実施例9の方法を用いて、表題化合物を、ボルニル−2−(2−メトキシ−2−カルボニルエトキシ)−4−(2−ヒドロキシ−3,5−ジクロロベンジル)アミノベンゾエート(ZL006−032)の出発材料で、オフホワイト色の粉末(収率64.6%、ボルニル−2−(2−メトキシ−2−カルボニルエトキシ)−4−(2−ヒドロキシ−3,5−ジクロロベンジル)アミノベンゾエートに基づき計算)として合成した。
実施例10の方法を用いて、表題化合物を、メチル2−(2−ボルニル−2−カルボニルエトキシ)−4−(2−ヒドロキシ−3,5−ジクロロベンジル)アミノベンゾエート(ZL006−033)の出発材料で、オフホワイト色の粉末(収率72.8%、メチル2−(2−ボルニル−2−カルボニルエトキシ)−4−(2−ヒドロキシ−3,5−ジクロロベンジル)アミノベンゾエートに基づき計算)として合成した。
ボルニル−2−ヒドロキシ−4−(2−ヒドロキシ−3,5−ジクロロベンジル)アミノベンゾエート5.05g(0.01mol)を、50mLのナス型フラスコに注いだ。フラスコに、乳鉢によって挽いた炭酸カリウム微粉2g、ジクロロメタン溶液20mLを加え、次に、ブロモ酢酸エチル4.98g(0.03mol)を撹拌しながら滴下した。反応物を8時間還流し、停止し、わずかに冷却し、濾過して、無機塩を取り除き、濾液を砂状物質まで濃縮し、溶出液(石油エーテル:酢酸エチル(v/v)=20:1)を用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色の結晶状粉末(3.17g、49.8%)を得た。
実施例36の方法を用いて、表題化合物を、ボルニル−2−ヒドロキシ−4−(2−ヒドロキシ−3,5−ジクロロベンジル)アミノベンゾエート、及びボルニル−ブロモアセテートの出発材料で、オフホワイト色の粉末(収率48.2%、ボルニル−2−ヒドロキシ−4−(2−ヒドロキシ−3,5−ジクロロベンジル)アミノベンゾエートに基づき計算)として合成した。
実施例1の方法を用いて、メチル2−アセチルオキシ−4−(2−ヒドロキシ−3,5−ジクロロベンジル)アミノベンゾエートを、エチル2−アセチルオキシ−4−アミノベンゾエート及び3,5−ジクロロサリチルアルデヒドの出発材料で合成した。
実施例1の方法を用いて、表題化合物を、4−ニトロサリチル酸、2−ボルネオール、及び3−クロロ−5−ブロモサリチルアルデヒドの出発材料で、オフホワイト色の粉末(収率22.6%、4−ニトロサリチル酸に基づき計算)として合成した。
実施例1の方法を用いて、表題化合物を、4−ニトロサリチル酸、2−ボルネオール、及び3−クロロ−5−ブロモサリチルアルデヒドの出発材料で、オフホワイト色の粉末(収率22.8%、4−ニトロサリチル酸に基づき計算)として合成した。
実施例1の方法を用いて、表題化合物を、4−ニトロサリチル酸、2−ボルネオール、及び2−メトキシ−3−クロロ−5−ブロモベンズアルデヒドの出発材料で、オフホワイト色の粉末(収率22.5%、4−ニトロサリチル酸に基づき計算)として合成した。
実施例1の方法を用いて、表題化合物を、4−ニトロサリチル酸、2−ボルネオール、及び2−n−ブトキシ−3−クロロ−5−ブロモベンズアルデヒドの出発材料で、オフホワイト色の粉末(収率22.6%、4−ニトロサリチル酸に基づき計算)として合成した。
実施例1の方法を用いて、表題化合物を、2−アセチルオキシ−4−ニトロ安息香酸、2−ボルネオール、及び3−クロロ−5−ブロモサリチルアルデヒドの出発材料で、オフホワイト色の粉末(収率21.8%、2−アセチルオキシ−4−ニトロサリチル酸に基づき計算)として合成した。
実施例1の方法を用いて、表題化合物を、2−ブチリルオキシ−4−ニトロ安息香酸、2−ボルネオール、及び3−クロロ−5−ブロモサリチルアルデヒドの出発材料で、オフホワイト色の粉末(収率22.3%、2−ブチリルオキシ−4−ニトロサリチル酸に基づき計算)として合成した。
実施例9の方法を用いて、表題化合物を、ボルニル−2−ヒドロキシ−4−(2−ヒドロキシ−3−クロロ−5−ブロモベンジル)アミノベンゾエート(ZL006−039)の出発材料で、オフホワイト色の粉末(収率71.0%、ボルニル−2−ヒドロキシ−4−(2−ヒドロキシ−3−クロロ−5−ブロモベンジル)アミノベンゾエートに基づき計算)として合成した。
実施例10の方法を用いて、表題化合物を、ボルニル−2−ヒドロキシ−4−(2−ヒドロキシ−3−クロロ−5−ブロモベンジル)アミノベンゾエート(ZL006−039)の出発材料で、オフホワイト色の粉末(収率72.2%、ボルニル−2−ヒドロキシ−4−(2−ヒドロキシ−3−クロロ−5−ブロモベンジル)アミノベンゾエートに基づき計算)として合成した。
実施例1の方法を用いて、表題化合物を、4−ニトロサリチル酸、2−ボルネオール、及び3−クロロ−5−トリフルオロメチルサリチルアルデヒドの出発材料で、オフホワイト色の粉末(収率22.8%、4−ニトロサリチル酸に基づき計算)として合成した。
実施例1の方法を用いて、表題化合物を、4−ニトロサリチル酸、2−ボルネオール、及び3−クロロ−5−トリフルオロメチルサリチルアルデヒドの出発材料で、オフホワイト色の粉末(収率22.6%、4−ニトロサリチル酸に基づき計算)として合成した。
実施例1の方法を用いて、表題化合物を、4−ニトロサリチル酸、2−ボルネオール、及び2−メトキシ−3−クロロ−5−トリフルオロメチルベンズアルデヒドの出発材料で、オフホワイト色の粉末(収率21.8%、4−ニトロサリチル酸に基づき計算)として合成した。
実施例1の方法を用いて、表題化合物を、4−ニトロサリチル酸、2−ボルネオール、及び2−n−ブトキシ−3−クロロ−5−トリフルオロメチルベンズアルデヒドの出発材料で、オフホワイト色の粉末(収率22.2%、4−ニトロサリチル酸に基づき計算)として合成した。
実施例1の方法を用いて、表題化合物を、2−アセチルオキシ−4−ニトロ安息香酸、2−ボルネオール、及び3−クロロ−5−トリフルオロメチルサリチルアルデヒドの出発材料で、オフホワイト色の粉末(収率22.1%、2−アセチルオキシ−4−ニトロサリチル酸に基づき計算)として合成した。
実施例1の方法を用いて、表題化合物を、2−ブチリルオキシ−4−ニトロ安息香酸、2−ボルネオール、及び3−クロロ−5−トリフルオロメチルサリチルアルデヒドの出発材料で、オフホワイト色の粉末(収率22.3%、2−ブチリルオキシ−4−ニトロサリチル酸に基づき計算)として合成した。
実施例9の方法を用いて、表題化合物を、ボルニル−2−ヒドロキシ−4−(2−ヒドロキシ−3−クロロ−5−トリフルオロメチルベンジル)アミノベンゾエート(ZL006−047)の出発材料で、オフホワイト色の粉末(収率71.1%、ボルニル−2−ヒドロキシ−4−(2−ヒドロキシ−3−クロロ−5−トリフルオロメチルベンジル)アミノベンゾエートに基づき計算)として合成した。
実施例10の方法を用いて、表題化合物を、ボルニル2−ヒドロキシ−4−(2−ヒドロキシ−3−クロロ−5−トリフルオロメチルベンジル)アミノベンゾエート(ZL006−047)の出発材料で、オフホワイト色の粉末(収率72.7%、ボルニル−2−ヒドロキシ−4−(2−ヒドロキシ−3−クロロ−5−トリフルオロメチルベンジル)アミノベンゾエートに基づき計算)として合成した。
実施例1の方法を用いて、表題化合物を、4−ニトロサリチル酸、2−ボルネオール、及び3−クロロ−5−フルオロサリチルアルデヒドの出発材料で、オフホワイト色の粉末(収率22.4%、4−ニトロサリチル酸に基づき計算)として合成した。
実施例1の方法を用いて、表題化合物を、4−ニトロサリチル酸、2−ボルネオール、及び3−クロロ−5−フルオロサリチルアルデヒドの出発材料で、オフホワイト色の粉末(収率22.1%、4−ニトロサリチル酸に基づき計算)として合成した。
実施例1の方法を用いて、表題化合物を、4−ニトロサリチル酸、2−ボルネオール、及び2−メトキシ−3−クロロ−5−フルオロベンズアルデヒドの出発材料で、オフホワイト色の粉末(収率22.6%、4−ニトロサリチル酸に基づき計算)として合成した。
実施例1の方法を用いて、表題化合物を、4−ニトロサリチル酸、2−ボルネオール、及び2−n−ブトキシ−3−クロロ−5−フルオロベンズアルデヒドの出発材料で、オフホワイト色の粉末(収率22.3%、4−ニトロサリチル酸に基づき計算)として合成した。
実施例1の方法を用いて、表題化合物を、2−アセチルオキシ−4−ニトロ安息香酸、2−ボルネオール、及び3−クロロ−5−フルオロサリチルアルデヒドの出発材料で、オフホワイト色の粉末(収率21.9%、2−アセチルオキシ−4−ニトロサリチル酸に基づき計算)として合成した。
実施例1の方法を用いて、表題化合物を、2−ブチリルオキシ−4−ニトロ安息香酸、2−ボルネオール、及び3−クロロ−5−フルオロサリチルアルデヒドの出発材料で、オフホワイト色の粉末(収率21.8%、2−ブチリルオキシ−4−ニトロサリチル酸に基づき計算)として合成した。
実施例9の方法を用いて、表題化合物を、ボルニル−2−ヒドロキシ−4−(2−ヒドロキシ−3−クロロ−5−フルオロベンジル)アミノベンゾエート(ZL006−055)の出発材料で、オフホワイト色の粉末(収率71.1%、ボルニル−2−ヒドロキシ−4−(2−ヒドロキシ−3−クロロ−5−フルオロベンジル)アミノベンゾエートに基づき計算)として合成した。
実施例10の方法を用いて、表題化合物を、ボルニル−2−ヒドロキシ−4−(2−ヒドロキシ−3−クロロ−5−フルオロベンジル)アミノベンゾエート(ZL006−055)の出発材料で、オフホワイト色の粉末(収率72.4%、ボルニル−2−ヒドロキシ−4−(2−ヒドロキシ−3−クロロ−5−フルオロベンジル)アミノベンゾエートに基づき計算)として合成した。
実施例1の方法を用いて、表題化合物を、4−ニトロサリチル酸、2−ボルネオール、及び5−ブロモサリチルアルデヒドの出発材料で、オフホワイト色の粉末(収率21.4%、4−ニトロサリチル酸に基づき計算)として合成した。
実施例1の方法を用いて、表題化合物を、出発材料4−ニトロサリチル酸、2−ボルネオール、及び2−メトキシ−5−ブロモベンズアルデヒドで、オフホワイト色の粉末(収率22.6%、4−ニトロサリチル酸に基づき計算)として合成した。
実施例1の方法を用いて、表題化合物を、2−アセチルオキシ−4−ニトロ安息香酸、2−ボルネオール、及び5−ブロモサリチルアルデヒドの出発材料で、オフホワイト色の粉末(収率22.6%、2−アセチルオキシ−4−ニトロサリチル酸に基づき計算)として合成した。
実施例1の方法を用いて、表題化合物を、4−ニトロサリチル酸、2−ボルネオール、及び5−クロロサリチルアルデヒドの出発材料で、オフホワイト色の粉末(収率22.3%、4−ニトロサリチル酸に基づき計算)として合成した。
実施例1の方法を用いて、表題化合物を、4−ニトロサリチル酸、2−ボルネオール、及び2−メトキシ−5−クロロベンズアルデヒドの出発材料で、オフホワイト色の粉末(収率21.8%、4−ニトロサリチル酸に基づき計算)として合成した。
実施例1の方法を用いて、表題化合物を、2−アセチルオキシ−4−ニトロ安息香酸、2−ボルネオール、及び5−クロロサリチルアルデヒドの出発材料で、オフホワイト色の粉末(収率21.9%、2−アセチルオキシ−4−ニトロサリチル酸に基づき計算)として合成した。
実施例1の方法を用いて、表題化合物を、4−ニトロサリチル酸、2−ボルネオール、及び5−フルオロサリチルアルデヒドの出発材料で、オフホワイト色の粉末(収率22.1%、4−ニトロサリチル酸に基づき計算)として合成した。
実施例1の方法を用いて、表題化合物を、4−ニトロサリチル酸、2−ボルネオール、及び2−メトキシ−5−フルオロベンズアルデヒドの出発材料で、オフホワイト色の粉末(収率22.5%、4−ニトロサリチル酸に基づき計算)として合成した。
実施例1の方法を用いて、表題化合物を、2−アセチルオキシ−4−ニトロ安息香酸、2−ボルネオール、及び5−フルオロサリチルアルデヒドの出発材料で、オフホワイト色の粉末(収率22.3%、2−アセチルオキシ−4−ニトロサリチル酸に基づき計算)として合成した。
実施例1の方法を用いて、表題化合物を、4−ニトロサリチル酸、2−ボルネオール、及び5−トリフルオロメチルサリチルアルデヒドの出発材料で、オフホワイト色の粉末(収率22.0%、4−ニトロサリチル酸に基づき計算)として合成した。
実施例1の方法を用いて、表題化合物を、4−ニトロサリチル酸、2−ボルネオール、及び2−メトキシ−5−トリフルオロメチルベンズアルデヒドの出発材料で、オフホワイト色の粉末(収率22.1%、4−ニトロサリチル酸に基づき計算)として合成した。
実施例1の方法を用いて、表題化合物を、2−アセチルオキシ−4−ニトロ安息香酸、2−ボルネオール、及び5−トリフルオロメチルサリチルアルデヒドの出発材料で、オフホワイト色の粉末(収率21.7%、2−アセチルオキシ−4−ニトロサリチル酸に基づき計算)として合成した。
実施例1の方法を用いて、表題化合物を、4−ニトロサリチル酸、2−ボルネオール、及び2−メトキシ−3,5−ジクロロベンズアルデヒドの出発材料で、オフホワイト色の粉末(収率21.8%、4−ニトロサリチル酸に基づき計算)として合成した。
実施例1の方法を用いて、表題化合物を、4−ニトロサリチル酸、2−ボルネオール、及び2−アセチルオキシ−3,5−ジクロロベンズアルデヒドの出発材料で、オフホワイト色の粉末(収率22.1%、4−ニトロサリチル酸に基づき計算)として合成した。
実施例1の方法を用いて、表題化合物を、4−ニトロサリチル酸、2−ボルネオール、及び2−メトキシ−3−クロロ−5−ブロモベンズアルデヒドの出発材料で、オフホワイト色の粉末(収率22.3%、4−ニトロサリチル酸に基づき計算)として合成した。
実施例1の方法を用いて、表題化合物を、4−ニトロサリチル酸、2−ボルネオール、及び2−アセチルオキシ−3−クロロ−5−ブロモベンズアルデヒドの出発材料で、オフホワイト色の粉末(収率22.1%、4−ニトロサリチル酸に基づき計算)として合成した。
実施例1の方法を用いて、表題化合物を、4−ニトロサリチル酸、2−ボルネオール、及び2−メトキシ−3−クロロ−5−ブロモベンズアルデヒドの出発材料で、オフホワイト色の粉末(収率21.9%、4−ニトロサリチル酸に基づき計算)として合成した。
実施例1の方法を用いて、表題化合物を、4−ニトロサリチル酸、2−ボルネオール、及び2−アセチルオキシ−3−クロロ−5−ブロモベンズアルデヒドの出発材料で、オフホワイト色の粉末(収率22.1%、4−ニトロサリチル酸に基づき計算)として合成した。
実施例1の方法を用いて、メチル2−アセチルオキシ−4−[N−(2−ヒドロキシ−3,5−ジクロロベンジル)]アミノベンゾエートを、アセチルオキシ−4−ニトロ安息香酸及び3,5−ジクロロサリチルアルデヒドの出発材料で合成した。
実施例1の方法を用いて、メチル2−アセチルオキシ−4−[N−(2−ヒドロキシ−3,5−ジクロロベンジル)]アミノベンゾエートを、アセチルオキシ−4−ニトロ安息香酸及び3−クロロ−5−ブロモサリチルアルデヒドの出発材料で合成した。
実施例1の方法を用いて、メチル2−アセチルオキシ−4−[N−(2−ヒドロキシ−3,5−ジクロロベンジル)]アミノベンゾエートを、アセチルオキシ−4−ニトロ安息香酸及び3−クロロ−5−トリフルオロメチルサリチルアルデヒドの出発材料で合成した。
実施例84:初代神経細胞の培養
24時間以内の新生マウスを、臭化ベンザルコニウム溶液及び75%エタノールで十分に消毒し、続いてポビドンヨードで頭部の皮膚を消毒した。首の皮膚を左手で持ち、頭部を固定し、右手で眼科用ピンセットを用いて頭蓋骨を切り開き、2つの脳半球を暴露した。2片の大脳皮質をD−ハンクス溶液を含有するペトリディッシュに入れ、髄膜を取り除いた。調製した大脳皮質を5mlの小ビーカーに加え、眼科用はさみを用いて1mm3未満の小片組織にカットし、組織片を50mlのコニカルフラスコに移した。十分にインキュベーションした0.125%トリプシン溶液を20mlのコニカルフラスコに加え、完全に混合した。インキュベーター(37℃)にて10分間切断後、組織片が無くなるまで、懸濁液を優しくピペッティングした。細胞懸濁液を200メッシュ篩に移して、濾過し、濾液の酵素反応を、10%FBSを含有するDMEM/F12(1:1)培地により終結させた。濾液を遠心(2500rp、3分)し、上清を取り除いた。2%B27、0.5mM L−グルタミン、5IUペニシリン、及び5μg/mL ストレプトマイシンを含有するNeurobasal培地で、滑らかなチップを備えたガラスピペットで優しくピペッティングすることにより、細胞を再懸濁し、PORN(10μg/ml)でコートしたペトリディッシュに、播種密度5×10細胞/cm2で播種した。細胞を5%CO2、37℃下で維持し、Neurobasal培地の半量を3〜4日毎に新しくした。
ペトリディッシュ中の培養溶液を吸引し、ペトリディッシュをPBSで3回洗浄し、これに、200mM NaCl、10%グリセロール、2mM NaO4P2O7、2mM DTT、1mM EDTA、1mMベンズアミジン、0.1mM Na3VO4、1μMペプスタチン、10μg/mLアプロチニン、10μg/mLロイペプチン、及び10μMフッ化フェニルメチルスルホニルを含有する100mM HEPES適量を加えた。細胞を細胞スクレーパーで掻爬し、氷上で30分間溶解し、12000×g、4℃で15分間遠心し、上清をタンパク質抽出物として注意深く集めた。タンパク質G−セファロースビーズ50μlをPBSで2回洗浄し、PBS50μlで再懸濁した。nNOS抗体を懸濁液に加え、4℃で3〜4時間振盪した。抽出したタンパク質(初代神経細胞タンパク質又は皮質組織タンパク質のいずれか)の上清を、nNOS抗体の終濃度が1:100になるようにビーズに加えた。タンパク質−抗体−ビーズを4℃で一晩インキュベーションした。翌日、タンパク質−抗体−ビーズ複合体を、PBSで3回(毎回、4℃で20分振盪)繰り返し洗浄した。最終回に、上清を出来る限り完全に取り除き、タンパク質−抗体−ビーズ複合体をPBS50μlで再建濁した。
初代神経細胞を10日間インビトロで培養し、次に、培地を、Mg2+を含有しないロッケ培地(154mM NaCl、5.6mM KCl、3.6mM NaHCO3、1.3mM CaCl2、5.6mM d−グルコース、及び5mM HEPES、pH7.4)により再度置き換えた。50μMグルタミン酸及び30μMグリシンを加え、30分間インキュベーションして、興奮毒性を誘導し、次に免疫共沈殿を実施例17の方法に従い行った。図1に示す通り、10μM ZL006−05は、グルタミン酸により誘導されるnNOSとPSD−95のカップリングを有意に阻害した。
実施例87:神経障害性疼痛モデルの作成方法
神経障害性疼痛モデルを、脊髄分節神経結紮(SNL)により作成した。マウスを、正向反射が喪失した後、2%抱水クロラール(0.2mL/10g)の腹腔内注射により麻酔し、マウスを腹臥位で固定した。モデルをKim及びChungの方法によって作製した:長さ約3〜5cm、マウスの背中L4−S2レベルでの正中皮膚切開を、むき出しに切り開き、椎骨の横の筋肉を第6腰部突出部まで剥離し、右側のL5/L6関節突出部を露呈させ、切り取り、右側のL4−L6の脊髄神経を露呈させるためにL6突起横断部を部分に分けた。L5神経を優しく単離し、5−0の絹糸を用いてきつく縫合した。次に切開した部位を層毎に縫合し、皮膚をポピドンヨードで消毒し、マウスを覚醒させた。実験動物には手術を行った側の後肢に軽い外反及びトゥ(toe)が起こると共に手術後の足取りの歪みが確認されたが、それ以外には異常な変化は無かった。
メレリル法を用いた。左肢底の周りの皮膚を75%エタノールで消毒し、フロイント完全アジュバント(CFA)10μlを、右後肢の肢底に皮下注射した。液体が針穴に沿って流れるのを回避するために注射後乾燥綿球で肢底を優しく圧迫した。通常、マウスは数分以内に正常に戻る。CFAにより誘導される炎症性疼痛は、広く用いられる慢性疼痛モデルである。CFA炎症を有するマウスは、肢の腫れ、熱及び機械的痛覚過敏を示した。
機械的刺激に対する肢離脱性閾値(PWT)応答を測定するとき、フォンフレイフィラメントを用いて、50%肢離脱性閾値を計算した。50%肢離脱性閾値の決定は、繰り返された機械的刺激に対して50%肢離脱性応答を引き起こす機械強度に言及し、この実験において接触刺激(Touch−test(登録商標)感覚評価試験、U.S. North coast medical, Inc.により供給)を用いて、マウスの後趾を持ち上げる−そして−下げるという方法によって50%肢離脱性閾値を決定した。後肢を0.02、0.04、0.07、0.16、0.4、0.6、1.0、1.4、及び2.0gの力で刺激した。プレキシガラスボックス(45cm×5cm×11cm)を金属篩の上に設置した。マウスをプレキシガラスボックスに30分間順応させた後、マウスの後肢肢底の中心をフォンフレイフィラメントで4秒未満の間垂直に刺激した。頭を持ち上げたるか、又は四肢をなめる動物の動作を陽性反応とみなし、逆も真なりで陰性反応と見なした。刺激は0.4gの力で開始し、肢離脱性応答が現れない場合はさらに強い0.6gの力を選択して、後肢を刺激した;肢離脱性応答が現れた場合は、より弱い0.16gの力を選択して、これを繰り返した。応答が前回の応答と異なった(肢離脱性応答の存在から不存へ、又は肢離脱性応答の不存から存在へ)ときは、50%肢離脱性閾値の測定を完了するために4回連続継続した刺激を行った(計6回)。必要な力が2.0gより大きいか、又は0.02g未満であれば、閾値の値を2.0g又は0.02gと各刺激30秒間隔で直接記録した。実験においては、一定測定技術(力の方向、力を加える速度、フィラメントの曲率、力の安定性の維持、力の離脱速度等)が維持されるべきである。更に、マウス応答の基準も一定であるべきである。50%肢離脱性閾値を次の式を用いて計算した:50%肢離脱性閾値=10log(X)+κδ(Xは最後の刺激で用いた力;κは異なる刺激のモードの係数(変数表において見ることができる);δは、刺激の力の平均隣接距離に言及し、ここではδ=0.224である)。
温熱刺激に対する肢離脱性閾値(PWT)応答を測定するとき、市販の肢底温熱刺激の疼痛測定システム(UGO BASILE、Italy)を用いて肢離脱性応答の潜在性を決定した。マウスを、ガラスプラットフォーム上に置いた小さなプラスチックチャンバー内に入れた。ガラスプラットフォームの温度を22℃に制御した。動物の肢底を赤外線ラジエターで刺激した。組織傷害を防ぐため、刺激時間を30秒以内に制限した。刺激時間が超えたら、赤外線ラジエターは自動で切れた。疼痛閾値を、刺激開始からガラスプラットフォームから肢を上げる時間により表した。実験の整合性を確かにするため、御悦刺激を受ける動物の部位全てを、後肢底の中心にした。
薬剤を経管投与するとき、細かい粉末に砕いた目的化合物を、水及びナトリウムカルボキシメチルセルロースナトリウムで懸濁した(ここで、ナトリウムカルボキシメチルセルロースの量は1%であった)。懸濁後に、目的化合物は、液体中に均一に懸濁されていなくてはならず、沈殿した顆粒状の目的物、又は液体中に綿状に懸濁した目的物はなかった。薬剤を注射により投与するとき、細かい粉末に砕いた目的化合物を、食塩水で所望の濃度に希釈後、4%Tween80で溶解した。
機械的刺激に対する50%肢離脱性閾値のベースラインを測定したマウスに、SNL手術を実施した。術後7日目に、マウスを、ZL006−05投与群とビヒクル群に無作為に分けた(それぞれに、同量だが異なる用量のZL006−05、又は1%のナトリウムカルボキシメチルセルロースの懸濁液を経管投与により投与した(ここで、ZL006−05の用量は、それぞれ10、30、60、及び90mg/kgであった)。機械刺的激に対する肢離脱性応答の閾値の変化を、投与の1時間前(−1時間)、投与の0.5、1、2、4、6、8、10、12、24時間後に測定した。結果を図2Aに示し、ZL006−05は機械的刺激に対する肢離脱性応答の閾値を用量に依存した方法で有意に増大した(ここで、10mg/kgが有意な有効性を示し、有効性を示す時間は投与後0.5時間未満であり、有効性のピークは投与後2時間で現れ、1回用量は約8時間、有効性を持続した)。有効性のピーク時で、60及び90mg/kg群の疼痛閾値は、対照群の約20倍であった。曲線下面積(AUC)を、各用量群の投与の12時間後の用量−時間曲線を用いて計算し、薬剤は良好な用量−応答関係を示した。ビヒクル群と比較して、AUC90mg/kg群は、対照の約6倍であった(図2B)。
機械的刺激に対する50%肢離脱性応答の閾値のベースラインを測定したマウスに、SNL手術を実施した。術後7日目、マウスを、ZL006-05投与群とビヒクル群に無作為にに分け、それぞれに、同量だが異なる用量のZL006−05、又は1%のナトリウムカルボキシメチルセルロースの懸濁液を経管投与により投与した(ここで、ZL006−05の用量は、それぞれ10、30、60、及び90mg/kgであった)。温熱性疼痛応答の潜在性を、投与の0.5、1、2、4、6、8、10、12、及び24時間後に測定した。結果を図3Aに示し、ZL006−05は温熱疼痛に対する肢離脱性応答の潜在性を、用量に依存した方法で有意に増大した(ここで、10mg/kgが有意な有効性を示し、有効性を示す時間は0.5時間未満であり、有効性のピーク時は、用量の違いにより1〜4時間の間で変動し、1回用量は約8時間有効性を持続した)。有効性のピーク時に、60および90mg/kgの潜在性は、対照群の約2.5倍であった。曲線下面積(AUC)を、各投与群の投与後10時間の用量−時間曲線を用いて計算し、薬物は良好な用量−応答関係を示した。ビヒクル群と比較して、AUC90mg/kg群は、対照の約2倍であった(図3B)。
機械的刺激に対する50%肢離脱性応答の閾値のベースラインを決定したマウスの肢底にCFAを注射して、炎症性疼痛を誘導した。炎症モデルマウスを、ZL006−05投与群とビヒクル群に無作為に分け、それぞれ、ZL006−05、又は同量の1%のナトリウムカルボキシメチルセルロースの懸濁液を経管投与により投与した(ここで、ZL006−05の用量は、50mg/kgであった)。肢離脱性応答の閾値の変化を、投与の0.5、1、2、4、6、8、10、12、及び24時間後に測定した。結果を図4Aに示し、CFAにより誘導された炎症は、機械的刺激に対する肢離脱性応答の閾値を有意義に低減し、一方ZL006−05は、機械的刺激に対する肢離脱性応答の閾値を有意に増大した(投与の1時間後に有意な有効性を示し、1回用量は約6時間有効性を持続した(図4B))。投与後10時間以内は、機械的刺激に対する肢離脱性応答の閾値の曲線下面積は、群間で有意な違いを示した。投与群の面積は、対照群の約4倍であり(図4C)、これは、ZL006−05が炎症により誘導された機械的痛覚過敏に対して強い鎮痛作用を有することを示している。
温熱疼痛の肢応答の潜在性ベースラインを決定したマウスの肢底にCFAを注射し、炎症性疼痛を誘導した。炎症モデルマウスを、ZL006−05投与群とビヒクル群に無作為に分け、それぞれ、ZL006−05又は同量の1%のナトリウムカルボキシメチルセルロース懸濁を経管投与した(ここで、ZL006−05の用量は、50mg/kgであった)。温熱疼痛に対する肢離脱性応答の潜在性を、投与の0.5、1、2、4、6、8、10、及び24時間後に測定した。結果を図5Aに示し、CFAは、温熱刺激に対する肢離脱性応答の有意に低い閾値を誘導し、一方ZL006−05は、温熱疼痛に対する肢離脱性応答の潜在性を有意に延長した(投与の1時間後に有意な有効性を示した)。1回用量のZL006−05は、有意な鎮痛作用を約10時間維持した(図5B)。投与後10時間以内は、機械的刺激に対する肢離脱性応答の閾値の曲線下面積は、群間で有意な違いを示した。処置群の面積は、対照群の約2倍であり(図5C)、これは、ZL006−05が温熱刺激により誘導される炎症性疼痛に対して強い鎮痛作用を有することを示している。
機械的刺激に対する50%肢離脱性応答の閾値のベースラインを決定したマウスに、SNL手術を実施した。術後7日目に、マウスを、ZL006−06、ZL006−16、ZL006−28、ZL006−30、ZL006−43、ZL006−82投与群とビヒクル群にそれぞれ無作為に分けた。ZL006−06、ZL006−16、ZL006−28、ZL006−30、ZL006−43、ZL006−82、及び同量の1%のナトリウムカルボキシメチルセルロースの懸濁液を胃内投与した(ここで、投与群の用量は、40mg/kgであった)。機械的刺激に対する肢離脱性応答の閾値の変化を、投与の1時間前(−1時間)、投与の0.5、1、2、4、6、12、24時間後に測定した。結果を図6に示し、ZL006−06、ZL006−16、ZL006−28、ZL006−30、ZL006−43、ZL006−82のそれぞれが、機械的刺激に対する肢離脱性応答の閾値を有意に増大し、有意な有効性を投与の0.5時間後に示し、1回用量は約6時間有効性を持続した。
実施例97:細胞生存性アッセイ
初代神経細胞を9日間培養した後、培地を、1%FBSを含有するDMEM高グルコース培地により置き換え、一晩血清飢餓状態にし、OGD培養溶液で2回洗浄した。このOGD培養溶液は、DMEM培地、1%FBS、1%ペニシリン/ストレプトマイシン、B27を含有し、糖を含有しない。次に、初代神経細胞を、試験薬物と30分間インキュベーションし、OGD培養溶液を無酸素タンクに加え、2時間酸素除去を行った。OGD培養溶液を取り除き、1%FBS、1%ペニシリン/ストレプトマイシン、及びB27を含有する酸素−飽和DMEM培地により再度置き換えた。8時間後、培養溶液を集めて、LDHレベルを測定した。
皮質虚血障害を、中大脳動脈閉塞(MCAO)再灌流モデルにより誘導した。ラットを、2%抱水クロラール(0.2ml/10g、i.p.)で麻酔した後、動物を手術テーブル上に仰臥位で固定した。頸部の皮膚を、正中線に沿って切開し、頸部筋肉組織をあらわに切り開いて、露呈させ、右側の総頸動脈(CCA)を注意深く単離した。付随する迷走神経を優しく剥がし、結紮し、内向きの表面の外頸動脈(ECA)を切り出した;頭蓋底近く、内頸動脈(ICA)に沿った外向き分枝した動脈である翼口蓋動脈を単離し、結紮した。CCAの近位末端を手術用ワイヤーで結紮した;結紮糸の遠位端を切り取り、眼科用はさみで小さな孔を形成し、これに、外科手術に使用するためのMCAOモデルより調製された市販のナイロン糸(No.4/0)を、わずかな抵抗が現れる(これは、糸の先端が前大脳動脈へ達したことを示す)まで、約20mm挿入した。この時点で、頸動脈、ワルダイエル環の手前の交通枝を含む中大脳動脈(MCA)への血液供給を全て遮断した。挿入した糸の深度を、マークに基づき決定した。糸の血管外部分を、結紮し、固定して、滑り落ちるのを防いだ。120分の右側の脳の虚血の後、糸を慎重に引き抜き、傷付いた端を結紮して、虚血後再灌流を達成した。皮膚を縫合し、ラットをケージに注意深く戻し、餌を与えた。動物の体温を、手術中、37±0.5℃で一定に維持した。
改変Bederson5スコア法を、神経性欠損症状の評価のために用いた。脳虚血後のラットの神経性欠損症状を、単純盲検法(すなわち、試験動物を、試験設計者、及び動物のグループ分けを知らない神経性欠損症状を評価する試験者によって、群によりマークし、評価後、試験者は、設計者に対する種々のマークを有する評価結果を提出し、設計者は、ブラインドでグループ分けして、各試験群の各動物についてのスコアを得た)により評価した。
動物を、10%抱水クロラール3.5ml/kgで麻酔し、斬首後、脳を取り出し、嗅球、小脳、及び下位脳幹を取り除いた。脳表面の血液を通常の食塩水で洗浄し、表面上の残りの水を吸収した。脳を−80℃に7分間置き、一度取り出し、視線面に垂直な冠状交差面で2mmの切片間間隔でスライスした。脳切片を、0.2mol/L pH7.4〜7.8のPBSで新たに調製した20g/L TTC染料を含有する水浴(37℃、90分)中に浸漬し、正常脳組織は深紅色に染まり、虚血脳組織は薄かった。組織を通常の食塩水で洗浄後、脳切片を正面から後ろ側の順に一列に迅速に並べ、表面の残りの水を吸収し、表面を乾燥させ、次に、写真撮影した。写真の統計処理を、画像分析ソフトウエアを用いて行い、虚血領域(白色の領域)及び右側の総領域に線を引いた。脳の梗塞領域の割合を、以下の式を用いて計算した。
ラットをMCAO下に120分間置き、再灌流の1時間後、異なる用量のZL006−05又は同等量の溶媒を、尾静脈を介して注射した(ここで、ZL006−05の用量は、それぞれ0.75、1.5、及び3mg/kgであり、注射した薬物の容量は0.1ml/体重100gであった)。神経性欠損症状を、脳虚血の48時間後に評価し、次に、動物を屠殺し、脳を取り出し、TTC染色し、染色した脳切片の梗塞領域を測定した。結果を図7に示す:溶媒対照群と比較して、ZL006−05は、脳梗塞領域を用量に依存して有意に低減し、神経性欠損症状を有意に軽減した。
ラットをMCAO下に120分間置き、再灌流の1時間後、尾静脈を介してZL006−06、ZL006−16、ZL006−28、ZL006−30、ZL006−43、ZL006−82、又は同等量の溶媒を注射した(ここで、各薬物の用量は1.5mg/kgであり、注射した薬物の容量は0.1ml/体重100gであった)。神経性欠損症状を脳虚血の48時間後に評価し、次に動物を屠殺し、脳を取り出し、TTC染色し、染色した脳切片の梗塞領域を測定した。結果を図8に示す:溶媒対照群と比較して、ZL006−06、ZL006−16、ZL006−28、ZL006−30、ZL006−43、又はZL006−82は、脳の梗塞領域を有意に低減し、神経性欠損症状を有意に軽減した。
Claims (11)
- 一般式(I)
(式中、
R1は、ヒドロキシル、C1−C6アルコキシ又は−OCOR11であり;
R2、R3、R4、R5、R6、R9、又はR10は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン又はトリフルオロメチルであり;
R7又はR8は、それぞれ独立して−COR12、ヒドロキシル、C1−C6アルコキシ、−OCH2COR12、−OCOR11又は−OCH2COBであり;
Xは、水素又はC1−C6アルキルであり;
Yは、水素、C1−C6アルキル、−CH2COR13又は−COR13であり;
R11は、C1−C6アルキル又はBであり;
R12は、C1−C6アルキル、ヒドロキシル、C1−C6アルコキシ又はBであり;
R13は、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ又はBであり;
Bは
であり、
ここで、R2、R4又はR10がハロゲンであるとき、少なくとも1個のR7、R8、及びYはB基を含有するか、又はX及びYは共に水素ではない)
の構造を有するN−ベンジルアニリン誘導体、又は医薬的に許容されるその塩。 - R1が、ヒドロキシル、C1−C4アルコキシ又はC1−C4アルコキシカルボニルである、請求項1記載の化合物。
- R1が、ヒドロキシル、メトキシ又は−OCOCH3である、請求項2記載の化合物。
- R2、R3、R5、R6、R9又はR10が、それぞれ独立して−H、−F、−Cl又は−Brであり、
R4が、トリフルオロメチル、−F、−Cl又は−Brである、請求項1記載の化合物。 - R7が、−COB、−OH、−OCOR11、−COR12、C1−C6アルコキシ又は−OCH2COR12であり、
R8が、−COB、−OH、−OCOR11又は−COR12であり、
R11が、C1−C6直鎖アルコキシであり、
R12が、ヒドロキシル、C1−C4直鎖アルコキシ又はBである、請求項1記載の化合物。 - R7が、−COB、−OH、−OCOCH3、−OCOC3H7、−OCOC5H11、−COOCH3、−COOH、−COOC2H5、−OCH3、−OC4H9、−OC6H12、−OCH2COOCH3、−OCH2COOC2H5又は−OCH2COBであり、
R8が、−COB、−OH、−OCOCH3、−COOCH3、−COOH又は−COOC2H5である、請求項5記載の化合物。 - Xが、水素又はC1−C4アルキルであり、
Yが、水素、C1−C4直鎖アルキル、−CH2COR13、−CH2COB又は−COR13であり、
R13が、C1−C4直鎖アルキル又はC1−C4直鎖アルコキシである、請求項1記載の化合物。 - Xが、水素又はメチルであり、
Yが、水素、−CH3、−COCH3、−CH2COOC2H5、−CH2COB又は−CH2COOCH3である、請求項7記載の化合物。 - ボルニル−2−ヒドロキシ−5−(2−ヒドロキシ−3,5−ジクロロベンジル)アミノベンゾエート;
ボルニル−2−アセチルオキシ−5−(2−ヒドロキシ−3,5−ジクロロベンジル)アミノベンゾエート;
ボルニル−2−ヒドロキシ−5−(2−ヒドロキシ−5−クロロベンジル)アミノベンゾエート;
ボルニル−2−ヒドロキシ−5−(2−ヒドロキシ−5−ブロモベンジル)アミノベンゾエート;
ボルニル−2−ヒドロキシ−4−(2−ヒドロキシ−3,5−ジクロロベンジル)アミノベンゾエート;
ボルニル−2−アセチルオキシ−4−(2−ヒドロキシ−3,5−ジクロロベンジル)アミノベンゾエート;
ボルニル−2−アセチルオキシ−4−(2−ヒドロキシ−3−クロロ−5−フルオロベンジル)アミノベンゾエート;
ボルニル−2−ヒドロキシ−4−(2−ヒドロキシ−3−クロロ−5−フルオロベンジル)アミノベンゾエート;
2−ヒドロキシ−4−[N−(2−ヒドロキシ−3,5−ジクロロベンジル)−N−メチル]アミノ安息香酸;
2−アセチルオキシ−4−[N−(2−ヒドロキシ−3,5−ジクロロベンジル)−N−アセチル]アミノ安息香酸;
メチル−2−ヒドロキシ−5−[N−(2−ヒドロキシ−3−クロロ−5−フルオロベンジル)−N−メチル]アミノベンゾエート;
2−ヒドロキシ−5−[N−(2−ヒドロキシ−3,5−ジクロロベンジル)−N−メチル]アミノ安息香酸;
ジエチル−4−[N−(3,5−ジクロロ−2−ヒドロキシベンジル)−N−メチル]アミノフタレート;
2−ヒドロキシ−4−[1−(2−ヒドロキシ−5−クロロフェニル)]−エチルアミノ安息香酸;
2−ヒドロキシ−4−[1−(2−ヒドロキシ−5−ブロモ−フェニル)]エチルアミノ安息香酸;
ボルニル−2−ヒドロキシ−4−(2−ヒドロキシ−3,5−ジクロロベンジル)アミノ−5−クロロベンゾエート;
ボルニル−2−ヒドロキシ−3−クロロ−4−(2−ヒドロキシ−3,5−ジクロロベンジル)アミノベンゾエート;
ボルニル−2−アセチルオキシ−4−(2−ヒドロキシ−3,5−ジクロロベンジル)アミノ−5−クロロベンゾエート;
ボルニル−2−アセチルオキシ−3−クロロ−4−(2−ヒドロキシ−3,5−ジクロロベンジル)アミノベンゾエート;
ボルニル−2−メトキシ−4−(2−ヒドロキシ−3,5−ジクロロベンジル)アミノベンゾエート;
ボルニル−2−n−ブトキシ−4−(2−ヒドロキシ−3,5−ジクロロベンジル)アミノベンゾエート;
ボルニル−2−n−ヘキシルオキシ−4−(2−ヒドロキシ−3,5−ジクロロベンジル)アミノベンゾエート;
ボルニル−2−ブチリルオキシ−4−(2−ヒドロキシ−3,5−ジクロロベンジル)アミノベンゾエート;
ボルニル−2−ヘキサノイルオキシ−4−(2−ヒドロキシ−3,5−ジクロロベンジル)アミノベンゾエート;
ボルニル−2−メトキシ−4−(2−ヒドロキシ−3,5−ジクロロベンジル)アミノ−5−クロロベンゾエート;
ボルニル−2−メトキシ−3−クロロ−4−(2−ヒドロキシ−3,5−ジクロロベンジル)アミノベンゾエート;
ボルニル−2−ヒドロキシ−4−[N−(2−ヒドロキシ−3,5−ジクロロベンジル)−N−メチル]アミノベンゾエート;
ボルニル−2−ヒドロキシ−4−[N−(2−ヒドロキシ−3,5−ジクロロベンジル)−N−アセチル]アミノベンゾエート;
ボルニル−2−メトキシ−4−[N−(2−ヒドロキシ−3,5−ジクロロベンジル)−N−メチル]アミノベンゾエート;
ボルニル−2−アセチルオキシ−4−[N−(2−ヒドロキシ−3,5−ジクロロベンジル)−N−メチル]アミノベンゾエート;
ボルニル−2−アセチルオキシ−4−[N−(2−ヒドロキシ−3,5−ジクロロベンジル)−N−アセチル]アミノベンゾエート;
ボルニル−2−(2−メトキシ−2−カルボニルエトキシ)−4−(2−ヒドロキシ−3,5−ジクロロベンジル)アミノベンゾエート;
メチル−2−(ボルニル−2−カルボニルエトキシ)−4−(2−ヒドロキシ−3,5−ジクロロベンジル)アミノベンゾエート;
ボルニル−2−(2−メトキシ−2−カルボニルエトキシ)−4−[N−(2−ヒドロキシ−3,5−ジクロロベンジル)−N−メチル]アミノベンゾエート;
メチル−2−(ボルニル−2−カルボニルエトキシ)−4−[N−(2−ヒドロキシ−3,5−ジクロロベンジル)−N−アセチル]アミノベンゾエート;
ボルニル−2−(2−エトキシ−2−カルボニルエトキシ)−4−[N−(2−ヒドロキシ−3,5−ジクロロベンジル)−N−(2−エトキシ−2−カルボニルエチル)]アミノベンゾエート;
ボルニル−2−(ボルニル−2−カルボニルエトキシ)−4−[N−(2−ヒドロキシ−3,5−ジクロロベンジル)−N−(ボルニル−2−カルボニルエチル)]アミノベンゾエート;
メチル−2−アセチルオキシ−4−[N−(2−ヒドロキシ−3,5−ジクロロベンジル)−N−(ボルニル−2−カルボニルエチル)]アミノベンゾエート;
ボルニル−2−ヒドロキシ−4−(2−ヒドロキシ−3−クロロ−5−ブロモベンジル)アミノベンゾエート;
ボルニル−2−ヒドロキシ−5−(2−ヒドロキシ−3−クロロ−5−ブロモベンジル)アミノベンゾエート;
ボルニル−2−メトキシ−4−(2−ヒドロキシ−3−クロロ−5−ブロモベンジル)アミノベンゾエート;
ボルニル−2−n−ブトキシ−4−(2−ヒドロキシ−3−クロロ−5−ブロモベンジル)アミノベンゾエート;
ボルニル−2−アセチルオキシ−4−(2−ヒドロキシ−3−クロロ−5−ブロモベンジル)アミノベンゾエート;
ボルニル−2−ブチリルオキシ−4−(2−ヒドロキシ−3−クロロ−5−ブロモベンジル)アミノベンゾエート;
ボルニル−2−ヒドロキシ−4−[N−(2−ヒドロキシ−3−クロロ−5−ブロモベンジル)−N−メチル]アミノベンゾエート;
ボルニル−2−ヒドロキシ−4−[N−(2−ヒドロキシ−3−クロロ−5−ブロモベンジル)−N−アセチル]アミノベンゾエート;
ボルニル−2−ヒドロキシ−4−(2−ヒドロキシ−3−クロロ−5−トリフルオロメチルベンジル)アミノベンゾエート;
ボルニル−2−ヒドロキシ−5−(2−ヒドロキシ−3−クロロ−5−トリフルオロメチルベンジル)アミノベンゾエート;
ボルニル−2−メトキシ−4−(2−ヒドロキシ−3−クロロ−5−トリフルオロメチルベンジル)アミノベンゾエート;
ボルニル−2−n−ブトキシ−4−(2−ヒドロキシ−3−クロロ−5−トリフルオロメチルベンジル)アミノベンゾエート;
ボルニル−2−アセチルオキシ−4−(2−ヒドロキシ−3−クロロ−5−トリフルオロメチルベンジル)アミノベンゾエート;
ボルニル−2−ブチリルオキシ−4−(2−ヒドロキシ−3−クロロ−5−トリフルオロメチルベンジル)アミノベンゾエート;
ボルニル−2−ヒドロキシ−4−[N−(2−ヒドロキシ−3−クロロ−5−トリフルオロメチルベンジル)−N−メチル]アミノベンゾエート;
ボルニル−2−ヒドロキシ−4−[N−(2−ヒドロキシ−3−クロロ−5−トリフルオロメチルベンジル)−N−アセチル]アミノベンゾエート;
ボルニル−2−ヒドロキシ−4−(2−ヒドロキシ−3−クロロ−5−フルオロベンジル)アミノベンゾエート;
ボルニル−2−ヒドロキシ−5−(2−ヒドロキシ−3−クロロ−5−フルオロベンジル)アミノベンゾエート;
ボルニル−2−メトキシ−4−(2−ヒドロキシ−3−クロロ−5−フルオロベンジル)アミノベンゾエート;
ボルニル−2−n−ブトキシ−4−(2−ヒドロキシ−3−クロロ−5−フルオロベンジル)アミノベンゾエート;
ボルニル−2−アセチルオキシ−4−(2−ヒドロキシ−3−クロロ−5−フルオロベンジル)アミノベンゾエート;
ボルニル−2−ブチリルオキシ−4−(2−ヒドロキシ−3−クロロ−5−フルオロベンジル)アミノベンゾエート;
ボルニル−2−ヒドロキシ−4−[N−(2−ヒドロキシ−3−クロロ−5−フルオロベンジル)−N−メチル]アミノベンゾエート;
ボルニル−2−ヒドロキシ−4−[N−(2−ヒドロキシ−3−クロロ−5−フルオロベンジル)−N−アセチル]アミノベンゾエート;
ボルニル−2−ヒドロキシ−4−(2−ヒドロキシ−5−ブロモベンジル)アミノベンゾエート;
ボルニル−2−メトキシ−4−(2−ヒドロキシ−5−ブロモベンジル)アミノベンゾエート;
ボルニル−2−アセチルオキシ−4−(2−ヒドロキシ−5−ブロモベンジル)アミノベンゾエート;
ボルニル−2−ヒドロキシ−4−(2−ヒドロキシ−5−クロロベンジル)アミノベンゾエート;
ボルニル−2−メトキシ−4−(2−ヒドロキシ−5−クロロベンジル)アミノベンゾエート;
ボルニル−2−アセチルオキシ−4−(2−ヒドロキシ−5−クロロベンジル)アミノベンゾエート;
ボルニル−2−ヒドロキシ−4−(2−ヒドロキシ−5−フルオロベンジル)アミノベンゾエート;
ボルニル−2−メトキシ−4−(2−ヒドロキシ−5−フルオロベンジル)アミノベンゾエート;
ボルニル−2−アセチルオキシ−4−(2−ヒドロキシ−5−フルオロベンジル)アミノベンゾエート;
ボルニル−2−ヒドロキシ−4−(2−ヒドロキシ−5−トリフルオロメチルベンジル)アミノベンゾエート;
ボルニル−2−メトキシ−4−(2−ヒドロキシ−5−トリフルオロメチルベンジル)アミノベンゾエート;
ボルニル−2−アセチルオキシ−4−(2−ヒドロキシ−5−トリフルオロメチルベンジル)アミノベンゾエート;
ボルニル−2−ヒドロキシ−4−(2−メトキシ−3,5−ジクロロベンジル)アミノベンゾエート;
ボルニル−2−ヒドロキシ−4−(2−アセチルオキシ−3,5−ジクロロベンジル)アミノベンゾエート;
ボルニル−2−ヒドロキシ−4−(2−メトキシ−3−クロロ−5−ブロモベンジル)アミノベンゾエート;
ボルニル−2−ヒドロキシ−4−(2−アセチルオキシ−3−クロロ−5−ブロモベンジル)アミノベンゾエート;
ボルニル−2−ヒドロキシ−4−(2−メトキシ−3−クロロ−5−トリフルオロメチルベンジル)アミノベンゾエート;
ボルニル−2−ヒドロキシ−4−(2−アセチルオキシ−3−クロロ−5−トリフルオロメチルベンジル)アミノベンゾエート;
メチル−2−アセチルオキシ−4−[N−(2−ヒドロキシ−3,5−ジクロロベンジル)−N−アセチル]アミノベンゾエート;
メチル−2−アセチルオキシ−4−[N−(2−ヒドロキシ−3−クロロ−5−ブロモベンジル)−N−アセチル]アミノベンゾエート;
メチル−2−アセチルオキシ−4−[N−(2−ヒドロキシ−3−クロロ−5−トリフルオロメチルベンジル)−N−アセチル]アミノベンゾエート
からなる群より選択される、請求項1記載の化合物。 - nNOSとPSD−95タンパク質を脱共役するための医薬の製造における、請求項1〜9のいずれか記載の化合物又は医薬的に許容されるその塩の使用。
- 脳卒中、慢性的な病的疼痛、又は神経変性疾患の処置用医薬の製造における、請求項1〜9のいずれか記載の化合物又は医薬的に許容されるその塩の使用。
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Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
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CN101792399A (zh) * | 2010-02-04 | 2010-08-04 | 南京医科大学 | 氨基水杨酸衍生物赖氨酸复盐及其制备方法和应用 |
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Non-Patent Citations (2)
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---|
JPN6015007880; CHEN, HUIXIONG ET AL.: 'Synthesis and Structure-Activity Studies of a Series of [(Hydroxybenzyl)amino]salicylates as Inhibit' JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY vol. 36, no. 25, 1993, 4094 - 4098 * |
JPN6015007881; BORBELY, G. ET AL.: 'Small-Molecular Inhibitors of NADPH Oxidase 4' JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY vol. 53, no. 18, 2010, 6758 - 6762 * |
Cited By (1)
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