CN102516107A - 一类n-卞基苯胺衍生物及其用途 - Google Patents

一类n-卞基苯胺衍生物及其用途 Download PDF

Info

Publication number
CN102516107A
CN102516107A CN201110343293XA CN201110343293A CN102516107A CN 102516107 A CN102516107 A CN 102516107A CN 201110343293X A CN201110343293X A CN 201110343293XA CN 201110343293 A CN201110343293 A CN 201110343293A CN 102516107 A CN102516107 A CN 102516107A
Authority
CN
China
Prior art keywords
reaction
acid
pain
cerebral ischemia
mouse
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201110343293XA
Other languages
English (en)
Inventor
朱东亚
李飞
罗春霞
许贯虹
马腾
周海辉
王风亮
孙伟翔
江君
王元璐
楚艳艳
周舟
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Nanjing University
Nanjing Medical University
Original Assignee
Nanjing Medical University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nanjing Medical University filed Critical Nanjing Medical University
Priority to CN201110343293XA priority Critical patent/CN102516107A/zh
Publication of CN102516107A publication Critical patent/CN102516107A/zh
Priority to CN201210403997.6A priority patent/CN103086908B/zh
Priority to JP2014539223A priority patent/JP5841672B2/ja
Priority to US14/355,340 priority patent/US9481636B2/en
Priority to EP12846586.1A priority patent/EP2774914B1/en
Priority to PCT/CN2012/083455 priority patent/WO2013064031A1/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/52—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C229/54—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C229/60—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with amino and carboxyl groups bound in meta- or para- positions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/196—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino group being directly attached to a ring, e.g. anthranilic acid, mefenamic acid, diclofenac, chlorambucil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/235—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group
    • A61K31/24—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group having an amino or nitro group
    • A61K31/245—Amino benzoic acid types, e.g. procaine, novocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/52—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C229/54—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/53—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/54—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
    • C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
    • C07C2603/60—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing at least one ring with less than six members
    • C07C2603/62—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing at least one ring with less than six members containing three- or four-membered rings
    • C07C2603/64—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing at least one ring with less than six members containing three- or four-membered rings having a tricyclo[2.2.1.0(2,6)]heptstructure

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

一类N-卞基苯胺衍生物及其用途，结构符合通式(I)：
Figure DDA0000105202340000011
该类化合物可用于制备治疗脑卒中、疼痛和神经退行性疾病的药物。

Description

一类N-卞基苯胺衍生物及其用途
技术领域
本发明属于制药领域，提供一类N-卞基苯胺衍生物及其药物用途。
背景技术
脑梗塞(缺血性脑卒中)具有高死亡率、高致残率、高复发率等特点，严重危害人类健康。由于脑组织结构精细复杂，对缺血缺氧损伤特别敏感且脆弱，迄今临床上少见疗效确切的治疗药物。研究显示：脑缺血条件下，兴奋性氨基酸(如谷氨酸)过度释放，引起N-甲基-D-天门冬氨酸受体(NMDAR)过度激活，通过NMDAR-PSD-95-nNOS的途径病理性释放一氧化氮(NO)(Science，1999，284，1845-1848)。NO本身具有较强的氧化性，释放过多或清除功能不足时，会直接损伤周围细胞表面脂质和内部结构。另一方面，脑缺血再灌注过程中生成了大量的氧阴离子自由基(O2 -.)，和NO反应生成超氧阴离子自由基(ONOO-.)，后者作为稳定的强氧化物，将对细胞造成更为严重的损伤(Cell.Mol.Life Sci.，2004，61，657-668)(Figure 1)。因此，NMDAR介导的nNOS激活是神经元兴奋性毒性发生的关键事件，围绕这两个靶分子开发了许多药物，由于NMDAR和nNOS均具有非常重要的生理功能，对它们的直接干预往往导致严重的副作用(Curr.Opin.Pharmacol.，2006，6，53-60.)。如果不直接干预NMDAR或nNOS，仅仅阻断NMDAR与PSD-95或者nNOS与PSD-95的偶联，可以在不影响NMDAR和nNOS生理功能的前提下抑制脑缺血后NO的病理性释放，可能获得没有明显副作用的安全有效的抗脑卒治疗药物，而nNOS与PSD-95的偶联处在整个信号通路的下游，是更为理想药物作用靶点(Neuropharmacology，2003，45，738-754)。
nNOS-PSD-95解偶联剂卞基苯胺衍生物4-N-(2-羟基-3，5-二氯卞基)氨基水杨酸(ZL006)，能够在不影响NMDAR、nNOS生理功能的前提下，减少NMDAR介导的NO的病理性释放，对谷氨酸刺激下的神经细胞损伤显示出明显的神经保护作用，改善中脑动脉闭塞(MCAO)再灌注动物神经缺陷症状、缩小梗死容积(Nature Medicine 2010，16，1439-1443)。ZL006避免了直接干预NMDAR、nNOS可能引起的学习记忆障碍、行为异常等副作用，具有更好的安全性，对于脑缺血损伤相关疾病的治疗具有重要意义(Nature.Rev.Neur.，2011，7，61.)。疼痛一直是一个令人困扰的问题。NO是疼痛感受的一个重要因素。NO参与了中枢痛觉感受过程。nNOS-PSD-95解偶联剂2-[(1H-苯并三氮唑-5-胺基)甲基]-4，6-二氯苯酚(IC87201)，在啮齿动物疼痛模型显示其具有显著的抑制机械痛敏和热痛敏作用，可能发展成为具有全新作用机制的镇痛药物(Brit.J.Pharmacol.，2009，158，494-506)。
Figure BDA0000105202320000021
ZL006分子中存在一个亲水端、一个疏水端，本发明人对ZL006进行结构修饰发现，ZL006分子中的亲水端与疏水端连接基团的适当修饰，仍然可以保持其抗脑卒中作用。
nNOS-PSD-95解偶联剂的作用靶点在中枢神经系统，该类药物需要具有较好的中枢神经系统分布。ZL006等nNOS-PSD-95解偶联剂具有较高的亲水性，不利于口服吸收以及中枢神经系统分布。2-莰醇(冰片)可通过提高血管壁通透性，开放血脑脊液屏障及血脑屏障，使药物更容易进入治疗部位，同时，2-莰醇本身具有一定的神经保护作用(Neuroscience 2011，176，408-419)。本发明人研究发现，将ZL006分子与2-莰醇以恰当的方式形成的酯，具有良好的脑缺血保护作用以及镇痛作用。
发明内容
解决的技术问题：本发明提供一类N-卞基苯胺衍生物，该类药物具有脑缺血保护作用以及镇痛作用，可用于制备治疗脑卒中、疼痛以及老年痴呆等神经退行性疾病的药物。
技术方案：一类N-卞基苯胺衍生物，结构符合通式(I)
Figure BDA0000105202320000022
其中R1为-H、-OH或-OCOR8；
R2～R5为-H、-F、-Cl、-Br或-CF3；
R6和R7为-COR9、-OH、-OCH3、-OC2H5、-OC3H7、-OC4H9或-OCOR10；
R8～R10为-H、-CH3、-C2H5、-C3H7、-C4H9或-B，所述B为
Figure BDA0000105202320000031
X为-H、-CH3、-C2H5、-C3H7或-C4H9；
Y为-H、-CH3、-C2H5、-C3H7、-C4H9或-OCOCH3；
当X和Y均为-H时，R8～R10中至少有一个为B。
所述符合通式(I)的N-卞基苯胺衍生物在制备治疗脑卒中、疼痛和神经退行性疾病药物中的应用。所述药物剂型为片剂、胶囊、注射液或冻干粉。
有益效果：该类药物具有脑缺血保护作用以及镇痛作用，可用于制备治疗脑卒中、疼痛以及老年痴呆等神经退行性疾病的药物。
附图说明
图1：口服ZL006-05对小鼠神经病理性疼痛的镇痛作用的量效曲线。机械性刺激缩足反应阈值基线于SNL术前测定。均值±标准误，n＝10～11，*P＜0.5，**P＜0.1，***P＜0.001.
图2：口服ZL006-05对小鼠神经病理性疼痛的镇痛作用。(A)ZL006-05对小鼠神经病理性疼痛的镇痛作用的时效曲线。(B)两组动物时效曲线的曲线下面积，标准化为溶剂对照的百分率。均值±标准误，n＝10，***P＜0.001。
图3：5％乙醇对小鼠神经病理性疼痛的影响。均值±标准误，n＝10，
图4：口服ZL006-05对小鼠炎性疼痛的镇痛作用。(A)ZL006-05对小鼠炎性疼痛的镇痛作用的时效曲线。(B)两组动物时效曲线的曲线下面积，标准化为溶剂对照的百分率。均值±标准误，n＝9～10，***P＜0.001。
图5：尾静脉给药ZL006-05对大鼠急性局灶性脑缺血的脑保护作用。*P＜0.05.
图6：尾静脉给药ZL006-05对大鼠急性局灶性脑缺血神经缺陷症状的影响*P＜0.05。
图7：尾静脉给药ZL006-09对大鼠急性局灶性脑缺血的脑保护作用。*P＜0.05。
图8：尾静脉给药ZL006-09对大鼠急性局灶性脑缺血神经缺陷症状的影响*P＜0.05
具体实施方式
下面的实施例可使本专业技术人员可全面的理解本发明，但不以任何方式限制本发明。
实施例中涉及的化合物结构见表1
表1 实施例中涉及的化合物结构
Figure BDA0000105202320000042
目标化合物的合成：
实施例1 5-(3，5-二氯-2-羟基苄)氨基-2-羟基苯甲酸2-崁醇酯(ZL006-01)
5-硝基水杨酰氯：100mL茄形瓶中加入5-硝基水杨酸3.66g(0.02mol)，氯化亚砜35mL，无水氯化钙干燥管下常温搅拌反应2小时，然后加热回流反应10小时。停止反应，减压蒸馏除去未反应的氯化亚砜，冷却得黄棕色固体3.820g，产率95.0％。
5-硝基水杨酸2-莰醇酯：50mL茄形瓶中加入吡啶10mL、2-莰醇3.08g(0.02mol)，搅拌使2-莰醇完全溶解，冰水浴下滴加5-硝基水杨酰氯(3.8g)的丙酮(10mL)溶液，滴加完毕无水氯化钙干燥管封口，继续反应12小时。旋蒸除去丙酮，然后向茄形瓶内加入20mL乙酸乙酯，转移至100分液漏斗。用3％wt HCl溶液除去吡啶(50mL×3次)，然后硅胶柱纯化，洗脱剂(石油醚∶乙酸乙酯体积比＝50∶1)，得白色固体1.59g，产率26.3％。
5-氨基水杨酸2-莰醇酯：500毫升高压反应釜内加入乙醇150mL、雷尼镍1g和5-硝基水杨酸2-莰醇酯1.59g，氢气换气3次，于10kg氢气压力下，30摄氏度下反应12小时。减压蒸馏浓缩反应溶液至约50mL，然后转入100mL茄形瓶中，加3，5-二氯水杨醛0.80g，升温至回流温度，回流1小时，然后0摄氏度下却静置，析出红色固体，过滤得红色固体1.38g，产率60.0％。于100mL茄形瓶内加入乙醇10mL、硼氢化钠0.2g以及制得的红色固体，搅拌反应2小时，溶液澄清，滴加水40mL，搅拌半小时，有白灰色物质析出，过滤得白灰色粉末1.20g，产率86.4％。
1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ0.71-2.30(m，16H)，4.21(s，2H)，4.69-4.91(m，1H)，6.12(s，1H)，6.67(d，J＝2.9Hz，1H)，6.80(dd，J＝2.7Hz，8.85Hz，1H)，.93(dd，J＝2.9Hz，8.85Hz，1H)，6.98(dd，J＝2.9Hz，8.85Hz，1H)，7.36(d，J＝2.8Hz，1H).
实施例2 5-(3，5-二氯-2-羟基苄)氨基-2-乙酰氧基苯甲酸2-崁醇酯(ZL006-02)
以5-硝基水杨酸为原料，制得2-乙酰氧基-5-硝基苯甲酸，采用实施例1的方法，以2-乙酰氧基-5-硝基苯甲酸、2-莰醇和3，5-二氯水杨醛为原料合成。
2-乙酰氧基-5-硝基苯甲酸：50mL茄形瓶内加入5-硝基水杨酸3.66g(0.02mol)，醋酐4mL(约0.04mol)，搅拌10min，滴加2滴浓硫酸，继续搅拌反应30min，停止反应，将反应物倒入100mL烧杯内，加入水60mL，搅拌10min，有白色物质析出，过滤，滤饼用水再洗涤3次(50mL×3)，干燥滤饼得白色固体4.14g，产率92.0％。
1HNMR(300MHz，DMSO-6d)δ0.77-1.81(m，16H)，2.18(s，3H)，4.24(s，2H)，4.62-4.64(d，J＝8.85Hz，1H)，6.57(s，1H)，6.86(d，J＝6.6Hz，2H)，6.93(d，J＝9.6Hz，1H)，7.07(d，J＝2.1Hz，1H)，7.36(dd，J＝1.5Hz，7.5Hz，1H).
实施例3 5-(5-氯-2-羟基苄)氨基-2-乙酰氧基苯甲酸2-崁醇酯(ZL006-03)
采用实施例2的方法，以2-乙酰氧基-5-硝基苯甲酸、2-莰醇和5-氯水杨醛为原料合成。
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.73-1.82(m，16H)，2.18(s，3H)，4.17(s，2H)，4.65(d，J＝5.94Hz，1H)，6.47(s，1H)，6.83(d，J＝7.80Hz，2H)，6.90(d，J＝9.0Hz，1H)，6.94(d，J＝1.80Hz，1H)，7.08(d，J＝7.20Hz，2H).
实施例4 5-(5-溴-2-羟基苄)氨基-2-乙酰氧基苯甲酸2-崁醇酯(ZL006-04)
采用实施例2的方法，以2-乙酰氧基-5-硝基苯甲酸、2-莰醇和5-溴水杨醛为原料合成。
1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ0.74-1.83(m，16H)，2.17(s，3H)，4.16(s，2H)，4.65-4.73(m，1H)，6.44(s，1H)，6.79(d，J＝8.2Hz，1H)，6.82(dd，J＝2.8Hz，8.7Hz，1H)，6.90(d，J＝8.7Hz，1H)，6.94(d，J＝2.7Hz，1H)，7.20(dd，J＝2.5Hz，8.25Hz，1H)，7.22(s，1H)
实施例5 4-(3，5-二氯-2-羟基苄)氨基-2-羟基苯甲酸2-崁醇酯(ZL006-05)
采用实施例1的方法，以4-硝基水杨酸、2-莰醇和3，5-二氯水杨醛为原料合成。
1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ0.85-2.05(m，16H)，4.31(s，2H)，4.98(d，J＝9.15Hz，1H)，5.95(d，J＝1.7Hz，1H)，6.24(dd，J＝2.0Hz，8.85Hz，1H)，7.10(d，J＝2.45Hz，1H)，7.14(s，1H)，7.38(d，J＝2.45，1H)，7.55(d，J＝8.80Hz，1H).
实施例6 4-(3，5-二氯-2-羟基苄)氨基-2-乙酰氧基苯甲酸2-崁醇酯(ZL006-06)
采用实施例2的方法，以2-乙酰氧基-4-硝基苯甲酸、2-莰醇和3，5-二氯水杨醛为原料合成。
1HNMR(500MHZ，DMSO-d6)，δ0.85-2.37(m，16H)，4.30(s，2H)，4.97(s，1H)，5.95(s，1H)，6.24(dd，J＝2.0Hz，8.85Hz，1H)，7.10(d，J＝2.55Hz，1H)，7.14(s，1H)，7.39(d，J＝2.55Hz，1H)，7.55(d，J＝8.85Hz，1H)，9.76(s，1H)，10.88(s，1H)
实施例7 5-(5-氟-2-羟基苄)氨基-2-乙酰氧基苯甲酸2-崁醇酯(ZL006-07)
采用实施例2的方法，以2-乙酰氧基-5-硝基苯甲酸、2-莰醇和5-氟水杨醛为原料合成。
1HNMR(300MHZ，DMSO-d6)δ0.74-1.99(m，16H)，2.28(s，3H)，4.21(s，2H)，4.89-4.92(d，J＝8.76Hz，1H)，6.49(s，1H)，6.77d，J＝3.06Hz，1H)，6.79-6.82(d，J＝8.61Hz，1H)，6.83-6.87(dd，J＝3.09Hz，8.40Hz，1H)，6.89-6.93(dd，J＝3.60Hz，8.52Hz，1H)，6.95(d，J＝2.91Hz，1H)，7.07-7.08(d，J＝2.79Hz，1H)，9.54(s，1H)
实施例8 5-(5-氟-2-羟基苄)氨基-2-羟基苯甲酸2-崁醇酯(ZL006-08)
采用实施例1的方法，以5-硝基水杨酸、2-莰醇和5-氟水杨醛为原料合成。
1HNMR(300MHz，DMSO-6d)δ0.74-1.92(m，16H)，4.13(s，2H)，4.94-4.97(d，J＝9.6Hz，1H)，5.96-5.98(d，J＝4.2Hz，1H)，6.78(s，1H)，6.80-6.81(d，J＝3.3Hz，1H)，6.88(d，J＝2.4Hz，1H)，6.91(s，2H)，6.94-6.95(d，J＝3.0Hz，1H)
实施例9 4-[N-(3，5-二氯-2-羟基苄)-N-甲基]氨基-2-羟基苯甲酸(ZL006-09)
取5-(3，5-二氯-2-羟基苄氨基)-2-羟基苯甲酸(ZL006)1.64g(0.005mol)溶于乙醇50mL，加入37％甲醛水溶液6mL(0.080mmol)，回流10min，静置，冷却至有大量白色固体析出。过滤，乙醇洗涤滤饼，得亚胺。将此白色固体分散至30mL无水乙醇，加入NaBH41.5g(0.080mmol)，搅拌30min，TLC检测反应完全(石油醚∶乙酸乙酯体积比＝5∶1)，以浓盐酸调pH6～7，过滤，无水乙醇洗涤滤饼，合并滤液，硅胶柱层析法提纯(流动相 石油醚∶乙酸乙酯体积比＝15∶1)，收集合并洗脱液，浓缩至总体积15mL左右，过滤，真空干燥，得类白色粉末1.04g，产率61.3％。
1HNMR(500MHzDMSO-d6)：δ12.98(S，1H，)，11.40(S，1H)，9.81(S，1H)，7.55(d，1H，J＝9.0Hz)，7.41(d，1H，J＝2.5Hz)，6.76(d，1H，J＝2.5Hz)，6.23(dd，1H，J＝2.5Hz，J＝9.0Hz)，6.04(d，1H，J＝2.5Hz)，4.58(S，2H)，3.10(S，3H)
实施例10 4-[N-(3，5-二氯-2-羟基苄)-N-乙酰基]氨基-2-乙酰氧基苯甲酸(ZL006-10)
50mL茄形瓶内加入4-(3，5-二氯-2-羟基苄氨基)-2-羟基苯甲酸(ZL006)3.28g(0.01mol)，搅拌下滴加醋酐6mL(约0.06mol)，加完搅拌5min，然后滴加浓硫酸3到4滴，继续搅拌反应30min，停止反应，将反应物倒入100mL烧杯内，加入水60mL，搅拌10min，有白灰色物质析出，过滤，滤饼用水再洗涤3次(50mL×3)，干燥滤饼得白灰色固体3.67g，产率89.0％。
1HNMR(500MHz，DMSO-6d)δ2.23(s，3H)，2.26(s，3H)，4.8775(s，2H)，7.21(d，J＝2Hz，1H)，7.24(s，1H)，7.26(d，J＝2.05Hz，1H)，7.66(d，J＝2.45Hz，1H)，7.90(d，J＝8.35Hz，1H).
实施例11 5-[N-(3-氯-5-氟-2-羟基苄)-N-甲基]氨基-2-羟基苯甲酸乙酯(ZL006-11)
采用实施例9的方法，以4-(3-氯-5-氟-2-羟基苄氨基)-2-羟基苯甲酸乙酯为原料合成。
1HNMR(500MHz DMSO-d6)：δ9.41(S，1H)，7.62(d，1H，J＝9.15Hz)，7.24(dd，1H，J＝3.05Hz，J＝8.15Hz)，7.15(t，1H，J＝5.75Hz)，6.94(dd，1H，J＝9.15Hz，J＝3.05Hz)，6.67-6.64(m，2H)，4.34(d，2H，J＝5.9Hz)，3.75(S，3H)，371(S，3H)，3.11(s，3H)
实施例12 4-[N-(3，5-二氯-2-羟基苄)-N-甲基]氨基-2-羟基苯甲酸乙酯(ZL006-12)
采用实施例9的方法，以4-(3，5-二氯-2-羟基苄氨基)-2-羟基苯甲酸乙酯为原料合成。
1HNMR(500MHz DMSO-d6)：δ10.89(s，1H)，9.79(s，1H)，7.50(d，1H，J＝9Hz)，7.40(d，1H，J＝2.5Hz)，7.14(t，1H，J＝5.5Hz)，7.11(d，1H，J＝2.5Hz)，6.22(dd，1H，J＝9Hz，J＝2.5Hz)，5.94(d，1H，J＝1.5Hz)，4.30(d，2H，J＝5.5Hz)，4.26(q，2H，J＝14Hz，J＝7Hz)，3.11(S，3H)，1.28(t，3H，J＝7Hz).
实施例13 4-[N-(3，5-二氯-2-羟基苄)-N-甲基]氨基-邻苯二甲酸二乙酯(ZL006-13)
采用实施例1的方法，以4-(3，5-二氯-2-羟基苄氨基)--邻苯二甲酸二乙酯为原料合成。
1HNMR(500MHz DMSO-d6)：δ9.77(s，1H)，7.62(d，1H，J＝9.2Hz)，7.16-1.13(m，2H)，6.68-6.65(m，2H)，4.34(d，2H，J＝5.85Hz)，3.76(s，3H，)，3.71(s，3H).
实施例14 4-[1-(5-氯-2-羟基苯基)乙氨基]--2-羟基苯甲酸(ZL006-14)
于50mL单颈瓶中加入5-氯邻羟基苯乙酮0.8g(0.005mol)、对氨基水杨酸4.0g(0.026mol)、无水乙醇20mL，滴加冰醋酸至溶液pH＝6，油浴回流反应24h，冷却静置反应液，滴加水至反应液中无固体析出现象，过滤所得黄色固体约为0.8g，放入50mL单颈瓶中，加入10mL无水乙醇，室温搅拌，缓慢添加硼氢化钠，溶液颜色由黄色变为无色时反应结束，滴加浓盐酸至pH＝7，过滤析出固体，回收乙醇，添加乙酸乙酯溶解产物并回收乙酸乙酯，得目标化合物。
1HNMR(500MHz  DMSO-d6)：δ9.57(s，1H)，8.92(s，1H)，7.30(d，1H，J＝2.5Hz)，7.21(d，1H，J＝2.5Hz)，6.77(t，1H，J＝4.6Hz)，6.07(s，1H，J＝6.8Hz)，5.97(dd，1H，J＝4.7Hz，J＝2.3Hz)，5.97(s，1H)，4.11(m，1H)，1.28(d，3H，J＝6.8Hz).
实施例15 4-[1-(5-氯-2-羟基苯基)乙氨基]--2-羟基苯甲酸(ZL006-15)
采用实施例14的方法，以5-溴邻羟基苯乙酮，对氨基水杨酸为原料合成。
1HNMR(500MHz DMSO-d6)：δ9.81(s，1H)，8.83(s，1H)，7.30(d，1H，J＝4.2Hz)，7.15(dd，1H，J＝9.2Hz，J＝4.3Hz)，6.77(m，2H)，5.94(m，4H)，4.62(m，1H，)，1.31(d，3H，J＝6.0Hz).
目标化合物神经病理性疼痛及炎性疼痛的作用
实施例16 神经病理性疼痛模型的制作方法
采用脊神经结扎法(segmental spinal nerve ligation，SNL)制备神经病理性疼痛模型。腹腔注射2％水合氯醛(0.2mL/10g)麻醉小鼠，翻正反射消失后，固定小鼠于俯卧位。采用Kim和Chung的方法制作模型：在小鼠背部从L4-S2水平钝性分离长约3-5cm的正中皮肤切口，分离椎骨旁肌肉至第六腰椎突，暴露并切除暴露并切除右侧L5/L6关节突，部分咬开L6横突，从而能够暴露右侧的L4-L6脊神经，轻轻分离出L5神经，并用5-0丝线紧紧结扎L5。然后逐层缝合切口，碘伏消毒皮肤，继续饲养。术后动物出现步态异常，手术侧后肢除了轻度外翻、足趾紧收外，无其它畸形改变。
实施例17 炎性疼痛模型的制作方法
采用Meller方法，用75％酒精将左侧足底周围皮肤消毒，通过在小鼠右侧后足足底皮下注射CFA10μL。拔针后用干棉球轻压片刻，避免药液沿针孔外溢。小鼠通常在数分钟内恢复正常。完全弗氏佐剂(Complete Freund’s adjuvant，CFA)引起的炎症疼痛是一种广泛采用的慢性痛模型，CFA炎症动物表现出：足部红肿、热和机械痛觉过敏。
实施例18 机械性痛觉阈值的测定方法
机械性刺激缩足反应阈值(paw withdrawal threshold，PWT)时，用von Frey纤维丝推算50％缩足阈值。50％缩足阈值的测定是指多次机械刺激能够引起50％缩足反应的机械力度，本实验使用接触刺激(Touch-testTM sensory evaluator test，美国North coast medical，Inc.公司生产)采取up-and-down的方法测定小鼠后趾50％缩足阈值。依次使用0.02，0.04，0.07，0.16，0.4，0.6，1.0，1.4和2.0g的力度刺激后肢。将一有机玻璃箱(45cm×5cm×11cm)置于金属筛网上，待小鼠在有机玻璃箱中适应30分钟后，用Von Frey纤维丝垂直刺激小鼠后肢足底中部，持续时间≤4s，大鼠出现抬足或舔足行为视为阳性反应，反之为阴性反应。开始使用0.4的力度刺激，若没有缩足反应，则选择其上的一个力度0.6刺激后趾；若有缩足反应，则选择其下的一个力度0.16刺激后趾，依次类推，在出现一次与前一次不同的反应(有缩足反应至无缩足反应或无缩足反应至有缩足反应)时，继续依序刺激4次，一共6次，即完成50％缩足阈值的测定。若需要使用的力度超过2.0或低于0.02，该侧阈值则直接记为2.0或0.02，每次刺激间隔30s。在实验中尽量保持一致的测量手法，如力方向，加力速度和纤维丝弯曲程度，保持力的稳定性，力的撤除速度等。另外，对小鼠的反应判断标准尽量一致。50％缩足阈值的计算使用公式：50％缩足阈值＝10log(X)+κδ(X为最后刺激使用的力度；κ为不同刺激方式的系数，在系数表中查找；δ是指各刺激力度相邻间距的平均数，此处δ＝0.224)
结果
实施例19 口服ZL006-05对神经病理性疼痛的镇痛作用-量效曲线
将已测定50％机械性刺激缩足反应阈值基线的于小鼠分为ZL006-05组和溶剂组，然后进行SNL手术，于术后第7天，灌胃给予ZL006-05或等体积溶剂，ZL006-05的剂量分别为5、10、50和80mg/kg，给药后30分钟后测定机械性刺激缩足反应阈值，结果如图3所示，ZL006-05呈剂量依赖性增高机械性刺激缩足反应阈值，5mg/kg即有显著药效。
实施例20 口服ZL006-05对神经病理性疼痛的镇痛作用-时效曲线
于小鼠SNL术后7天，灌胃给予ZL006-05，剂量为40mg/kg，以5％乙醇溶液为对照，测量其在给药前一小时(-1h)及给药后0.5、2、4、6、12、24小时的机械性刺激缩足反应阈值变化情况。结果如图4所示，ZL006-05显著增高了机械性刺激缩足反应阈值，给药后0.5小时已有显著药效，一次给药药效持续时间大约6小时。
实施例21 5％乙醇的排除实验
为排除5％乙醇本身可能存在的药理作用，将SNL模型小鼠分为5％(v/v)乙醇水溶液和水溶液对照组，一次性灌胃，30分钟后测定其50％机械性刺激缩足反应阈值，结果如图5所示，组间没有显著差异，表明5％(v/v)乙醇无明显药理作用。
实施例22 口服ZL006-05对于炎性疼痛的镇痛作用
小鼠炎症模型造模前测定50％机械性刺激缩足反应阈值基线，而后将动物分为ZL006-05组和溶剂对照组，足底注射CFA诱导炎性疼痛，同时灌胃给予40mg/kg的ZL006-05，溶剂组给予等体积的5％乙醇溶液，于给药后0.5、2、4、6、8、10和12小时测定50％机械性刺激缩足反应阈值，结果如图6所示，ZL006-05显著增高了机械性刺激缩足反应阈值，给药后0.5小时已有显著药效，一次给药药效持续时间大约6小时。
目标化合物对局灶性脑缺血再灌注的保护作用
实施例23 局灶性脑缺血再灌注模型的制备
小鼠经2％水合氯醛(0.2mL/10g，i.p.)麻醉后，将动物仰卧固定于手术台上，沿颈正中切开皮肤，钝性分离颈部肌肉组织，暴露右侧颈总动脉(CCA)并小心游离；轻轻剥离伴行的迷走神经，结扎并剪断向内及浅表走向的颈外动脉分支(ECA)；循颈内动脉(ICA)向前，在颅底附近有向外侧的分支动脉—翼腭动脉，将其分离结扎。CCA近心端以手术线结扎；结扎线的远端用眼科剪剪开小口，将手术用尼龙线(小鼠用8/0号)一段加热成圆珠状分别沿该小口处插入，插入约16-17mm(小鼠)感觉有轻微阻力时为止，提示线栓前端已经达到大脑前动脉。至此，大脑中动脉(MCA)的血液供应包括颈动脉和大脑韦氏环前交通支来源的血供均已阻断(Fig.1A)。根据标记判断插入线拴的深度。线拴的血管外部分结扎固定，防止线栓的滑脱。右侧脑缺血1h后，小心拔除线栓，结扎断端(Fig.1B)，实现缺血后的再灌注。缝合皮肤，回笼精心喂养。手术过程中保持动物体温恒定在37±0.5℃。
实施例24 ZL006-05对于大鼠急性局灶性脑缺血的脑保护作用
大脑中动脉阻塞模型可明导致缺血侧皮质及纹状体等部位的梗死，TTC染色后，正常组织呈现红色，梗死区域为白色。ZL006-05(1.5mg/kg)于脑缺血再灌注即刻立即尾静脉给药1次，于脑缺血后48小时评价神经缺陷症状，而后处死动物，取脑，TTC染色，观察染色后脑片的梗死面积。结果如图7所示：与模型对照组相比，ZL006-05可在一定程度上降低脑梗死面积。
实施例25 ZL006-05对于大鼠急性局灶性脑缺血神经缺陷症状的影响
采用ZL006-05(1.5mg/kg)于脑缺血再灌注即刻立即尾静脉给药1次，于脑缺血后48小时评价神经缺陷症状。试验结果如图8所示：大鼠再灌注给药ZL006-05(1.5mg/kg)，神经功能缺损评分均有明显改善。
实施例26 ZL006-09对于大鼠急性局灶性脑缺血的脑保护作用
大脑中动脉阻塞模型可明导致缺血侧皮质及纹状体等部位的梗死，TTC染色后，正常组织呈现红色，梗死区域为白色。ZL006-09(1.5mg/kg)于脑缺血再灌注即刻立即尾静脉给药1次，于脑缺血后48小时评价神经缺陷症状，而后处死动物，取脑，TTC染色，观察染色后脑片的梗死面积。结果如图9所示：与模型对照组相比，ZL006-09可在一定程度上降低脑梗死面积。
实施例27 ZL006-09对于大鼠急性局灶性脑缺血神经缺陷症状的影响
采用ZL006-09(1.5mg/kg)于脑缺血再灌注即刻立即尾静脉给药1次，于脑缺血后48小时评价神经缺陷症状。试验结果如图10所示：：大鼠再灌注给药ZL006-09(1.5mg/kg)，神经功能缺损评分均有明显改善。

Claims (3)

1.一类N-卞基苯胺衍生物，结构符合通式(I)
其中R1为-H、-OH或-OCOR8；
R2～R5为-H、-F、-Cl、-Br或-CF3；
R6和R7为-COR9、-OH、-OCH3、-OC2H5、-OC3H7、-OC4H9或-OCOR10；
R8～R10为-H、-CH3、-C2H5、-C3H7、-C4H9或-B，所述B为
Figure FDA0000105202310000012
X为-H、-CH3、-C2H5、-C3H7或-C4H9；
Y为-H、-CH3、-C2H5、-C3H7、-C4H9或-OCOCH3；
当X和Y均为-H时，R8～R10中至少有一个为B。
2.权利要求1所述符合通式(I)的N-卞基苯胺衍生物在制备治疗脑卒中、疼痛和神经退行性疾病药物中的应用。
3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于所述药物剂型为片剂、胶囊、注射液或冻干粉。
CN201110343293XA 2011-11-03 2011-11-03 一类n-卞基苯胺衍生物及其用途 Pending CN102516107A (zh)

Priority Applications (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201110343293XA CN102516107A (zh) 2011-11-03 2011-11-03 一类n-卞基苯胺衍生物及其用途
CN201210403997.6A CN103086908B (zh) 2011-11-03 2012-10-22 一类n-苄基苯胺衍生物及其用途
JP2014539223A JP5841672B2 (ja) 2011-11-03 2012-10-24 Ｎ−ベンジルアニリン誘導体及びその使用
US14/355,340 US9481636B2 (en) 2011-11-03 2012-10-24 N-benzylaniline derivative and uses thereof
EP12846586.1A EP2774914B1 (en) 2011-11-03 2012-10-24 N-benzylaniline derivative and uses thereof
PCT/CN2012/083455 WO2013064031A1 (zh) 2011-11-03 2012-10-24 一类n-苄基苯胺衍生物及其用途

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201110343293XA CN102516107A (zh) 2011-11-03 2011-11-03 一类n-卞基苯胺衍生物及其用途

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN102516107A true CN102516107A (zh) 2012-06-27

Family

ID=46287244

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201110343293XA Pending CN102516107A (zh) 2011-11-03 2011-11-03 一类n-卞基苯胺衍生物及其用途
CN201210403997.6A Active CN103086908B (zh) 2011-11-03 2012-10-22 一类n-苄基苯胺衍生物及其用途

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201210403997.6A Active CN103086908B (zh) 2011-11-03 2012-10-22 一类n-苄基苯胺衍生物及其用途

Country Status (5)

Country Link
US (1) US9481636B2 (zh)
EP (1) EP2774914B1 (zh)
JP (1) JP5841672B2 (zh)
CN (2) CN102516107A (zh)
WO (1) WO2013064031A1 (zh)

Cited By (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013064031A1 (zh) * 2011-11-03 2013-05-10 南京医科大学 一类n-苄基苯胺衍生物及其用途
CN103819354A (zh) * 2014-02-20 2014-05-28 南京医科大学 一类n-苄基取代的氨基水杨酸2-氨基乙醇酯衍生物及其药物用途
CN104045552A (zh) * 2013-03-13 2014-09-17 上海先声药物研究有限公司 作为神经保护剂的药用化合物
CN106831543A (zh) * 2017-01-04 2017-06-13 南京医科大学 一种二氢烟酸酯衍生物及其应用
CN106831512A (zh) * 2017-01-04 2017-06-13 南京医科大学 一种脑靶向化合物及其应用
CN106866419A (zh) * 2017-04-14 2017-06-20 石河子大学 一类萜酯化合物及其制备方法和用途
CN108774254A (zh) * 2018-08-08 2018-11-09 南京医科大学 一类2，6-二异丙基苯硼酸衍生物及其药物用途
CN109180712A (zh) * 2018-08-08 2019-01-11 南京医科大学 一类2-茨醇的芳基硼酸酯衍生物及其应用
CN110218202A (zh) * 2019-06-12 2019-09-10 南京医科大学 一类n-苄基取代的氨基水杨酸2-坎醇酯的哌嗪衍生物及其药物用途
CN110559255A (zh) * 2019-09-06 2019-12-13 南京医科大学 Zl006 温敏凝胶及其制备方法

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP6501251B2 (ja) * 2015-03-12 2019-04-17 国立大学法人 長崎大学 慢性疼痛の治療薬
CN109608356B (zh) * 2018-12-14 2021-11-05 南京医科大学 一类丙二酸单酯酰化的氨基酸(+)2-崁醇酯的衍生物及其应用
CN112194585B (zh) * 2020-10-29 2022-09-09 济南久隆医药科技有限公司 一种盐酸溴己新的合成方法
CN112755037B (zh) * 2021-01-28 2022-04-15 南京缘聚医药科技有限公司 Zl006和(+)2-崁醇的组合物及其药物用途

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1903835A (zh) * 2000-04-19 2007-01-31 纽若泰克有限公司 预防中枢神经系统急慢性损伤中神经变性的化合物,组合物和方法
CN101395164A (zh) * 2006-01-10 2009-03-25 罗伊·J·于 N-(膦酰基烷基)-氨基酸、其衍生物和组合物以及使用方法
CN101492384B (zh) * 2009-03-06 2013-04-10 南京医科大学 氨基水杨酸类衍生物及其作为神经保护剂的应用
CN101762399B (zh) * 2009-11-24 2011-06-01 江苏兆胜空调有限公司 防火风阀可靠性试验装置
CN101792399A (zh) 2010-02-04 2010-08-04 南京医科大学 氨基水杨酸衍生物赖氨酸复盐及其制备方法和应用
CN101817908B (zh) * 2010-02-04 2011-11-30 南京医科大学 PSD-95/nNOS解偶联剂分子印迹聚合物的制备方法
CN102516107A (zh) 2011-11-03 2012-06-27 南京医科大学 一类n-卞基苯胺衍生物及其用途

Cited By (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9481636B2 (en) 2011-11-03 2016-11-01 Nanjing Medical University N-benzylaniline derivative and uses thereof
WO2013064031A1 (zh) * 2011-11-03 2013-05-10 南京医科大学 一类n-苄基苯胺衍生物及其用途
CN104045552A (zh) * 2013-03-13 2014-09-17 上海先声药物研究有限公司 作为神经保护剂的药用化合物
CN103819354A (zh) * 2014-02-20 2014-05-28 南京医科大学 一类n-苄基取代的氨基水杨酸2-氨基乙醇酯衍生物及其药物用途
CN103819354B (zh) * 2014-02-20 2015-08-19 南京医科大学 一类n-苄基取代的氨基水杨酸2-氨基乙醇酯衍生物及其药物用途
CN106831543B (zh) * 2017-01-04 2019-06-04 南京医科大学 一种二氢烟酸酯衍生物及其应用
CN106831543A (zh) * 2017-01-04 2017-06-13 南京医科大学 一种二氢烟酸酯衍生物及其应用
CN106831512A (zh) * 2017-01-04 2017-06-13 南京医科大学 一种脑靶向化合物及其应用
CN106866419A (zh) * 2017-04-14 2017-06-20 石河子大学 一类萜酯化合物及其制备方法和用途
CN108774254A (zh) * 2018-08-08 2018-11-09 南京医科大学 一类2，6-二异丙基苯硼酸衍生物及其药物用途
CN109180712A (zh) * 2018-08-08 2019-01-11 南京医科大学 一类2-茨醇的芳基硼酸酯衍生物及其应用
CN108774254B (zh) * 2018-08-08 2020-11-17 南京医科大学 一类2，6-二异丙基苯硼酸衍生物及其药物用途
CN109180712B (zh) * 2018-08-08 2020-12-25 南京医科大学 一类2-茨醇的芳基硼酸酯衍生物及其应用
CN110218202A (zh) * 2019-06-12 2019-09-10 南京医科大学 一类n-苄基取代的氨基水杨酸2-坎醇酯的哌嗪衍生物及其药物用途
CN110218202B (zh) * 2019-06-12 2022-08-23 南京医科大学 一类n-苄基取代的氨基水杨酸2-坎醇酯的哌嗪衍生物及其药物用途
CN110559255A (zh) * 2019-09-06 2019-12-13 南京医科大学 Zl006 温敏凝胶及其制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
JP5841672B2 (ja) 2016-01-13
JP2014532669A (ja) 2014-12-08
CN103086908B (zh) 2015-05-13
WO2013064031A1 (zh) 2013-05-10
EP2774914B1 (en) 2017-12-06
EP2774914A1 (en) 2014-09-10
EP2774914A4 (en) 2015-07-01
US20140303248A1 (en) 2014-10-09
CN103086908A (zh) 2013-05-08
US9481636B2 (en) 2016-11-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102516107A (zh) 一类n-卞基苯胺衍生物及其用途
Guo et al. Brief seizures cause dendritic injury
CN104788440B (zh) 烟酸衍生物及其应用
US20150239864A1 (en) 3h-1,2-dithiocyclopentene-3-thioketone compounds and application thereof
CN102180832A (zh) 脑缺血保护用化合物及制备方法
CN103819354B (zh) 一类n-苄基取代的氨基水杨酸2-氨基乙醇酯衍生物及其药物用途
Bo-Qiang et al. Safranal carried by nanostructured lipid vehicles inhibits generalized epilepsy in mice
CN114181087A (zh) 2,6-二羟基苯甲酸右崁醇酯类化合物及其药物用途
CA2885106C (en) Use of 3-n-butyl isoindoline ketone in preparation of drugs for preventing and treating cerebral infarction
CN102858176A (zh) 镇痛化合物、组合物及其应用
CN110522777A (zh) 一种北柴胡地上部分不同提取物的抗癫痫作用
CN102531878A (zh) 丙戊酸钠的新晶型及其制备方法和用途
CN115991698A (zh) 一种杂环化合物及其制备方法与应用
CN111995661B (zh) 乙基arpak修饰的双咔啉并哌嗪二酮,其制备,活性和应用
AU2019254962B9 (en) Isoindole derivatives
CN106946866B (zh) 一种预防和治疗脑卒中的药物及其制备方法
CN105693813A (zh) 一种甘草酸类小檗碱偶合物的制备及医药用途
CN109180712B (zh) 一类2-茨醇的芳基硼酸酯衍生物及其应用
CN102138894A (zh) 一种稳定的盐酸法舒地尔大容量注射液
CN114272300B (zh) 改善脑缺血的药物组合物及其应用
KR101527803B1 (ko) 신규한 헤테로사이클릭다이온 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 뇌신경세포 보호용 약학적 조성물
CN109966278A (zh) 草酰苹果酸在制备治疗神经细胞损伤的药物中的应用
CN116063281B (zh) 作为配体门控离子通道受体调节剂的一种化合物及其制备和应用
CN111116608B (zh) 一类具有自由基清除作用的n-苄基苯胺衍生物及其药物用途
CN112175041B (zh) 乙基qrpak修饰的双咔啉并哌嗪二酮,其制备,活性和应用

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20120627