CN102531878A - 丙戊酸钠的新晶型及其制备方法和用途 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种丙戊酸钠晶型I，该结晶的粉末X射线衍射图中在衍射角度(2θ)＝5.54°±0.1°、6.64°±0.1°、20.90°±0.1°、24.38°±0.1°和26.13°±0.1°处有特征吸收峰。本发明还公开了该晶型I的制备方法和用途。本发明提供的丙戊酸钠晶型I，其吸湿性显著降低，保证了产品更低的含水量，使得丙戊酸钠在贮存期内质量更稳定；在降低吸湿性的同时，还明显缩短了产品的溶解时间，改善了产品的复溶性，其良好的复溶性保证了丙戊酸钠在临床用药时的疗效和很好的安全性，也降低了注射时的疼痛，提高了病人治疗期间的依从性，使治疗获得很好的临床效果。

Description

丙戊酸钠的新晶型及其制备方法和用途

技术领域

本发明提供了丙戊酸钠新晶型I，属药物领域。

背景技术

丙戊酸钠是一种一线广谱抗癫痫药。化学结构式如下：

丙戊酸钠化学名为2-丙基戊酸钠，分子式：C₈H₁₅NaO₂，分子量为166.2，为白色无臭结晶状可溶于水的粉末，是一种较好的抗癫痫药物，适用于各种癫痫(小发作、病灶性癫痫、精神运动性发作和混合发作)以及癫痫造成的性格行为障碍的预防和治疗【中国医药工业杂志1999，30(9)：389-390】，可制备成口服制剂和注射制剂。目前口服制剂规格有片剂：100mg、200mg，糖浆剂：5ml：200mg、500mg。丙戊酸钠可作为静脉滴注给药，单独治疗或者辅助治疗单独发作的复杂部分性癫痫或者伴发其他类型癫痫的复杂部分性发作，还适用于单独治疗或者辅助治疗单纯或复杂性癫痫失神发作，以及辅助治疗包括癫痫失神发作在内的多种类型癫痫发作(韩容，等，丙戊酸钠注射液，《临床药物治疗杂志》，2006年4卷3期)。

通常市售的丙戊酸钠在固体制剂工艺过程中，因为丙戊酸钠易吸湿(参见2000年药典)，粉末流动性较差，易粘冲，外观形状差；并且，吸湿后的产品可能会加速产品降解，产生杂质，使其稳定性和安全性降低；其注射剂复溶性差、含水量偏大，因此丙戊酸钠注射剂实际临床应用效果差异较大。

由于丙戊酸钠极易吸湿，目前通过添加其他组分或制备其他丙戊酸盐的形式来降低其吸湿性，例如二丙戊酸钠(丙戊酸钠/丙戊酸1∶1)、丙戊酸镁、丙戊酸钙、丙戊酰胺以及丙戊酸钠/丙戊酸(3∶1)等。但在降低吸湿性的同时，也降低了产品的溶解性，对于粉针剂而言，溶解性的降低会导致产品复溶性较差，使得药物溶解缓慢或溶解不完全，容易引发血管阻塞、供血不足、静脉炎、血栓、局部组织坏死等疾病，同时也容易造成病人注射时疼痛。(US4988731；梁陈方，等，静脉注射用粉针剂中不溶性微粒考察，《柳州医学》，2006年19卷1期)

目前对晶体的研究发现，同一化合物均可以两种或多种结晶状态存在。分子结构相同但晶型不同时，有可能具有不同的生物利用度、溶解度、溶解速率、化学物理稳定性、熔点、颜色、可滤性、密度和流动性。

专利申请号：201110038689.3，该申请公开了一种丙戊酸钠晶型III，在该结晶的粉末X线衍射的衍射图中，在衍射角度(2θ)＝5.40°、6.31±0.1°、7.28°、76.86°、18.10°处有特征吸收峰。该发明中，丙戊酸钠晶型III溶解性良好，解决了现有丙戊酸钠粉针剂复溶性差的问题，但该专利中并未涉及对丙戊酸钠吸湿性的研究。

目前，还未见通过改变丙戊酸钠晶型来降低丙戊酸钠吸湿性的相关报道。

发明内容

本发明的目的在于提供吸湿性低的丙戊酸钠新晶型，及其制备方法和用途。

本发明提供了一种丙戊酸钠晶型I，该结晶的粉末X射线衍射图中在衍射角度(2θ)＝5.54°、6.64°、20.90°、24.38°和26.13°±0.1°处有特征吸收峰。也可表述为5.54°±0.1°、6.64°±0.1°、20.90°±0.1°、24.38°±0.1°和26.13°±0.1°。

进一步地，该结晶差示扫描量热分析中，在124.48℃±3℃和239.11℃±3℃有吸热峰。

进一步优选地，该结晶的粉末X射线衍射如图1所示。

本发明还提供了上述丙戊酸钠晶型I的制备方法，包括如下步骤：

将丙戊酸钠加入有机溶剂中，加热至回流温度后，加水，再加热至回流，回流完成后，自然降温至温度≤35℃下析出晶体，过滤，洗涤，干燥除去溶剂后，即得丙戊酸钠晶型I。

其中，所述有机溶剂是酮类溶剂；自然降温至温度＜25℃下析出晶体。

进一步地，丙戊酸钠与有机溶剂的用量比为3∶(14-26)w/w，有机溶剂与水的用量比为20∶(0.035-0.065)w/w；加水后，再回流20-50分钟。

进一步优选地，丙戊酸钠与有机溶剂的用量比为3∶(18-22)w/w，有机溶剂与水的用量比为20∶(0.04-0.06)w/v；加水后，再回流20-30分钟；其中，有机溶剂是丙酮或丁酮。

本发明还提供了一种药物组合物，它含有上述的丙戊酸钠晶型I。

其中，所述药物组合物为口服制剂、注射制剂。

进一步地，所述药物组合物为粉针剂。

本发明还提供了上述的丙戊酸钠晶型I在制备抗癫痫药物中的用途。

本发明提供的丙戊酸钠晶型I，其吸湿性显著降低，保证了产品更低的含水量，使得丙戊酸钠在贮存期内质量更稳定；在降低吸湿性的同时，还明显缩短了产品的溶解时间，改善了产品的复溶性，其良好的复溶性保证了丙戊酸钠在临床用药时的疗效和很好的安全性，也降低了注射时的疼痛，提高了病人治疗期间的依从性，使治疗获得很好的临床效果。

显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。

以下通过具体实施方式对本发明作进一步的详细描述，但并不限制本发明，本领域技术人员可以根据本发明作出各种改变和变形，只要不脱离本发明的精神，均应属于本发明所附权利要求的范围。

附图说明

图1晶型I P-XRD图谱

图2晶型I DSC图谱

具体实施方式

实施例1本发明丙戊酸钠晶型I的制备方法

称取3.00kg丙戊酸钠加入反应釜中，再称取20.00kg丙酮加入其中，加热升温至60～90℃，开始回流后，量取0.05L水加入其中，再回流25分钟，抽滤，滤液置室温下自然降温至25℃以下，析晶2～4小时，抽滤，滤饼用3.00kg丙酮洗涤两次，充分抽干溶剂后，滤饼干燥，得丙戊酸钠晶型I。

晶型I的P-XRD图谱见图1，DSC图谱见图2。

其中，X衍射图谱中，(2θ)＝5.54°、6.64°、20.90°、24.38°和26.13°±0.1°处有特征吸收峰(也可表示为5.54°±0.1°、6.64°±0.1°、20.90°±0.1°、24.38°±0.1°和26.13°±0.1°)。

本发明中，用于制备晶型I的丙戊酸钠原料，可通过购买市售商品得到，也可以通过现有制备方法制备得到，例如CN102241582A。

实施例2本发明药物组合物的制备方法

在无菌条件下，采用实施例1制备丙戊酸钠晶型I后，将晶型I装入玻璃瓶内，封口，即得丙戊酸钠晶型I的粉针剂。

以下通过试验例具体说明本发明的有益效果。

试验例1本发明丙戊酸钠晶型I与现有产品吸湿性比较研究

取产品1g，进行引湿性试验(中华人民共和国药典2010版第二部附录XIX J药物引湿性试验指导原则)。

关于引湿性增重的界定标准：

潮解：吸收足量水分形成液体

极具引湿性：引湿增重不小于15％

有引湿性：引湿增重小于15％但不小于2％

略有引湿性：引湿增重小于2％但不小于0.2％

无或几乎无引湿性：引湿增重小于0.2％

丙戊酸钠晶型I由本发明实施例1制备得到，丙戊酸钠现有产品参照已有文献(CN102241582A)公开的方法制备得到。

表1晶型I与现有产品的引湿性比较研究

由表1可见，本发明丙戊酸钠晶型I的吸湿增重明显低于现有丙戊酸钠产品，表明本发明丙戊酸钠晶型I显著降低了丙戊酸钠的吸湿性，使得丙戊酸钠在贮存期内质量更稳定。

试验例2本发明丙戊酸钠晶型I与现有产品的复溶性比较研究

称取产品0.4g，加入注射用水4mL，振摇，溶解时间应小于60秒。

丙戊酸钠晶型I由本发明实施例1制备得到，丙戊酸钠现有产品参照已有文献(CN102241582A)公开的方法制备得到。

表2丙戊酸钠晶型I与现有产品的复溶性比较研究

由表2可见，本发明丙戊酸钠晶型I与现有产品相比，复溶时间缩短了22％以上，表明丙戊酸钠晶型I在降低了丙戊酸钠吸湿性的同时，还能较好地提高丙戊酸钠的溶解性，从而提高了病人治疗期间的依从性。

综上所述，本发明提供的丙戊酸钠晶型I，其吸湿性显著降低，保证了产品更低的含水量，使得丙戊酸钠在贮存期内质量更稳定；在降低吸湿性的同时，还明显缩短了产品的溶解时间，改善了产品的复溶性，其良好的复溶性保证了丙戊酸钠在临床用药时的疗效和很好的安全性，也降低了注射时的疼痛，提高了病人治疗期间的依从性，使治疗获得很好的临床效果。

Claims (10)

1.一种丙戊酸钠晶型I，其特征在于：该结晶的粉末X射线衍射图中，在衍射角度2θ＝5.54°±0.1°、6.64°±0.1°、20.90°±0.1°、24.38°±0.1°和26.13°±0.1°处有特征吸收峰。

2.根据权利要求1所述的丙戊酸钠晶型I，其特征在于：该结晶差示扫描量热分析中，在124.48℃±3℃和239.11℃±3℃有吸热峰。

3.根据权利要求1或2所述的丙戊酸钠晶型I，其特征在于：该结晶的粉末X射线衍射如图1所示。

4.权利要求1-3任意一项所述的丙戊酸钠晶型I的制备方法，包括如下步骤：

将丙戊酸钠加入有机溶剂中，加热至回流温度后，加水，再加热至回流，回流完成后，自然降温至温度≤35℃下析出晶体，过滤，洗涤，干燥除去溶剂后，即得丙戊酸钠晶型I。

5.根据权利要求4所述的丙戊酸钠晶型I的制备方法，其特征在于：所述有机溶剂是酮类溶剂；自然降温至温度＜25℃下析出晶体。

6.根据权利要求4或5所述的丙戊酸钠晶型I的制备方法，其特征在于：丙戊酸钠与有机溶剂的用量比为3∶(14-26)w/w，有机溶剂与水的用量比为20∶(0.035-0.065)w/w；加水后，再回流20-50分钟。

7.根据权利要求6所述的丙戊酸钠晶型I的制备方法，其特征在于：丙戊酸钠与有机溶剂的用量比为3∶(18-22)w/w，有机溶剂与水的用量比为20∶(0.04-0.06)w/v；加水后，再回流20-30分钟；其中，有机溶剂是丙酮或丁酮。

8.一种药物组合物，其特征在于：它含有权利要求1-3任意一项所述的丙戊酸钠晶型I。

9.根据权利要求8所述的药物组合物，其特征在于：所述药物组合物为口服制剂、注射制剂。

10.权利要求1-3任意一项所述的丙戊酸钠晶型I在制备抗癫痫药物中的用途。

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