CN105017007A - 一种丙戊酸钠化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种丙戊酸钠化合物，其特征在于该化合物是以晶型Ⅳ的形式存在，文中还公布了该化合物的制备方法和用途，以及包含该化合物的药物组合物。本发明丙戊酸钠的晶型特征为：稳定性好、内毒素低、吸湿性和水分含量低，同时还改善了水溶性和产品外观性状。<pb pnum="1" />
Description
技术领域
本发明提供了一种丙戊酸钠化合物，具体提供了该丙戊酸钠化合物的晶型Ⅳ，属药物领域。
背景技术
丙戊酸钠属于饱和的脂肪酸钠盐，化学名为2-丙基戊酸钠，是临床上应用非常广泛的一线广谱抗癫痫药物，可用于治疗癫痫小发作、肌阵挛发作、全身性发作、部分运动性发作、失神性发作和婴儿痉挛等，还可用于癫痫造成的性格行为障碍的预防和治疗。此外，有报道称该药物对于躁狂症和抑郁症等疾病的治疗也具有非常好的疗效。
丙戊酸钠的作用机制与抑制电压敏感性钠离子通道有关。它通过抑制γ-氨基丁酸代谢，增加脑内的γ-氨基丁酸聚积，达到抑制病灶神经元过度放电以及异常放电扩散的效果。
目前，上市的丙戊酸钠主要为口服固体制剂和注射剂。但是，临床中患者需要服用丙戊酸钠的情况多是在癫痫急性发作或手术状态，而此时只能够给予患者以注射的方式给药，所以研究开发出一种质量稳定可以直接满足于注射用药或者冻干制剂的丙戊酸钠具有非常重要的意义。
对于注射用品而言，由于其未经肝脏的首过效应就直接进入血液循环，因此对于其杂质含量和溶解性必须进行严格地控制。如果注射用品溶解缓慢或者溶解不完全，不仅会使病人在注射时感觉到明显的疼痛，还会造成实际药物浓度偏低，达不到治疗所需要的阈值，同时，还很容易引发血管阻塞、静脉炎、血栓、局部组织供血不足、坏死等问题。
此外，丙戊酸钠在用于注射剂的时候，还应特别关注其稳定性。这是由于丙戊酸钠在贮存和运输的过程中极易吸潮，导致主药降解，杂质增多。而对于注射用品来说，其杂质含量是需要严格控制的，否则不仅会影响药效，还会给病人带来危险，引发医疗事故。
本发明丙戊酸钠化合物在不使用任何赋型剂的条件下既保证了该冻干产品的外观性状、改善了水溶性，同时还降低了吸湿性，减少了内毒素和细菌的含量，显著提高了药品的稳定性，保障了临床用药安全。
发明内容
本发明的目的在于提供一种水溶性好、吸湿性低、内毒素低、稳定性高的丙戊酸钠化合物。
本发明还提供了该化合物的制备方法和用途。
进一步地，本发明提供的丙戊酸钠化合物，其特征在于它是以晶型Ⅳ的形式存在。
本发明化合物采用Cu Kα辐射源进行X射线粉末衍射时，X-射线粉末衍射中在衍射角度2θ=6.1°±0.2°、6.4°±0.2°、7.8°±0.2°、17.0°±0.2°、18.2°±0.2°、24.8°±0.2°、25.2°±0.2°、26.7°±0.2°、27.5°±0.2°有特征吸收峰；
进一步地，本发明化合物的X-射线粉末衍射中还在衍射角度2θ=8.4°±0.2°、16.4°±0.2°、17.6°±0.2°、18.9°±0.2°、20.8°±0.2°、21.3°±0.2°、22.5°±0.2°、23.5°±0.2°有特征吸收峰；其结构式为：
更进一步地，该化合物的X-射线粉末衍射图谱中，2θ衍射角度特征峰的相对强度值为：
本发明所述的丙戊酸钠化合物的制备方法，步骤如下：
A、预处理：取丙戊酸钠粗品，溶于注射用水中，待充分溶解后，加入0.1%g/mL的活性炭充分搅拌，将活性炭过滤除去，得丙戊酸钠澄清水溶液，然后再过0.22μm微孔滤膜，之后分装于西林瓶中；
B、预冻：将步骤（1）中的瓶子全部放入-20℃～-10℃的冻干机中，保持0～2小时，继续降温至-50℃～-40℃，保持2～3小时；
C、冻干：继续抽真空至20Pa，然后逐渐升高板层温度至-30℃～-10℃，保持20～40小时；然后逐渐升高板层温度至-10℃～0℃，保持3～15小时；然后继续升高板层温度至0℃～15℃，保持2～6小时；
D、二次干燥：继续抽真空至20Pa，然后逐渐升高板层温度至35℃，保持4～8小时，即得丙戊酸钠。
其中，在步骤A中，所述的丙戊酸钠水溶液的浓度为：120mg/mL～200mg/mL。
其中，在步骤B中，第一次降温的温度优选-18℃～-12℃，最优选-15℃；第二次降温的温度优选-48℃～-42℃，最优选-45℃。
其中，在步骤C中，第一次升温的温度优选-25℃～-15℃，最优选-20℃；第二次升温的温度优选-8℃～-2℃，最优选-5℃；第三次升温的温度优选5℃～10℃；最优选8℃。
本发明还提供了一种药物组合物，它是由上述丙戊酸钠作为活性成分，添加或不添加药学上可接受的辅料制备而成；
其中所述药物组合物为口服制剂或注射制剂；
进一步地，所述的注射制剂是粉针剂。
本发明提供了上述丙戊酸钠在治疗癫痫、躁狂、抑郁症疾病中的用途。
本发明还提供了上述丙戊酸钠在制备用于治疗癫痫、躁狂、抑郁症疾病的药物中的用途。
本发明说明书中所述的丙戊酸钠化合物均是指以结晶状态晶型Ⅳ形式存在的丙戊酸钠化合物。以下通过具体实施方式对本发明作进一步的详细描述，但并不限制本发明，本领域技术人员可以根据本发明作出各种改变和变形，只要不脱离本发明的精神，均应属于本发明所附权利要求的范围。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
附图说明
图1实施例1的方法制备得到的晶型ⅣX-射线粉末衍射图谱
图2实施例2的方法制备得到的晶型ⅣX-射线粉末衍射图谱
图3实施例3的方法制备得到的晶型ⅣX-射线粉末衍射图谱
图4实施例4的方法制备得到的晶型ⅣX-射线粉末衍射图谱
图5实施例5的方法制备得到的晶型ⅣX-射线粉末衍射图谱
图6实施例6的方法制备得到的晶型ⅣX-射线粉末衍射图谱
图7实施例7的方法制备得到的晶型ⅣX-射线粉末衍射图谱
具体实施方式
在下述实施例中，所述的丙戊酸钠样品来源于现有技术CN102241582B，所述的丙戊酸钠粗品市购得到或者按照现有技术制备得到，例如中国医药工业杂志1999,30（9）现有技术的方法制备得到。
实施例1
本发明丙戊酸钠按照如下操作步骤制备得到：
A、预处理：取丙戊酸钠粗品3kg，溶于15L注射用水中，待充分溶解后，加入0.1%g/mL的活性炭，加热搅拌，将活性炭过滤除去，得丙戊酸钠澄清水溶液，然后再过0.22μm微孔滤膜，之后分装于西林瓶中；
B、预冻：将步骤（1）中的瓶子全部放入-18℃的冻干机中，保持2小时，继续降温至-45℃，保持2小时；
C、冻干：继续抽真空至20Pa，然后逐渐升高板层温度至-30℃，保持40小时；然后逐渐升高板层温度至0℃，保持15小时；然后继续升高板层温度至15℃，保持5小时；
D、二次干燥：继续抽真空至20Pa，然后逐渐升高板层温度至35℃，保持8小时，即得丙戊酸钠。所得的丙戊酸钠为白色冻干块状物，相应的X-射线粉末衍射图谱见图1。
实施例2
本发明丙戊酸钠按照如下操作步骤制备得到：
A、预处理：取丙戊酸钠粗品3kg，溶于17L注射用水中，待充分溶解后，加入0.1%g/mL的活性炭，加热搅拌，将活性炭过滤除去，得丙戊酸钠澄清水溶液，然后再过0.22μm微孔滤膜，之后分装于西林瓶中；
B、预冻：将步骤（1）中的瓶子全部放入-10℃的冻干机中，保持1小时，继续降温至-40℃，保持3小时；
C、冻干：继续抽真空至20Pa，然后逐渐升高板层温度至-10℃，保持20小时；然后逐渐升高板层温度至-5℃，保持10小时；然后继续升高板层温度至10℃，保持2小时；
D、二次干燥：继续抽真空至20Pa，然后逐渐升高板层温度至35℃，保持4小时，即得丙戊酸钠。所得的丙戊酸钠为白色冻干块状物，相应的X-射线粉末衍射图谱见图2。
实施例3
本发明丙戊酸钠按照如下操作步骤制备得到：
A、预处理：取丙戊酸钠粗品3kg，溶于20L注射用水中，待充分溶解后，加入0.1%g/mL的活性炭，加热搅拌，将活性炭过滤除去，得丙戊酸钠澄清水溶液，然后再过0.22μm微孔滤膜，之后分装于西林瓶中；
B、预冻：将步骤（1）中的瓶子全部放入-50℃的冻干机中，保持3小时；
C、冻干：继续抽真空至20Pa，然后逐渐升高板层温度至-25℃保持30小时；然后逐渐升高板层温度至-10℃，保持3小时；然后继续升高板层温度至5℃，保持6小时；
D、二次干燥：继续抽真空至20Pa，然后逐渐升高板层温度至35℃，保持6小时，即得丙戊酸钠。所得的丙戊酸钠为白色冻干块状物，相应的X-射线粉末衍射图谱见图3。
实施例4
本发明丙戊酸钠按照如下操作步骤制备得到：
A、预处理：取丙戊酸钠粗品3kg，溶于25L注射用水中，待充分溶解后，加入0.1%g/mL的活性炭，加热搅拌，将活性炭过滤除去，得丙戊酸钠澄清水溶液，然后再过0.22μm微孔滤膜，之后分装于西林瓶中；
B、预冻：将步骤（1）中的瓶子全部放入-48℃的冻干机中，保持2小时；
C、冻干：继续抽真空至20Pa，然后逐渐升高板层温度至-15℃，保持40小时；然后逐渐升高板层温度至-8℃，保持15小时；然后继续升高板层温度至8℃，保持6小时；
D、二次干燥：继续抽真空至20Pa，然后逐渐升高板层温度至35℃，保持8小时，即得丙戊酸钠。所得的丙戊酸钠为白色冻干块状物，相应的X-射线粉末衍射图谱见图4。
实施例5
本发明丙戊酸钠按照如下操作步骤制备得到：
A、预处理：取丙戊酸钠粗品3kg，溶于25L注射用水中，待充分溶解后，加入0.1%g/mL的活性炭，加热搅拌，将活性炭过滤除去，得丙戊酸钠澄清水溶液，然后再过0.22μm微孔滤膜，之后分装于西林瓶中；
B、预冻：将步骤（1）中的瓶子全部放入-12℃的冻干机中，保持1小时，继续降温至-42℃，保持3小时；
C、冻干：继续抽真空至20Pa，然后逐渐升高板层温度至-20℃，保持40小时；然后逐渐升高板层温度至-2℃，保持12小时；然后继续升高板层温度至0℃，保持4小时；
D、二次干燥：继续抽真空至20Pa，然后逐渐升高板层温度至35℃，保持4小时，即得丙戊酸钠。所得的丙戊酸钠为白色冻干块状物，相应的X-射线粉末衍射图谱见图5。
实施例6
本发明丙戊酸钠按照如下操作步骤制备得到：
A、预处理：取丙戊酸钠粗品3kg，溶于15L注射用水中，待充分溶解后，加入0.1%g/mL的活性炭，加热搅拌，将活性炭过滤除去，得丙戊酸钠澄清水溶液，然后再过0.22μm微孔滤膜，之后分装于西林瓶中；
B、预冻：将步骤（1）中的瓶子全部放入-20℃的冻干机中，保持2小时，继续降温至-50℃，保持3小时；
C、冻干：继续抽真空至20Pa，然后逐渐升高板层温度至-30℃，保持35小时；然后逐渐升高板层温度至0℃，保持8小时；然后继续升高板层温度至15℃，保持2小时；
D、二次干燥：继续抽真空至20Pa，然后逐渐升高板层温度至35℃，保持5小时，即得丙戊酸钠。所得的丙戊酸钠为白色冻干块状物，相应的X-射线粉末衍射图谱见图6。
实施例7
本发明丙戊酸钠按照如下操作步骤制备得到：
A、预处理：取丙戊酸钠粗品3kg，溶于18L注射用水中，待充分溶解后，加入0.1%g/mL的活性炭，加热搅拌，将活性炭过滤除去，得丙戊酸钠澄清水溶液，然后再过0.22μm微孔滤膜，之后分装于西林瓶中；
B、预冻：将步骤（1）中的瓶子全部放入-15℃的冻干机中，保持2小时，继续降温至-45℃，保持3小时；
C、冻干：继续抽真空至20Pa，然后逐渐升高板层温度至-20℃，保持25小时；然后逐渐升高板层温度至-5℃，保持15小时；然后继续升高板层温度至8℃，保持2小时；
D、二次干燥：继续抽真空至20Pa，然后逐渐升高板层温度至35℃，保持5小时，即得丙戊酸钠。所得的丙戊酸钠为白色冻干块状物，相应的X-射线粉末衍射图谱见图7。
试验例1本发明化合物丙戊酸钠的水溶性比较
称取丙戊酸钠0.4g，加入注射用水4mL，振摇。
本发明丙戊酸钠化合物由本发明实施例1、2、3、4、5、6、7制备得到，丙戊酸钠现有产品参照已有文献（CN102241582A）公开的方法制备得到。
表1本发明化合物丙戊酸钠水溶性比较
由表1可见，本发明丙戊酸钠的水溶性良好，且具有非常短的水溶解时间，同时，由本专利方法制得的丙戊酸钠化合物的水溶性优于现有产品。
试验例2本发明化合物丙戊酸钠的引湿性比较
取产品1g，进行引湿性试验（中华人民共和国药典2010版第二部附录XIX J药物引湿性试验指导原则）。
关于引湿性增重的界定标准：
潮解：吸收足量水分形成液体
极具引湿性：引湿增重不小于15%
有引湿性：引湿增重小于15%但不小于2%
略有引湿性：引湿增重小于2%但不小于0.2%
无或几乎无引湿性：引湿增重小于0.2%
本发明化合物丙戊酸钠分别由本发明实施例1、2、3、4、5、6、7制备得到，丙戊酸钠现有产品参照已有文献（CN102241582A）公开的方法制备得到。
表2本发明化合物的引湿性比较
由表2可见，由本专利方法制得的丙戊酸钠化合物在2小时内的吸湿增重未超过9%，仅为现有技术的1/3。由此可知，本发明丙戊酸钠显著改善了其吸湿性，且效果明显优于现有现有产品。
试验例3本发明化合物丙戊酸钠的稳定性研究
稳定性考察条件包括：
1.热降解：取供试品约200mg，置于60℃干燥箱中放置；
2.光降解：取供试品约200mg，置于照度为4500±500lx的环境中放置；
3.高湿降解：取供试品200mg，置于放有KNO3饱和溶液的干燥器中，室温放置。稳定性考察结果见表7。根据质量标准规定，丙戊酸钠的杂质总含量不得超过1.0%，氯化物含量不得高于0.02%，硫酸盐含量不得高于0.02%。
其中，本发明化合物丙戊酸钠分别由本发明1、2、3、4、5、6、7制备得到。
表3稳定性试验结果
试验例4本发明化合物丙戊酸钠的内毒素含量研究
取丙戊酸钠依照中华人民共和国药典2010版第二部附录XI E药细菌内毒素检查法进行检测。
其中，本发明化合物丙戊酸钠分别由本发明1、2、3、4、5、6、7制备得到，丙戊酸钠现有产品参照已有文献（CN102241582A）公开的方法制备得到。
表4内毒素试验结果
| 本发明丙戊酸钠1-7 | 现有产品 | |
| 内毒素含量 | 均小于0.015EU/mg | 小于0.3EU/mg |
试验例5本发明化合物丙戊酸钠的干燥失重比较
取丙戊酸钠，在105℃干燥至恒重，依照中华人民共和国药典2010版第二部附录ⅧL干燥失重测定法进行检测。
其中，本发明化合物丙戊酸钠分别由本发明1、2、3、4、5、6、7制备得到，丙戊酸钠现有产品参照已有文献（CN102241582A）公开的方法制备得到。
表5干燥失重试验结果
| 本发明丙戊酸钠1-7 | 现有产品 | |
| 减失重量 | 均小于/等于1.5% | 小于/等于3.0% |
综上所述，本发明的丙戊酸钠具有明显更优的水溶性（水溶解时间仅为现有产品的1/2），同时，本发明还显著降低了丙戊酸钠的吸湿性（吸湿性仅为现有产品的1/3）和内毒素含量（内毒素含量仅为现有产品的1/2），此外，本发明的丙戊酸钠具有优秀的稳定性和干燥失重，其杂质含量和杂质种类都优于质量标准的规定。
Claims (10)
1.一种丙戊酸钠化合物，其特征在于：该化合物是以晶型Ⅳ的形式存在，该化合物的X-射线粉末衍射中，在衍射角度2θ=6.1°±0.2°、6.4°±0.2°、7.8°±0.2°、17.0°±0.2°、18.2°±0.2°、24.8°±0.2°、25.2°±0.2°、26.7°±0.2°、27.5°±0.2°有特征吸收峰。
2.根据权利要求1所述的丙戊酸钠化合物，其特征在于：该化合物的X-射线粉末衍射中还在衍射角度2θ=8.4°±0.2°、16.4°±0.2°、17.6°±0.2°、18.9°±0.2°、20.8°±0.2°、21.3°±0.2°、22.5°±0.2°、23.5°±0.2°有特征吸收峰。
3.根据权利要求1或2所述的丙戊酸钠化合物，其特征在于：该化合物的X-射线粉末衍射如图1所示。
4.根据权利要求1-3任意一项所述的丙戊酸钠化合物的制备方法，步骤如下：
A、预处理：取丙戊酸钠粗品，溶于注射用水中，待充分溶解后，加入0.1%g/mL的活性炭充分搅拌，将活性炭过滤除去，得丙戊酸钠澄清水溶液，然后再过0.22μm微孔滤膜，之后分装于西林瓶中；
B、预冻：将步骤（1）中的瓶子全部放入-10℃～-20℃的冻干机中，保持0～2小时，继续降温至-40℃～-50℃，保持2～3小时；
C、冻干：继续抽真空至20Pa，然后逐渐升高板层温度至-30℃～-10℃，保持20～40小时；然后逐渐升高板层温度至-10℃～0℃，保持3～15小时；然后继续升高板层温度至0℃～15℃，保持2～6小时；
D、二次干燥：继续抽真空至20Pa，然后逐渐升高板层温度至35℃，保持4～8小时，即得丙戊酸钠。
5.根据权利要求4所述的丙戊酸钠化合物的制备方法，其特征在于：在步骤A中，所述的丙戊酸钠水溶液的浓度为：120mg/mL～200mg/mL。
6.根据权利要求4或5所述的丙戊酸钠化合物的制备方法，其特征在于：在步骤B中，第一次降温的温度优选-18℃～-12℃，最优选-15℃；第二次降温的温度优选-48℃～-42℃，最优选-45℃。
7.根据权利要求4-6任意一项所述的丙戊酸钠化合物的制备方法，其特征在于：在步骤C中，第一次升温的温度优选-25℃～-15℃，最优选-20℃；第二次升温的温度优选-8℃～-2℃，最优选-5℃；第三次升温的温度优选5℃～10℃；最优选8℃。
8.一种药物组合物，其特征在于：它是由权利要求1-3任意一项所述的丙戊酸钠作为活性成分，添加或不添加药学上可接受的辅料制备而成。
9.根据权利要求8所述的药物组合物，其特征在于：所述药物组合物为口服制剂或注射制剂，优选粉针剂。
10.根据权利要求1-3任意一项所述的丙戊酸钠化合物在治疗癫痫、躁狂、抑郁症疾病中的用途。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| CB02 | Change of applicant information |
Address after: 646106 Luzhou Sichuan hi tech Zone pharmaceutical industry park Applicant after: Sichuan Keruide pharmaceutical Limited by Share Ltd Address before: 646000 Luxian County City, Sichuan province Fu Town Industrial Park Applicant before: Keruide Pharmaceutical Co., Ltd., Sichuan |
|
| COR | Change of bibliographic data | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |