CN111349003A - 一种丙戊酸钠的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种丙戊酸钠的制备方法，属于药物合成技术领域。本方法以戊酸乙酯为原料，在戊酸乙酯的醚类溶液中加入吡咯金属试剂的甲基叔丁基醚溶液，然后加入卤丙烷进行烷基化反应，反应结束后滴加弱酸性溶液终止反应，水洗后得到中间产物；然后在中间产物的醇类溶剂中加入氢氧化钠溶液，发生皂化反应，结束后，纯化得到丙戊酸钠。本方法反应路线短，总收率高；同时，原料易得，成本低，可操作性强，易于工业化。本方法制备丙戊酸钠的摩尔总收率≥86.0％，最终产品纯度≥99.5％。

Description

一种丙戊酸钠的制备方法
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种丙戊酸钠的制备方法。
背景技术
丙戊酸钠(sodium valproate)化学名为2-丙基戊酸钠，是一种不含氮的广谱抗癫痫药， 对多种原因引起的惊厥，均有不同程度的对抗作用。对人的各型癫痫如对各型小发作、肌 阵挛性癫痫、局限性发作、大发作和混合型癫痫均有效。丙戊酸钠口服片吸收快而完全， 主要分布在细胞外液，在血中大部分与血浆蛋白结合，多用于其它抗癫痫药无效的各型癫 痫病人，尤以小发作为最佳。
目前，通常使用的制备丙戊酸的方法如下：
US4127604A公开的制备丙戊酸钠的方法，具体路线如下：
Figure BDA0001914092860000011
该方法合成路线长，反应条件较苛刻，中间体需要进行脱掉羧基的反应，该反应需要 在190℃下才能顺利进行，氰基水解成相应的羧基也相对困难；尤其后两步反应收率低，总成本高。
US2016122282A公开的另一种制备丙戊酸钠的方法，具体路线如下：
Figure BDA0001914092860000012
该方法合成路线长，反应条件较苛刻，需要使用浓碱，并且高温下才能使得脱掉乙酰 基的反应顺利进行；同时副产物多，收率低，操作条件相对苛刻，不易工业化。
CN102241582A公开的另一种制备丙戊酸钠的方法，具体路线如下：
Figure BDA0001914092860000013
该方法合成路线长，反应脱羧时需要使用较大的反应器，单位设备的利用率低；反应 总收率低。
因此，亟需提供一种路线短，收率高，成本低，可操作性强，易于工业化的方法来制备丙戊酸钠。
发明内容
为了解决上述问题，本发明提供了一种丙戊酸钠的制备方法，包括以下步骤：
Figure BDA0001914092860000021
其中，M表示金属原子，X表示卤素原子；
(1)在化合物I的醚类溶液a中，加入吡咯金属试剂的醚类溶液b，然后加入卤丙烷进行烷基化反应，反应结束后，滴加弱酸性溶液终止反应，水洗，浓缩，得到化合物II；
(2)在化合物II的醇类溶剂中，加入碱性溶液，发生皂化反应，结束后，纯化，得到化合物III。
进一步地，步骤(1)中，所述吡咯金属试剂为吡咯锂试剂；和/或，醚类溶液a中的醚类溶剂为甲基叔丁基醚，四氢呋喃，甲基四氢呋喃中的一种；醚类溶液b中的醚类溶剂为 甲基叔丁基醚；和/或，卤丙烷为溴丙烷；和/或，弱酸性溶液为氯化铵溶液；和/或，控制 加入吡咯金属试剂之前的体系温度为-60～10℃，加入吡咯金属试剂后的反应温度为-50～ 10℃；和/或，加入吡咯金属试剂后搅拌时间为1～7小时；和/或，化合物I的醚类溶液a 中，醚类溶剂与化合物I的质量比为3:1～15：1；和/或，吡咯金属试剂的醚类溶液b中， 醚类溶剂与吡咯金属试剂的质量比为0.3：1～3：1；和/或，化合物I与吡咯金属试剂的摩 尔比为1：0.8～1：3.0，化合物I与卤丙烷的摩尔比为1：0.9～1：2.0。
进一步地，步骤(1)中，所述弱酸性溶液为质量分数10％的氯化铵溶液；和/或，控制加入吡咯金属试剂之前的体系温度为-50～0℃，加入吡咯金属试剂后的反应温度为 -40～-5℃；和/或，加入吡咯金属试剂后搅拌时间为2～4小时；和/或，化合物I的醚类溶 液a中，醚类溶剂与化合物I的质量比为5:1～13：1；和/或，吡咯金属试剂的醚类溶液 b中，醚类溶剂与吡咯金属试剂的质量比为0.5：1～2：1；和/或，化合物I与吡咯金属试 剂的摩尔比为1：0.9～1：2.0，化合物I与卤丙烷的摩尔比为1：1.1～1：1.4。
进一步地，步骤(1)中，控制加入吡咯金属试剂之前的体系温度为-40～-25℃，加入吡咯金属试剂后的反应温度为-30～-15℃；和/或，加入吡咯金属试剂后搅拌时间为2～3小时；和/或，化合物I的醚类溶液a中，醚类溶剂与化合物I的质量比为8：1～10：1； 和/或，吡咯金属试剂的醚类溶液b中，醚类溶剂与吡咯金属试剂的质量比为1：1；和/ 或，化合物I与吡咯金属试剂的摩尔比为1：1.1～1：1.5，化合物I与卤丙烷的摩尔比为 1：1.1～1：1.4。
进一步地，步骤(1)中，水洗时使用的水相为饱和氯化钠水溶液。
进一步地，步骤(2)中，所述碱性溶液为氢氧化钠溶液；和/或，醇类溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇中的任一种；和/或，醇类溶剂与化合物I的质量比为2：1～10：1； 和/或，化合物I与碱性溶液中碱性溶质的摩尔比为1：1～1：5；和/或，反应条件为：回 流下反应1～24小时。
进一步地，步骤(2)中，所述碱性溶液为质量分数30％的氢氧化钠溶液；和/或，醇类溶剂为甲醇；和/或，醇类溶剂与化合物I的质量比为4：1～7：1；和/或，化合物I与 碱性溶液中碱性溶质的摩尔比为1：2～1：2.5；和/或，反应条件为：回流下反应6～9小 时。
进一步地，步骤(2)中，所述纯化过程包括：降至室温，减压浓缩；加入乙酸异丙酯，然后用浓盐酸调节水相pH至1～2，静止分层，分掉水相，再用饱和氯化钠溶液洗涤 有机相两次，用硫酸钠干燥有机相，干燥后，滤掉硫酸钠；向上述滤液中缓慢滴加碱性溶 液，减压浓缩掉所有溶剂和水，再加入乙酸异丙酯加热溶解澄清，趁热压滤，待滤液缓慢 降至室温，析出白色固体，将该白色固体滤出，减压烘干得到化合物III粗品；将所得化 合物III粗品用乙酸异丙酯加热溶解，加入药用级活性炭，趁热压滤，待滤液缓慢降至室 温，析出白色固体，将该白色固体滤出，减压烘干得到化合物III精制品。
进一步地，步骤(2)中，后处理过程中所述碱性溶液为氢氧化钠溶液；和/或，化合物I与碱性溶液中碱性溶质的摩尔比为1：0.8～1：1.5。
进一步地，步骤(2)中，后处理过程中所述碱性溶液为质量分数40％的氢氧化钠溶液；和/或，化合物I与碱性溶液中碱性溶质的摩尔比为1：1.0～1：1.1。
本发明提供了一种制备丙戊酸钠的方法，该方法反应路线短，总收率高；同时，原料 易得，成本低，可操作性强，易于工业化。以戊酸乙酯(化合物I)为标准，摩尔总收率 ≥86.0％，最终产品纯度≥99.5％。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本 发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。 但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实 现的技术均属于本发明的范围。
具体实施方式
材料
Figure BDA0001914092860000041
实施例1、合成本发明丙戊酸钠的方法
(1)化合物II的制备
2kg的戊酸乙酯(化合物I)溶解于20kg的甲基叔丁基醚中，氮气保护下，降温至-25℃， 然后滴加6.77kg(8.46L，密度0.8kg/L)2mol/L的吡咯锂试剂的甲基叔丁基醚溶液，滴加 毕，搅拌2小时后，使反应体系温控在-30℃下，滴加2.08kg的溴丙烷，取样检测原料反应毕后，滴加入5kg的10％的氯化铵溶液终止反应，静止20分钟后，分掉水相；再用3kg 的饱和食盐水洗涤有机相一次；分掉水相，减压浓缩掉有机溶剂，制得化合物II。
(2)化合物III的制备
将第一步所得化合物II用8kg甲醇溶解，加入4.1kg 30％的氢氧化钠溶液，升温至回 流反应6个小时；反应毕，降至室温，减压浓缩(去掉反应釜内绝大部分的甲醇)，加入16kg乙酸异丙酯，然后用浓盐酸调节水相pH至1～2，静止分层，分掉水相，再用饱和 氯化钠溶液洗涤有机相两次，用硫酸钠干燥有机相，干燥后，滤掉硫酸钠；向上述滤液中， 缓慢滴加1.54kg 40％的氢氧化钠溶液，然后减压浓缩掉所有的有机溶剂及水，再加入18kg 乙酸异丙酯，加热溶解澄清后，趁热压滤，待滤液缓慢降至室温，析出大量白色固体，将 该白色固体滤出，与50℃下，减压烘干，即制得2.42kg丙戊酸钠(化合物III)粗品；将 上述2.42kg丙戊酸钠粗品，再用19kg乙酸异丙酯加热溶解，加入0.11kg药用级活性炭， 趁热压滤，待滤液缓慢降至室温，析出大量白色固体，将该白色固体滤出，50℃下，减压 烘干制得2.18kg丙戊酸钠精制品。以戊酸乙酯(化合物I)为标准，摩尔总收率86.0％， 最终产品纯度99.5％。
实施例2、合成本发明丙戊酸钠的方法
(1)化合物II的制备
3kg的戊酸乙酯(化合物I)溶解于24kg的甲基四氢呋喃中，氮气保护下，降温至-40℃， 然后滴加13.85kg(17.31L，密度0.8kg/L)2mol/L的吡咯锂试剂的甲基叔丁基醚溶液，滴 加毕，搅拌3小时后，使反应体系温控在-30℃下，滴加3.97kg的溴丙烷，取样检测原料反应毕后，滴加入8kg的10％的氯化铵溶液终止反应，静止30分钟后，分掉水相；再用 5kg的饱和食盐水洗涤有机相一次；分掉水相，减压浓缩掉有机溶剂，制得化合物II。
(2)化合物III的制备
将第一步所得化合物II用21kg甲醇溶解，加入7.7kg 30％的氢氧化钠溶液，升温至 回流反应9个小时；反应毕，降至室温，减压浓缩(去掉反应釜内绝大部分的甲醇)，加 入24kg乙酸异丙酯，然后用浓盐酸调节水相pH至1～2，静止分层，分掉水相，再用饱 和氯化钠溶液洗涤有机相两次，用硫酸钠干燥有机相，干燥后，滤掉硫酸钠；向上述滤液 中，缓慢滴加2.54kg 40％的氢氧化钠溶液，然后减压浓缩掉所有的有机溶剂及水，再加 入26kg乙酸异丙酯，加热溶解澄清后，趁热压滤，待滤液缓慢降至室温，析出大量白色 固体，将该白色固体滤出，与50℃下，减压烘干，即制得3.71kg丙戊酸钠(化合物III) 粗品；将上述3.71kg丙戊酸钠粗品，再用28kg乙酸异丙酯加热溶解，加入0.16kg药用级 活性炭，趁热压滤，待滤液缓慢降至室温，析出大量白色固体，将该白色固体滤出，50℃ 下，减压烘干制得3.34kg丙戊酸钠精制品。以戊酸乙酯(化合物I)为标准，摩尔总收率 87.2％，最终产品纯度99.7％。
实施例3、合成本发明丙戊酸钠的方法
(1)化合物II的制备
5kg的戊酸乙酯(化合物I)溶解于45kg的四氢呋喃中，氮气保护下，降温至-35℃，然后滴加20kg(25.0L，密度0.8kg/L)2mol/L的吡咯锂试剂的甲基叔丁基醚溶液，滴加 毕，搅拌3小时后，使反应体系温控在-15℃下，滴加6.15kg的溴丙烷，取样检测原料反 应毕后，滴加入13.4kg的10％的氯化铵溶液终止反应，静止30分钟后，分掉水相；再用 8.2kg的饱和食盐水洗涤有机相一次；分掉水相，减压浓缩掉有机溶剂，制得化合物II。
(2)化合物III的制备
将第一步所得化合物II用20.0kg甲醇溶解，加入11.8kg 30％的氢氧化钠溶液，升温 至回流反应8个小时；反应毕，降至室温，减压浓缩(去掉反应釜内绝大部分的甲醇)， 加入37kg乙酸异丙酯，然后用浓盐酸调节水相pH至1～2，静止分层，分掉水相，再用 饱和氯化钠溶液洗涤有机相两次，用硫酸钠干燥有机相，干燥后，滤掉硫酸钠；向上述滤 液中，缓慢滴加4.04kg 40％的氢氧化钠溶液，然后减压浓缩掉所有的有机溶剂及水，再 加入41kg乙酸异丙酯，加热溶解澄清后，趁热压滤，待滤液缓慢降至室温，析出大量白 色固体，将该白色固体滤出，与50℃下，减压烘干，即制得6.09kg丙戊酸钠(化合物III) 粗品；将上述6.09kg丙戊酸钠粗品，再用45kg乙酸异丙酯加热溶解，加入0.25kg药用级 活性炭，趁热压滤，待滤液缓慢降至室温，析出大量白色固体，将该白色固体滤出，50℃ 下，减压烘干制得5.54kg丙戊酸钠精制品。以戊酸乙酯(化合物I)为标准，摩尔总收率 86.8％，最终产品纯度99.6％。
本发明丙戊酸钠的制备方法，该方法反应路线短，总收率高；同时，原料易得，成本低，可操作性强，易于工业化。以戊酸乙酯(化合物I)为标准，摩尔总收率≥86.0％， 最终产品纯度≥99.5％，工业应用前景良好。

Claims (10)

1.一种丙戊酸钠的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：
Figure FDA0001914092850000011
其中，M表示金属原子，X表示卤素原子；
(1)在化合物I的醚类溶液a中，加入吡咯金属试剂的醚类溶液b，然后加入卤丙烷进行烷基化反应，反应结束后，滴加弱酸性溶液终止反应，水洗，浓缩，得到化合物II；
(2)在化合物II的醇类溶剂中，加入碱性溶液，发生皂化反应，结束后，纯化，得到化合物III。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：
步骤(1)中，所述吡咯金属试剂为吡咯锂试剂；
和/或，醚类溶液a中的醚类溶剂为甲基叔丁基醚，四氢呋喃，甲基四氢呋喃中的一种；
醚类溶液b中的醚类溶剂为甲基叔丁基醚；
和/或，卤丙烷为溴丙烷；
和/或，弱酸性溶液为氯化铵溶液；
和/或，控制加入吡咯金属试剂之前的体系温度为-60～10℃，加入吡咯金属试剂后的反应温度为-50～10℃；
和/或，加入吡咯金属试剂后搅拌时间为1～7小时；
和/或，化合物I的醚类溶液a中，醚类溶剂与化合物I的质量比为3:1～15：1；
和/或，吡咯金属试剂的醚类溶液b中，醚类溶剂与吡咯金属试剂的质量比为0.3：1～3：1；
和/或，化合物I与吡咯金属试剂的摩尔比为1：0.8～1：3.0，化合物I与卤丙烷的摩尔比为1：0.9～1：2.0。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：
步骤(1)中，所述弱酸性溶液为质量分数10％的氯化铵溶液；
和/或，控制加入吡咯金属试剂之前的体系温度为-50～0℃，加入吡咯金属试剂后的反应温度为-40～-5℃；
和/或，加入吡咯金属试剂后搅拌时间为2～4小时；
和/或，化合物I的醚类溶液a中，醚类溶剂与化合物I的质量比为5:1～13：1；
和/或，吡咯金属试剂的醚类溶液b中，醚类溶剂与吡咯金属试剂的质量比为0.5：1～2：1；
和/或，化合物I与吡咯金属试剂的摩尔比为1：0.9～1：2.0，化合物I与卤丙烷的摩尔比为1：1.1～1：1.4。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：
步骤(1)中，控制加入吡咯金属试剂之前的体系温度为-40～-25℃，加入吡咯金属试剂后的反应温度为-30～-15℃；
和/或，加入吡咯金属试剂后搅拌时间为2～3小时；
和/或，化合物I的醚类溶液a中，醚类溶剂与化合物I的质量比为8：1～10：1；
和/或，吡咯金属试剂的醚类溶液b中，醚类溶剂与吡咯金属试剂的质量比为1：1；
和/或，化合物I与吡咯金属试剂的摩尔比为1：1.1～1：1.5，化合物I与卤丙烷的摩尔比为1：1.1～1：1.4。
5.根据权利要求1-4任一所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，水洗时使用的水相为饱和氯化钠水溶液。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：
步骤(2)中，所述碱性溶液为氢氧化钠溶液；
和/或，醇类溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇中的任一种；
和/或，醇类溶剂与化合物I的质量比为2：1～10：1；
和/或，化合物I与碱性溶液中碱性溶质的摩尔比为1：1～1：5；
和/或，反应条件为：回流下反应1～24小时。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：
步骤(2)中，所述碱性溶液为质量分数30％的氢氧化钠溶液；
和/或，醇类溶剂为甲醇；
和/或，醇类溶剂与化合物I的质量比为4：1～7：1；
和/或，化合物I与碱性溶液中碱性溶质的摩尔比为1：2～1：2.5；
和/或，反应条件为：回流下反应6～9小时。
8.根据权利要求1、6、7任一所述的制备方法，其特征在于：
步骤(2)中，所述纯化过程包括：
降至室温，减压浓缩；加入乙酸异丙酯，然后用浓盐酸调节水相pH至1～2，静止分层，分掉水相，再用饱和氯化钠溶液洗涤有机相两次，用硫酸钠干燥有机相，干燥后，滤掉硫酸钠；
向上述滤液中缓慢滴加碱性溶液，减压浓缩掉所有溶剂和水，再加入乙酸异丙酯加热溶解澄清，趁热压滤，待滤液缓慢降至室温，析出白色固体，将该白色固体滤出，减压烘干得到化合物III粗品；
将所得化合物III粗品用乙酸异丙酯加热溶解，加入药用级活性炭，趁热压滤，待滤液缓慢降至室温，析出白色固体，将该白色固体滤出，减压烘干得到化合物III精制品。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于：
后处理过程中所述碱性溶液为氢氧化钠溶液；
和/或，化合物I与碱性溶液中碱性溶质的摩尔比为1：0.8～1：1.5。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于：
后处理过程中所述碱性溶液为质量分数40％的氢氧化钠溶液；
和/或，化合物I与碱性溶液中碱性溶质的摩尔比为1：1.0～1：1.1。
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