CN103360240A - 一种高纯度非诺贝酸的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了高纯度非诺贝酸的制备方法,其依次包括,反应生成非诺贝酸;粗纯化非诺贝酸,得非诺贝酸粗品;和,精制非诺贝酸,得高纯度非诺贝酸。通过本发明的方法制备的非诺贝酸纯度高达99.5%以上,安全可靠。
Description
技术领域
本发明属于药物制备领域,具体而言,本发明涉及高纯度非诺贝酸的制备方法。
背景技术
非诺贝特是目前临床使用较多的降血脂药物之一,于08年由美国FDA批准上市。相比于非诺贝特,非诺贝酸为其体内代谢的活性物质,其在小肠区具有极高的溶解度,因此增加了非诺贝酸的生物利用度,并且生物利用度不受食物的影响。同时由于非诺贝酸才是实际上的活性成分,因此同样的治疗效果非诺贝酸的规格比非诺贝特要小很多,副作用也相应减少。
因此,目前对非诺贝酸直接应用于降血脂药物的报道有很多,但大多集中在制剂领域,如中国专利CN1726024C公开了以非诺贝酸为原料制备非诺贝酸胆碱酸盐的方法;中国专利CN102172347A公开了一种非诺贝酸肠溶缓释胶囊的制备工艺;中国专利CN101780049A公开了一种非诺贝酸肠溶制剂的制备方法。
然而,对于非诺贝酸的制备工艺相关的报道较少,通常以4-羟基-4’-氯二苯甲酮为原料缩合产生非诺贝酸。例如,顾彩仙、陈方方(1983,中国医药工业杂志)报道了在无水条件下,用无机碱催化4-羟基-4’-氯二苯甲酮与丙酮、氯仿缩合反应生成非诺贝酸;乔德阳、李敢(2009,合成化学)报道了在50%氢氧化钾溶液中,以4-羟基-4’-氯二苯甲酮与丙酮、氯仿在相转移催化剂TEBA的催化下发生缩合反应合成非诺贝酸。以上方法均能合成非诺贝酸且均具有不错的收率,但是以上方法存在制得的非诺贝酸纯度不高的缺点,纯度在90-95%左右。
作为药品,纯度不高极大的制约了其的实际应用,而现有纯化化合物的方法很多,这些方法组合成的纯化方法更是数不胜数,但是不同纯化方法得到的产物中不可避免的微量杂质却难以预料。随着公众和药品监督部门对药品安全性的日益重视,微量杂质如果与原研药厂的产品中的不同,就需要说明这些杂质的安全性影响,往往被要求重复昂贵的安全性试验以及临床试验,而不能直接借鉴原研药厂的相关数据,提高了药品成本,增加了患者负担。本发明人凭借长期研究经验和实践,并且凭借了一些天道酬勤的运气,偶然地研究出发现了一种非诺贝酸的制备方法(其中包含纯化步骤),能够获得纯度不小于99.5%的非诺贝酸,更令人意外的是,获得的产物的杂质谱(种类和分布)与原研药厂的一致。
发明内容
本发明要解决的技术问题在于提供新的高纯度非诺贝酸的制备方法等。
具体而言,在第一方面,本发明提供了高纯度非诺贝酸的制备方法,其依次包括,
(1)反应生成非诺贝酸;
(2)粗纯化非诺贝酸,得非诺贝酸粗品;和,
(3)精制非诺贝酸,得高纯度非诺贝酸。
优选在本发明第一方面的方法中,步骤(1)是:以4-氯-4’-羟基二苯甲酮为原料,反应生成非诺贝酸。进一步优选是:以4-氯-4’-羟基二苯甲酮为原料,在碱性条件下与氯仿和丙酮发生缩合反应生成非诺贝酸。进一步更优选是:以4-氯-4’-羟基二苯甲酮为原料,在碱性和加入相转移催化剂(如,四丁基溴化铵)的条件下与氯仿和丙酮发生缩合反应生成非诺贝酸。
优选在本发明第一方面的方法中,步骤(2)是:
(2.1)步骤(1)的反应结束后,回收溶剂,待无馏分蒸出后加水溶解,然后加入有机溶剂萃取,收集水相;
(2.2)向步骤(2.1)获得的水相加入活性炭脱色,滤过并收集滤液;和,
(2.3)向步骤(2.2)获得的滤液加酸直至pH达到1~3(优选是1~2),滤过并收集滤饼,水洗滤饼直至pH达到4~6(优选是4.5~5.8),收集滤饼,获得非诺贝酸粗品。
进一步优选其中,在步骤(2.1)中,加水的量为步骤(1)所用的4-氯-4’-羟基二苯甲酮原料的重量的10~15倍,优选为13倍。
也进一步优选其中,在步骤(2.1)中,有机溶剂是醚或酯,优选是醚,更优选是甲基叔丁基醚。
也进一步优选其中,在步骤(2.1)中,萃取的次数为2~5次,优选为3次。
也进一步优选其中,在步骤(2.1)中,水:有机溶剂的体积比为3~5:1,优选为4:1;或者,水:每次萃取的有机溶剂的体积比为3~5:1,优选为4:1。
也进一步优选其中,在步骤(2.2)中,活性炭:水相的重量体积比(g/L)为5~20,优选13~18,如15。
也进一步优选其中,在步骤(2.3)中,非诺贝酸粗品的纯度为85~96%,优选为90~95%。
优选在本发明第一方面的方法中,步骤(3)是:
(3.1)用甲苯溶解步骤(2)获得的非诺贝酸粗品,滤过后对滤液降温析晶,然后滤过,收集滤饼;和,
(3.2)用pH8~11(优选是9~10)的碱性水溶液溶解步骤(3.1)获得的滤饼,然后加酸直至pH达到1~3(优选是1~2),滤过并收集滤饼,水洗滤饼直至pH达到4~6(优选是4.5~5.8),收集滤饼,获得高纯度非诺贝酸。
进一步优选其中,在步骤(3.1)中,非诺贝酸粗品:甲苯的重量体积比(kg/L)为1:5~15,优选为1:10。
也进一步优选其中,在步骤(3.1)中,用甲苯溶解的温度是100~115℃,优选是110℃。
也进一步优选其中,在步骤(3.1)中,降温是降温至10~20℃,优选10~15℃。
也进一步优选其中,在步骤(3.2)中,步骤(3.1)获得的滤饼:碱性水溶液的重量体积比(kg/L)为1:5~10,优选为1:7.4。
优选在本发明第一方面的方法中,酸是盐酸、硫酸、亚硫酸、硝酸和磷酸中的一种或多种。
也优选在本发明第一方面的方法中,碱是碱金属氢氧化物和碱土金属氢氧化物中的一种或多种,如氢氧化钠和/或氢氧化钾。
优选在本发明第一方面的方法中,高纯度非诺贝酸的纯度不小于99.5%,优选不小于99.6%,更优选不小于99.7%,如是99.8%。
优选在本发明第一方面的方法中,高纯度非诺贝酸的物质分布如图1所示。
在第二方面,本发明提供了本发明第一方面的方法制备的高纯度非诺贝酸在代替进口的高纯度非诺贝酸制药中的应用。
本发明的有益效果在于:提供了一种反应条件温和、制备工艺简单,反应收率高、尤其是纯度高的非诺贝酸的制备方法,其纯度不但达到了药用标准,更方便药用审评,降低了最终的药品成本。
为了便于理解,以下将通过具体的实施例和附图对本发明进行详细地描述。需要特别指出的是,具体实例仅是为了说明,并不构成对本发明范围的限制。显然本领域的普通技术人员可以根据本文说明,在本发明的范围内对本发明做出各种各样的修正和改变,这些修正和改变也纳入本发明的范围内。
另外,本发明引用了公开文献,这些文献也是为了更清楚地描述本发明,它们的全文内容均纳入本发明进行参考,就好像它们的全文已经在本发明说明书中重复叙述过一样。
附图说明
图1显示了本发明制备的非诺贝酸的HPLC图谱。
图2显示了原研药厂的非诺贝酸的HPLC图谱。
具体实施方式
实施例中的样品的纯度是通过HPLC检测,并采用面积归一化法进行计算的。HPLC检测条件如下:
色谱柱:资生堂ODS C18柱5μm填料,4.6×150mm;
流动相:甲醇:水=70:30;柱温:35℃
检测波长:290nm;流速:1.0ml/min;进样量:20μl。
HPLC检测样品的制备:精密称取待测样品10mg,置25ml量瓶中,加流动相适量,充分振摇使溶解,用流动相稀释至刻度,摇匀,精密量取上述液2ml,置20ml量瓶中,加流动相稀释至刻度,摇匀即可。
实施例1非诺贝酸的合成(四丁基溴化铵催化缩合反应合成非诺贝酸)
称取4-氯-4’-羟基二苯甲酮1.00kg,加入20L干燥的反应釜中,再加入8.6L的丙酮,搅拌溶解后再分别加入1kg氢氧化钠及138g四丁基溴化铵。加热至回流状态,搅拌1小时,搅拌期间滴加浓度为1.55kg/3.0L的氯仿的丙酮溶液3L,滴加完毕后,于60℃反应6小时。
实施例2非诺贝酸的粗纯化
实施例1的反应结束后,于40℃浓缩溶剂,浓缩至无馏分后,于室温(25℃,下同)滴加13L纯净水。然后向水溶液(水相)中加入3.2L甲基叔丁基醚,搅拌30分钟,静置分层,保留水相。水相继续用甲基叔丁基醚如上步骤萃取,共萃取三次。然后,向获得的水相中加220g活性炭(可购自上海活性炭厂有限公司,规格:767型针用一级)脱色0.5小时后,抽滤瓶过滤,将滤液用6mol/L盐酸调节pH至1.5(室温),析出大量固体。过滤,将滤饼用纯化水洗涤,直至洗出的水的pH达到5.5时,过滤,收集滤饼干燥。称量,并检测纯度。经检测,共收集获得非诺贝酸粗品1.3kg,HPLC检测纯度为95%。
实施例3非诺贝酸粗品的精制
将实施例2获得的非诺贝酸粗品1.3kg加入20L三口瓶中,加入甲苯13L并开启搅拌与加热,升温至110℃时保温30分钟。然后关搅拌趁热过滤,滤液转至20L反应釜中自然降温,期间有晶体析出,当降至室温时,置于10℃冷藏箱中保温12小时,然后抽滤,滤饼用甲苯洗涤2次(每次使用500ml甲苯),抽干。
收集滤饼,烘干后(约1250g)加入到20L的三口瓶中,再加入纯净水9.2L,用氢氧化钠调pH至9.5,至非诺贝酸完全溶解后,滴加6mol/L盐酸至pH达到1.5,析出白色固体。抽滤,将滤饼用纯化水洗涤,直至洗出的水的pH达到5.5时,收集滤饼干燥,即为精制的非诺贝酸。
经检测,共收集到精制的非诺贝酸1098g,HPLC检测纯度为99.8%(图谱如图1所示),总收率为80.1%。
另外,取购自原研药厂(Mutual Pharmaceutical Company,Inc.)的非诺贝酸进行HPLC检测,其图谱如图2所示。本发明精制的非诺贝酸与原研药厂的,杂质谱基本一致(甚至分布的杂质种类还少一点),所以至少与国外原研药厂的产品一样安全可靠,完全能够代替进口产品使用。
Claims (10)
1.高纯度非诺贝酸的制备方法,其依次包括,
(1)反应生成非诺贝酸;
(2)粗纯化非诺贝酸,得非诺贝酸粗品;和,
(3)精制非诺贝酸,得高纯度非诺贝酸。
2.权利要求1所述的制备方法,其中步骤(1)是:以4-氯-4’-羟基二苯甲酮为原料,反应生成非诺贝酸;优选是:以4-氯-4’-羟基二苯甲酮为原料,在碱性条件下与氯仿和丙酮发生缩合反应生成非诺贝酸;更优选是:以4-氯-4’-羟基二苯甲酮为原料,在碱性和加入相转移催化剂(如,四丁基溴化铵)的条件下与氯仿和丙酮发生缩合反应生成非诺贝酸。
3.权利要求1所述的制备方法,其中步骤(2)是:
(2.1)步骤(1)的反应结束后,回收溶剂,待无馏分蒸出后加水溶解,然后加入有机溶剂萃取,收集水相;
(2.2)向步骤(2.1)获得的水相加入活性炭脱色,滤过并收集滤液;
(2.3)向步骤(2.2)获得的滤液加酸直至pH达到1~3(优选是1~2),滤过并收集滤饼,水洗滤饼直至pH达到4~6(优选是4.5~5.8),收集滤饼,获得非诺贝酸粗品。
4.权利要求3所述的制备方法,其中,
在步骤(2.1)中,加水的量为步骤(1)所用的4-氯-4’-羟基二苯甲酮原料的重量的10~15倍,优选为13倍;
在步骤(2.1)中,有机溶剂是醚或酯,优选是醚,更优选是甲基叔丁基醚;
在步骤(2.1)中,萃取的次数为2~5次,优选为3次;
在步骤(2.1)中,水:(每次萃取的)有机溶剂的体积比为3~5:1,优选为4:1;
在步骤(2.2)中,活性炭:水相的重量体积比(g/L)为5~20,优选13~18,如15;和/或,
在步骤(2.3)中,非诺贝酸粗品的纯度为85~96%,优选为90~95%。
5.权利要求1所述的制备方法,其中步骤(3)是:
(3.1)用甲苯溶解步骤(2)获得的非诺贝酸粗品,滤过后对滤液降温析晶,然后滤过,收集滤饼;
(3.2)用pH8~11(优选是9~10)的碱性水溶液溶解步骤(3.1)获得的滤饼,然后加酸直至pH达到1~3(优选是1~2),滤过并收集滤饼,水洗滤饼直至pH达到4~6(优选是4.5~5.8),收集滤饼,获得高纯度非诺贝酸。
6.权利要求5所述的制备方法,其中,
在步骤(3.1)中,非诺贝酸粗品:甲苯的重量体积比(kg/L)为1:5~15,优选为1:10;
在步骤(3.1)中,用甲苯溶解的温度是100~115℃,优选是110℃;
在步骤(3.1)中,降温是降温至10~20℃,优选10~15℃;和/或,
在步骤(3.2)中,步骤(3.1)获得的滤饼:碱性水溶液的重量体积比(kg/L)为1:5~10,优选为1:7.4。
7.权利要求2~6至任一所述的制备方法,其中,酸是盐酸、硫酸、亚硫酸、硝酸和磷酸中的一种或多种;和/或,碱是碱金属氢氧化物和碱土金属氢氧化物中的一种或多种,如氢氧化钠和/或氢氧化钾。
8.权利要求1所述的制备方法,其中高纯度非诺贝酸的纯度不小于99.5%,优选不小于99.6%,更优选不小于99.7%,如是99.8%。
9.权利要求1所述的制备方法,其中高纯度非诺贝酸的物质分布如图1所示。
10.权利要求1~9至任一所述的制备方法制备的高纯度非诺贝酸在代替进口的高纯度非诺贝酸制药中的应用。
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