CN114685304A - 丙戊酰胺球形结晶的制备及其在片剂上的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种丙戊酰胺球形结晶的制备方法及其在片剂上的应用，属于医药领域。本发明的技术方案为：第一步将丙戊酰胺加入乙醇中，溶液固液比为0.02g/ml～0.15g/ml，在20～35℃下搅拌溶解，连续搅拌40～60分钟；第二步过滤，脱色；将滤液移入结晶器中，控制体系温度至0～10℃，加入水进行溶析结晶，再加入氯仿进一步结晶，过滤、洗涤、干燥，得本发明产品。本发明提供的丙戊酰胺球形结晶，流动性很好，有利于粉末直压制剂工艺的实现。
Description
技术领域
本发明属于医药领域，涉及一种丙戊酰胺球形结晶的制备及其在片剂上的应用。更具体而言，涉及一种采用液间成球结晶技术制备的丙戊酰胺球形结晶及其在片剂上的应用。
背景技术
丙戊酰胺系丙戊酸同类型药物，其在体内代谢成丙戊酸而发挥治疗作用，故其临床用途与丙戊酸相同，也是用于癫痫病的治疗。丙戊酰胺系难溶性药物，其片剂常采用湿法制粒工艺制备，该工艺需要加热干燥，而丙戊酰胺遇热很容易升华，这样改变了其在片剂中的原有分散状况，导致溶出速度变慢，影响该药物在体内胃肠道的释放，进而影响其临床疗效的发挥。虽然干法制粒或直接压片工艺可以避免丙戊酰胺升华，但由于丙戊酰胺系针状结晶，流动性很差，采用这些工艺无法顺利完成片剂的制备。因此，迫切需要提供一种丙戊酰胺球型结晶技术，以改善其流动性，从而适合其片剂制造的需要。
球形结晶技术最早由日本的Kawashima教授在20世纪80年代提出，与粉末药物比，球形结晶显示出很好的流动性和压缩性。球形结晶的药物不需要再进行制粒而是可以进入制药系统直接压片，这样简化了压片工艺，可节省时间和费用。
发明内容
本发明的目的是提供了一种丙戊酰胺球形结晶的制备方法，及其在片剂上的使用。
丙戊酰胺球形结晶的制备通过以下步骤来实现：
第一步将丙戊酰胺加入乙醇中，溶液固液比为0.02g/ml～0.15g/ml，在20℃～35℃下搅拌溶解，连续搅拌40～60分钟；
第二步过滤，脱色；将滤液移入结晶器中，控制体系温度至0～10℃，加入纯化水进行溶析结晶，，然后加入氯仿继续结晶；
第三步过滤、洗涤、干燥，得丙戊酰胺球形结晶。
第二步所述水体积用量为乙醇体积的3～5 倍，氯仿用量为乙醇体积的0.05～0.2倍，加入氯仿后结晶时间为0.5～1小时。
第三步所述的洗涤溶剂为水。
所述的干燥条件为：温度40～50℃，真空度0.05～0.1MPa，干燥时间5～7小时。
本发明提供的丙戊酰胺球形结晶，其结晶度高，产品晶习呈球状，粒度分布均匀，D90为100～130 μm，堆密度0.4g/ml附近，休止角25～30°，流动性好，其粉体性质适宜粉末直压工艺，有利于制剂工艺的稳定生产。结晶过程的单程摩尔收率在95.0%以上，本方法工艺简单，成本低，可实现工业化生产。
采用上述制备工艺制备得到的丙戊酰胺球形结晶与辅料组成的药物组合物，通过粉末直压工艺顺利得到丙戊酰胺片，所述药物组合物包含本领域公知的常用于粉末直压工艺的辅料，如填充剂、崩解剂、助流剂、粘合剂、润滑剂等，其辅料的种类及用量亦遵从本领域公知常识。
附图说明
图1：丙戊酰胺原产品的晶体照片。
图2：丙戊酰胺球形结晶的晶体照片。
具体实施方式
实施例1将15g丙戊酰胺加入盛有100mL乙醇的容器中，在20℃下搅拌溶解，连续搅拌60分钟后，过滤，脱色；将滤液移入结晶器中，控制体系温度至0℃，加入水进行溶析结晶，控制滴加时间为3h，水体积用量为乙醇的5倍；再加入氯仿5ml，继续搅拌结晶30分钟；然后进行过滤分离，用水洗涤滤饼，将得到的产品在40℃温度下，0.1MPa真空度的条件下进行干燥7h。最终产品产品外观呈球状，主粒度为130微米，结晶过程单程摩尔收率95.2%。
实施例2将2g丙戊酰胺加入盛有100mL乙醇的容器中，在35℃下搅拌溶解，连续搅拌40分钟后，过滤，脱色；将滤液移入结晶器中，控制体系温度至10℃，加入水进行溶析结晶，控制滴加时间为5h，水体积用量为乙醇的3倍；再加入氯仿20ml，继续搅拌结晶60分钟；然后进行过滤分离，用水洗涤滤饼，将得到的产品在50℃温度下，0.05MPa真空度的条件下进行干燥4h。最终产品外观呈球状，主粒度为115微米，结晶过程单程摩尔收率92.8%。
实施例3将10g丙戊酰胺加入盛有100mL乙醇的容器中，在35℃下搅拌溶解，连续搅拌50分钟后，过滤，脱色；将滤液移入结晶器中，控制体系温度至5℃，加入水进行溶析结晶，控制滴加时间为4h，水体积用量为乙醇的4倍；再加入氯仿10ml，继续搅拌结晶40分钟；然后进行过滤分离，用水洗涤滤饼，将得到的产品在50℃温度下，0.08MPa真空度的条件下进行干燥5h。最终产品产品外观呈球状，主粒度为100微米，结晶过程单程摩尔收率94.6%。
实施例4 用实施例1-3所制备的丙戊酰胺结晶，按下述处方和制备方法制备片剂。
处方：丙戊酰胺200g，乳糖20g，微晶纤维素40g，预胶化淀粉25g，微粉硅胶3.0g，硬脂酸镁1.5g，按下述制备方法制备1000片。
将原辅料混合均匀得到混粉；将混粉采用粉末直压工艺进行压片得到含有丙戊酰胺的片剂，硬度为3～6kgf。在压片过程中未发现粘冲现象，且所得片剂片重差异符合《中国药典》(2020版)的要求。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均包含在本发明的保护范围之内。
Claims (7)
1.一种丙戊酰胺球形结晶的制备方法，所述结晶制备方法步骤如下：
第一步将丙戊酰胺加入乙醇中，溶液固液比为0.02g/ml～0.15g/ml，在20℃～35℃下搅拌溶解，连续搅拌40～60分钟；
第二步过滤，脱色；将滤液移入结晶器中，控制体系温度至0～10℃，加入纯化水进行溶析结晶；再加入氯仿继续结晶；
第三步过滤、洗涤、干燥，得丙戊酰胺球形结晶。
2.根据权利要求1所述丙戊酰胺球形结晶的制备方法，其特征在于，第一步所得溶液的浓度为0.02g/ml～0.15g/ml。
3.根据权利要求1所述丙戊酰胺球形结晶的制备方法，其特征在于，第二步水加入温度为0～10℃。
4.根据权利要求1所述丙戊酰胺球形结晶的制备方法，其特征在于，第二步水加入量为乙醇体积的3～5 倍。
5.根据权利要求1所述丙戊酰胺球形结晶的制备方法，其特征在于，第二步氯仿用量为乙醇体积的0.05～0.2 倍。
6.根据权利要求1所述丙戊酰胺球形结晶的制备方法，其特征在于，第二步氯仿结晶时间为0.5～1小时。
7.根据权利要求1所述丙戊酰胺球形结晶的制备方法，其特征在于，第三步干燥条件为40～50℃，真空度0.05～0.1MPa。
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