CN102079699B - 丙戊酸钠的新晶型及其制备方法和用途 - Google Patents
丙戊酸钠的新晶型及其制备方法和用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102079699B CN102079699B CN 201110038689 CN201110038689A CN102079699B CN 102079699 B CN102079699 B CN 102079699B CN 201110038689 CN201110038689 CN 201110038689 CN 201110038689 A CN201110038689 A CN 201110038689A CN 102079699 B CN102079699 B CN 102079699B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- sodium valproate
- hours
- constant temperature
- warming
- crystal form
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- AEQFSUDEHCCHBT-UHFFFAOYSA-M sodium valproate Chemical compound [Na+].CCCC(C([O-])=O)CCC AEQFSUDEHCCHBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 title claims abstract description 112
- NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N di-n-propyl-acetic acid Natural products CCCC(C(O)=O)CCC NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 111
- 229940084026 sodium valproate Drugs 0.000 title claims abstract description 111
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 43
- 239000013078 crystal Substances 0.000 title claims abstract description 23
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 62
- 238000010792 warming Methods 0.000 claims description 52
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 47
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 47
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 20
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 19
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 238000007710 freezing Methods 0.000 claims description 13
- 230000008014 freezing Effects 0.000 claims description 13
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 13
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 13
- 239000012982 microporous membrane Substances 0.000 claims description 11
- 238000012546 transfer Methods 0.000 claims description 11
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 7
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 6
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 claims description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 abstract description 4
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 abstract 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 76
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 53
- JGSARLDLIJGVTE-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethyl-7-oxo-6-[(2-phenylacetyl)amino]-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid Chemical compound O=C1N2C(C(O)=O)C(C)(C)SC2C1NC(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 13
- 231100000284 endotoxic Toxicity 0.000 description 13
- 230000002346 endotoxic effect Effects 0.000 description 13
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 13
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 13
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 12
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 10
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 9
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 8
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 7
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 7
- 238000002050 diffraction method Methods 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 238000005265 energy consumption Methods 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 4
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 4
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 3
- 206010034759 Petit mal epilepsy Diseases 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 3
- 235000014347 soups Nutrition 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 3
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 3
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 2
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 230000007012 clinical effect Effects 0.000 description 2
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 2
- 239000002510 pyrogen Substances 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- 206010000117 Abnormal behaviour Diseases 0.000 description 1
- 208000033001 Complex partial seizures Diseases 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 230000036770 blood supply Effects 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940121657 clinical drug Drugs 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 208000028316 focal seizure Diseases 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 230000009965 odorless effect Effects 0.000 description 1
- 208000001297 phlebitis Diseases 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000004886 process control Methods 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 1
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229940102566 valproate Drugs 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 239000004552 water soluble powder Substances 0.000 description 1
Images
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
本发明提供了一种丙戊酸钠晶型Ⅲ，在该结晶的粉末X线衍射的衍射图中，在衍射角度(2θ)＝5.40°、6.31±0.1°、7.28°、76.86°、18.10°处有特征吸收峰。本发明还提供了该晶型的制备方法，以及含有该晶型的药物组合物。本发明丙戊酸钠晶型Ⅲ复溶性好、安全、稳定、可控性强，为临床提供了一种新的制剂选择。
Description
技术领域
本发明提供了一种丙戊酸钠新晶型，属药物领域。
背景技术
丙戊酸钠是一种一线广谱抗癫痫药。化学结构式如下：
丙戊酸钠化学名为2-丙基戊酸钠，分子式：C8H15NaO2，分子量为166.2，为白色无臭结晶状可溶于水的粉末，是一种较好的抗癫痫药物，适用于各种癫痫(小发作、病灶性癫痫、精神运动性发作和混合发作)以及癫痫造成的性格行为障碍的预防和治疗，可制备成口服制剂和注射制剂。目前口服制剂规格有片剂：100mg、200mg，糖浆剂：5ml：200mg、500mg。丙戊酸钠可静脉滴注给药，单独治疗或者辅助治疗单独发作的复杂部分性癫痫或者伴发其他类型癫痫的复杂部分性发作，还适用于单独治疗或者辅助治疗单纯或复杂性癫痫失神发作，以及辅助治疗包括癫痫失神发作在内的多种类型癫痫发作(韩容，等，丙戊酸钠注射液，《临床药物治疗杂志》，2006年4卷3期)。
丙戊酸钠冻干制剂是常用的注射用制剂形式，已上市的注射用丙戊酸钠在冻干过程中，能耗较大，且制备的丙戊酸钠粉针剂存在以下缺陷：外观成型不好，复溶性较差(通常在120秒内才能完全溶解)，含水量偏大，稳定性不好，内毒素含量偏高。其中，复溶性差，即药物溶解缓慢或溶解不完全，容易引发血管阻塞、供血不足、静脉炎、血栓、局部组织坏死等疾病，同时也容易造成病人注射时疼痛，某些症状在突发时期用药达不到治疗所需要的药物浓度，难以实现预期的治疗效果，缺乏明确的限度值来对产品的溶解性指标进行控制；产品含水量偏大，市售品干燥失重限度为不得过3.0％，冻干产品水分过高，产品在运输、储藏过程中越不稳定，并且会造成最终产品干燥失重值偏大，影响产品质量稳定性，从而引发患者用药安全问题；市售产品内毒素指标控制不严格，每1毫克丙戊酸钠中内毒素的量小于0.3EU，内毒素的含量偏高，这大大增加了临床用药时发生热原反应的风险。
因此，急需一种复溶性良好，含水量及内毒素含量低的丙戊酸钠新产品。
发明内容
本发明的技术方案是提供了一种丙戊酸钠新晶型，本发明的另一技术方案是提供了该丙戊酸钠晶型Ⅲ的制备方法及含有该丙戊酸钠晶型Ⅲ的药物组合物。
本发明提供了一种丙戊酸钠晶型Ⅲ，在该结晶的粉末X线衍射的衍射图中，在衍射角度(2θ)＝5.40°、6.31±0.1°、7.28°、76.86°、18.10°处有特征吸收峰。
结晶的粉末X线衍射的衍射图如图1所示。
其差示扫描量热吸热峰分别在91.73℃±3℃、142.19℃±3℃、237.29℃±3℃。
该晶型加入注射用水4ml，振摇，溶解时间小于60秒。
本发明还提供了该丙戊酸钠晶型Ⅲ的制备方法，它包括如下步骤：
a、配液：取丙戊酸钠粗品，溶于水中，溶解后，加入0.1％w/v的活性炭充分搅拌，过滤去除活性炭后，加注射用水制成112mg/ml-300mg/ml丙戊酸钠溶液，用稀盐酸调pH至7.8～8.3，用0.22μm微孔滤膜过滤，灌装；
b、冷冻干燥：快速冷冻至-40℃，恒温2～4小时，系统抽真空至真空度18Pa以下，加热搁板逐渐升温至-20℃，恒温2～4小时；升温至-10℃，恒温4～6小时；升温至0℃，恒温6～8小时；升温至35℃，恒温4～6小时，即得丙戊酸钠晶型Ⅲ。
进一步地，b步骤的具体操作如下：快速冷冻至-40℃，恒温3小时后，系统抽真空至真空度18Pa以下，加热搁板逐渐升温至-20℃，恒温4小时；升温至-10℃，恒温6小时；升温至0℃，恒温8小时；升温至35℃，恒温6小时，即得丙戊酸钠晶型Ⅲ。
进一步优选地，a步骤所述的丙戊酸钠溶液的浓度为：133mg/ml～224mg/ml。
更进一步优选地，a步骤所述的丙戊酸钠溶液的浓度为：200mg/ml。
本发明还提供了一种药物组合物，它是含有所述的丙戊酸钠晶型Ⅲ。
其中，所述药物组合物为口服制剂、注射制剂。
其中，所述的注射制剂是冻干粉针剂。
其中，所述的冻干粉针剂是由丙戊酸钠溶解于水后，制备而成的冻干制剂，其中预冻前丙戊酸钠溶液的浓度为：112mg/ml-300mg/ml。
进一步优选地，预冻前丙戊酸钠溶液的浓度为：133mg/ml～224mg/ml。
其中，所述的冻干粉针剂每1mg丙戊酸钠中内毒素的量小于0.017EU。
其中，所述的冻干粉针剂在105℃干燥至恒重，减失重量不超过2.0％。
其中，所述的冻干粉针剂中加水4ml溶解后，混匀，测定，pH值为6.8～8.5。
其中，所述的冻干粉针中加注射用水4ml，振摇，溶解时间小于60秒。
本发明丙戊酸钠晶型Ⅲ在水中能够迅速溶解，复溶性良好。其良好的复溶性保证了本发明制备的注射用丙戊酸钠在临床用药时的疗效和很好的安全性，也显著的降低了注射时的疼痛，提高了病人治疗期间的依从性，使治疗获得很好的临床效果。
本发明通过特定的制备方法，使得注射用丙戊酸钠中内毒素量小于0.017EU，该极限含量仅为市售品允许极限含量的5.7％，大大降低了丙戊酸 钠在临床使用中发生热原反应的风险，保证了制剂的安全性和稳定性；该方法同时也保证了丙戊酸钠冻干制剂较低的含水量，使得产品质量在运输、储藏过程中更加稳定，从而保证了产品在临床使用过程中获得满意的疗效。
综上所述，本发明丙戊酸钠晶型Ⅲ复溶性好、安全、稳定、可控性强，为临床提供了一种新的制剂选择。
附图说明
图1实施例1制备的晶型的粉末X线衍射的衍射图
图2实施例1制备的晶型的DSC图
图3实施例1制备的晶型的结晶红外光谱图
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
具体实施方式
实施例1 本发明丙戊酸钠晶型Ⅲ的制备
(1)配液：取丙戊酸钠3kg(市售商品)，溶解于4/5处方量水中，搅拌溶解后，加入0.1％(w/v)的活性炭充分搅拌30分钟，使用1μm的钛棒过滤器过滤至澄清，得滤液；加注射用水至处方量丙戊酸钠浓度为112mg/ml，用稀盐酸调pH至7.9。用0.22μm微孔滤膜过滤。灌装于10ml西林瓶中(每瓶装3.5ml)。
(2)冻干过程：系统按注射用丙戊酸钠冻干曲线自动运行(冻结-冻结保持-一次干燥-二次干燥)。冻干机的捕水冷凝器降温至-50℃以下，制品在冻干机干燥箱内后搁板温度快速冷冻至-40℃，恒温3小时，将制品冻结实。系统抽真空至前箱真空度18Pa以下。加热搁板逐渐升温进行一次干燥升温至-20℃，恒温4小时，继续升温至-10℃，恒温6小时，升温至0℃，恒温8小时。二次干燥温升温至35℃，恒温6小时。二次干燥时间结束时冻干机做5分钟真空度差压，差压值小于3Pa后，压塞。向干燥箱内渗透经过滤后的洁净空气，破坏箱内真空度至常压，出箱。
细菌内毒素取本品，依法检查(中国药典2005年版二部附录XI E)。每1mg丙戊酸钠中内毒素的量应小于0.017EU。
取本品在105℃干燥至恒重，减失重量不超过1.02％。
取本品1瓶加水4ml溶解后，混匀，测定，pH值为7.2。
取本品1瓶加注射用水4ml，振摇，溶解时间小于51秒。
本发明丙戊酸钠晶型Ⅲ粉末X线衍射测定：四川大学分析测试中心DX-1000型X-射线衍射仪。
本发明丙戊酸钠晶型ⅢDSC测定：四川师范大学分析测试中心Q100型综合热分析仪室温-300℃测定。
本发明丙戊酸钠晶型Ⅲ红外光谱测定：四川大学分析测试中心 Nicolet6700型智能傅里叶红外光谱仪，KBr压片法测定。
测定结果见图1、图2和图3。
其中，结晶的粉末X线衍射的衍射图中，在衍射角度(2θ)＝5.40°、6.31±0.1°、7.28°、76.86°、18.10°处有特征吸收峰。
差示扫描量吸热峰值分别为：91.73℃±3℃、142.19℃±3℃、237.29℃±3℃。
表1 丙戊酸钠对照品与供试品IR谱数据表
注：*m：中等强度；s：强吸收；w：弱吸收
**as：不对称；s：对称
实施例2 本发明丙戊酸钠晶型Ⅲ的制备
(1)配液：取丙戊酸钠3kg，溶解于4/5处方量水中，搅拌溶解后，加入0.1％(w/v)的活性炭充分搅拌30分钟，使用1μm的钛棒过滤器过滤至澄清，得滤液；加注射用水至处方量丙戊酸钠浓度为133mg/ml，用稀盐酸调pH至7.9。用0.22μm微孔滤膜过滤。灌装于7ml西林瓶中(每瓶装3.0ml)。
(2)冻干过程：系统按注射用丙戊酸钠冻干曲线自动运行(冻结-冻结保持-一次干燥-二次干燥)。冻干机的捕水冷凝器降温至-50℃以下，制品在冻干机干燥箱内后搁板温度快速冷冻至-40℃，恒温3小时，将制品冻结实。系统抽真空至前箱真空度18P a以下。加热搁板逐渐升温进行一次干燥升温至-20℃，恒温4小时，继续升温至-10℃，恒温6小时，升温至0℃，恒温8小时。二次干燥温升温至35℃，恒温6小时。二次干燥时间结束时冻干机做5分钟真空度差压，差压值小于3P a后，压塞。向干燥箱内渗透经过滤后的洁净空气，破坏箱内真空度至常压，出箱。
细菌内毒素 取本品，依法检查(中国药典2005年版二部附录XI E)。每1mg丙戊酸钠中内毒素的量应小于0.017EU。
取本品在105℃干燥至恒重，减失重量不超过0.65％。
取本品1瓶加水4ml溶解后，混匀，测定，pH值为7.4。
取本品1瓶加注射用水4ml，振摇，溶解时间小于49秒。
取本品做X-粉末衍射，衍射角度(2θ)＝5.40°、6.30°、7.28°、76.86°、18.10°处有特征吸收峰。
取本品做差示扫描，其差示扫描量吸热峰值分别为：91.33℃、141.10℃、236.29℃。
实施例3 本发明丙戊酸钠晶型Ⅲ的制备
(1)配液：取丙戊酸钠3kg，溶解于4/5处方量水中，搅拌溶解后，加入0.1％(w/v)的活性炭充分搅拌30分钟，使用1μm的钛棒过滤器过滤至澄清，得滤液；加注射用水至处方量丙戊酸钠浓度为160mg/ml，用稀盐酸调pH至8.0。用0.22μm微孔滤膜过滤。灌装于7ml西林瓶中(每瓶装2.5ml)。
(2)冻干过程：系统按注射用丙戊酸钠冻干曲线自动运行(冻结-冻结保持-一次干燥-二次干燥)。冻干机的捕水冷凝器降温至-50℃以下，制品在冻干机干燥箱内后搁板温度快速冷冻至-40℃，恒温2.5小时，将制品冻结实。系统抽真空至前箱真空度18P a以下。加热搁板逐渐升温进行一次干燥升温至-20℃，恒温4小时，继续升温至-10℃，恒温6小时，升温至0℃，恒温8小时。二次干燥温升温至35℃，恒温6小时。二次干燥时间结束时冻干机做5分钟真空度差压，差压值小于3P a后，压塞。向干燥箱内渗透经过滤后的洁净空气，破坏箱内真空度至常压，出箱。
细菌内毒素 取本品，依法检查(中国药典2005年版二部附录XI E)。每1mg丙戊酸钠中内毒素的量应小于0.017EU。
取本品在105℃干燥至恒重，减失重量不超过0.36％。
取本品1瓶加水4ml溶解后，混匀，测定，pH值为7.5。
取本品1瓶加注射用水4ml，振摇，溶解时间小于50秒。
取本品做X-粉末衍射，衍射角度(2θ)＝5.40°、6.31°、7.28°、76.86°、18.10°处有特征吸收峰。
取本品做差示扫描，其差示扫描量吸热峰值分别为：91.33℃、141.10℃、236.29℃
实施例4 本发明丙戊酸钠晶型Ⅲ的制备
(1)配液：取丙戊酸钠3kg，溶解于4/5处方量水中，搅拌溶解后，加入0.1％(w/v)的活性炭充分搅拌30分钟，使用1μm的钛棒过滤器过滤至澄清，得滤液；加注射用水至处方量丙戊酸钠浓度为196mg/ml，用稀盐酸调pH至8.1。用0.22μm微孔滤膜过滤。灌装于7ml西林瓶中(每瓶装2.0ml)。
(2)冻干过程：系统按注射用丙戊酸钠冻干曲线自动运行(冻结-冻结保持-一次干燥-二次干燥)。冻干机的捕水冷凝器降温至-50℃以下，制品在冻干机干燥箱内后搁板温度快速冷冻至-40℃，恒温2.5小时，将制品冻结实。系统抽真空至前箱真空度18P a以下。加热搁板逐渐升温进行一次干燥升温至-20℃，恒温4小时，继续升温至-10℃，恒温6小时，升温至0℃，恒温8小时。二次干燥温升温至35℃，恒温6小时。二次干燥时间结束时冻干机做5分钟真空度差压，差压值小于3P a后，压塞。向干燥箱内渗透经过滤后的洁净空气，破坏箱内真空度至常压，出箱。
细菌内毒素 取本品，依法检查(中国药典2005年版二部附录XI E)。每1mg丙戊酸钠中内毒素的量应小于0.017EU。
取本品在105℃干燥至恒重，减失重量不超过0.20％。
取本品1瓶加水4ml溶解后，混匀，测定，pH值为7.6。
取本品1瓶加注射用水4ml，振摇，溶解时间小于34秒。
取本品做X-粉末衍射，衍射角度(2θ)＝5.40°、6.36°、7.28°、76.86°、18.10°处有特征吸收峰。
取本品做差示扫描，其差示扫描量吸热峰值分别为：91.73℃、143.15℃、239.09℃。
实施例5 本发明丙戊酸钠晶型Ⅲ的制备
(1)配液：取丙戊酸钠3kg，溶解于4/5处方量水中，搅拌溶解后，加入0.1％(w/v)的活性炭充分搅拌30分钟，使用1μm的钛棒过滤器过滤至澄清，得滤液；加注射用水至处方量丙戊酸钠浓度为200mg/ml，用稀盐酸调pH至8.1。用0.22μm微孔滤膜过滤。灌装于7ml西林瓶中(每瓶装2.0ml)。
(2)冻干过程：系统按注射用丙戊酸钠冻干曲线自动运行(冻结-冻结保持-一次干燥-二次干燥)。冻干机的捕水冷凝器降温至-50℃以下，制品在冻干机干燥箱内后搁板温度快速冷冻至-40℃，恒温2.5小时，将制品冻结实。系统抽真空至前箱真空度18P a以下。加热搁板逐渐升温进行一次干燥升温至-20℃，恒温4小时，继续升温至-10℃，恒温6小时，升温至0℃，恒温8小时。二次干燥温升温至35℃，恒温6小时。二次干燥时间结束时冻干机做5分钟真空度差压，差压值小于3P a后，压塞。向干燥箱内渗透经过滤后的洁净空气，破坏箱内真空度至常压，出箱。
细菌内毒素取本品，依法检查(中国药典2005年版二部附录XI E)。每1mg丙戊酸钠中内毒素的量应小于0.017EU。
取本品在105℃干燥至恒重，减失重量不超过0.18％。
取本品1瓶加水4ml溶解后，混匀，测定，pH值为8.0。
取本品1瓶加注射用水4ml，振摇，溶解时间小于40秒。
取本品做X-粉末衍射，衍射角度(2θ)＝5.40°、6.29°、7.28°、76.86°、18.10°处有特征吸收峰。
取本品做差示扫描，其差示扫描量吸热峰值分别为：93.07℃、143.18℃、237.29℃。
实施例6 本发明丙戊酸钠晶型Ⅲ的制备
(1)配液：取丙戊酸钠3kg，溶解于4/5处方量水中，搅拌溶解后，加入0.1％(w/v)的活性炭充分搅拌30分钟，使用1μm的钛棒过滤器过滤至澄清，得滤液；加注射用水至处方量丙戊酸钠浓度为224mg/ml，用稀盐酸调pH至8.0。用0.22μm微孔滤膜过滤。灌装于7ml西林瓶中(每瓶装2.0ml)。
(2)冻干过程：系统按注射用丙戊酸钠冻干曲线自动运行(冻结-冻结保 持-一次干燥-二次干燥)。冻干机的捕水冷凝器降温至-50℃以下，制品在冻干机干燥箱内后搁板温度快速冷冻至-40℃，恒温2.5小时，将制品冻结实。系统抽真空至前箱真空度18P a以下。加热搁板逐渐升温进行一次干燥升温至-20℃，恒温4小时，继续升温至-10℃，恒温6小时，升温至0℃，恒温8小时。二次干燥温升温至35℃，恒温6小时。二次干燥时间结束时冻干机做5分钟真空度差压，差压值小于3P a后，压塞。向干燥箱内渗透经过滤后的洁净空气，破坏箱内真空度至常压，出箱。
细菌内毒素 取本品，依法检查(中国药典2005年版二部附录XI E)。每1mg丙戊酸钠中内毒素的量应小于0.017EU。
取本品在105℃干燥至恒重，减失重量不超过0.21％。
取本品1瓶加水4ml溶解后，混匀，测定，pH值为7.9。
取本品1瓶加注射用水4ml，振摇，溶解时间小于46秒。
取本品做X-粉末衍射，衍射角度(2θ)＝5.40°、6.37°、7.28°、76.86°、18.10°处有特征吸收峰。
取本品做差示扫描，其差示扫描量吸热峰值分别为：92.53℃、142.19℃、236.54℃。
实施例7 本发明丙戊酸钠晶型Ⅲ的制备
(1)配液：取丙戊酸钠3kg，溶解于4/5处方量水中，搅拌溶解后，加入0.1％(w/v)的活性炭充分搅拌30分钟，使用1μm的钛棒过滤器过滤至澄清，得滤液；加注射用水至处方量丙戊酸钠浓度为300mg/ml，用稀盐酸调pH至7.9。用0.22μm微孔滤膜过滤。灌装于7ml西林瓶中(每瓶装1.5ml)。
(2)冻干过程：系统按注射用丙戊酸钠冻干曲线自动运行(冻结-冻结保持-一次干燥-二次干燥)。冻干机的捕水冷凝器降温至-50℃以下，制品在冻干机干燥箱内后搁板温度快速冷冻至-40℃，恒温2.5小时，将制品冻结实。系统抽真空至前箱真空度18P a以下。加热搁板逐渐升温进行一次干燥升温至-20℃，恒温4小时，继续升温至-10℃，恒温6小时，升温至0℃，恒温10小时。二次干燥温升温至35℃，恒温5小时。二次干燥时间结束时冻干机做5分钟真空度差压，差压值小于3P a后，压塞。向干燥箱内渗透经过滤后的洁净空气，破坏箱内真空度至常压，出箱。
细菌内毒素 取本品，依法检查(中国药典2005年版二部附录XI E)。每1mg丙戊酸钠中内毒素的量应小于0.017EU。
取本品在105℃干燥至恒重，减失重量不超过0.36％。
取本品1瓶加水4ml溶解后，混匀，测定，pH值为7.8。
取本品1瓶加注射用水4ml，振摇，溶解时间小于48秒。
取本品做X-粉末衍射，衍射角度(2θ)＝5.40°、6.38°、7.28°、76.86°、18.10°处有特征吸收峰。
取本品做差示扫描，其差示扫描量吸热峰值分别为：89.38℃、144.08℃、237.29℃。
实施例8 本发明丙戊酸钠晶型Ⅲ冻干工艺的筛选
1、预冻前丙戊酸钠浓度范围选择试验
称取处方量丙戊酸钠，溶于4/5处方量水中，搅拌溶解后，加入0.1％(w/v)的活性炭充分搅拌，过滤，得滤液；加注射用水至处方量浓度为66.7mg/ml-400mg/ml，用稀盐酸调pH至7.8～8.3，用0.22μm微孔滤膜过滤，灌装于20ml或10ml或7ml或3ml玻瓶中(每瓶含有丙戊酸钠晶型Ⅲ约400mg)，半压塞，在预冻阶段冻干机干燥箱内后搁板温度快速冷冻至-40℃，恒温2～4小时。系统抽真空至前箱真空度18P a以下。加热搁板逐渐升温至-20℃，恒温2～4小时，继续升温至-10℃，恒温4～6小时，继续升温至0℃，恒温6～8小时。继续升温至35℃，恒温4～6小时，制得冻干制剂。丙戊酸钠溶液配制及冻干成品主要指标见表2(见说明书第13页)。
由表2可知，1号、2号处方成品外观形状良好，但干燥失重值偏高，内毒素含量相对于3号～10号处方成品内毒素含量明显偏高，且最高限值相差近20倍。10号处方成品干燥失重不合格，内毒素含量与3号～9号处方成品基本相当，外观性状不好，块状物过于致密不及其它处方成品疏松.，澄清度与颜色检查浅于2号黄色标准液，复溶性大于60秒。3号～9号处方按确定的工艺所制得冻干制剂，外观性状良好，特别是内毒素含量非常低，每1mg丙戊酸钠中内毒素的量小于0.017EU；且在105℃干燥至恒重，减失重量远远低于2.0％；本品加注射用水4ml，振摇，溶解时间小于60秒。
可见预冻前丙戊酸钠溶液的浓度为112mg/ml-300mg/ml，即可制备得到合格的冻干成品，而且能耗也比较低。当预冻前丙戊酸钠溶液的浓度为133mg/ml～224mg/ml时，不仅能制备得到外观性状良好的合格的冻干产品，而且能耗更低。在能得到合格冻干成品的各预冻前溶液浓度中，除浓度100mg/ml溶液选择20ml西林瓶灌装以外，其余浓度溶液均选择7ml西林瓶灌装。但7ml西林瓶瓶底单位面积仅相当于20ml西林瓶瓶底单位面积的72％。制药企业的冻干机的主要规格指标是摆放药品的面积大小(如20M2、40M2等)，显然使用同一型号的冻干机生产冻干制剂时，所用的西林瓶横截面大小决定了该品种的生产批量；西林瓶横截面大，生产批量就小，每一瓶制剂的平均能耗就高；反之亦然。同为生产一批次相同数量的产品，20ml西林瓶装产品所占冻干箱空间就要比7ml装冻干产品所占冻干箱空间多出28％。可见使用7ml西林瓶来生产本品的单位能耗要显著低于使用20ml两林瓶生产时的单位能耗。因此本发明在实际生产过程中能显著节能降耗。
因此，从最终冻干产品质量指标和能耗综合考虑，预冻前将丙戊酸钠溶液的浓度控制在133mg/ml～224mg/ml。
2、活性炭用量的筛选
本品为冻干制剂，为确保成品符合质量标准规定，改善成品性状，考虑加入适量活性炭除去药液中可能存在的热源，同时能有效脱色。
实验方法：取丙戊酸钠200g，溶于1000ml水中，均分为5份，各按体积加入0.025％、0.05％、0.1％、0.15％、0.2％活性炭，充分搅拌30分钟，滤过，以滤液冻干后的成品颜色、含测结果为考察指标，筛选活性炭的用量。
表3 活性炭用量筛选
由试验结果可知：活性炭用量在0.1％以下时含量几乎不变，用量在0.05％以上时能使成品颜色得到改善，有利于提高产品质量，根据情况选择活性炭的用量为0.1％(w/v)。
3、本发明丙戊酸钠冻干制剂酸度范围的确定
根据确定的处方，用适量稀盐酸调节其pH值为6.72、7.23、7.65、8.16、8.54。冷冻干燥后，考察其性状、酸度和主药含量的变化，结果见表。
实验方法：丙戊酸钠200g，溶于1000ml水中，均分为5份，用适量稀盐酸调节其pH值为6.72、7.23、7.60、7.70、8.16、8.54。按确定的工艺条件冷冻干燥。
表4 酸度范围的确定
结果表明：本品灌装前药液pH值在7.70～8.5之间时，溶液澄清无色，成品酸度在7.9～8.5之间。故可确定本品分装前的酸度范围为7.70～8.5，为更好的控制产品质量，将分装前药液的pH值范围定为：7.8～8.3。
根据本筛选试验，确定本发明冻干粉针的制备方法包括如下步骤：
a、配液：称取处方量丙戊酸钠，溶于4/5处方量水中，搅拌溶解后，加入0.1％(w/v)的活性炭充分搅拌，过滤，得滤液；加注射用水至处方量浓度为196mg/ml-224mg/ml，用稀盐酸调pH至7.8～8.3。用0.22μm微孔滤膜过滤。灌装于7ml西林瓶中(每瓶装2.0ml)
b、冷冻干燥：冻干机的捕水冷凝器降温至-50℃以下，制品在冻干机干燥箱内后搁板温度快速冷冻至-40℃，恒温2～4小时。系统抽真空至前箱真 空度18P a以下。加热搁板逐渐升温至-20℃，恒温2～4小时，继续升温至-10℃，恒温4～6小时，继续升温至0℃，恒温6～8小时。继续升温至35℃，恒温4～6小时。
上述方法制备的注射用丙戊酸钠冻干制剂。其中，每1mg丙戊酸钠中内毒素的量小于0.017EU，并且，冻干前溶液浓度在200mg/ml，也就是灌装体积为2ml时，冻干过程中消耗的能量最少。本发明制备方法通过控制丙戊酸钠溶液的浓度，减少了溶剂注射用水的使用量，并通过适量的药用活性炭吸附，结合冻干工艺过程控制，保证所制备生产的每一批次注射用丙戊酸钠中内毒素量小于0.017EU，保证了制剂的安全性和稳定性；并且，该方法制得的丙戊酸钠产品中含水量不超过2.0％，该极限含水量为市售品的67％，同时也保证了产品在运输、储藏过程中的稳定性。
与目前市售的丙戊酸钠注射剂相比，对比如下：
由上可知，本发明丙戊酸钠晶型Ⅲ，加注射用水4ml，振摇，溶解时间小于60秒，表明该丙戊酸钠晶型Ⅲ在水中能迅速溶解，制成的冻干粉针复溶性良好，其良好的复溶性保证了本发明制备的注射用丙戊酸钠在临床用药时的疗效和很好的安全性，也显著的降低了注射时的疼痛，提高了病人治疗期间的依从性，使治疗获得很好的临床效果，同时，采用本发明方法可以明显降低产品中的水和内毒素的含量，使得产品更加安全、稳定，为临床提供了一种新的制剂选择。
Claims (10)
1.一种丙戊酸钠晶型III，其特征在于：该结晶的粉末X线衍射的衍射图如图1所示。
2.根据权利要求1所述的丙戊酸钠晶型III，其特征在于：所述结晶的粉末X线衍射的衍射图中，在衍射角度2θ＝5.40°、6.31±0.1°、7.28°、18.10°处有特征吸收峰。
3.根据权利要求1或2所述的丙戊酸钠晶型III，其特征在于：其差示扫描量热吸热峰分别在91.73℃±3℃、142.19℃±3℃、237.29℃±3℃。
4.制备权利要求1-3任意一项所述的丙戊酸钠晶型III的方法，它包括如下步骤：
a、取丙戊酸钠粗品，溶于水中，溶解后，加入0.1％w/v的活性炭充分搅拌，过滤去除活性炭后，加注射用水制成112mg/ml～300mg/ml丙戊酸钠溶液，用稀盐酸调pH至7.8～8.3，用0.22μm微孔滤膜过滤，灌装；
b、快速冷冻至-40℃，恒温2～4小时，系统抽真空至真空度18Pa以下，加热搁板逐渐升温至-20℃，恒温2～4小时；升温至-10℃，恒温4～6小时；升温至0℃，恒温6～8小时；升温至35℃，恒温4～6小时，即得丙戊酸钠晶型III。
5.根据权利要求4所述的丙戊酸钠晶型III的制备方法，其特征在于：b步骤的具体操作如下：
快速冷冻至-40℃，恒温3小时后，系统抽真空至真空度18Pa以下，加热搁板逐渐升温至-20℃，恒温4小时；升温至-10℃，恒温6小时；升温至0℃，恒温8小时；升温至35℃，恒温6小时，即得丙戊酸钠晶型III。
6.根据权利要求4或5所述的丙戊酸钠晶型III的制备方法，其特征在于：a步骤所述的丙戊酸钠溶液的浓度为：133mg/ml～224mg/ml。
7.根据权利要求6所述的丙戊酸钠晶型III的制备方法，其特征在于：a步骤所述的丙戊酸钠溶液的浓度为：200mg/ml。
8.一种药物组合物，其特征在于：它含有权利要求1-3任意一项所述的丙戊酸钠晶型III。
9.根据权利要求8所述的药物组合物，其特征在于：所述药物组合物为口服制剂、注射制剂。
10.根据权利要求9所述的药物组合物，其特征在于：所述的注射制剂是冻干粉针剂。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN 201110038689 CN102079699B (zh) | 2010-02-11 | 2011-02-11 | 丙戊酸钠的新晶型及其制备方法和用途 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201019087032.9 | 2010-02-11 | ||
| CN201019087032 | 2010-02-11 | ||
| CN 201110038689 CN102079699B (zh) | 2010-02-11 | 2011-02-11 | 丙戊酸钠的新晶型及其制备方法和用途 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN102079699A CN102079699A (zh) | 2011-06-01 |
| CN102079699B true CN102079699B (zh) | 2013-09-04 |
Family
ID=44085924
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN 201110038689 Active CN102079699B (zh) | 2010-02-11 | 2011-02-11 | 丙戊酸钠的新晶型及其制备方法和用途 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN102079699B (zh) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102531878B (zh) * | 2011-02-25 | 2014-08-20 | 四川科瑞德凯华制药有限公司 | 丙戊酸钠化合物及其制备方法和用途 |
| CN105017007B (zh) * | 2014-04-16 | 2019-04-16 | 四川科瑞德制药股份有限公司 | 一种丙戊酸钠化合物 |
| CN105380935B (zh) * | 2014-09-03 | 2018-04-03 | 长春海悦药业股份有限公司 | 一种丙戊酸钠药物组合物 |
| CN105640873A (zh) * | 2014-12-05 | 2016-06-08 | 四川科瑞德制药有限公司 | 一种丙戊酸钠注射液及其制备方法和用途 |
-
2011
- 2011-02-11 CN CN 201110038689 patent/CN102079699B/zh active Active
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| GjorgiPetrusevski et al..Solid-state forms of sodium valproate |
| Solid-state forms of sodium valproate, active component of the anticonvulsant drug epilim.;Gjorgi Petrusevski,et al.;《Chem Med Chem 》;2008;第3卷(第9期);1377-1386 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN102079699A (zh) | 2011-06-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN102079699B (zh) | 丙戊酸钠的新晶型及其制备方法和用途 | |
| CN102327238A (zh) | 一种注射用左卡尼汀组合物及其制备方法 | |
| CN103304471B (zh) | 一种甲磺酸罗哌卡因化合物、其制备方法及其药物组合物 | |
| CN104109124A (zh) | 卡博替尼·0.5苹果酸盐的晶体 | |
| CN104434819B (zh) | 注射用乙酰谷酰胺粉针剂药物组合物和制法 | |
| CN102603510B (zh) | 丙戊酸钠的晶型及其制备方法和用途 | |
| CN102796078B (zh) | 一种泮托拉唑化合物、制备方法及其药物制剂 | |
| CN102367229B (zh) | 一种二乙酰氨乙酸乙二胺化合物及其药物组合物 | |
| CN103214382B (zh) | 一种盐酸甲氯芬酯化合物及其药物组合物 | |
| CN110054606B (zh) | 一种二氢杨梅素-盐酸黄连素药物共晶及制备方法 | |
| CN104721154B (zh) | 注射用谷氨酸诺氟沙星冷冻干燥粉针剂药物组合物 | |
| CN104086531B (zh) | 一种埃索美拉唑钠化合物及其药物组合物 | |
| CN102846561A (zh) | 一种供注射用的奥扎格雷钠药物组合物 | |
| CN102258507A (zh) | 含有布洛芬的药物组合物及其制备方法和应用 | |
| CN100509787C (zh) | 吡硫醇的新的药学上可接受的盐及其制备方法 | |
| CN106924195B (zh) | 一种注射用紫杉醇脂质体组合物的冻干工艺 | |
| CN103059000A (zh) | 一种新型奥美拉唑钠化合物及其药物组合物 | |
| CN104109128A (zh) | 卡博替尼苹果酸盐及其制备方法 | |
| CN109125287A (zh) | 一种普瑞巴林片剂及其制备方法 | |
| CN103505408A (zh) | 一种奥拉西坦葡萄糖/氯化钠注射液的制备方法 | |
| CN101121696B (zh) | 吡硫醇的金属盐及其水合物 | |
| CN106336364A (zh) | 十四烷基硫酸钠晶型及其制备方法、应用和含其的药物组合物 | |
| CN102424688B (zh) | 甲磺酸左旋尤利沙星晶体及其制备方法和用途 | |
| CN107397722B (zh) | 注射用(s)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺冻干粉及其制备方法 | |
| CN104510708B (zh) | 一种米铂冻干制剂及其制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| ASS | Succession or assignment of patent right |
Owner name: KERUIDE PHARMACEUTICAL CO., LTD., SICHUAN Free format text: FORMER OWNER: CHENGDU CREDIT PHARMACEUTICAL INVESTMENT CO., LTD. Effective date: 20130808 |
|
| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| COR | Change of bibliographic data |
Free format text: CORRECT: ADDRESS; FROM: 610041 CHENGDU, SICHUAN PROVINCE TO: 646104 LUZHOU, SICHUAN PROVINCE |
|
| TA01 | Transfer of patent application right |
Effective date of registration: 20130808 Address after: 646104 Industrial Park, Fu Zhen Town, Luzhou, Sichuan, Luxian County Applicant after: Keruide Pharmaceutical Co., Ltd., Sichuan Address before: 4, building 2, building 8, 610041, hi tech Road, hi tech Zone, Sichuan, Chengdu Applicant before: Chengdu Credit Pharmaceutical Investment Co., Ltd. |
|
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| EE01 | Entry into force of recordation of patent licensing contract |
Application publication date: 20110601 Assignee: Chengdu Nuodikang Biological Pharmaceutical Co., Ltd. Assignor: Keruide Pharmaceutical Co., Ltd., Sichuan Contract record no.: 2014510000018 Denomination of invention: New crystal form for sodium valproate and preparation method and usage thereof Granted publication date: 20130904 License type: Exclusive License Record date: 20140324 |
|
| LICC | Enforcement, change and cancellation of record of contracts on the licence for exploitation of a patent or utility model | ||
| EC01 | Cancellation of recordation of patent licensing contract |
Assignee: Chengdu Nuodikang Biological Pharmaceutical Co., Ltd. Assignor: Keruide Pharmaceutical Co., Ltd., Sichuan Contract record no.: 2014510000018 Date of cancellation: 20151218 |
|
| LICC | Enforcement, change and cancellation of record of contracts on the licence for exploitation of a patent or utility model | ||
| C56 | Change in the name or address of the patentee | ||
| CP03 | Change of name, title or address |
Address after: 646000 national high tech Zone, Sichuan, Luzhou Province Pharmaceutical Industrial Park Patentee after: Sichuan Keruide pharmaceutical Limited by Share Ltd Address before: 646104 Industrial Park, Fu Zhen Town, Luzhou, Sichuan, Luxian County Patentee before: Keruide Pharmaceutical Co., Ltd., Sichuan |
|
| DD01 | Delivery of document by public notice | ||
| DD01 | Delivery of document by public notice |
Addressee: Wu Shuying Document name: Decision of the request for invalidation |