CN105380935B - 一种丙戊酸钠药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域,本发明提供了一种含有丙戊酸钠的药物组合物，该药物组合物包含丙戊酸钠、二甲基乙酰胺、丙二醇、三羟基氨基甲烷、抗氧化剂。本发明提供一种含有丙戊酸钠注射剂的新的药物组合物及其制剂的制备方法；本发明所述的药物组合物适合于大生产；本发明所述的药物组合物的稳定性好。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及含有丙戊酸钠的药物组合物及其制剂。
背景技术
丙戊酸钠是一种一线广谱抗癫痫药。化学结构式如下：
丙戊酸钠化学名为2-丙基戊酸钠，分子式：C8H15NaO2，分子量为166.2，为白色无臭结晶状可溶于水的粉末，是一种较好的抗癫痫药物，适用于各种癫痫(小发作、病灶性癫痫、精神运动性发作和混合发作)以及癫痫造成的性格行为障碍的预防和治疗，可制备成口服制剂和注射制剂。目前口服制剂规格有片剂：100mg、200mg，糖浆剂：5ml：200mg、500mg。丙戊酸钠可静脉滴注给药，单独治疗或者辅助治疗单独发作的复杂部分性癫痫或者伴发其他类型癫痫的复杂部分性发作，还适用于单独治疗或者辅助治疗单纯或复杂性癫痫失神发作，以及辅助治疗包括癫痫失神发作在内的多种类型癫痫发作(韩容等，丙戊酸钠注射液，《临床药物治疗杂志》，2006年4卷3期)。上市销售的注射用丙戊酸钠为冷冻干燥产品，其存在以下缺陷和不足：①药物冻干成型不好，外观松散、不均一；②药物复溶性不好，即注射前用注射用溶剂溶解慢、溶解不完全；这样的缺点会给临床用药带来以下危害：未溶颗粒栓塞血管；未溶颗粒刺激血管导致静脉炎；注射性疼痛等等。
发明内容
基于上述原因，申请人针对丙戊酸钠注射液中杂质A（正戊酸）、总杂质、丙戊酸钠含量为基础，进行多次创造性的研究，得到一种新的药物组合物，该药物组合物制备的制剂中杂质A含量小；稳定性研究表明，本发明药物组合物制剂杂质A含量、总杂含量以及丙戊酸钠含量变化小。
本发明提供了一种含有丙戊酸钠的组合物，该组合物包含丙戊酸钠、二甲基乙酰胺、丙二醇、三羟基氨基甲烷。
本发明提供了有上述含有丙戊酸钠的组合物制成的注射液。
本发明还提供了制备上述含有丙戊酸钠的组合物制成的制剂的方法。
本发明通过下述技术方案实现的。
一种含有丙戊酸钠的药物组合物，该药物组合物包含丙戊酸钠、二甲基乙酰胺、丙二醇、三羟基氨基甲烷、抗氧化剂。
所述的二甲基乙酰胺与丙戊酸钠的重量比为(1.4-1.8):1。
所述的二甲基乙酰胺与丙戊酸钠的重量比优选(1.6-1.7):1。
所述的丙二醇与丙戊酸钠的重量比为(0.45-0.65):1。
所述的丙二醇与丙戊酸钠的重量比优选(0.50-0.55):1。
所述的抗氧化剂选自乙二胺四乙酸二钠、亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠中的一种或几种。
所述抗氧化剂为乙二胺四乙酸二钠、亚硫酸钠的组合物。
所述抗氧化剂由重量比为(1-3):50的乙二胺四乙酸二钠与亚硫酸钠组成。
一种含有丙戊酸钠的药物组合物制备成注射液。
一种制备含有丙戊酸钠的药物组合物的药物制剂的方法，包括以下步骤：
将丙戊酸钠、抗氧化剂溶于二甲基乙酰胺中，加丙二醇，用三羟基氨基甲烷调节pH值至8.3-8.5，用活性炭0.05%处理，过滤，加注射用水至1000ml，灌封，100℃流通灭菌30分钟即得。
本发明与现有技术相比具有以下优点和积极效果：
1、本发明提供一种新的含有丙戊酸钠的组合物；
2、本发明所述的药物组合物适合于大生产；
3、本发明所述的药物组合物的稳定性好。
具体实施方式
以下通过具体实施方式的描述对本发明作进一步说明，但这并非是对本发明的限制，本领域技术人员根据本发明的基本思想，可以做出各种修改或改进，但是只要不脱离本发明的基本思想，均在本发明的范围之内。
实施例
、溶剂筛选试验Ⅰ
试验药物：
试验1组：丙戊酸钠115mg，亚硫酸钠5mg，二甲基乙酰胺甘氨酸187mg。
试验2组：丙戊酸钠115mg，亚硫酸钠5mg，丙二醇62mg。
试验3组：丙戊酸钠115mg，亚硫酸钠5mg，二甲基乙酰胺甘氨酸187mg，丙二醇62mg。
试验4组：丙戊酸钠115mg，亚硫酸钠5mg。
试验1组制备方法：将丙戊酸钠115mg与亚硫酸钠5mg溶于187mg二甲基乙酰胺中，用氢氧化钠调节pH值至8.5，加注射用水至全量，常法制成注射剂，100℃流通灭菌30分钟即得。
试验2组制备方法：将丙戊酸钠115mg与亚硫酸钠5mg溶于丙二醇62mg，用氢氧化钠调节pH值至8.5，加注射用水至全量，常法制成注射剂，100℃流通灭菌30分钟即得。
试验3组制备方法：将丙戊酸钠115mg与亚硫酸钠5mg溶于187mg二甲基乙酰胺中，加丙二醇62mg，用氢氧化钠调节pH值至8.5，加注射用水至全量，常法制成注射剂，100℃流通灭菌30分钟即得。
试验4组制备方法：将丙戊酸钠115mg与亚硫酸钠5mg溶于200mg水中，用氢氧化钠调节pH值至8.5，加注射用水至全量，常法制成注射剂，100℃流通灭菌30分钟即得。
【有关物质】取本品1瓶，置分液漏斗中，加水5ml，加稀硫酸5ml，振摇使溶解，用二氯甲烷提取3次，每次20ml，合并二氯甲烷液，置100ml量瓶中，用二氯甲烷稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；精密量取1ml，置100ml量瓶中，用二氯甲烷稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液；取2-苯乙醇20mg，置10ml量瓶中，加二氯甲烷溶解并稀释至刻度，摇匀，取1ml，置25ml量瓶中，加供试品溶液1ml，用二氯甲烷稀释至刻度，摇匀，作为系统适用性试验溶液。照气相色谱法（中国药典2010年版二部附录Ⅴ E）试验，以聚乙二醇（PEG-20M）为固定液的毛细管色谱柱；起始温度为130℃，维持20分钟，再以每分钟5℃的速率升温至200℃，维持15分钟；进样口温度为220℃；检测器温度为220℃。取系统适用性试验溶液1μl，注入气相色谱仪，记录色谱图，2-苯乙醇峰与丙戊酸峰的分离度应大于3.0。取对照溶液1μl，注入气相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为满量程的20%；再精密量取供试品溶液和对照溶液各1μl，分别注入气相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的3倍。供试品溶液的色谱图中如有杂质峰，单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积的0.15倍（0.15%），各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积的0.5倍（0.5%）。
本发明所述的杂质A的化学名称为正戊酸，分子式为C5H10O2 ，在色谱系统条件下的相对保留时间为0.7。
【含量测定】照高效液相色谱法（中国药典2010年版二部附录ⅤD）测定。
色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈-0.05mol/L磷酸二氢钠溶液（用稀磷酸调节pH值至3.0）（50:50）为流动相；检测波长为210nm。理论板数按丙戊酸峰计算不低于3000。精密量取对照品溶液10μl，连续进样6次。
测定法精密量取本品适量，用流动相定量稀释制成每1ml中约含丙戊酸1mg的溶液，精密量取10μl，注入液相色谱仪，记录色谱图。另取丙戊酸钠对照品，同法测定。按外标法以峰面积计算供试品中丙戊酸（C8H16O2）的含量。
试验方法取样品，于40℃温度下放置10天，于第10天分别取样，检测有关物质及含量，结果见表1；取样品，置于照度为4500lx±500lx的强光下放置10天，于第10天分别取样，检测有关物质及含量，结果见表2。
表1 40℃温度下不同制剂杂质含量比较
表2强光条件下不同制剂杂质含量比较
试验小结：上述试验表明，以二甲基乙酰胺甘氨酸、丙二醇、二甲基乙酰胺甘氨酸和丙二醇为辅料的药物组合物，其各杂质含量以及总杂质符合质量标准要求，申请人为了获得质量更加优秀的产品质量，进行进一步的研究。
、溶剂筛选试验Ⅱ
取样品，取试验1组、试验2组、试验3组制剂，在60℃±1℃条件下放置10天，于第10天取样检测，检测结果见表3。
表3 60℃温度下不同制剂杂质含量比较
试验结论：通过60℃高温试验，试验1组、试验2组的制剂已经不符合质量标准的要求，而试验3组符合质量标准的要求，因此申请人选择二甲基乙酰胺甘氨酸和丙二醇为丙戊酸钠药物组合物成分。
、抗氧化剂选择试验
试验1组：丙戊酸钠115mg，亚硫酸钠5mg，二甲基乙酰胺甘氨酸187mg，丙二醇62mg。
试验2组：丙戊酸钠115mg，焦亚硫酸钠5mg，二甲基乙酰胺甘氨酸187mg，丙二醇62mg。
试验3组：丙戊酸钠115mg，乙二胺四乙酸二钠5mg，二甲基乙酰胺甘氨酸187mg，丙二醇62mg。
试验4组：丙戊酸钠115mg，乙二胺四乙酸二钠0.1mg，亚硫酸钠5mg，二甲基乙酰胺甘氨酸187mg，丙二醇62mg。
试验5组：丙戊酸钠115mg，乙二胺四乙酸二钠0.3mg，亚硫酸钠5mg，二甲基乙酰胺甘氨酸187mg，丙二醇62mg。
试验6组：丙戊酸钠115mg，乙二胺四乙酸二钠0.5mg，亚硫酸钠5mg，二甲基乙酰胺甘氨酸187mg，丙二醇62mg。
试验1组制备方法：将丙戊酸钠115mg与亚硫酸钠5mg溶于187mg二甲基乙酰胺中，加丙二醇62mg，用氢氧化钠调节pH值至8.5，加注射用水至全量，常法制成注射剂，100℃流通灭菌30分钟即得。
试验2组制备方法：将丙戊酸钠115mg与焦亚硫酸钠5mg溶于187mg二甲基乙酰胺中，加丙二醇62mg，用氢氧化钠调节pH值至8.5，加注射用水至全量，常法制成注射剂，100℃流通灭菌30分钟即得。
试验3组制备方法：将丙戊酸钠115mg与乙二胺四乙酸二钠5mg溶于187mg二甲基乙酰胺中，加丙二醇62mg，用氢氧化钠调节pH值至8.5，加注射用水至全量，常法制成注射剂，100℃流通灭菌30分钟即得。
试验4组制备方法：将丙戊酸钠115mg与乙二胺四乙酸二钠0.1mg，亚硫酸钠5mg溶于187mg二甲基乙酰胺中，加丙二醇62mg，用氢氧化钠调节pH值至8.5，加注射用水至全量，常法制成注射剂，100℃流通灭菌30分钟即得。
试验5组制备方法：将丙戊酸钠115mg与乙二胺四乙酸二钠0.3mg，亚硫酸钠5mg溶于187mg二甲基乙酰胺中，加丙二醇62mg，用氢氧化钠调节pH值至8.5，加注射用水至全量，常法制成注射剂，100℃流通灭菌30分钟即得。
试验6组制备方法：将丙戊酸钠115mg与乙二胺四乙酸二钠0.5mg，亚硫酸钠5mg溶于187mg二甲基乙酰胺中，加丙二醇62mg，用氢氧化钠调节pH值至8.5，加注射用水至全量，常法制成注射剂，100℃流通灭菌30分钟即得。
试验方法：低温循环试验：取上述不同试验组制剂，1～10℃放置2天，再于40℃放置两天为1次循环，循环三次，检测。试验结果见表4。
表4低温循环试验检测结果比较
试验结论：上述试验表明，当抗氧化剂为亚硫酸钠或乙二胺四乙酸二钠与亚硫酸钠的混合物时所制得的丙戊酸钠注射液中有关物质以及总杂质含量均符合质量标准要求；但单独使用亚硫酸钠，不溶性微粒不符合质量标准要求（2010版药典二部附ⅨC第二法显微计数法）；但乙二胺四乙酸二钠与亚硫酸钠的重量比为高于3:50时，pH值不符合质量标准要求，因此申请人选择药物组合物中的抗氧化剂为重量比为(1-3):50的乙二胺四乙酸二钠与亚硫酸钠。
制备实施例
实施例1
将丙戊酸钠115g与乙二胺四乙酸二钠0.1g、亚硫酸钠5g溶于161g二甲基乙酰胺中，加丙二醇52g，用三羟基氨基甲烷调节pH值至8.3，用活性炭0.05%处理，过滤，加注射用水至1000ml，灌封，100℃流通灭菌30分钟即得。
实施例2
将丙戊酸钠115g与亚硫酸钠5g溶于167g二甲基乙酰胺中，加丙二醇62g，用三羟基氨基甲烷调节pH值至8.4，用活性炭0.05%处理，过滤，加注射用水至1000ml，灌封，100℃流通灭菌30分钟即得。
实施例3
将丙戊酸钠115g与乙二胺四乙酸二钠0.25g、亚硫酸钠5g溶于173g二甲基乙酰胺中，加丙二醇70g，用三羟基氨基甲烷调节pH值至8.5，用活性炭0.05%处理，过滤，加注射用水至1000ml，灌封，100℃流通灭菌30分钟即得。
实施例4
将丙戊酸钠115g与乙二胺四乙酸二钠0.3g、亚硫酸钠5g溶于178g二甲基乙酰胺中，加丙二醇69g，用三羟基氨基甲烷调节pH值至8.3，用活性炭0.05%处理，过滤，加注射用水至1000ml，灌封，100℃流通灭菌30分钟即得。
实施例5
将丙戊酸钠115g与乙二胺四乙酸二钠0.18g、亚硫酸钠5g溶于184g二甲基乙酰胺中，加丙二醇75g，用三羟基氨基甲烷调节pH值至8.5，用活性炭0.05%处理，过滤，加注射用水至1000ml，灌封，100℃流通灭菌30分钟即得。
实施例6
将丙戊酸钠115g与乙二胺四乙酸二钠0.21g、亚硫酸钠5g溶于190g二甲基乙酰胺中，加丙二醇73g，用三羟基氨基甲烷调节pH值至8.4，用活性炭0.05%处理，过滤，加注射用水至1000ml，灌封，100℃流通灭菌30分钟即得。
实施例7
将丙戊酸钠115g与乙二胺四乙酸二钠0.27g、亚硫酸钠5g溶于196g二甲基乙酰胺中，加丙二醇58g，用三羟基氨基甲烷调节pH值至9.0，用活性炭0.05%处理，过滤，加注射用水至1000ml，灌封，100℃流通灭菌30分钟即得。
实施例8
将丙戊酸钠115g与乙二胺四乙酸二钠0.13g、亚硫酸钠5g溶于187g二甲基乙酰胺中，加丙二醇65g，用三羟基氨基甲烷调节pH值至8.8，用活性炭0.05%处理，过滤，加注射用水至1000ml，灌封，100℃流通灭菌30分钟即得。
实施例9
将丙戊酸钠115g与乙二胺四乙酸二钠0.1g、亚硫酸钠5g溶于187g二甲基乙酰胺中，加丙二醇62g，用三羟基氨基甲烷调节pH值至8.7，用活性炭0.05%处理，过滤，加注射用水至1000ml，灌封，100℃流通灭菌30分钟即得。
实施例10
将丙戊酸钠115g与乙二胺四乙酸二钠0.3g、亚硫酸钠5g溶于207g二甲基乙酰胺中，加丙二醇75g，用三羟基氨基甲烷调节pH值至8.9，用活性炭0.05%处理，过滤，加注射用水至1000ml，灌封，100℃流通灭菌30分钟即得。
Claims (4)
1.一种含有丙戊酸钠的药物组合物，其特征在于，该药物组合物包含丙戊酸钠、二甲基乙酰胺、丙二醇、三羟基氨基甲烷、抗氧化剂；所述的二甲基乙酰胺与丙戊酸钠的重量比为1.4-1.8:1；所述的丙二醇与丙戊酸钠的重量比为0.45-0.65:1；所述抗氧化剂由重量比为1-3:50的乙二胺四乙酸二钠与亚硫酸钠组成。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述的二甲基乙酰胺与丙戊酸钠的重量比1.6-1.7:1。
3.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述的丙二醇与丙戊酸钠的重量比0.50-0.55:1。
4.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物制备成注射液，其制备方法为：
将丙戊酸钠、抗氧化剂溶于二甲基乙酰胺中，加丙二醇，用三羟基氨基甲烷调节pH值至8.3-9.0，用活性炭0.05％处理，过滤，加注射用水至1000ml，灌封，100℃流通灭菌30分钟即得。
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