CN110441426A - 一种甲磺酸达比加群酯的检测方法 - Google Patents

一种甲磺酸达比加群酯的检测方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种甲磺酸达比加群酯的检测方法，所述方法步骤如下：制备供试品溶液、对照品溶液，然后分别注入高效液相色谱仪进行检测，其中，供试品溶液的制备采用的是样品用乙腈‑水(1:1)溶解并用微孔滤膜过滤即得，色谱条件包括以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，流动相为0.02mol/L的乙酸铵(用三乙胺调PH8.0)‑乙腈(35：65)，色谱柱为4.6mm×250mm，5μm的Phenomenex Gemini C18色谱柱，检测波长220nm，本发明方法分析得到的各组分峰形好，分离度好，本法操作简单，精密度高、回收率高，稳定性和重复性好。

Description

一种甲磺酸达比加群酯的检测方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，尤其涉及一种甲磺酸达比加群酯含量的检测方法。
背景技术
甲磺酸达比加群酯，系由德国勃林格殷格翰(Boehringer Ingelheim)公司研制开发，2008年4月首次在德国和英国上市，商品名Pradaxa。甲磺酸达比加群酯是继华法林之后50年来首个上市的全新口服直接抗凝血药物，2008年在欧盟获准用于全髋或全膝关节置换手术术后静脉血栓的预防。该药口服后在体内释放出达比加群，与凝血酶的纤维蛋白特异结合位点结合，阻止纤维蛋白原裂解为纤维蛋白，从而阻断凝血瀑布网络的最后步骤及血栓形成。2010年10月， FDA又批准甲磺酸达比加群酯胶囊用于非瓣膜性房颤患者预防血栓和脑卒中的发生。
进口药品注册标准中的检测方法流速太大，对于硬件要求较高，而且峰纯度因子小于990，峰不纯。目前尚没有甲磺酸达比加群酯的有效检测方法，为了便于合成人员分析产率，特研究该分析方法，能够简单、快速而准确的测定其含量。
发明内容
本发明的目的在于提供一种甲磺酸达比加群酯含量的检测方法，为甲磺酸达比加群酯的质量控制提供依据。
具体来说，针对现有技术的不足，本发明提供了如下技术方案：
一种甲磺酸达比加群酯的检测方法，所述方法包括以下步骤：
制备供试品溶液、对照品溶液，然后分别注入高效液相色谱仪进行检测，其中，供试品溶液的制备采用的是样品用乙腈-水(1:1)溶解并用微孔滤膜过滤即得，色谱条件包括以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，所述流动相为体积比为10：90～70：30的乙酸铵溶液和乙腈的混合溶液，流速为0.8-1.2ml/min，检测波长210～230nm，进样量为5～50μl。
其中乙酸铵溶液的浓度为0.01～0.03mol/L；pH为7.0～9.0。
优选的，所述乙酸铵溶液的浓度为0.02mol/L。
所述乙酸铵溶液和乙腈的体积比为35：65。
所述色谱柱为4.6mm×250mm，5μm的Phenomenex Gemini C18色谱柱，检测波长220nm。
所述乙酸铵溶液的pH为8.0。
所述色谱柱规格为4.6mm×250mm，5μm的Phenomenex Gemini C18色谱柱。
优选的，所述流速为1.0ml/min。
优选的，所述高效液相色谱仪的进样量为20μl。
最优选的，本发明所述的方法，包括以下步骤：
1)供试品溶液的制备：取甲磺酸达比加群酯待测样品20mg，精密称定，置100ml量瓶中，加乙腈-水＝1:1v/v溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取5ml置 50ml量瓶中，加乙腈-水＝1:1v/v稀释至刻度，摇匀；
2)对照品溶液的制备：取甲磺酸达比加群酯对照品20mg，精密称定，置 100ml量瓶中，加乙腈-水＝1:1v/v溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取5ml置50ml 量瓶中，加乙腈-水＝1:1v/v稀释至刻度，摇匀；
3)测定法：精密量取对照品溶液及供试品溶液各20μl注入液相色谱仪，记录谱图。按外标法以峰面积计算，按干燥品计算甲磺酸达比加群酯含量。
其中，色谱条件如下：色谱柱为规格为4.6mm×250mm，5μm的Phenomenex GeminiC18色谱柱，流动相为体积比为35：65的乙酸铵溶液和乙腈的混合溶液，其中乙酸铵溶液的浓度为0.02mol/L，流速为1.0ml/min，检测波长220nm，进样量为20μl。
本发明所述乙酸铵溶液与乙腈的体积为35：65，能实现甲磺酸达比加群酯与杂质的良好分离度。所述乙酸铵溶液浓度优选0.02mol/L。加入乙酸铵作为改良剂，可以减少次级保留，改善峰形同时考虑乙酸铵浓度过高会导致溶质析出，因此采用0.02mol/L为最终浓度。所述乙酸铵溶液的pH为8.0。本发明所述流动相中使用三乙胺调节乙酸铵溶液的pH为8.0，此弱碱性条件下甲磺酸达比加群酯的溶解度较好，并且不超出色谱柱对流动相pH值承受范围。
与现有技术相比，本发明的效果和益处在于：
(1)溶剂峰及各杂质峰均不干扰甲磺酸达比加群酯含量的测定，原料药中主峰与相邻杂质峰的分离度均大于1.5，主峰的柱效均大于3000，拖尾因子好，系统适用性良好。
(2)本发明方法能测定甲磺酸达比加群酯的含量，该方法操作简单，精密度高，回收率高，稳定性和重复性好。
本发明最优选的方法是经过筛选获得的，筛选过程见本发明实施例。
附图说明：
图1为甲磺酸达比加群酯的结构式；
图2为溶剂空白的液相色谱图；
图3为甲磺酸达比加群酯对照品的液相色谱图；
图4为甲磺酸达比加群酯供试品的液相色谱图。
具体实施方式
下面通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。
本发明使用的仪器为：高效液相色谱仪，日本岛津LC-20ATVP(泵)，SPD-20AVP(紫外检测器)，CBM-20AVP(控制器)，LC solution(色谱工作站)；色谱柱：Phenomenex GeminiC18色谱柱(4.6×250mm，5μm)。
实施例1：使用高效液相色谱检测甲磺酸达比加群酯含量的方法
取1L纯化水，加入0.02mol乙酸铵(1.54g)，溶解后加入三乙胺调节PH至 8.0，取700ml上述溶液，加入1300ml乙腈，混合均匀，过滤，制得流动相；
取乙腈500ml，加入纯化水500ml，混合均匀，制得稀释溶液；
取甲磺酸达比加群酯约20mg，精密称定，置100ml量瓶中，加乙腈水(1:1) 溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取5ml置50ml量瓶中，加乙腈水(1:1)稀释至刻度，摇匀，制得供试品溶液；
取甲磺酸达比加群酯对照品约20mg，精密称定，置100ml量瓶中，加乙腈水(1:1)溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取5ml置50ml量瓶中，加乙腈水(1:1) 稀释至刻度，摇匀，制得对照品溶液；
调节高效液相色谱仪的流速为1.0ml/min、检测波长220nm，取对照溶液20 μl注入高效液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高为满量程的20％～25％；
取供试品溶液和对照溶液各20μl，分别注入高效液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的2倍。
实施例2：乙酸铵溶液和乙腈比例考察
使用根据实施例1制得的含0.02mol/L乙酸铵溶液与乙腈配制体积比分别为10:90、35:65、70:30的三种流动相。其余条件与实施例1相同，不同流动相的分离度和主峰保留时间及杂质峰数量见表1。
表1不同流动相比例的分离度和主峰保留时间及杂质峰数量
乙酸铵：乙腈 主峰保留时间(min) 分离度 杂质峰数量
10:90 3.533 1.632 3
35:65 5.817 2.331 4
70:30 9.212 1.965 4
由此可见，随着流动相中有机相的减小，主峰保留时间延长，主峰与相邻杂质的分离度在乙酸铵溶液与乙腈的比例为35：65时为最好，而且主峰的保留时间较乙酸铵溶液与乙腈的比例为10:90时适中，出于对柱子的保护乙酸铵溶液与乙腈的比例为35：65优于乙酸铵溶液与乙腈的比例为70：30，故其水相与有机相的比例为35:65时最优。
实施例3：对乙酸铵溶液浓度的考察
取1L纯化水，加入0.01mol(0.77g)、0.02mol(1.54g)和0.03mol(2.31g)乙酸铵，溶解后加入三乙胺调节pH为8.0，取350ml上述溶液，与650ml乙腈混合，分别制得三种流动相。其余条件与实施例1相同。不同流动相的分离度和主峰保留时间及杂质峰数量见表2。
表2不同乙酸铵溶液浓度的分离度和主峰保留时间及杂质峰数量
随着乙酸铵的浓度的增加，主峰保留时间缩短，主峰与相邻杂质峰的分离度降低，当浓度为0.02mol/L时，主峰的保留时间较长，且主峰与相邻杂质的分离度最好，故流动相中水相中的乙酸铵的浓度选择0.02mol/L更优。
实施例4：对所述流动相中所加入的水溶液pH的考察
在实施例1所述的方法制备流动相后，加入三乙胺将所述水溶液pH分别调节为7.0、8.0、9.0，制得三种不同的流动相，其余条件如实施例1所述。不同流动相的分离度和主峰保留时间及杂质峰数量见表3。
表3不同pH值条件下的分离度和主峰保留时间及杂质峰数量
乙酸铵溶液PH 主峰保留时间(min) 分离度 杂质峰数量
7.0 5.052 2.036 3
8.0 5.822 2.243 4
9.0 7.101 2.964 4
随着流动相中pH值的增加，检出的杂质数量增加，主峰与相邻杂质峰的分离度增加，pH为7.0杂质数量最少，pH为8.0时检出杂质数量较多且主峰与前后的杂质的分离度较高，故流动相中水相的pH为8.0时最优，且未超过色谱柱对pH的承受范围。
实施例5：对流速的考察
根据权利要求1所述的检测方法，调整流速为0.8ml/min，1.0ml/min和 1.2ml/min，考察不同的流速对分离效果的影响。不同流动相的分离度和主峰保留时间及杂质峰数量见表4。
表4不同流速的分离度和主峰保留时间及杂质峰数量
流速(ml/min) 主峰保留时间(min) 分离度 杂质峰数量
0.8 7.221 2.106 3
1.0 5.798 2.338 4
1.2 4.776 1.899 4
随着流速的增加，主峰的保留时间缩短，主峰与相邻杂质峰的分离度略有降低，但均大于1.5，其中流速为1.0ml/min时分离度最高。
实施例6：对检测波长的考察
检测波长分别设置为210nm、220nm和230nm，其余条件如实施例1。不同波长下检测结果的分离度和主峰保留时间及杂质峰数量见表5。
210nm、230nm出主峰的响应值较220nm波长下小，杂质数量减少，不能真实反映样品的含量情况，故选择220nm作为检测波长更合理。
实施例7：系统适用性检测
在如实施例1所述的液相色谱条件下，取稀释溶剂作为空白溶液，分别取空白溶液和对照品溶液各20μl，注入液相色谱仪，对照品溶液进样5次，记录色谱图。结果见表6。
表6甲磺酸达比加群酯含量流动相下的系统适用性
由试验结果知，溶剂峰及杂质峰均不干扰本品含量的测定，供试品中主峰与相邻杂质峰的分离度均大于1.5，主峰的柱效均大于3000，拖尾因子较好，系统适用性良好。
本发明所提供的使用高效液相色谱检测甲磺酸达比加群酯含量的方法，溶剂峰及杂质峰均不干扰本品有关物质的测定，供试品中主峰与相邻杂质峰的分离度均大于1.5，主峰的柱效均大于3000，拖尾因子好，系统适用性良好。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到的变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种甲磺酸达比加群酯的检测方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
制备供试品溶液、对照品溶液，然后分别注入高效液相色谱仪进行检测，其中，供试品溶液的制备采用的是待测样品用乙腈-水(1:1)溶解并用微孔滤膜过滤即得，色谱条件包括以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，所述流动相为体积比为10：90～70：30的乙酸铵溶液和乙腈的混合溶液，流速为0.8-1.2ml/min，检测波长210～230nm，进样量为5～50μl。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，其中乙酸铵溶液的浓度为0.01～0.03mol/L；pH为7.0～9.0。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述乙酸铵溶液的浓度为0.02mol/L。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述乙酸铵溶液和乙腈的体积比为35：65。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述色谱柱为4.6mm×250mm，5μm的Phenomenex Gemini C18色谱柱，检测波长220nm。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述乙酸铵溶液的pH为8.0。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述色谱柱规格为4.6mm×250mm，5μm的Phenomenex Gemini C18色谱柱。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述流速为1.0ml/min。
9.根据权利要求1-7任一项所述的方法，其特征在于，所述高效液相色谱仪的进样量为20μl。
10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)供试品溶液的制备：取甲磺酸达比加群酯待测样品20mg，精密称定，置100ml量瓶中，加乙腈-水＝1:1v/v溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取5ml置50ml量瓶中，加乙腈-水＝1:1v/v稀释至刻度，摇匀；
2)对照品溶液的制备：取甲磺酸达比加群酯对照品20mg，精密称定，置100ml量瓶中，加乙腈-水＝1:1v/v溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取5ml置50ml量瓶中，加乙腈-水＝1:1v/v稀释至刻度，摇匀；
3)测定法：精密量取对照品溶液及供试品溶液各20μl注入液相色谱仪，记录谱图。按外标法以峰面积计算，按干燥品计算甲磺酸达比加群酯含量。
其中，色谱条件如下：色谱柱为规格为4.6mm×250mm，5μm的Phenomenex Gemini C18色谱柱，流动相为体积比为35：65的乙酸铵溶液和乙腈的混合溶液，其中乙酸铵溶液的浓度为0.02mol/L，流速为1.0ml/min，检测波长220nm，进样量为20μl。
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