CN101492384B - 氨基水杨酸类衍生物及其作为神经保护剂的应用 - Google Patents
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Abstract
一种氨基水杨酸衍生物，结构符合下述通式(I)：
R1、R2、R3、R5中至少有一个为-OH；R1、R2、R3、R5不为-OH时，为-H、-OCH3、-F、-Cl、-Br、-CF3或-NO3；R4为-OCH3、-F、-Cl、-Br、-CF3或-NO3；R6、R7为-COOH或-OH；当R6为-COOH时，R7为-OH；当R6为-OH时，R7为-COOH。本发明中目标化合物对谷氨酸诱导的PC12细胞损伤有较强的保护作用，且目标化合物是通过特异性阻断PSD-95与nNOS偶联而发挥其药理作用。
Description
一、技术领域
本发明属于制药领域，提供一类氨基水杨酸的衍生物，以及该衍生物作为神经保护剂的用途。
二、背景技术
现有技术：神经保护剂是当前缺血性卒中治疗的一个研究热点。迄今，针对脑梗死级联反应的不同环节已开发了数以百计的神经保护剂，但除自由基清除剂依达拉奉以外，几乎所有的神经保护剂都是动物实验有效，临床无效或效果很差，或因严重副作用而限制了临床应用。寻求新型神经保护剂已成为目前研究的重点。
脑缺血损伤后的神经元的死亡主要有三个途径：缺血引起的钙内流激活一氧化氮合成酶(NOS)，导致一氧化氮(NO)病理性释放；再灌注引起自由基生成，并与NO反应产生毒性更强的一氧化氮超氧负离子(ONOO-)，导致过氧化反应；再灌注引起的炎症。在上述三个途径中，NO病理性释放至关重要。一方面，它直接导致神经损伤，另一方面，又放大自由基的毒性作用并且介导了炎症反应。而突触后密度蛋白-95(PSD-95)在NO病理性释放中扮演了重要的角色。PSD-95能够在突触水平对N-甲基-D-天门冬氨酸(NMDA)受体信号转导进行整合。在脑缺血情况下，NMDA受体过度激活，通过NMDA/PSD-95/nNOS(nNOS：神经元型一氧化氮合成酶)的途径病理性释放NO，最终导致神经元的死亡。
由于NMDA受体以及nNOS具有多种重要的生理功能，抑制NMDA受体以及nNOS的功能虽然能够阻止NO的病理性释放，但同时也会产生严重的副作用。阻断NMDA受体与PSD-95或者PSD-95与nNOS的偶联，均可以在不影响NMDA受体以及nNOS功能的同时抑制PSD-95介导的NO病理性释放[47-49]，但后者是更理想的靶点，其理由有二：一是与PSD-95偶联的下游蛋白除nNOS还有许多种，阻断NMDA与PSD-95的偶联可能产生不可预测的生理反应；二是nNOS与PSD-95的偶联是单线的，阻断二者的偶联对阻止NO病理性释放更有针对性。
文献报道了一类能够特异性阻断PSD-95与nNOS偶联的化合物，具有明确的神经细胞保护以及镇痛作用，因此，PSD-95/nNOS解偶联剂既可能成为新型神经细胞保护剂，也可能成为非阿片类中枢镇痛药，具有很好的研究前景。
再灌注引起自由基生成同样是脑缺血损伤后的神经元的死亡主要途径之一，酚类化合物具有清除自由基的功能，同时具有PSD-95/nNOS解偶联、清除自由基的作用的化合物可能具有更强的神经保护作用，基于以上推理，本发明提供了一类具有神经保护作用的氨基水杨酸衍生物。
三、发明内容
技术问题：本发明提供了一类氨基水杨酸衍生物，及其在神经保护作用药物中的应用。
技术方案：一种氨基水杨酸衍生物，结构符合下述通式(I)：
其中，
R1、R2、R3、R5中至少有一个为-OH；
R1、R2、R3、R5不为-OH时，为-H、-OCH3、-F、-Cl、-Br、-CF3或-NO3；
R4为-OCH3、-F、-Cl、-Br、-CF3或-NO3；
R6、R7为-COOH或-OH；当R6为-COOH时，R7为-OH；当R6为-OH时，R7为-COOH。
氨基水杨酸衍生物，包含上述化合物在药学上可以接受的酸的盐。酸的盐为：盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐。
氨基水杨酸衍生物，包含上述化合物在药学上可以接受的碱的盐。碱的盐为钠盐、钾盐。
上述的氨基水杨酸衍生物，其在制备神经保护剂和治疗脑卒中药物中的应用。
按照本发明，对于通式(I)化合物的合成方法，以各种取代的苯甲醛为起始原料，与氨基取代水杨酸缩合制备相应的醛亚胺，再用硼氢化钠或硼氢化钾还原，制备一系列新的取代的氨基水杨酸衍生物，这些化合物具有较好的神经保护作用和脑卒中治疗活性。
本发明涉及的通式(I)化合物的合成方法可由合成示意图1表示。
合成示意图1
有益效果：本发明中目标化合物对谷氨酸诱导的PC12细胞损伤有较强的保护作用，且目标化合物是通过特异性阻断PSD-95与nNOS偶联而发挥其药理作用。
四、附图说明
图1：Western Blot测定的nNOS条带(IP：nNOS)，结果表明三组nNOS表达基本相同；A：正常组；B：谷氨酸损伤模型组；C：谷氨酸/目标化合物组。
图2：Western Blot测定的PSD95条带(WB：PSD95)，结果表明高浓度谷氨酸刺激可以明显增强nNOS与PSD95的结合力，而给予解偶联剂后nNOS与PSD95的结合力与谷氨酸损伤模型组组相比明显降低。A：正常组；B：谷氨酸损伤模型组；C：谷氨酸/目标化合物组。
五、具体实施方式
下面的实施例可使本专业技术人员可全面的理解本发明，但不以任何方式限制本发明
实施例1 5-(5-氯-2-羟基苄氨基)-2-羟基苯甲酸(JX-1)
将1.57g(0.01mol)5-氯-2-羟基苯甲醛溶于20ml无水乙醇中，1.53g(0.01mol)5-氨基水杨酸溶于40ml无水乙醇、5ml水和1ml浓盐酸的混合溶剂中，将两者混合，回流30分钟，冷却析出固体，过滤，滤饼加入20ml无水乙醇，于0-5℃加入1.5克硼氢化钠，加毕，搅拌0.5小时，回流30分钟，冷却，用浓盐酸调PH到1-2，过滤，加入100ml水，搅拌30分钟，过滤得目标化合物。
实施例2 5-(5-溴-2-羟基苄氨基)-2-羟基苯甲酸(JX-2)
将2.01g(0.01mol)5-溴-2-羟基苯甲醛溶于20ml无水乙醇中，1.53g(0.01mol)5-氨基水杨酸溶于40ml无水乙醇、5ml水和1ml浓盐酸的混合溶剂中，将两者混合，回流30分钟，冷却析出固体，过滤，滤饼加入20ml无水乙醇，于0-5℃加入1.5克硼氢化钠，加毕，搅拌0.5小时，回流30分钟，冷却，用浓盐酸调PH到1-2，过滤，加入100ml水，搅拌30分钟，过滤得目标化合物。
13C-NMR(d-DMSO)δ：40.34，110.03，111.79，112.60，111.96，117.45，122.00，128.3，129.70，130.00，140.51，153.07，154.35，171.81
实施例3 5-(3，5-二氯-2-羟基苄氨基)-2-羟基苯甲酸(JX-3)
将1.91g(0.01mol)3，5-二氯-2-羟基苯甲醛溶于20ml无水乙醇中，1.53g(0.01mol)5-氨基水杨酸溶于40ml无水乙醇、5ml水和1ml浓盐酸的混合溶剂中，将两者混合，回流30分钟，冷却析出固体，过滤，滤饼加入20ml无水乙醇，于0-5℃加入1.5克硼氢化钠，加毕，搅拌0.5小时，回流30分钟，冷却，用浓盐酸调PH到1-2，过滤，加入100ml水，搅拌30分钟，过滤得目标化合物。
实施例4 4-(5-氯-2-羟基苄氨基)-2-羟基苯甲酸(JX-4)
将1.57g(0.01mol)5-氯-2-羟基苯甲醛溶于20ml无水乙醇中，1.53g(0.01mol)4-氨基水杨酸溶于40ml无水乙醇和5ml水的混合溶剂中，将两者混合，回流30分钟，冷却析出固体，过滤，滤饼加入20ml无水乙醇，于0-5℃加入1.5克硼氢化钠，加毕，搅拌0.5小时，回流30分钟，冷却，用浓盐酸调PH到1-2，过滤，加入100ml水，搅拌30分钟，过滤得目标化合物。
1H-NMR(δ，ppm，d-DMSO)：5.78-7.46(m，6H，ph)；9.96(s，1H，-OH)；11.48(s，1H，-COOH)；4.21(-CH2-，-NH-)
实施例5 4-(5-溴-2-羟基苄氨基)-2-羟基苯甲酸(JX-5)
将2.01g(0.01mol)5-溴-2-羟基苯甲醛溶于20ml无水乙醇中，1.53g(0.01mol)4-氨基水杨酸溶于40ml无水乙醇和5ml水的混合溶剂中，将两者混合，回流30分钟，冷却析出固体，过滤，滤饼加入20ml无水乙醇，于0-5℃加入1.5克硼氢化钠，加毕，搅拌0.5小时，回流30分钟，冷却，用浓盐酸调PH到1-2，过滤，加入100ml水，搅拌30分钟，过滤得目标化合物。
1H-NMR(δ，ppm，d-DMSO)：5.76-7.44(m，6H，ph)；9.95(s，1H，-OH)；11.41(s，1H，-COOH)；4.18(-CH2-，-NH-)
实施例6 4-(3，5-二氯-2-羟基苄氨基)-2-羟基苯甲酸(JX-6)
将1.91g(0.01mol)3，5-二氯-2-羟基苯甲醛溶于20ml无水乙醇中，1.53g(0.01mol)4-氨基水杨酸溶于40ml无水乙醇和5ml水的混合溶剂中，将两者混合，回流30分钟，冷却析出固体，过滤，滤饼加入20ml无水乙醇，于0-5℃加入1.5克硼氢化钠，加毕，搅拌0.5小时，回流30分钟，冷却，用浓盐酸调PH到1-2，过滤，加入100ml水，搅拌30分钟，过滤得目标化合物。
ESI-MS(m/z)：327.9(M+H)+；1H-NMR(δ，ppm，d-DMSO)：5.90-7.47(m，5H，ph)；9.85(s，1H，-OH)；11.46(s，1H，-COOH)；4.28(-CH2-，-NH-)；13C-NMR(d-DMSO)δ：39.99，96.81，100.77，105.84，121.87，123.47，126，35，127.33，130.37，131.36，149.58，154.62，163.55，172.11
实施例7 5-(5-氟-2-羟基苄氨基)-2-羟基苯甲酸(JX-7)
将1.40g(0.01mol)5-氟-2-羟基苯甲醛溶于20ml无水乙醇中，1.53g(0.01mol)5-氨基水杨酸溶于40ml无水乙醇、5ml水和1ml浓盐酸的混合溶剂中，将两者混合，回流30分钟，冷却析出固体，过滤，滤饼加入20ml无水乙醇，于0-5℃加入1.5克硼氢化钠，加毕，搅拌0.5小时，回流30分钟，冷却，用浓盐酸调PH到1-2，过滤，加入100ml水，搅拌30分钟，过滤得目标化合物。
实施例8 4-(5-氟-2-羟基苄氨基)-2-羟基苯甲酸(JX-8)
将1.40g(0.01mol)5-氟-2-羟基苯甲醛溶于20ml无水乙醇中，1.53g(0.01mol)4-氨基水杨酸溶于40ml无水乙醇和5ml水的混合溶剂中，将两者混合，回流30分钟，冷却析出固体，过滤，滤饼加入20ml无水乙醇，于0-5℃加入1.5克硼氢化钠，加毕，搅拌0.5小时，回流30分钟，冷却，用浓盐酸调PH到1-2，过滤，加入100ml水，搅拌30分钟，过滤得目标化合物。
1H-NMR(δ，ppm，d-DMSO)：5.92-7.46(m，6H，ph)；9.60(s，1H，-OH)；11.44(s，1H，-COOH)；4.21(-CH2-，-NH-)
实施例9 5-(3，5-二溴-2-羟基苄氨基)-2-羟基苯甲酸(JX-9)
将2.80g(0.01mol)3，5-二溴-2-羟基苯甲醛溶于20ml无水乙醇中，1.53g(0.01mol)5-氨基水杨酸溶于40ml无水乙醇、5ml水和1ml浓盐酸的混合溶剂中，将两者混合，回流30分钟，冷却析出固体，过滤，滤饼加入20ml无水乙醇，于0-5℃加入1.5克硼氢化钠，加毕，搅拌0.5小时，回流30分钟，冷却，用浓盐酸调PH到1-2，过滤，加入100ml水，搅拌30分钟，过滤得目标化合物。
实施例10 4-(3，5-二溴-2-羟基苄氨基)-2-羟基苯甲酸(JX-10)
将2.80g(0.01mol)3，5-二溴-2-羟基苯甲醛溶于20ml无水乙醇中，1.53g(0.01mol)4-氨基水杨酸溶于40ml无水乙醇和5ml水的混合溶剂中，将两者混合，回流30分钟，冷却析出固体，过滤，滤饼加入20ml无水乙醇，于0-5℃加入1.5克硼氢化钠，加毕，搅拌0.5小时，回流30分钟，冷却，用浓盐酸调PH到1-2，过滤，加入100ml水，搅拌30分钟，过滤得目标化合物。
1H-NMR(δ，ppm，d-DMSO)：5.77-7.63(m，5H，ph)；9.65(s，1H，-OH)；11.39(s，1H，-COOH)；4.30(-CH2-，-NH-)
实施例11 5-(5-硝基-2-羟基苄氨基)-2-羟基苯甲酸(JX-11)
将1.83g(0.01mol)5-硝基-2-羟基苯甲醛溶于20ml无水乙醇中，1.53g(0.01mol)5-氨基水杨酸溶于40ml无水乙醇、5ml水和1ml浓盐酸的混合溶剂中，将两者混合，回流30分钟，冷却析出固体，过滤，滤饼加入20ml无水乙醇，于0-5℃加入1.5克硼氢化钠，加毕，搅拌0.5小时，回流30分钟，冷却，用浓盐酸调PH到1-2，过滤，加入100ml水，搅拌30分钟，过滤得目标化合物。
实施例12 4-(5-硝基-2-羟基苄氨基)-2-羟基苯甲酸(JX-12)
将1.83g(0.01mol)5-硝基-2-羟基苯甲醛溶于20ml无水乙醇中，1.53g(0.01mol)4-氨基水杨酸溶于40ml无水乙醇和5ml水的混合溶剂中，将两者混合，回流30分钟，冷却析出固体，过滤，滤饼加入20ml无水乙醇，于0-5℃加入1.5克硼氢化钠，加毕，搅拌0.5小时，回流30分钟，冷却，用浓盐酸调PH到1-2，过滤，加入100ml水，搅拌30分钟，过滤得目标化合物。
1H-NMR(δ，ppm，d-DMSO)：5.76-8.06(m，6H，ph)；11.38(s，3H，-OH)；4.29(-CH2-，-NH-)
实施例13 实施例中目标化合物对于谷氨酸诱导的PC12细胞损伤的保护作用实验
本实验采用噻唑蓝(MTT)比色试验法，噻唑蓝(MTT)分析法以活细胞代谢物还原剂MTT噻唑蓝为基础。MTT为黄色化合物，是一种接受氢离子的染料，可作用于活细胞线粒体中的呼吸链，在琥珀酸脱氢酶和细胞色素C的作用下tetrazolium环开裂，生成蓝色的formazan结晶，formazan结晶的生成量仅与活细胞数目成正比(死细胞中琥珀酸脱氢酶消失，不能将MTT还原)。
用大鼠肾上腺嗜铬细胞瘤细胞株(PC12细胞)，以含10％(v/v)的小牛血清的DMEM培养基，在37℃5％(v/v)CO2培养箱中培养。隔天传代细胞，在倒置显微镜下观察传代细胞。当细胞均匀贴壁生长，生长至80％～90％时，用0.25％(m/v)的胰蛋白酶消化1～2min后，用含10％小牛血清的高糖DMEM培养基调整细胞密度为1×105/mL，接种在96孔培养板中，每孔100μL，于37℃5％CO2条件下培养24h。24h后再给细胞换以含有谷氨酸和不同药物浓度的培养基继续培养24h。培养各孔分为7组：包括正常组、谷氨酸损伤模型组、依达拉奉组及谷氨酸加四个不同浓度(0.1μmol/L，1μmol/L，10μmol/L，100μmol/L)药物组，每组重复6孔。于给药24小时后加入5mg/mL MTT 10μL/孔，37℃孵育4h，终止培养，小心吸弃培养板中的液体，每孔加入150μLDMSO，37℃振荡10min，使紫蓝色formazan结晶充分溶解。在酶标仪上以490nm波长测定各孔OD值。根据下式计算药物对谷氨酸引起的PC12细胞损伤的保护率：
保护率＝1-(OD正常组-OD给药组)/(OD正常组-OD谷氨酸损伤模型组)×100％
以药物浓度的对数值以及相应的保护率作线性回归，得直线方程，从中求出药物对PC12细胞损伤的半数保护浓度(EC50)。
试剂来源
MTT：噻唑蓝(Thiazolyl Blue Tetrazolun Bromide)，Sigma公司进口；
PC12细胞：大鼠肾上腺嗜铬细胞瘤细胞，中国科学院上海细胞生物学研究所提供；
上述实验表明：本发明中的部分化合物对于谷氨酸诱导的PC12细胞损伤有保护作用，其中JX5、JX-6对细胞保护作用明显优于依达拉奉对照组
实施例14采用免疫共沉淀法(IP)测定目标化合物的药理作用的靶点
培养至第十天的成熟原代皮层神经元分别给予DMSO、DMSO、目标化合物(10μmol/L)作用15分钟后，再分别给予等量体积的正常培养基，200μmol/L谷氨酸，200μmol/L谷氨酸(即实验分组为正常组、谷氨酸损伤模型组，谷氨酸/目标化合物组)，1小时后分别提取蛋白。
取50ul ProteinG-Sepharose beads，用PBS洗2次，后用50ulPBS重悬Beads，加入nNOS抗体，4℃摇动3～4h，将上述提取的蛋白上清加到beads中，使得nNOS抗体最终浓度为1∶100，4℃振摇过夜。第二天用PBS洗蛋白-抗体-Beads复合物，重复洗三次，每次洗时4℃摇动20min，最后一次要尽量弃净上清.
加入30ul的1*SDS加样缓冲液到beads中，煮沸5min.离心移上清，加样，跑SDS-PAGE胶，通过Western Blot鉴定。凝胶成像系统(Bio-RAD)扫描胶片，图片扫描后用Quantity One(Bio-RAD)软件进行数据分析。其中使用PSD95条带的灰度值/nNOS条带的灰度值来表示nNOS与PSD95结合力的大小。
实验结果见附图1、附图2，结果显示高浓度谷氨酸刺激可以明显增强nNOS与PSD95的结合力，而给予解偶联剂(目标化合物)后nNOS与PSD95的结合力与谷氨酸损伤模型组相比明显降低。
Claims (6)
1.一种氨基水杨酸衍生物，其特征在于结构符合下述通式(I)：
其中，
R1为-OH；
R2、R3、R5为-H、-Cl或-Br；
R4为-OCH3、-F、-Cl、-Br、-CF3或-NO3；
R6、R7为-COOH或-OH；当R6为-COOH时，R7为-OH；当R6为-OH时，R7为-COOH。
2.根据权利要求1所述的氨基水杨酸衍生物，其特征在于包含上述化合物在药学上可以接受的酸的盐。
3.根据权利要求2所述的氨基水杨酸衍生物，其特征在于酸根的盐为：盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐。
4.根据权利要求1所述的氨基水杨酸衍生物，其特征在于包含上述化合物在药学上可以接受的碱的盐。
5.根据权利要求4所述的氨基水杨酸衍生物，其特征在于碱的盐为钠盐、钾盐。
6.根据权利要求1～5任意一项权利要求所述的氨基水杨酸衍生物，其在制备神经保护剂和治疗脑卒中药物中的应用。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20130410 Termination date: 20170306 |