CN108774254B - 一类2，6-二异丙基苯硼酸衍生物及其药物用途 - Google Patents

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Abstract

一类2，6‑二异丙基苯硼酸衍生物及其药物用途。结构符合通式(I)：
Figure DDA0001758330140000011
其中：R1为‑H或‑CH(CH3)2。该类药物对自由基敏感，由于缺血部位存在大量自由基，该类药物能够在缺血部位释放出异丙酚或者其类似物，对缺血损伤具有良好的保护作用，并且具有比异丙酚更好的神经保护作用。可用于制备治疗缺血损伤的药物。

Description

一类2，6-二异丙基苯硼酸衍生物及其药物用途
技术领域
本发明属于制药领域，提供一类2，6-二异丙基苯硼酸衍生物及其药物用途。
背景技术
脑梗塞(缺血性脑卒中)具有高死亡率、高致残率、高复发率等特点，严重危害人类健康。由于脑组织结构精细复杂，对缺血缺氧损伤特别敏感且脆弱，迄今临床上少见疗效确切的治疗药物。
异丙酚(2，6-二异丙基苯酚)为临床常见的麻醉药，具有明确的神经保护作用，异丙酚对中枢神经系统多种受体及离子通道有不同程度的影响，如钠离子通道，GABA受体等中枢神经系统作用。但是，异丙酚存在其他作用：可引起收缩压，舒张压和平均动脉压下降；该药明显抑制呼吸，可使气道高反应性病人的支气管扩张等。
Figure BDA0001758330130000011
脑卒中后，在缺血部位产生大量自由基，是卒中后损伤的重要原因。发明人发现：2，6-二异丙基苯硼酸衍生物，在自由基作用下，能够释放出异丙酚，提示2，6-二异丙基苯硼酸衍生物能够在缺血部位释放出异丙酚，产生神经保护作用。同时，能够减少其副作用。
2，6-二异丙基苯硼酸衍生物缺乏良好的水溶解性，由于脑卒中药物大多需要通过注射给药，药物的水溶性十分重要。我们发现，将2，6-二异丙基苯硼酸和多元醇如甘油、甘露醇或山梨醇组成组合物，能够明显改善其水溶性。同时，不影响其神经保护作用。
发明内容
解决的技术问题：本发明提供一类2，6-二异丙基苯硼酸衍生物及其药物用途，2，6-二异丙基苯硼酸能够在自由基作用下转变异丙酚。2，6-二异丙基苯硼酸衍生物和多元醇如甘油、甘露醇或山梨醇组成组合物，能够明显改善其水溶性。由于脑卒中缺血部位存在大量自由基，2，6-二异丙基苯硼酸衍生物能够在脑卒中缺血部位释放出异丙酚，可以减少其副作用，可用于制备治疗脑卒中的药物。
技术方案：一类2，6-二异丙基苯硼酸衍生物，结构符合通式(I)：一类2，6-二异丙基苯硼酸衍生物的药物用途，其特征在于结构符合通式(I)：
Figure BDA0001758330130000021
其中：R为-H或-CH(CH3)2。
上述2，6-二异丙基硼酸衍生物，优选的结构式如下所示：
Figure BDA0001758330130000022
上述一类2，6-二异丙基苯硼酸衍生物或其药学上可接受的盐在制备神经保护剂、治疗脑卒中药物中的应用。
一种治疗脑卒中药物，由上述2，6-二异丙基苯硼酸衍生物和多元醇组成。
优选的，上述多元醇为甘油、甘露醇或山梨醇。
有益效果：该类药物，能够在自由基作用下转变为异丙酚，由于脑卒中缺血部位存在大量自由基，异丙酚的硼酸衍生物能够在脑卒中缺血部位释放出异丙酚，并且具有比异丙酚更好的神经保护作用。本发明可用于制备治疗脑卒中的药物。
具体实施方式
下面的实施例可使本专业技术人员可全面的理解本发明，但不以任何方式限制本发明。
实施例1：目标化合物的合成
1.1目标化合物1的合成：
往250mL四口圆底烧瓶中加入2.92g(0.12mol)镁屑和0.05g晶体碘，氮气保护下将24.1g(0.10mol)2,6-二异丙基溴苯、34.5g(0.15mol)硼酸正丁酯和75mL无水四氢呋喃组成的溶液滴入烧瓶。水浴温度25℃，反应开始，碘的颜色消失，同时溶液温度升高。调节滴加速度，使溶液温度维持在30℃左右,约1h滴完。滴毕，保温搅拌1h，得到溶液2。将溶液2倒入100mL 4wt.％的0℃盐酸中，搅拌30min。静置后分出有机层，水层用乙醚萃取(100mL×3次)。合并有机层，减压回收溶剂。浓缩液中加入水，用氢氧化钠溶液调至pH＝10。减压水蒸汽蒸馏(40-50℃)除去丁醇等，趁热过滤，滤液酸化至pH＝2，析出结晶，冷却，抽滤。产品干燥至恒重。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ：7.43(s,2H),6.75-6.69(m,1H),6.60(d,J＝6.1Hz,2H),3.26-3.17(m,2H),1.93(s,6H),1.92(s,6H).
1.2目标化合物2的合成：
参考目标化合物1的合成方法，以4-异丙基溴苯、镁屑、硼酸正丁酯合成。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ：7.39(s,2H),6.49(s,2H),3.25-3.17(m,3H),1.93(s,6H),1.92(s,6H),1.91(s,3H),1.90(s,3H).
实施例2：目标化合物对自由基敏感性的测定:
待考察化合物1取21mg，以乙醇1.0mL溶解，加入聚乙二醇400 4mL，山梨醇和水的混合溶液(1:1，体积比)10mL，碳酸钠21mg，混合，用注射用水定容到100mL，制成浓度为0.20mmol/L的溶液。取1mL加入2mmol/L的H2O2 1mL，混匀，于25℃放置1小时，测定其中异丙酚的浓度。另取取1mL加入蒸馏水1mL，混匀，于25℃放置1小时，测定其中异丙酚或其类似物的浓度。同法测定化合物2。
表1实施例中涉及的化合物在H2O2存在下释放异丙酚或其类似物的浓度(mmol/L)
化合物 水溶液(无H<sub>2</sub>O<sub>2</sub>) 1mmol/L的H<sub>2</sub>O<sub>2</sub>
化合物1 <0.01(异丙酚) 0.09(异丙酚)
化合物2 <0.01(2，4，6-三异丙基苯酚) 0.08(2，4，6-三异丙基苯酚)
结果显示：目标化合物在水溶液中具有较好的稳定性，在自由基作用下，目标化合物迅速释放出异丙酚或其类似物。由于缺血部位存在大量自由基，以上实验结果提示目标化合物在缺血部位能够迅速释放出异丙酚或其类似物。
实施例3：多元醇促进目标化合物水溶解性的测定:
待考察化合物1取84mg，以乙醇4.0mL溶解，加入聚乙二醇400 8mL。分为4份，A组加入山梨醇和水的混合溶液(1:1，体积比)10mL，碳酸钠21mg；B组加入甘露醇和水的混合溶液(1:1，体积比)10mL，碳酸钠21mg；C组加入甘油和水的混合溶液(1:1，体积比)10mL，碳酸钠21mg；D组加入水10mL，碳酸钠21mg；各组用注射用水定容到20mL，于室温下超声30分钟，考察其溶解情况。由于D组未全溶，将D组用注射用水定容到50mL(E组)，于室温下超声30分钟，考察其溶解情况。同法考察化合物2。考察结果见表2。
表2多元醇促进目标化合物水溶解性的测定
化合物 A B C D E
化合物1 全部溶解 全部溶解 全部溶解 部分溶解 部分溶解
化合物2 全部溶解 全部溶解 全部溶解 部分溶解 部分溶解
结果显示：未加多元醇，即使溶剂达到50mL，目标化合物仍然未能全溶，而加入多元醇甘露醇、山梨醇、甘油，溶剂达到20mL，目标化合物能够全溶。说明多元醇甘露醇、山梨醇、甘油能够增加目标化合物水溶解性。
实施例4：目标化合物对局灶性脑缺血再灌注的保护作用
4.1局灶性脑缺血再灌注模型的制备
小鼠经2％水合氯醛(0.2mL/10g,i.p.)麻醉后，将动物仰卧固定于手术台上，沿颈正中切开皮肤，钝性分离颈部肌肉组织，暴露右侧颈总动脉(CCA)并小心游离；轻轻剥离伴行的迷走神经，结扎并剪断向内及浅表走向的颈外动脉分支(ECA)；循颈内动脉(ICA)向前，在颅底附近有向外侧的分支动脉—翼腭动脉，将其分离结扎。CCA近心端以手术线结扎；结扎线的远端用眼科剪剪开小口，将手术用尼龙线(小鼠用8/0号)一段加热成圆珠状分别沿该小口处插入，插入约16-17mm(小鼠)感觉有轻微阻力时为止，提示线栓前端已经达到大脑前动脉。至此，大脑中动脉(MCA)的血液供应包括颈动脉和大脑韦氏环前交通支来源的血供均已阻断。根据标记判断插入线拴的深度。线拴的血管外部分结扎固定，防止线栓的滑脱。右侧脑缺血1h后，小心拔除线栓，结扎断端，实现缺血后的再灌注。缝合皮肤，回笼精心喂养。手术过程中保持动物体温恒定在37±0.5℃。
4.2目标化合物对局灶性脑缺血再灌注的保护作用
大脑中动脉阻塞模型可导致缺血侧皮质及纹状体等部位的梗死，TTC染色后，正常组织呈现红色，梗死区域为白色。目标化合物1(10mg/kg)和异丙酚(80mg/kg)于脑缺血再灌注即刻立即尾静脉给药1次，于脑缺血后48小时评价神经缺陷症状，而后处死动物，取脑，TTC染色，观察染色后脑片的梗死面积(每组8只)。
表3目标化合物1对脑缺血神经缺陷症状、梗死面积的影响
神经缺陷症状评分 梗死面积
模型组 2.6±0.8 66.7±20.2
假手术组 0.5±0.5 2.0±2.1
化合物1(10mg/kg) 1.4±0.5 41.6±16.4
异丙酚(80mg/kg) 1.7±0.5 46.9±15.2
与模型对照组相比，目标化合物1能够在较小的剂量下改善神经功能缺损评分，明显降低脑梗死面积。其神经保护作用明显优于异丙酚。

Claims (2)

1.式1化合物
Figure FDA0002673127870000011
在制备神经保护剂、治疗脑卒中药物中的应用。
2.甘油、甘露醇或山梨醇中的一种与式1化合物
Figure FDA0002673127870000012
的组合物在制备治疗脑卒中药物中的应用。
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