TWI483718B - 治療肺癌之方法及醫藥組成物 - Google Patents

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Description

治療肺癌之方法及醫藥組成物
本發明係主張於2010年9月20日台灣專利申請第099131844號、及2010年12月24日台灣專利申請第099145853號之優先權，其所揭示之內容均併入本發明以供參考。
本發明係關於一種治療肺癌之方法及醫藥組成物。
肺癌係為一種因肺部組織內細胞生長失去控制所導致之疾病。這樣的細胞生長會造成轉移，也就是侵入相鄰的組織和滲透到肺部以外組織。大多數的原發性肺癌係為肺部惡性上皮細胞腫瘤，其係由上皮細胞病變所導致。此外，依照2004年統計資料顯示，肺癌係為造成男性及女性癌症相關死亡之最主要原因之一，且全球每年約有130萬人死於肺癌。
肺癌主要可分為小細胞肺癌(SCLS)及非小細胞肺癌(NSCLC)。其中，小細胞肺癌(SCLS)係為成長最快速的肺癌，且癌細胞增生速度遠高於非小細胞肺癌。小細胞肺癌主要可分為三類：小細胞肺癌(燕麥細胞瘤)、混合性小細胞/大細胞肺癌、及複合性小細胞肺癌；其中，大多數的小細胞肺癌係屬燕麥細胞瘤。非小細胞肺癌(NSCLC)則為最常見的肺癌種類之一，且非小細胞肺癌(NSCLC)主要可分為三類：肺腺癌(adenocarcinomas)、鱗狀細胞癌(squamous cell carcinomas)、及大細胞肺癌。其中，肺腺癌多發生於肺部週邊區域；鱗狀細胞癌通常則發生在肺部中央氣管區域(支氣管)；而大細胞肺癌其發生區域則無固定，且增生及擴散速度遠高於另外兩類非小細胞肺癌。
一般而言，肺癌的治療方法包括：安寧照護、外科手術、化學治療、及放射線治療等。
本發明之一實施態樣係提供一種肺癌治療方法，包括：投予一治療上有效劑量之環己烯酮化合物、或其醫藥上可接受之鹽類、其代謝物(metabolite)、其溶劑化物、或其前趨藥物至一主體，且此環己烯酮化合物係具有下列結構： 其中，每一X及Y係各自獨立為氧(O)、NR5、或硫(S)；R係為氫(H)、或C(=O)C1-C8烷基；每一R1、R2、及R3係各自獨立為氫、甲基、或(CH2)m-CH3；R4係為NR5R6、OR5、OC(=O)R7、C(=O)OR5、C(=O)R5、C(=O)NR5R6、鹵素、5或6員環內酯(lactone)、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基、或葡萄糖基(glucosyl)，其中，5或6員環內酯、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基、及葡萄糖基係選擇性的經一種或以上選自由NR5R6、 OR5、OC(=O)R7、C(=O)OR5、C(=O)R5、C(=O)NR5R6、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8環烷基、及C1-C8鹵烷基之取代基所取代；每一R5、及R6係各自獨立為氫、或C1-C8烷基；R7係C1-C8烷基、OR5、或NR5R6；m為1-12；以及n為1-12。
本發明之另一實施態樣係在提供一種治療或預防肺部細胞不正常增生之方法，包括：投予一治療上有效劑量之環己烯酮化合物、或其醫藥上可接受之鹽類、其代謝物、其溶劑化物、或其前趨藥物至一主體，且此環己烯酮化合物係具有下列結構： 其中，每一X及Y係各自獨立為氧、NR5、或硫；R係為氫、或C(=O)C1-C8烷基；每一R1、R2、及R3係各自獨立為氫、甲基、或(CH2)m-CH3；R4係為NR5R6、OR5、OC(=O)R7、C(=O)OR5、C(=O)R5、C(=O)NR5R6、鹵素、5或6員環內酯、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基、或葡萄糖基，其中，5或6員環內酯、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基、及葡萄糖基係選擇性的經一種或以上選自由NR5R6、OR5、OC(=O)R7、 C(=O)OR5、C(=O)R5、C(=O)NR5R6、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8環烷基、及C1-C8鹵烷基之取代基所取代；每一R5、及R6係各自獨立為氫、或C1-C8烷基；R7係C1-C8烷基、OR5、或NR5R6；m為1-12；以及n為1-12。
本發明之再一實施態樣係在提供一種抑制肺癌細胞之方法，包括：將肺癌細胞與一治療上有效劑量之環己烯酮化合物、或其醫藥上可接受之鹽類、其代謝物、其溶劑化物、或其前趨藥物接觸，且此環己烯酮化合物係具有下列結構： 其中，每一X及Y係各自獨立為氧、NR5、或硫；R係為氫、或C(=O)C1-C8烷基；每一R1、R2、及R3係各自獨立為氫、甲基、或(CH2)m-CH3；R4係為NR5R6、OR5、OC(=O)R7、C(=O)OR5、C(=O)R5、C(=O)NR5R6、鹵素、5或6員環內酯、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基、或葡萄糖基，其中，5或6員環內酯、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基、及葡萄糖基係選擇性的經一種或以上選自由NR5R6、OR5、OC(=O)R7、C(=O)OR5、C(=O)R5、C(=O)NR5R6、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8環烷基、及C1-C8鹵烷基之取代基所取代； 每一R5、及R6係各自獨立為氫、或C1-C8烷基；R7係C1-C8烷基、OR5、或NR5R6；m為1-12；以及n為1-12。
本發明所提到之所有文獻、專利、申請中專利之內容均併入本發明之內容以供參考，也就是於本發明中明確且分別提到的各個文獻、專利、或申請中專利均併入本發明以供參考。
一般之肺癌(包括復發性或難治性肺癌)治療方法包括：安寧照護、外科手術、化學治療、及放射線治療等。許多化學治療所使用之合成抗癌藥物往往導致患者不適或造成毒性的問題。於本發明部分實施例中，環己烯酮化合物係萃取自天然物質，且本發明之環己烯酮化合物其併發症及/或副作用較低。於本發明中，係提供一種透過投予本發明所提供之環己烯酮化合物至一主體(如：人類)以治療肺癌之方法。其中，此環己烯酮化合物對一受治療主體有治療上功效，以治療肺癌或肺癌細胞增生(詳見實施例1至7)。
於部分實施例中，係提供一種肺癌治療方法，包括：投予一治療上有效劑量之環己烯酮化合物、或其醫藥上可接受之鹽類、其代謝物、其溶劑化物、或其前趨藥物至一主體，且此環己烯酮化合物係具有下列結構： 其中，每一X及Y係各自獨立為氧、NR5、或硫；R係為氫、或C(=O)C1-C8烷基；每一R1、R2、及R3係各自獨立為氫、甲基、或(CH2)m-CH3；R4係為NR5R6、OR5、OC(=O)R7、C(=O)OR5、C(=O)R5、C(=O)NR5R6、鹵素、5或6員環內酯、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基、或葡萄糖基，其中，5或6員環內酯、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基、及葡萄糖基係選擇性的經一種或以上選自由NR5R6、OR5、OC(=O)R7、C(=O)OR5、C(=O)R5、C(=O)NR5R6、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8環烷基、及C1-C8鹵烷基之取代基所取代；每一R5、及R6係各自獨立為氫、或C1-C8烷基；R7係C1-C8烷基、OR5、或NR5R6；m為1-12；以及n為1-12。
於部分實施例中，本發明所提供之方法可減少癌症腫瘤尺寸或腫瘤體積。於部分實施例中，本發明之方法可減緩肺癌腫瘤生長速率。於特定實施例中，肺癌係為肺腺癌、小細胞肺癌、或非小細胞肺癌。於部分實施例中，環己烯酮化合物會導致肺癌細胞死亡。於特定實施例中，此細胞死亡係為細胞凋亡。於部分實施例中，主體係為人類。此部分詳見實施例2至7。
於部分實施例中，具有結構之環己烯酮化合物可由任何適當的起始材料經合成或半合成方式製備。於其他實施例中，環己烯酮化合物可透過發酵作用、或其他相似方法製備。例如，在某些情況下，化合物1(即熟知之安卓奎諾爾(AntroquinonolTM或Antroq))、或化合物3可從4-羥基-2,3-二甲氧基-6-甲基環己-2,5-二烯酮(4-hydroxy-2,3-dimethoxy-6-methylcyclohexa-2,5-dienone)所製備而得。其中，化合物之非限定例子如下所示。
於其他實施例中，具有結構之環己烯酮化合物係為牛樟芝之有機溶劑萃取物。於部分實施例中，有機溶劑係選自由醇類(如，甲醇、乙醇、丙醇、或其相似物)、酯類(如，乙酸甲酯、乙酸乙酯、或其相似物)、烷類(如，戊烷、己烷、庚烷、或其相似物)、鹵烷類(如，氯甲烷、氯乙烷、氯仿、二氯甲烷、或其相似物)、及其相似物。例如，示範化合物1-7可從有機溶劑萃取物中分離而得。於特定實施例中，有機溶劑係為醇類；且於特定實施例中，此醇類係為乙醇。於部分實施例中，環己烯酮化合物係由牛樟芝之水萃取物分離而得。
於部分實施例中，R係為氫、C(=O)C3H8、C(=O)C2H5、或C(=O)CH3。於部分實施例中，R1係為氫、或甲基。於特定實施例中，R2係為氫、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、或己基。於部分實施例中，R3係為氫、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、或己基。於部分實施例中，R4係為鹵素、NH2、NHCH3、N(CH3)2、OCH3、OC2H5、C(=O)CH3、C(=O)C2H5、 C(=O)OCH3、C(=O)OC2H5、C(=O)NHCH3、C(=O)NHC2H5、C(=O)NH2、OC(=O)CH3、OC(=O)C2H5、OC(=O)OCH3、OC(=O)OC2H5、OC(=O)NHCH3、OC(=O)NHC2H5、或OC(=O)NH2。於部分實施例中，R4係為C2H5C(CH3)2OH、C2H5C(CH3)2OCH3、CH2COOH、C2H5COOH、CH2OH、C2H5OH、CH2Ph、C2H5Ph、CH2CH=C(CH3)(CHO)、CH2CH=C(CH3)(C(=O)CH3)、5或6員環內酯、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基、或葡萄糖基，其中，5或6員環內酯、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基、及葡萄糖基係選擇性的經一種或以上選自由NR5R6、OR5、OC(=O)R7、C(=O)OR5、C(=O)R5、C(=O)NR5R6、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8環烷基、及C1-C8鹵烷基之取代基所取代。於特定實施例中，R4係為CH2CH=C(CH3)2。於特定實施例中，此化合物係為。
於部分實施例中，係提供一種治療或預防肺部細胞不正常增生之方法，包括：投予一治療上有效劑量之環己烯酮化合物、或其醫藥上可接受之鹽類、其代謝物、其溶劑化物、或其前趨藥物至一所需主體，且此環己烯酮化合物係具有下列結構： 其中，每一X及Y係各自獨立為氧、NR5、或硫；R係為氫、或C(=O)C1-C8烷基；每一R1、R2、及R3係各自獨立為氫、甲基、或(CH2)m-CH3；R4係為NR5R6、OR5、OC(=O)R7、C(=O)OR5、C(=O)R5、C(=O)NR5R6、鹵素、5或6員環內酯、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基、或葡萄糖基，其中，5或6員環內酯、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基、及葡萄糖基係選擇性的經一種或以上選自由NR5R6、OR5、OC(=O)R7、C(=O)OR5、C(=O)R5、C(=O)NR5R6、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8環烷基、及C1-C8鹵烷基之取代基所取代；每一R5、及R6係各自獨立為氫、或C1-C8烷基；R7係C1-C8烷基、OR5、或NR5R6；m為1-12；以及n為1-12。於部分實施例中，肺部細胞不正常增生係指肺癌。於特定實施例中，肺部細胞不正常增生係指肺癌前狀態。於特定實施例中，肺部細胞不正常增生係指肺細胞增生、或肺細胞化生(鱗狀化)。於部分實施例中，主體係指人類。
於部分實施例中，本發明所提供之環己烯酮化合物係具有抑制肺癌細胞增生之治療功效；詳見實施例2及3。
本發明之部分實施例係提供一種抑制肺癌細胞之方法，包括：將肺癌細胞與一治療上有效劑量之環己烯酮化合物、或其醫藥上可接受之鹽類、其代謝物、其溶劑化物、或其前趨藥物接觸，且此環己烯酮化合物係具有下列結構： 其中，每一X及Y係各自獨立為氧、NR5、或硫；R係為氫、或C(=O)C1-C8烷基；每一R1、R2、及R3係各自獨立為氫、甲基、或(CH2)m-CH3；R4係為NR5R6、OR5、OC(=O)R7、C(=O)OR5、C(=O)R5、C(=O)NR5R6、鹵素、5或6員環內酯、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基、或葡萄糖基，其中，5或6員環內酯、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基、及葡萄糖基係選擇性的經一種或以上選自由NR5R6、OR5、OC(=O)R7、C(=O)OR5、C(=O)R5、C(=O)NR5R6、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8環烷基、及C1-C8鹵烷基之取代基所取代；每一R5、及R6係各自獨立為氫、或C1-C8烷基；R7係C1-C8烷基、OR5、或NR5R6；m為1-12；以及n為1-12。於部分實施例中，肺癌細胞係包括非小細胞肺癌細胞、小細胞肺癌細胞、或肺腺癌肺癌細胞。於部分實施例中，肺癌細胞係為人類肺癌細胞。於部分實施例中，肺癌細胞係包括肺癌細胞株A549、NCI-H460、CL1-0、CL1-5、DMS 114、或其相似肺癌細胞株。於特定實施例中，肺癌細胞係包括肺癌細胞株A549、NCI-H460、DMS 114、或其相似肺癌細胞株。
於部分實施例中，本發明所提供之環己烯酮化合物係具有抑制肺癌細胞轉移或侵入之治療功效；詳見實施例4。
特定專門用語
除非特別註明，本發明所使用之詞彙，包括說明書及申請專利範圍中所使用之詞彙，均如下所定義。需了解的是，除非內容清楚明確指出外，於本發明之說明書及申請專利範圍中，單數表示之「一」及「該」係同時包含複數的意思。除了特殊指出外，任何習知方法，包括質譜儀、NMR、HPLC、蛋白質化學技術、生物化學技術、重組DNA技術、及藥理技術均可用於本發明中。再者，除非特別說明，本發明所使用之「或」或「以及」係意指「及/或」。再者，「包括」、「包含」及「含有」係意指非限定。此外，本發明之各段落標題僅用以編排上之目的，並非用以限制本發明之標的。
「烷基」一詞係指脂肪族碳氫基團。烷基可為飽和烷基基團(意指不含有任一碳-碳雙鍵或碳-碳三鍵)，或烷基可為不飽和烷基基團(意指含有至少一碳-碳雙鍵或碳-碳三鍵)。無論是飽和或不飽和之烷基基團，均可為支鏈或直鏈之烷基基團。
「烷基」基團可具有1至12個碳原子；即便本發明亦包含未定義數字範圍之「烷基」，但無論如何，如「1至12」之數字範圍係表示此範圍中之每一整數；例如，「1至12個碳原子」係指烷基可由1個碳原子、2個碳原子、3個碳原子等，且最多由12個碳原子所組成。本發明之化合物之烷基 可以「C1-C8烷基」或其他相似定義方式定義。例如(僅用以說明)，「C1-C8烷基」係指烷基鏈上係有一、二、三、四、五、六、七、或八個碳原子。此外，烷基之一實施態樣係選自由甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基(sec-butyl)、及丁基(t-butyl)所組成之群組。一般的烷基基團包括，但不限於：甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、新戊基、己基、烯丙基、2-丁烯基、3-丁烯基、環丙基甲基、環丁基甲基、環戊基甲基、環己基甲基、及其相似基團。於一實施態樣中，完基係為C1-C8烷基。
「亞烷基」一詞係指二價烷基自由基(divalent alkyl radical)。上述之任一單價烷基基團均可藉由從烷基移除一第二氫原子而形成一烯基基團。於一實施態樣中，亞烷基係為C1-C12亞烷基。於另一實施態樣中，亞烷基係為C1-C8亞烷基。一般的亞烷基基團包括，但不限於：-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH2CH2-、-CH2CH(CH3)-、-CH2C(CH3)2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、及其相似基團。
於本發明中，「芳基」一詞係指一芳香環，其中形成芳香環之各原子係為碳原子。芳香環可由五、六、七、八、九、或超過九個碳原子所形成。此外，芳香環可選擇性的被取代。於一實施態樣中，芳基係為苯基或萘基。於一實施態樣中，芳基係為苯基。於一實施態樣中，芳基係為C6-C10芳基。依據結構上不同，芳基基團可為一單自由基或一雙 自由基(即，亞芳基)。此外，於一實施態樣中，亞芳基係為C6-C10亞芳基。亞芳基之例子包括，但不限於：1,2-亞苯基(phenyl-1,2-ene)、1,3-亞苯基(phenyl-1,3-ene)、及1,4-亞苯基(phenyl-1,4-ene)。
「芳香環」一詞係指一具有非定域π電子系統之平面環，其中非定域π電子系統係包括4n+2個π電子，且n係為一整數。芳香環可由五、六、七、八、九、十、或超過十個原子所組成。此外，芳香環可選擇性的被取代。「芳香環」一詞包括：碳環芳基(「芳基」，如：苯基)、及雜環芳基(或「雜芳基」或「雜芳族基團」)基團(如：砒啶基)。此外，「芳香環」一詞亦包括單環或稠多環(fused-ring polycyclic)(即，共用相鄰碳原子對之環)基團。
「鹵」、「鹵素」、或「鹵化物」一詞係指氟、氯、溴、或碘。
「環內酯」一詞係指環酯類，其為同一分子中醇基-OH與羧基-COOH之縮合產物。環內酯之特徵在於其為一由兩個或以上碳原子與一個氧原子所組成之閉環，且在相鄰於氧之碳原子上具有一酮基團=O。
「雜環」一詞係指環中具有一至四個雜原子之雜芳香環(即，雜芳基)及雜環烷基團，其中環中之每一雜原子係選自由O、S及N，且環系中之每一雜環基團係具有4至10個原子，但任一環並不含有兩相鄰之O或S原子。非芳香族雜環基團(即，雜環烷基團)之環系中包括僅具有3個原子之基團，但芳香族雜環基團之環系中需具有至少5個原子。雜環 基團包括苯并稠和環系(benzo fused ring system)。3員雜環基團之例子為氮丙啶基(aziridinyl)。4員雜環基團之例子為氮雜環丁烷基(azetidinyl)。5員雜環基團之例子為噻唑基(thiazolyl)。6員雜環基團之例子為pyridyl基(pyridyl)，而10員雜環基團之例子為喹啉基(quinolinyl)。非芳香族雜環基團例子包括：吡咯烷基(pyrrolidinyl)、四氫呋喃基(tetrahydrofuranyl)、二氫呋喃基(dihydrofuranyl)、四氫噻吩乙基(tetrahydrothienyl)、噁唑烷酮基(oxazolidinonyl)、四氫吡喃基(tetrahydropyranyl)、二氫吡喃基(dihydropyranyl)、四氫噻喃基(tetrahydrothiopyranyl)、哌啶基(piperidinyl)、嗎啉基(morpholinyl)、硫代嗎啉基(thiomorpholinyl)、噻噁烷基(thioxanyl)、哌嗪基(piperazinyl)、氮丙啶基(aziridinyl)、氮雜環丁烷基(azetidinyl)、乙氧甲基酸基(oxetanyl)、硫化三亞甲基(thietanyl)、高哌啶基(homopiperidinyl)、噁庚因基(oxepanyl)、硫雜丁環基(thiepanyl)、氧雜吖庚因基(oxazepinyl)、二吖庚因基(diazepinyl)、硫雜吖庚因基(thiazepinyl)、1,2,3,6-四氫吡啶基(1,2,3,6-tetrahydropyridinyl)、2-吡咯啉基(pyrrolin-2-yl)、3-吡咯啉基(pyrrolin-3-yl)、二氫吲哚基(indolinyl)、2H-吡喃基(2H-pyranyl)、4H-吡喃基(4H-pyranyl)、二噁烷基(dioxanyl)、1,3-二氧戊環基(1,3-dioxolanyl)、吡唑啉基(pyrazolinyl)、二噻烷基(dithianyl)、二硫戊環基(dithiolanyl)、二氫吡喃基(dihydropyranyl)、二氫噻吩基 (dihydrothienyl)、二氫呋喃基(dihydrofuranyl)、吡唑烷基(pyrazolidinyl)、咪唑啉基(imidazolinyl)、咪唑烷基(imidazolidinyl)、3-氮雜雙環[3.1.0]己烷基(3-azabicyclo[3.1.0]hexanyl)、3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷基(3-azabicyclo[4.1.0]heptanyl)、3H-吲哚基(3H-indolyl)、以及喹嗪基(quinolizinyl)。芳香族雜環基團例子包括：吡啶基(pyridinyl)、咪唑基(imidazolyl)、嘧啶基(pyrimidinyl)、吡唑基(pyrazolyl)、噻唑基(triazolyl)、吡嗪基(pyrazinyl)、四唑基(tetrazolyl)、呋喃基(furyl)、噻吩基(thienyl)、異噁唑基(isoxazolyl)、噻唑基(thiazolyl)、唑基(oxazolyl)、異噻唑基(isothiazolyl)、吡咯基(pyrrolyl)、喹啉基(quinolinyl)、異喹啉基(isoquinolinyl)、吲哚基(indolyl)、苯并咪唑基(benzimidazolyl)、苯并呋喃基(benzofuranyl)、噌嗪基(cinnolinyl)、吲唑基(indazolyl)、吲哚嗪(indolizinyl)、酞嗪基(phthalazinyl)、哒嗪基(pyridazinyl)、三嗪基(triazinyl)、異氮茚基(isoindolyl)、蝶啶基(pteridinyl)、嘌呤基(purinyl)、噁二唑基(oxadiazolyl)、噻二唑基(thiadiazolyl)、呋吖基(furazanyl)、苯并呋吖基(benzofurazanyl)、苯并噻吩基(benzothiophenyl)、苯并噻唑基(benzothiazolyl)、苯并噁唑基(benzoxazolyl)、喹唑啉基(quinazolinyl)、喹喔啉基(quinoxalinyl)、萘啶基(naphthyridinyl)、及呋喃并吡啶基(furopyridinyl)。如有可能，前述基團可能以C-連接或以N-連接。例如，衍生於吡咯之基團可為吡咯-1-基(N-連接)、或吡咯-3-基(C-連接)。再者，衍生於咪唑之基團可為咪唑-1- 基或咪唑-3-基(皆為N-連接)，或咪唑-2-基、咪唑-4-基或咪唑-5-基(皆為C-連接)。雜環基團係包括苯并稠和環系。非芳香族雜環則可經一個或兩個氧基團(=O)所取代，如吡咯啉-2-酮(pyrrolidin-2-one)。
於本發明中，「烯基」一詞係指直鏈、支鏈、或環狀碳氫基團(亦稱之為「環烯基」)，其中，環狀碳氫基團係含有2-10個碳且含有至少一經由移除兩個氫所形成之碳-碳雙鍵。於部分實施例中，依據結構不同，烯基基團可為單自由基或雙自由基(即，亞烯基)基團。於部分實施例中，烯基基團係經選擇性的取代。烯基之例子可包括，但不限於：乙烯基、2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、3-丁烯基、4-戊烯基、5-己烯基、2-庚烯基、2-甲基-1-庚烯基、及3-癸烯基(3-cecenyl)。
於本發明中，「炔基」一詞係指直鏈、支鏈、或環狀碳氫基團(亦稱之為「環炔基」)，其中，環狀碳氫基團係含有2-10個碳且含有至少一經由移除四個氫所形成之碳-碳雙鍵。於部分實施例中，依據結構不同，炔基基團可為單自由基或雙自由基(即，亞炔基)。於部分實施例中，炔基基團係經選擇性的取代。炔基之例子可包括，但不限於：乙炔、丙炔、丁炔、戊炔、己炔、庚炔、及其他相似基團。
於本發明中，「烷氧基」一詞係為本發明中所定義之烷基基團經加上一氧原子所形成之分子基團。烷氧基之例子包括，但不限於：甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、及己氧基。
於本發明中，「環烷基」一詞係指單環或多環自由基，其僅含有碳及氫原子，且可包含飽和、部分未飽和、或完全未飽和之環烷基。環烷基包括具有3至10個環狀原子之基團。環烷基之代表例子包括，但不限於下列基團： 於部分實施例中，依據結構不同，環烷基基團係為單自由基或雙自由基(即，亞環烷基)基團。
於本發明中，「鹵烷基」、「鹵烯基」、「鹵炔基」、及「鹵烷氧基」係包括其中至少一個氫被鹵素原子所取代之烷基、烯基、缺基、及烷氧基。於特定實施例中，當兩個或以上氫原子被鹵素原子所取代時，此鹵素原子可為彼此相同。於其他實施例中，當兩個或以上氫原子被鹵素原子所取代時，此鹵素原子並非完全相互相同。此外，「氟烷基」及「氟烷氧基」一詞係分別包括鹵素原子為氟之鹵烷基及鹵烷氧基基團。於特定實施例中，鹵氧基係經選擇性的被取代。
於本發明中，「葡萄糖基」一詞係包括D-或L-型葡萄糖基團，其中葡萄糖基基團係透過葡萄糖環上之任一羥基基團連接。
特定醫藥及醫學上專門用語
「可接受」一詞係指本發明之藥劑、組成物、或活性成分不會對治療主體之日常生活健康造成持續有害反應。
牛樟芝係屬薄孔菌科(Meripilaceae)之真菌類。牛樟芝子實體一般係呈扁平狀或由生長表面向外生長，且子實層係朝向外；此外，其邊緣可能會略為翹起，而呈現小括弧狀。大多數的牛樟芝物種均生長在北部溫帶林中，且造成樹木之褐腐病(brown rot)。此外，此種真菌中之部分特殊物種更具有療效，而在台灣常作為中藥藥材之一。
於本發明中，「載體」一詞係指相對無毒之化合物或化學試劑，其可幫助將一化合物送至細胞或組織中。
於本發明中，「共投予」一詞係包括投予所選擇之治療藥劑至一患者，且更包括將藥劑以相同或不同投藥方式、或於相同或不同投藥時間之治療方法。
「稀釋劑」一詞係指在投藥之前用以將所使用之化合物稀釋之化合物。稀釋劑因可提供一更加穩定的環境，故亦可用以穩定化合物。本技術領域常用之鹽類緩衝溶液(其可用以控制或維持pH值)亦可作為稀釋劑，其包括但不限於磷酸鹽緩衝溶液。
於本發明中，「有效劑量」或「治療上有效劑量」一詞意指一投予試劑或化合物之適當劑量，其可於某種程度上減輕所治療疾病或症狀之一種或以上病癥。藉此，可減緩及/或緩和疾病之症候、病癥、或病因，或可依需求對生理系統造成任何其他的改變。例如，治療上使用之「有效 劑量」係指對疾病病癥可提供臨床上顯著改善所需之組成物劑量，其中組成物係包含本發明所揭示之化合物。此外，於不同個別情況下，適當的「有效」劑量係依照如劑量遞增試驗之方法來決定。
於本發明中，「增進」或「增強」一詞係指增加或延長預定功效之效力或持續時間。因此，對治療藥劑之增強效果而言，「增進」或「增強」一詞係指無論對效力或持續時間可達到增加或延長之特性，或者是對一系統中之其他治療藥劑可達到增加或延長之效果。
於本發明中，「代謝物」一詞係指化合物經代謝後所形成之化合物衍生物。「活性代謝物」一詞係指化合物經代謝後所形成之生理上具有活性之化合物衍生物。此外，於本發明中，「代謝」一詞係指一特定成分經一有機體改變之所有過程(其包括，但不限於：水解反應及酵素催化反應)。因此，酵素可對一化合物做特殊的結構改變。例如，細胞色素P450可催化多種氧化及還原反應，而尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基轉移酶(uridine diphosphate glucuronyltransferase)則可催化將活性葡萄醛酸(glucuronic acid)分子轉移至芳香醇、脂肪醇、羧酸、胺及巰基(sulphydryl)自由基團上。於本發明中，化合物之代謝物亦選擇性的可透過：將化合物投予一宿主並分析該宿主之組織樣品、或將化合物與肝臟細胞體外培養並分析所得之化合物等方式來定義。
於本發明中，「醫藥組合物(pharmaceutical combination)」一詞意指將一種以上活性成分混合或組合所形成之產物，且包含活性成分之固定及非固定組合物(固定及非固定配方)。其中，「固定組合物(固定配方)」一詞意指將活性成分(一化合物，如本發明所述之環己烯酮化合物)及一助劑以單一物體或劑型同時投予至一患者。「非固定組合物(非固定配方)」一詞意指將活性成分(一化合物，如本發明所述之環己烯酮化合物)及一助劑以分開劑型同時、一起、或無特定時間間隔限制依序投予至一患者，其中，這樣的投藥方式可提供兩化合物之有效劑量至患者體內。此外，非固定組合物亦可用於雞尾酒療法上，如：投予三種或以上活性成分。
「醫藥組成物(pharmaceutical composition)」一詞係指一化合物(即本發明所述之環己烯酮化合物)與其他化學成分之混合物，其他化學成分係如載體、穩定劑、稀釋劑、分散劑、懸浮劑、增稠劑、及/或賦形劑。醫藥組成物可幫助化合物投予至一物種。本發明所屬技術領域已知之多種投予化合物之技術包括，但不限於：靜脈注射、口服、噴霧投藥、腸道外投藥(非消化道投藥)、經眼部投藥、肺部投藥(吸入投藥)、及外用投藥等。
此外，「主體」或「患者」一詞係包括哺乳動物；而哺乳動物之例子包括，但不限於哺乳綱之任何物種：人類、如猩猩及其他猿及猴物種等非人靈長類；農場動物，如牛、馬、羊、山羊、豬；家畜，如兔子、狗、及貓；包括齧齒 目動物之實驗用動物，如大鼠、小鼠、天竺鼠、及其他相似動物。於一實施例中，哺乳動物係為人類。
於本發明中，「治療」一詞係包括：透過預防及/或治療以緩和、減輕或改善疾病或症狀之至少一病癥，預防其他病癥，抑制疾病或症狀(如，防止疾病或症狀產生)，緩和疾病或症狀，使疾病或症狀復原，緩和疾病或症狀所導致之症狀，或抑止疾病或症狀之病癥。
投藥途徑
本發明所適用之投藥途徑包括，但不限於：經口服、靜脈注射、腸道、噴霧式、腸道外、眼部、肺部、黏膜、皮膚表面、陰道、耳部、鼻腔、及外用投藥等方式。此外，腸道外投藥之例子包括：肌肉內、皮下、靜脈內、脊髓內注射，且亦包括腦脊髓膜內、直接腹腔內、腹膜內、淋巴內、鼻腔內注射。
於特定實施例中，本發明所述之化合物通常可製備成儲存劑型或持續釋放劑型，且透過局部方式而非系統性方式投藥，例如，將化合物直接注射至臟器。於特定實施例中，可透過殖入方式(如皮下或肌肉內)或肌肉內注射等方式，以投予長效劑型之藥物。再者，於其他實施例中，藥物可藉由標靶藥物傳遞系統(例如，包覆有器官專一性抗體之微脂體)進行投藥。於此實施例中，微脂體可針對一器官且被此器官選擇性的吸收。於其他實施例中，本發明所述之化合物可製備成快速釋放劑型、緩慢釋放劑型、或立即 釋放劑型。於其他實施例中，本發明所述之化合物可以外用方式投藥。
於某些實施例中，環己烯酮化合物、或其醫藥上可接受之鹽類、其代謝物、其溶劑化物、或其前趨藥物係以腸道外或靜脈內方式投藥。於其他實施例中，環己烯酮化合物、或其醫藥上可接受之鹽類、其代謝物、其溶劑化物、或其前趨藥物係以注射方式投藥。於部分實施例中，環己烯酮化合物、或其醫藥上可接受之鹽類、其代謝物、其溶劑化物、或其前趨藥物係以口服方式投藥。
醫藥組成物/劑型
本發明之部分實施例係提供一種化合物、或其醫藥上可接受之鹽類、其代謝物、其溶劑化物、或其前趨藥物，且此化合物係具有下列結構： 其中，每一X及Y係各自獨立為氧、NR5、或硫；R係為氫、或C(=O)C1-C8烷基；每一R1、R2、及R3係各自獨立為氫、甲基、或(CH2)m-CH3；R4係為NR5R6、OR5、OC(=O)R7、C(=O)OR5、C(=O)R5、C(=O)NR5R6、鹵素、5或6員環內酯、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基、或葡萄糖基，其中，5或6員環內酯、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基、及葡萄糖基係選擇性的經一種或以上選自由NR5R6、OR5、OC(=O)R7、 C(=O)OR5、C(=O)R5、C(=O)NR5R6、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8環烷基、及C1-C8鹵烷基之取代基所取代；每一R5、及R6係各自獨立為氫、或C1-C8烷基；R7係C1-C8烷基、OR5、或NR5R6；m為1-12；以及n為1-12。
於部分實施例中，R係為氫、C(=O)C3H8、C(=O)C2H5、或C(=O)CH3。於部分實施例中，每一R1、R2、及R3係各自獨立為氫、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、或辛基。於特定實施例中，R1係為氫、或甲基。R1係為氫、或甲基。於特定實施例中，R2係為氫、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、或己基。於特定實施例中，R3係為氫、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、或己基。於部分實施例中，R4係為鹵素、NH2、NHCH3、N(CH3)2、OCH3、OC2H5、C(=O)CH3、C(=O)C2H5、C(=O)OCH3、C(=O)OC2H5、C(=O)NHCH3、C(=O)NHC2H5、C(=O)NH2、OC(=O)CH3、OC(=O)C2H5、OC(=O)OCH3、OC(=O)OC2H5、OC(=O)NHCH3、OC(=O)NHC2H5、或OC(=O)NH2。於特定實施例中，R4係為C2H5C(CH3)2OH、C2H5C(CH3)2OCH3、CH2COOH、C2H5COOH、CH2OH、C2H5OH、CH2Ph、C2H5Ph、CH2CH=C(CH3)(CHO)、CH2CH=C(CH3)(C(=O)CH3)、5或6員環內酯、芳基、或葡萄糖基，其中，5或6員環內酯、芳基、及葡萄糖基係選擇性的經一種或以上選自由NR5R6、OR5、OC(=O)R7、C(=O)OR5、C(=O)R5、C(=O)NR5R6、C1-C8 烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8環烷基、及C1-C8鹵烷基之取代基所取代。於特定實施例中，R4係為CH2COOH、C2H5COOH、CH2OH、C2H5OH、CH2Ph、C2H5Ph、CH2CH=C(CH3)(CHO)、CH2CH=C(CH3)(C(=O)CH3)、5或6員環內酯、芳基、或葡萄糖基，其中，5或6員環內酯、芳基、及葡萄糖基係選擇性的經一種或以上選自由NR5R6、OR5、OC(=O)R7、C(=O)OR5、C(=O)R5、C(=O)NR5R6、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8環烷基、及C1-C8鹵烷基之取代基所取代。
於特定實施例中，此化合物係選自由： 所組成之群組。
於特定實施例中，此化合物係選自由： 所組成之群組。
於本發明之部分實施例中，係提供一種醫藥組成物，其包括：一治療上有效劑量之環己烯酮化合物、或其醫藥上可接受之鹽類、其代謝物、其溶劑化物、或其前趨藥物；以及一醫藥上可接受之賦形劑，其中此環己烯酮化合物係具有下列結構： 其中，每一X及Y係各自獨立為氧、NR5、或硫；R係為氫、或C(=O)C1-C8烷基；每一R1、R2、及R3係各自獨立為氫、甲基、或(CH2)m-CH3；R4係為NR5R6、OR5、OC(=O)R7、C(=O)OR5、C(=O)R5、C(=O)NR5R6、鹵素、5或6員環內酯、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基、或葡萄糖基，其中，5或6員環內酯、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基、及葡萄糖基係選擇性的經一種或以上選自由NR5R6、OR5、OC(=O)R7、C(=O)OR5、C(=O)R5、C(=O)NR5R6、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8環烷基、及C1-C8鹵烷基之取代基所取代；每一R5、及R6係各自獨立為氫、或C1-C8烷基；R7係C1-C8烷基、OR5、或NR5R6；m為1-12；以及 n為1-12。
於部分實施例中，本發明所述之化合物可製備成一醫藥組成物。於特定實施例中，醫藥組成物可使用一種或以上生理上可接受之載體並以習知方式製備；且此生理上可接受之載體包括賦形劑及輔劑，其可幫助活性化合物之加工製備製程，以製作出醫藥上可用之藥劑。適當的劑型係依照投藥路徑做選擇。任何醫藥上可接受之技術、載體、及賦形劑均可適用於製備本發明所述之醫藥組成物：Remington：The Science and Practice of Pharmacy,Nineteenth Ed(Easton,Pa.：Mack Publishing Company,1995)；Hoover,John E.,Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co.,Easton, Pennsylvania 1975；Liberman,H.A.and Lachman,L.,Eds.,Pharmaceutical Dosage Forms,Marcel Decker,New York,N.Y.,1980；以及Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems,Seventh Ed.(Lippincott Williams & Wilkins1999)。
本發明係提供一種醫藥組成物，其包括一化合物(即，本發明所述之環己烯酮化合物)及一醫藥上可接受之稀釋劑、賦形劑、或載體。於特定實施例中，所述之化合物可以混合有一化合物(即，本發明所述之環己烯酮化合物)及其他活性成分之醫藥組成物，以合併用藥治療方式投藥。本發明包括所有本發明說明書中有關合併治療法段落中所述之活性成分之組合物。於特定實施例中，醫藥組成物係包括一種或以上化合物(即，本發明所述之環己烯酮化合物)。
本發明之醫藥組成物係指一化合物(即，本發明所述之環己烯酮化合物)與其他化合物之混合物，其他化合物係如載體、穩定劑、稀釋劑、分散劑、懸浮劑、增稠劑、及/或賦形劑。於特定實施例中，醫藥組成物可有助於將化合物投予至一生物體。於部分實施例中，本發明之治療方法或用途，係將醫藥上有效劑量之化合物(即，本發明所述之環己烯酮化合物)以一醫藥組成物方式投藥至一具有疾病或症狀之治療主體。於特定實施例中，哺乳動物係為人類。於特定實施例中，治療上有效劑量係依照疾病嚴重程度、主體年齡及健康程度、化合物效力及其他因素而改變。此外，本發明所述之化合物可單獨使用，或是可與一種或以上治療劑(作為混合物之成分)合併使用。
於一實施例中，化合物(即，本發明所述之環己烯酮化合物)係製備成水溶液形式。於特定實施例中，水溶液之例子可選自由水、生理上相容之緩衝液(如漢克氏溶液(Hank’s solution)、林格氏溶液(Ringer’s solution)、或生理食鹽水。於其他實施例中，化合物(即，本發明所述之環己烯酮化合物)可製備成黏膜方式投藥之劑型。於特定實施例中，黏膜投藥劑型包括可適當滲透黏膜屏障之滲透劑。於再其他實施例中，本發明所述之化合物係製備成其他腸道外注射之劑型，且適當的劑型包括水性或非水性溶液。於特定實施例中，這類溶液包括生理上相容之緩衝液及/或賦形劑。
於另一實施例中，本發明所述之化合物可製備成口服劑型。在此，包含本發明所述之環己烯酮化合物之化合物 之製備，係將活性化合物與如醫藥上可接受之載體或賦形劑混合。於不同的實施例中，本發明所述之化合物可製備成口服劑型，其例子包括錠劑、粉末、藥片、藥丸、膠囊、藥水、凝膠、含藥糖漿、酏劑、藥漿、懸浮劑、及相似劑型。
於特定實施例中，口服劑型製備可將一種或以上固態賦形劑與一種或以上本發明所述之化合物混合，並選擇性的研磨所形成之混合物，若需要可再添加適當輔劑後，再加工粉末混合物以製得錠劑或藥丸核心。特別是，適當的賦形劑係為：填充劑，如包含乳糖、蔗糖、甘露糖醇、或山梨糖醇之糖類；纖維素，如玉蜀黍澱粉、小麥澱粉、米澱粉、馬鈴薯澱粉、明膠、橡膠樹膠、甲基纖維素、微晶纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉；或其他如聚乙烯吡咯烷酮(PVP或聚維酮)或磷酸鈣。於特定實施例中，可選擇性的添加崩解劑。崩解劑的例子可包括：交聯甲羧纖維素鈉(Croscarmellose sodium)、聚乙烯吡咯烷酮、瓊脂、或海藻酸或其鹽類(如海藻酸鈉)。
於一實施例中，如藥丸核心及錠劑之藥劑可做一層或以上之適當包覆層。於特定實施例中，濃縮糖類溶液係用以包覆藥劑。糖類溶液可選擇性的包含：其他添加成分，例如阿拉伯膠、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡伯波凝膠(carbopol gel)、聚乙二醇、及/或二氧化鈦；包覆溶液；以及適當有機溶劑或溶劑混合物。染料及/或色素亦可選擇性的添加至包覆層中，以用於辨識藥劑用。此外，染料及/或 色素亦可選擇性使用，以用於標示不同活性化合物藥劑之組合物。
於特定實施例中，本發明所述之至少一化合物之治療上有效劑量係可製備成口服劑型以外的形式。口服劑型包含由明膠所製成之推入套合式膠囊(push-fit capsule)，以及游明膠及塑化劑(如甘油或山梨糖醇)所製成之軟且密封之膠囊。於特定實施例中，推入套合式膠囊包含與一種或以上填充劑混合之活性成分。填充劑之例子可包括：乳糖、如澱粉之黏著劑、及/或如滑石或硬脂酸鎂之潤滑劑，並選擇性的包括穩定劑。於其他實施例中，軟膠囊係包括一種或以上溶解或懸浮在適當液體中之活性化合物。適當液體之例子包括：一種或以上脂肪油、液態石臘、或液態聚乙二醇。此外，可選擇性的添加穩定劑。
於其他實施例中，本發明所述之至少一化合物之治療上有效劑量係可製備成口頰投藥劑型或舌下投藥劑型的形式。口頰或舌下投藥之可適用劑型例子，包括錠劑、藥片、或凝膠。於再其他實施例中，本發明所述之化合物可製備成腸道外注射劑型，其包括適用於大劑量注射(bolus injection)或持續灌注之劑型。於特定實施例中，注射劑型係為單位劑量形式(如，安瓶形式)、或多劑量包裝。此外，可選擇性的於注射劑型中添加防腐劑。於再其他實施例中，化合物(即，本發明所述之環己烯酮化合物)之醫藥組成物係溶於油性或水性媒介物中，而製備成無菌懸浮液、溶液、或乳化劑等適合用於腸道外注射之劑型。腸道外注射 劑型可選擇性的包括如懸浮劑、穩定劑、及/或分散劑等配方劑。於特定實施例中，腸道外投藥之醫藥劑型包括水溶性形式之活性化合物水溶液。於其他實施例中，活性化合物之懸浮液係製備成適當的油性注射懸浮液。用於本發明之醫藥組成物中之適當油溶溶劑或媒介之例子，可包括如芝麻油之脂肪油、或如油酸乙酯(ethyl eleate)或三酸甘油酯(triglyceride)之合成脂肪酸酯、或微脂體。於特定實施例中，水性注射懸浮液包含可增加懸浮液黏度之物質，如羧甲基纖維素鈉、山梨糖醇、或葡聚糖。此外，懸浮液可選擇性的包括適當的穩定劑或試劑，以提升化合物之溶解度，而用以製備高濃縮溶液。另一方面，於其他實施例中，活性成分可製成粉末形式，而可在使用前與適當媒介(如無菌無熱原水(sterile pyrogen-free water))混合。
於一實施態樣中，化合物(即，本發明所述之環己烯酮化合物)係以本發明所述之方法或本技術領域已知之方法製備成腸道外注射之溶液，且使用一自動注射器投藥。自動注射劑係如美國專利第4,031,893號、第5,358,489號、第5,540,664號、第5,665,071號、第5,695,472號、及W0/2005/087297中所揭示，且上述每一篇專利所揭示之內容均併入本發明以供參考。一般而言，所有的自動注射器係包括一待注射體積之溶液，此溶液係包含一化合物(即，本發明所述之環己烯酮化合物)。此外，自動注射器係包括：一用以容置溶液之儲存空間，此儲存空間係流體連通至一針頭以進行給藥；以及自動插入針頭機構，其係將針 頭插至一患者上以將藥劑傳送至患者體內。例如，注射器可提供約0.3mL、0.6mL、1.0mL、或其他適合體積之溶液，且每1mL溶液中含有濃度約為0.5mg至50mg之化合物(即，本發明所述之環己烯酮化合物)。此外，每一注射器可僅傳送一劑量之化合物。
於再其他實施例中，化合物(即，本發明所述之環己烯酮化合物)可外用投藥。在此，本發明所述之化合物可製備成各種可外用投藥之組成物，如溶液、懸浮液、乳劑、凝膠、藥漿、藥棒、藥膏、乳膏、軟膏等。此外，這類的醫藥組成物可選擇性的含有增溶劑、穩定劑、張力增強劑(tonicity enhancing agent)、緩衝劑、或防腐劑。
於更一實施例中，化合物(即，本發明所述之環己烯酮化合物)可以皮膚吸收方式投藥。於特定實施例中，皮膚吸收劑型可為皮膚投藥裝置或皮膚投藥貼片，且可為油溶性乳化劑、或溶解及/或分散在聚合物或黏著劑中之緩衝水性溶液。於各種實施例中，這類的貼片係用以持續性、間隔性、或依需求進行投藥。於其他實施例中，化合物(即，本發明所述之環己烯酮化合物)之皮膚吸收方式投藥，可採用離子電滲透貼片(iontophoretic patch)及其相似貼片。於特定實施例中，皮膚吸收貼片係可控制傳送一化合物(即，本發明所述之環己烯酮化合物)。於特定實施例中，減緩吸收速率可藉由使用速率控制薄膜、或將化合物侷限在一聚合物基質或膠體中而達成。於另一實施例中，亦可使用吸收促進劑以幫助吸收。吸收促進劑或載體可包括可吸收醫藥上 可接受之溶劑，其可幫助化合物穿過皮膚。例如，於一實施例中，皮膚投藥裝置係為一繃帶形式，其包括：一背薄膜；一用以容置化合物並選擇性容置載體之儲存空間；一選擇性速率控制屏障，以依一控制且預定速率於長時間內傳送藥物至主體的皮膚上；以及一安全元件，以確保裝置對皮膚的安全性。
本發明所述之皮膚吸收劑型可使用本技術領域已知之各種裝置進行投藥。裝置的例子可包括，但不限於美國專利第3,598,122號、第3,598,123號、第3,710,795號、第3,731,683號、第3,742,951號、第3,814,097號、第3,921,636號、第3,972,995號、第3,993,072號、第3,993,073號、第3,996,934號、第4,031,894號、第4,060,084號、第4,069,307號、第4,077,407號、第4,201,211號、第4,230,105號、第號、第4,292,299號、第4,292,303號、第5,334,168號、第5,665,378號、第5,837,280號、第5,869,090號、第6,923,983號、第6,929,801號、及第6,946,144號中所述之裝置。
本發明所述之皮膚吸收藥劑形式可包含本技術領域已知之特定醫藥上可接受之賦形劑。於一實施例中，本發明所述之皮膚吸收劑型係包括至少三種成分：(1)化合物藥劑(即，本發明所述之環己烯酮化合物)；(2)吸收促進劑；以及(3)水性佐劑。此外，皮膚吸收劑型可包括其他成分，例如，但不限於：膠凝劑、乳霜或藥膏基質、及其相似成分。於部分實施例中，皮膚吸收劑型更包括一織布或不織布底墊材料，以幫助吸收並防止皮膚吸收劑型從皮膚上脫離。 於其他實施例中，本發明所述之皮膚吸收劑型係維持在飽和或過度飽和狀態，以幫助藥劑其擴散至皮膚中。
於其他實施例中，化合物(即，本發明所述之環己烯酮化合物)可製備成吸入式方式投藥。各種適合用於吸入式投藥之劑型包括，但不限於噴霧、水氣或粉末形式。化合物(即，本發明所述之環己烯酮化合物)之醫藥組成物一般係由加壓裝置或噴霧器，並搭配使用一適當的推進劑(如，二氯二氟甲烷、三氯一氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳、或其他適合氣體)，而形成霧狀噴霧形式以進行投藥。於特定實施例中，加壓噴霧之單位劑量係透過閥決定，以傳送計量供給之劑量。於特定實施例中，吸入器或吹藥器中使用之明膠膠囊及儲存藥包(僅用以舉例用)可製備成含有一化合物及適當粉末基質(如乳糖或澱粉)之粉末混合物。
鼻腔內投藥劑型為本技術領域已知劑型，且係如美國專利公開第4,476,116號、第5,116,817號、及第6,391,452號中所述，且每一專利係可併入本發明以供參考。根據上述方法或其他本技術領域已知方法製備之藥劑，可製備成生理食鹽水之溶液，其中，此藥劑係包括一化合物(即，本發明所述之環己烯酮化合物)，且此溶液可包含本技術領域已知之苯甲醇或其他適合的防腐劑、氟碳化合物、及/或其他增溶劑或分散劑。例如，可參考Ansel,H.C.et al.Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery System,Sixth Ed.(1995)。較佳為，此些組成物及藥劑可與適當的無毒醫藥上可接受之成分一同製備。此些成分可參考本技術中常用之參考資料，如REMINGTON：THE SCIENCE AND PRACTICE PHARMACY,21st edition,2005。此外，載體可根據所需求之鼻腔內藥劑劑型特性做適當的選擇，如：溶液、懸浮液、藥膏、或凝膠等。鼻腔內投藥劑型一般係含有大量的水以及活性成分。此外，亦可包含少量其他成分，如pH調整劑、乳化劑或分散劑、防腐劑、介面活性劑、凝膠劑、或緩衝劑及其他穩定劑與增溶劑。較佳為，鼻腔內投藥劑型為與鼻內分泌物具有等滲透壓。
當以吸入式方式投藥時，本發明所述之化合物可製備成噴霧、水氣或粉末。本發明所述之醫藥組成物一般係由加壓裝置或噴霧器，並搭配使用一適當的推進劑(如，二氯二氟甲烷、三氯一氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳、或其他適合氣體)，而形成霧狀噴霧形式以進行投藥。於加壓噴霧之例子中，單位劑量係透過閥決定，以傳送計量供給之劑量。此外，吸入器或吹藥器中使用之明膠膠囊及儲存藥包(僅用以舉例用)可製備成含有本發明之化合物及適當粉末基質(如乳糖或澱粉)之粉末混合物。
於再其他實施例中，化合物(即，本發明所述之環己烯酮化合物)可製備成直腸用組成物，如灌腸劑、直腸凝膠、直腸泡沫劑、直腸噴霧劑、栓劑、膠體栓劑、或留置灌腸劑，其包含習知栓劑基質(如可可油或其他甘油酯)、以及合成聚合物(如聚乙烯吡咯烷酮、PEG及其相似物)。此外，於組成物之栓劑劑型中，可將可可油選擇性的與低熔點蠟(例如，但不限於脂肪酸及甘油酯混合物)使用，且低熔點蠟會先融化。
於特定實施例中，醫藥組成物係與一種或以上生理上可接受之載體，透過任何習知方式製備，其中，生理上可接受之載體包括賦形劑及輔劑，其可幫助活性化合物之製備並適用於醫藥上。此外，可依照所選擇之投藥路徑來選擇適當的劑形。若適用且符合本技術領域已知之知識，可選擇性的使用任何醫藥上可接受之技術、載體、及賦形劑。包含化合物(即，本發明所述之環己烯酮化合物)之醫藥組成物可以習知之方法製備，例如(僅用以舉例用)習知之混合、溶解、研磨、藥丸製作、粉末化、乳化、製成膠囊、包覆或壓錠等製程。
醫藥組成物可包括：至少一醫藥上可接受之載體、稀釋劑或賦形劑；以及至少一本發明所述之化合物(即，本發明所述之環己烯酮化合物)，此化合物係作為一活性成分。活性成分係為游離酸或游離鹼形式，或為醫藥上可接受之鹽類形式。此外，本發明所述之方法及醫藥組成物係包括晶體型態(即多晶型物)，亦包括此些化合物之具有相同活性之活性代謝物。本發明所述之化合物之互變異構體亦併入本發明所述化合物之範圍中。此外，本發明所述之化合物亦可包含非溶劑形式、以及溶劑形式，其中溶劑形式係使用醫藥上可接受之溶劑，如水、乙醇、及相似溶劑。於本發明中，化合物之溶劑形式亦併入本發明所揭示之範圍中。此外，醫藥組成物可選擇性的包括其他藥物或藥劑、載體、佐劑(如保存劑、穩定劑、加濕劑、或乳化劑)、溶液 促進劑、用以調整滲透壓之鹽類、緩衝液、及/或其他治療上有效之物質。
於本發明中，含有本發明化合物之組成物之製備方法係包括：將化合物與一種或以上低活性且醫藥上可接受之賦形劑或載體一同配製，而製備成固態、半固態或液態之形式。固態組成物包括，但不限於：粉末、錠劑、分散顆粒、膠囊、及栓劑。液態組成物包括：溶有化合物之溶液；含有化合物之乳液；或含有微脂體、膠質粒子、或奈米粒子之溶液，其中微脂體、膠質粒子、或奈米粒子內係容置有本發明所述之化合物。半固態組成物包括，但不限於：凝膠、懸浮液、或乳霜。本發明所述之醫藥組成物之型態可包括：液體溶液或懸浮液、可於使用前於液體中形成溶液或懸浮液之固態形式、或者是乳液。這些組成物亦可選擇性的含有少量無毒之輔劑，如加濕劑或乳化劑、pH緩衝劑等輔劑。
於部分實施例中，本發明中所述之包含至少一化合物(即，本發明所述之環己烯酮化合物)之醫藥組成物，其係為一液態形式，其中藥劑係在溶液中、懸浮液中、或兩者中。一般而言，當組成物係以溶液或懸浮液的方式投藥時，藥劑之第一部分係為溶液形式，而藥劑之第二部分則具有特殊形式，如於液態基質中之懸浮液。於部分實施例中，液態組成物包括凝膠劑型。於其他實施例中，液態組成物係為水溶液形式。
於特定實施例中，醫藥水性懸浮液包括一種或以上之聚合物，以作為懸浮劑。聚合物可包括如纖維素聚合物之水溶性聚合物(如：羥丙基甲基纖維素)、以及如交聯含羧基聚合物之非水溶性聚合物。本發明所述之特定醫藥組成物包括黏膜粘附聚合物(mucoadhesive polymer)，其可選自由如：羧甲基纖維素、卡波姆(carbomer)(丙烯酸聚合物)、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚丙烯胺、聚卡波非(polycarbophil)、丙烯酸/丙烯酸丁酯共聚物、海藻酸鈉(sodium alginate)、及葡萄聚糖。
醫藥組成物亦選擇性的包含增溶劑，以幫助化合物(即，本發明所述之環己烯酮化合物)之溶解度。「增溶劑」一詞一般係包括：一可用以形成膠束溶液(micellar solution)之試劑、或一可形成溶液之試劑。此外，如聚山梨醇酯80(polysorbate 80)之特定非離子界面活性劑亦可用以作為增溶劑，且增溶劑亦可為眼部可接受之二醇、聚二醇(如，聚乙二醇400)、及二醇醚。
再者，醫藥組成物可選擇性的包括一種或以上pH調整劑或緩衝劑。其中，pH調整劑或緩衝劑包括：如乙酸、硼酸、檸檬酸、乳酸、磷酸、氫氯酸等酸類；如氫氧化鈉、磷酸鈉、硼酸鈉、檸檬酸鈉、醋酸鈉、乳酸鈉、三-羥基甲基氨基甲烷(tris-hydroxymethylaminomethane)等鹼類；以及如檸檬酸酯/葡萄糖(dextrose)、碳酸氫鈉、氯化銨等緩衝物質。這類的酸、鹼、及緩衝物質之含量，係為一可維持組成物pH值之可接受範圍。
此外，醫藥組成物可選擇性的包括一種或以上鹽類，此鹽類所需的量係用以將組成物之滲透壓維持在一可接受的範圍。可使用之鹽類包括：鈉、鉀、或銨根之陽離子；以及氯、檸檬酸根、抗壞血酸根(ascorbate)、硼酸根、磷酸根、碳酸氫根(bicarbonate)、硫酸根、硫代硫酸根、及亞硫酸根之陰離子。此外，適當的鹽類例子包括：氯化鈉、氯化鉀、硫代硫酸鈉、亞硫酸鈉、及硫酸銨。
其他醫藥組成物可選擇性的包括一種或以上防腐劑，以抑制細菌活性。適當的防腐劑包括：如硼酸苯汞(merfen)及硫柳汞(thiomersal)之含汞物質；穩定之二氧化氯(chlorine dioxide)；及如苯紮氯銨(benzalkonium chloride)、十六烷基三甲基溴化銨(cetyltrimethylammonium bromide)、及氯化十六烷吡啶(cetylpyridinium chloride)。
於其他醫藥組成物中，可包括一種或以上界面活性劑，以增強物理穩定性或其他特定。適合的非離子界面活性劑包括：聚氧乙烯脂肪酸甘油酯(polyoxyethylene fatty acid glyceride)及植物油，如：聚氧乙烯(60)氫化蓖麻油；以及聚氧乙烯烷基醚(polyoxyethylene alkylethers)及烷基苯基醚，如辛基酚聚醚10(octoxynol 10)、辛基酚聚醚40。
於再其他組成物中，可包含一種或以上抗氧化劑，以增加所需之化學穩定性。適合之抗氧化劑包括(僅用於示例)：抗壞血酸及偏亞硫酸氫鈉(sodium metabisulfite)。
於特定實施例中，醫藥水性懸浮液組成物細胞裝成單一劑量且不可重複開啟之容器中。此外，亦可使用多劑量可重複開啟之容器，在此，組成物中一般藥包含防腐劑。
於另一實施例中，亦可使用用於疏水性醫藥化合物之投藥系統。例如，本發明可使用微脂體及乳化劑作為投藥之媒介或載體。於特定實施例中，可使用如N-甲基吡咯烷酮之有機溶劑。於另外實施例中，本發明所述之化合物可使用持續釋放系統進行投藥，如含有治療藥劑之固態疏水聚合物之半滲透基質。此外，各種持續釋放材料亦可用於本發明中。於部分實施例中，持續釋放膠囊可於數小時，甚至超過24小時釋放化合物。隨著治療藥劑之化學特性及生物穩定性之不同，可額外添加蛋白質穩定劑。
於特定實施例中，本發明所述之藥劑可包括一種或以上抗氧化劑、金屬螯合劑、含硫醇化合物、及/或其他一般常用之穩定劑。這類穩定劑的例子包括，但不限於：(a)約0.5%至約2% w/v之甘油、(b)約0.1%至約1% w/v之蛋胺酸(methionine)、(c)約0.1%至約2% w/v之單硫代甘油(monothioglycerol)、(d)約1mM至約10mM之EDTA、(e)約0.01%至約2% w/v之抗壞血酸、(f)0.003%至約0.02% w/v之聚山梨酸酯80(polysorbate 80)、(g)0.001%至約0.05% w/v之聚山梨酸酯20、(h)精胺酸(arginine)、(i)肝素(heparin)、(j)硫酸葡聚糖(dextran sulfate)、(k)環糊精(cyclodextin)、(l)戌聚糖聚硫酸酯(pentosan polysulfate)及 其他類肝素(heparinoid)、(m)如鎂離子及鋅離子之二價陽離子；或(n)其混合物。
合併療法(合併療法)
一般而言，當使用合併療法時，因化合物不同的物理及化學特性，本發明之組成物及其他藥劑並不以同一醫藥組成物進行投藥，且係以不同投藥路徑進行投藥。於部分實施例中，最初藥劑劑型係依照預定方法給藥，而後依照所觀察到的現象，醫護人員可改變劑量、投藥方法及投藥時間。
於部分實施例中，當藥物進行合併治療時，可改變有效治療劑量。此外，合併治療更包括起始與結束間多次給藥之間隔治療，而有助於患者臨床治療管理。於本發明中所述之合併療法，共投予化合物劑量可依照所使用之複合藥物形式、所使用之特定藥物、疾病、不適情況、或所治療之病癥而加以改變。
應了解的是，於部分實施例中，為了達到舒緩而用以治療、預防或改善症狀之藥物治療，可依照各種不同因素而改變。這些因素包括：患者主體所感染的疾病，以及患者主體之年齡、體重、性別、飲食、及用藥情形。因此，於其他實施例中，藥物治療實際變化很大，也因此本發明所述之藥物治療方式也會有所改變。
混合有化合物(即，本發明所述之環己烯酮化合物)及抗癌藥物之混合物亦包含在本發明中。於部分實施例中，抗癌藥物包括，但不限於：順鉑(cisplatin,CDDP)、卡鉑 (carboplatin)、丙卡巴肼(procarbazine)、二氯甲基二乙胺(mechlorethamine)、環磷醯胺(cyclophosphamide)、喜樹鹼(camptothecin)、異環磷醯胺(ifosfamide)、美法侖(melphalan)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、白消安(busulfan)、亞硝基脲(nitrosurea)、更生霉素(dactinomycin)、道諾黴素(daunorubicin)、艾黴素(doxorubicin)、博來霉素(bleomycin)、普卡霉素(plicomycin)、絲裂霉素(mitomycin)、依託泊苷(etoposide)(VP16)、他莫昔芬(tamoxifen)、雷諾昔芬(raloxifen)、雌激素受體結合劑、泰克索(taxol)、吉西他濱(gemcitabine)、溫諾平(navelbine)、法呢基蛋白轉移酶抑制劑(farnesyl-protein transferase inhibitor)、反式-鉑(transplatinum)、5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)、長春新鹼(vincristin)、長春鹼(vinblastin)、及甲氨喋呤(methotrexate)、其他拓撲異構酶抑制劑(topoisomerase inhibitor)(如：伊立替康(irinotecan)、托泊替康(topotecan)、喜樹鹼(camptothecin)等)、或任何上述藥物之相關衍生藥劑。
本發明中環己烯酮化合物及其他抗癌藥物之混合物可用以其他治療方法中，以及與其他藥劑進行治療。於部分實施例中，其他治療方法及治療處方可包括其抗癌治療法。此外，於其他實施例中，當使用合併治療時，其他治療方法及治療處方亦包括其他藥劑，其可用以治療與癌症有關之相關症狀、或藥物所導致之副作用。於再一實施例 中，輔劑或增效劑亦可與本發明所使用之合併療法一同使用。
其他如化學療法、放射線療法、免疫治療、基因治療、或其他治療方法之抗癌療法，可對患者癌症造成負效果，其中此些抗癌療法係藉由殺死癌細胞、導致癌細胞凋亡、減少癌細胞生長速率、減少癌症轉移發生率及數目、減少腫瘤尺寸、抑制腫瘤生長、減少提供至腫瘤或癌細胞之血液、提升對癌細胞或腫瘤細胞之免疫效果、預防或抑制癌細胞增生、或延長罹癌主體之壽命而達到抗癌功效。
於部分實施例中，係提供一種用以治療肺癌之組成物，包括：一治療上有效劑量之環己烯酮化合物、或其醫藥上可接受之鹽類、其代謝物、其溶劑化物、或其前趨藥物；以及一種或以上抗癌藥物，其中此環己烯酮化合物係具有下列結構： 其中，每一X及Y係各自獨立為氧、NR5、或硫；R係為氫、或C(=O)C1-C8烷基；每一R1、R2、及R3係各自獨立為氫、甲基、或(CH2)m-CH3；R4係為NR5R6、OR5、OC(=O)R7、C(=O)OR5、C(=O)R5、C(=O)NR5R6、鹵素、5或6員環內酯、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基、或葡萄糖基，其中，5或6員環內酯、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基、及葡萄糖基係 選擇性的經一種或以上選自由NR5R6、OR5、OC(=O)R7、C(=O)OR5、C(=O)R5、C(=O)NR5R6、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8環烷基、及C1-C8鹵烷基之取代基所取代；每一R5、及R6係各自獨立為氫、或C1-C8烷基；R7係C1-C8烷基、OR5、或NR5R6；m為1-12；以及n為1-12。
實施例1：示範環己烯酮化合物之製備
將100克左右之牛樟芝菌絲體、子實體或二者之混合物，置入三角錐形瓶中，加入適當比例的水與醇類(70%~100%乙醇水溶液)，於20~25℃下攪拌至少1小時以上。接著，以濾紙及0.45μm濾膜過濾，收集萃取液。
將前述收集之牛樟芝萃取液，利用高效能液相層析儀(High Performance Liquid chromatography,HPLC)，以RP18的層析管(column)進行分析，並以甲醇(A)及0.3%醋酸水溶液(B)做為移動相(mobile phase)(其溶液比例係：0-10分鐘，B比例為95%-20%；10-20分鐘，B比例為20%-10%；20-35分鐘，B比例為10%-10%；35-40分鐘，B比例為10%-95%)，在每分鐘1ml之速度下沖提，同時以紫外-可見光全波長偵測器分析。
將21.2分鐘至21.4分鐘之沖提液收集濃縮即可得一淡黃色液體產物(化合物5)。經分析後，化合物5即為4-羥基 -5-(11-羥基-3,7,11-三甲基-2,6-十二碳二烯)-2,3-二甲氧基-6-甲基-2-環己烯酮(4-hydroxy-5-(11-hydroxy-3,7,11-trimethyldodeca-2,6-dienyl)-2,3-dimethoxy-6-methylcyclohex-2-enone))，其分子量為408，分子式為C24H40O5。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.21,1.36,1.67,1.71,1.75,1.94,2.03,2.07,2.22,2.25,3.68,4.05,5.71,5.56
13C-NMR(CDCl3)δ(pprn)：12.31,16.1,16.12,17.67,25.67,26.44,26.74,27.00,30.10,40.27,43.34,59.22,60.59,71.8,120.97,123.84,124.30,131.32,134.61,135.92,138.05,160.45,197.11
化合物5：4-羥基-5-(11-羥基-3,7,11-三甲基-2,6-十二碳二烯)-2,3-二甲氧基-6-甲基-2-環己烯酮
將23.7分鐘至24.0分鐘之沖提液收集濃縮即可得一淡黃色液體產物(化合物7)。經分析後，化合物7即為4-羥基-2,3-二甲氧基-5-(11-甲氧基-3,7,11-三甲基-2,6-十二碳二烯)-6-甲基-2-環己烯酮(4-hydroxy-2,3-dimethoxy-5-(11-methoxy-3,7,11-trimethyldodeca-2,6-dienyl)-6-methylcyclohex-2-enone)，其分子量為422，分子式為C25H42O5。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.21,1.36,1.71,1.75,1.94,2.03,2.07,2.22,2.25,3.24,3.68,4.05,5.12,5.50,5.61
13C-NMR(CDCl3)δ(pprn)：12.31,16.1,16.12,17.67,24,44,26.44,26.74,27.00,37.81,39.81,40.27,43.34,49.00,59.22, 60.59,120.97,123.84,124.30,135.92,138.05,160.45,197.12
化合物7：4-羥基-2,3-二甲氧基-5-(11-甲氧基-3,7,11-三甲基-2,6-十二碳二烯)-6-甲基-2-環己烯酮
將25分鐘至30分鐘之沖提液收集濃縮即可得一淡黃棕色液體產物，此即4-羥基-2,3-二甲氧基-6-甲基-5-(3,7,11-三甲基-2,6,10-十二碳三烯)-2-環己烯酮(4-hydroxy-2,3-dimethoxy-6-methy-5-(3,7,11-trimethyldodeca-2,6,10-trienyl)cyclohex-2-enone)(化合物1)。經分析後，化合物1分子式為C24H38O4，分子量為390，熔點為48至52℃。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.51,1.67,1.71,1.75,1.94,2.03,2.07,2.22,2.25,3.68,4.05,5.07,5.14
13C-NMR(CDCl3)δ(pprn)：12.31,16.1,16.12,17.67,25.67,26.44,26.74,27.00,39.71,39.81,40.27,43.34,59.22,60.59,120.97,123.84,124.30,131.32,135.35,135.92,138.05,160.45,197.12
化合物1：4-羥基-2,3-二甲氧基-6-甲基-5-(3,7,11-三甲基-2,6,10-十二碳三烯)-2-環己烯酮
經動物實驗，將老鼠餵食化合物1所得之尿液樣品，即為化合物1之代謝物(化合物6)。化合物6係為4-羥基-2,3-二甲氧基-6-甲基-5-(3-甲基-2-己烯酸)-2-環己烯酮(4-hydroxy-2,3-dimethoxy-6-methyl-5-(3-methyl-2-hexenoic acid)cyclohex-2-enone)，其分子量為312，分子式為C16H24O6。此外，將化合物1置於40℃下6小時，則可得到化合物4，即3,4-二羥基-2-甲氧基-6-甲基-5-(3,7,11-三甲基-2,6,10-十二碳三烯)-2-環己烯酮(3,4-dihydroxy-2-methoxy-6-methyl-5-(3,7,11-trimethyldodeca-2,6,10-trienyl)cyclohex-2-enone)，其分子量為376，分子式為C23H36O4。
此外，示範化合物亦可由4-羥基-2,3-二甲氧基-6-甲基-2,5-環己烯酮(4-hydroxy-2,3-dimethoxy-6-methyl-cyclohexa-2,5-dienone)所製備而得。
同時，其他具有結構之環己烯酮化合物亦可從牛樟芝中分離而得，或使用適當起始材料以合成或半合成方式製得。本技術領域者可選擇適當的條件以進行化合物之合成。
實施例2：抗肺癌效果之體外細胞存活試驗
在此，係使用NCI抗癌藥物篩選模型測量實施例1之示範化合物抗癌功效。將實施例1分離得到之化合物1添加至人類肺癌細胞株A549、NCI-H460、CL1-0、CL1-5、或DMS 114之培養基中，並透過MTT分析試驗或群落形成分析試驗，以測試腫瘤細胞存活率。其中，於MTT分析試驗中，係檢測化合物4、化合物5、化合物6及化合物7對A549肺癌細胞株之抑制效果。
A549、CL1-0、及CL1-5細胞株係為人類肺腺癌細胞株。CL1-0細胞株為具低轉移能力之低侵入性亞系細胞株；反之，CL1-5細胞株為具高轉移能力之高侵入性亞系細胞株。NCI-H460細胞株係衍生自人類大細胞肺癌，其係為非小細胞肺癌之主要類型肺癌之一。DMS 114則為小細胞肺癌細胞株，且係由美國菌種中心(American Type Culture Collection)(Manassas,VA)所取得。
MTT分析試驗
MTT分析試驗係為一般用以偵測細胞增生、存活細胞比例、及細胞毒性之試驗。MTT(3-[4,5-二甲基-2-噻唑基]2,5-二苯基四唑氫溴酸鹽(3-[4,5-dimethylthiazol-2-yl]-2,5-diphenyltetrazolium bromide))係為一黃色染料，其可被活細胞所吸收，且可被粒腺體內之琥珀酸四氮唑還原酶(succinate tetrazolium reductase)還原成藍紫色結晶。藉由藍紫色結晶，可判斷並得知細胞存活率。
將A549、NCI-H460、CL1-0、CL1-5、及DMS 114細胞株懸浮並培養在含有10%胎牛血清(Life Technologies Inc.) 之RPMI-1640培養基中，此培養基亦包含1%盤尼西林(penicillin)及1%鏈黴素(streptomycin)。在此，控制組係使用人類支氣管上皮細胞株(bronchial epithelium cell line)BEAS-2B，此細胞株係培養在LHC-9無血清培養基中。將上述所有細胞株置於37℃、5%之CO2下培養24小時。待細胞增生後，以PBS緩衝溶液清洗細胞一次，並以胰蛋白酶-EDTA處理細胞，隨後於1,200rpm下離心5分鐘，將細胞從上清液中分離。而後，以新鮮培養基(10mL)再懸浮細胞，並將細胞分置於96孔微量盤內。
於含有A549、NCI-H460、CL1-0、CL1-5、DMS 114、或BEAS-2B細胞株之每一96孔微量盤內，加入0.03、0.1、0.1、1、及3μg/ml之化合物1，再將96孔微量盤置於37℃、5%之CO2下培養48小時。接著，於避光的環境下於每一孔內加入2.5mg/ml的MTT，反應4小時後於每一孔內加入100μl的裂解液(lysis buffer)以終止反應。最後，以酵素免疫分析儀在570nm吸光波長下測定其吸光值，藉以計算細胞的存活率；結果係如圖1A及圖1B所示。此外，化合物1對A549及NCI-H460細胞株之生長半抑制所需濃度(IC50)係列於表1，其中A549之IC50為0.45μg/ml，NCI-H460之IC50為0.82μg/ml。再者，如圖1所示，當化合物1濃度越高，對人類小細胞肺癌細胞株DMS 114之毒殺效果越佳，且化合物1對DMS 114細胞株之IC50為16.0μM。這些結果顯示，示範環己烯酮化合物1可抑制肺癌細胞株生長，且可用於肺癌治療上。
同樣的，亦使用30、10、3、1、0.3、0.1及0.03μg/ml之化合物6對A549細胞株進行試驗。結果顯示，化合物6對A549細胞株之IC50為28.0μM(表2)。此結果表示，化合物6可抑制肺癌細胞株生長，且可用於肺癌治療上。
此外，亦分別使用30、10、3、1、0.3、0.1及0.03μg/ml之化合物5及化合物7對A549細胞株進行試驗，而化合物5及化合物7對A549細胞株之IC50係列於表3中。其中，化合物5對A549細胞株之IC50為13.52μg/ml，而化合物7對A549細胞株之IC50為10.52μg/ml。此結果表示，化合物5及化合物7可抑制肺癌細胞株生長，且可用於肺癌治療上。
同樣的，亦使用30、10、3、1、0.3、0.1及0.03μg/ml之化合物4對A549細胞株進行試驗。結果顯示，化合物4對A549細胞株之IC50係列於表4中(3.244μg/ml)。此結果表示，化合物4可抑制肺癌細胞株生長，且可用於肺癌治療上。
此外，圖1A顯示示範環己烯酮化合物可減少肺癌細胞株之細胞存活率，但對人類支氣管上皮細胞株BEAS-2B並無太大影響，顯示示範環己烯酮化合物對正常細胞毒性較低。
群落形成分析試驗
群落形成分析試驗(CFA)係為一種用以測量細胞毒殺藥物對癌細胞效果之體外試驗。CFA可用以判斷細胞存活比率(SF)。此外，無論藥劑作用機制為何，只要此藥劑可影響細胞形成後代細胞之再生能力，則可使用CFA測量藥劑的細胞毒殺效果。
於含有A549、CL1-0、或CL1-5細胞株之每一六孔盤內加入化合物1。而後，於每一六孔盤內加入瓊脂培養基並置於37℃、5%之CO2下培養14-21天，其中上層係為含有0.35%瓊脂之RPMI-1640培養基，而下層係為含有0.7%瓊脂之 RPMI-1640培養基。控制組則以上述相同方法進行，除了未添加化合物1。在細胞群落形成後，於每一六孔盤內添加1mg/ml之碘硝基四唑紫(p-iodonitrotetrazolium violet)(Sigma)，再置於37℃、5%之CO2下培養隔夜以將細胞染色。實驗結果係以顯微鏡觀察並進行拍照，且計算每一六孔盤內尺寸為1mm之細胞群落數目，如圖2A、2B、3A、3B、4A、4B所示。
如圖2A及2B所示，當示範化合物1處理肺癌細胞株A549時，即使於0.3μg/ml低濃度下，本發明之環己烯酮化合物仍可顯著抑制A549細胞群落形成能力。於使用CL1-0、及CL1-5細胞株進行細胞群落分析試驗時，亦觀察到相似的結果(如圖3A、3B、4A及4B所示)。這些結果顯示，示範化合物1可抑制肺癌細胞株生長，且可用於肺癌治療上。
實施例3：體外肺癌細胞細胞凋亡分析試驗
於不同的培養時間點(24、48及72小時)，收集經化合物1處理(0、0.1、0.3、0.6、或1μg/ml)之人類肺癌細胞株A549及CL1-5。清洗收集到的細胞，並在4℃下以100%乙醇固定1小時。移除乙醇後，將細胞與2mg/ml之RNase A於37℃下反應30分鐘。於4℃下，使用50μg/ml之碘化丙啶(propidium iodide)以將細胞染色，再使用流式分析儀(Beckrnan Coulter PhoteomeLabTM PF 2D)進行分析。其中，細胞中DNA含量係如圖5及圖6所示。
如圖5之結果所示，當以示範化合物1處理48小時後，A549人類肺癌細胞存活率係大幅下降。隨著化合物1濃度提 高，可觀察到越明顯的細胞存活率下降。此結果顯示，人類肺癌細胞株A549之細胞凋亡情形增加。此外，如圖6之結果所示，於細胞處理72小時後，人類肺癌細胞株CL1-5之細胞存活率顯著降低，且隨著示範化合物1濃度增加，CL1-5之細胞凋亡情形亦增加。上述結果顯示，示範化合物確實可增加人類肺癌細胞株之細胞凋亡情形。
實施例4：體外肺癌細胞遷移及侵入試驗 體外癌細胞遷移試驗
於六孔盤中添加經化合物1處理之A549細胞(0.1、0.3、或1μg/ml)，且細胞密度為2 x 105。將經化合物1處理或未處理之細胞置於37℃且含5%之CO2之培養裝置中培養至最多，再以PBS緩衝液清洗一次。以橡膠括刀括取單層細胞，並再以PBS緩衝液清洗一次。而後，將細胞加至2ml培養基中，再放回含5%之CO2之培養裝置；並於0、12、24、及48小時時，以顯微鏡觀察細胞遷移情形。計算肺癌細胞之相對遷移能力(以百分比表示)，並比較經化合物1處理之細胞與控制組細胞。如圖7之結果所示，以化合物1處理後，人類肺癌細胞株A549之細胞遷移能力係大幅降低，且隨著示範化合物1濃度越高，A549細胞遷移能力越低。此結果顯示，示範環己烯酮化合物可有效抑制肺癌細胞遷移。
體外癌細胞侵入試驗
在此，癌細胞侵入能力分析係透過膜侵入培養系統(membrane invasion culture system,MICS)方式進行。其中， 係使用高侵入性肺癌細胞株CL1-5以對侵入試驗條件進行最佳化測試。
將含有8μm聚碳酸酯濾膜之24孔盤浸在PBS緩衝液中，再置於含5%之CO2之培養裝置中於37℃下隔夜。將基質膠(Matrigel)以無血清培養基以1：2之比例進行稀釋，而後，於24孔盤之上層腔室覆蓋60μl經稀釋之基質膠，並使稀釋之基質膠可均勻分散且最後凝固在上層腔室內層中。於24孔盤之下層腔室則加入600μl之無血清培養基，再於24孔盤之上層腔室加入600μl之無血清培養基。接著，將經化合物1處理或未經處理之CL1-5細胞(化合物1處理濃度為0、0.1、0.3、或1μg/ml)加至24孔盤之上層腔室，其中細胞密度為2 x 105。而後，將24孔盤置於含5%之CO2之培養裝置中於37℃下培養18小時，此時，部分上層腔室中之細胞會穿過基質膠而移至下層腔室。移除上層腔室中之培養基及附著細胞，將上層腔室中聚碳酸酯濾膜上之細胞以冰甲醇固定15分鐘，而後以Giemza染料染細胞至少1小時。以顯微鏡觀察並計算細胞數目，而以此細胞數目代表相對肺癌細胞侵入能力(以百分比表示)。如圖8之結果所適，經化合物1處理後，人類肺癌細胞株CL1-5之細胞侵入能力係大幅降低，且隨著示範化合物1濃度越高，CL1-5細胞侵入能力越低。此結果顯示，示範環己烯酮化合物可有效抑制肺癌細胞侵入。
實施例5：動物腫瘤形成試驗
在此，係使用6週大SCID小鼠進行試驗。本試驗中所使用之螢光蛋白標錠(eGFP)肺癌細胞株A549係根據習知至備方法製備。從每一小鼠之背部靜脈注射A549-eGFP細胞(約5 x 106細胞)，可得到A549-eGFP小鼠。將小鼠分成兩個群組，其中實驗組係餵食化合物1(30mg/Kg及60mg/Kg)7-14天，而控制組則僅餵食玉米油。使用非侵入性3D IVIS影像系統(3D IVIS Imagng System)紀錄並測量每一組之小鼠腫瘤尺寸(mm3)。如圖9之結果所示，控制組之腫瘤尺寸快速的增加；但經化合物1處理之實驗組腫瘤尺寸卻緩慢增加，且尺寸增加速度明顯較控制組慢。此結果顯示，本發明之環己烯酮化合物可有效抑制體內肺癌腫瘤生長。
實施例6：器官中藥物分佈分析試驗
於本試驗中，係使用CD-1公鼠(平均重量24±2g，由台灣BioLasco提供)進行試驗。將化合物1溶液(溶於5%乙醇及30%PEG4000)靜脈注射至小鼠(2mg/Kg體重)。於注射0.25、0.5、1、2、4小時後，以心臟穿刺方式收集0.5ml血液。將血液置於含有K-EDTA離心管中，並於4℃下以1500g離心15分鐘，以得到上清液(血漿樣品)。於相同時間點，更收集小鼠肺、腎、小腸及大腸，並保存於-70℃下以進行相同試驗。
以LC/MS/MS光譜儀(Waters Alliance 2790 LC及Micromass Quattro Ultirna)分析各器官樣品(即，血漿、大腸、左腎、肺、右腎、及小腸)中化合物1濃度。例如，將血漿樣品與乙腈混合，經離心後所得之上清液係進行 LC/MS/MS分析。以非腔室模式(non-compartment method)，並使用WinNonlinTM軟體得到藥物動力學參數。結果係如圖10所示，顯示於肺臟中所觀察到的示範化合物1濃度遠高於其他器官。因此，器官藥物分佈分析試驗結果顯示，示範環己烯酮化合物適用於肺癌治療上。
實施例7：非小細胞肺癌臨床試驗
本實施例係用以評估化合物1對腫瘤(非小細胞肺癌腫瘤)之治療效果、治療效果持續時間、及經化合物1治療之病患壽命是否延長等目的。特別是，本實施例係用以評估化合物1是否可有效提升非小細胞肺癌患者之生活質量；化合物1是否可減緩非小細胞肺癌之惡化程度；化合物1是否可預防或減少非小細胞肺癌腫瘤增生及/或腫瘤轉移。
研究型態(Study type)：介入性試驗(intervention)。
研究設計(Study design)：藥物配置(allocation)：非隨機(non-randomized)
控制組(control)：非控制(non-controlled)
指標分類(endpoint classification)：安全及藥效分析
介入模型(intervention model)：單一群組分配(single group assignment)
設盲(masking)：開放性(open label)
主要目的：治療。
主要結果：
透過固態瘤療效評價標準(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors,RECIST)測量抗癌活性(如，確認 完全有效(complete response,CR)及部分有效(partial respons,PR)之病患百分比)
次要結果：
化合物1劑量增加之安全性測量(不良反應及嚴重不良反應)。
具有第IV期非小細胞肺癌(NSCLS)病患標準
時間軸：第一患者進行第一治療，於用以評估藥效之最終治療數據收集後停止治療，而試驗時間約52週。透過RECIST，於基線期(baseline,BL)(即，臨床治療起點)、治療期間每8週、治療結束時，檢查腫瘤。
完全有效(CR)-臨床/放射線腫瘤消失(目標/非目標器官)
部分有效(PR)→從基線期(BL)起，目標器官損害之最大直徑(LD)總合減少≧30%。
病情穩定(stable disease,SD)→從起始日起目標器官損害之最大直徑之最小總合增加≧20%、或無新病灶。
臨床判斷-透過研究者判斷臨床上有意義之癌症相關惡化情形。
在此，臨床試驗係紀錄約50名患者，年齡大於或等於20歲。
目標
化合物1：實驗用。
介入性試驗：藥物：化合物1。
介入性試驗
藥物：化合物1。
劑型：100mg膠囊(粒)，服用28天(持續治療最多2年；無償使用且於藥物治療中斷後長時間追蹤患者情形)
結果顯示，服用化合物1之患者其肺癌症狀有改善，且服用化合物1之患者其壽命較長且具有較佳的生活質量(生活品質)。此外，化合物1亦減緩非小細胞肺癌之惡化。此外，結果亦顯示，化合物1可預防或減少非小細胞肺癌腫瘤增生及/或腫瘤轉移。這些試驗結果係具有臨床顯著性，據此，初步臨床結果顯示化合物1可適用於肺癌治療上。因此，本發明之環己烯酮化合物確實可作為提升肺癌化學治療之藥物之一。
實施例8：腸道外投藥劑型
將100mg之本發明所述之化合物或其鹽類溶於DMSO中，而後與10mL之0.9%無菌生理時鹽水混合，以製備適合用於腸道外注射投藥之醫藥組成物。
實施例9：口服劑型
將100mg之示範化合物1與100mg之玉米油混合，以製備用於口服投藥之醫藥組成物。此混合物係包裝在一口服單元中，如膠囊中，以適用於口服投藥。
於部分實施例中，100mg之本發明所述之化合物係與750mg之澱粉混合，並將此混合物係包裝在一口服單元中，如硬質的明膠膠囊中，以適用於口服投藥。
實施例10：舌下投藥(硬質錠劑)劑型
將100mg之本發明所述之化合物與420mg糖粉末混合，再與1.6mL之淡玉米糖漿、2.4mL蒸餾水、及0.42mL薄荷萃取物混合，以製備用以口頰投藥之醫藥組成物。而後，小心研磨混合物，並將研磨後之混合物倒入一模型中，以形成適用於口頰投藥之錠劑。
實施例11：吸入組成物
將20mg之本發明所述之化合物與50mg之無水檸檬酸及100mL之0.9%氯化鈉溶液混合，以製備用以吸入式投藥之醫藥組成物。此混合物係包裝在一吸入式投藥單元中，如噴霧氣，以適用於吸入式投藥。
實施例12：直腸凝膠劑型
將100mg之本發明所述之化合物與2.5g之甲基纖維素(150mPa)、100mg之甲基對苯甲酸(methylparapen)、5g之甘油、及100mL之純水混合，以製備用以直腸投藥之醫藥組成物。將所得到之凝膠混合物包裝在一直腸投藥單元中，如注射器，以適用於直腸投藥。
實施例13：外用凝膠組成物
將100mg之本發明所述之化合物與1.75g之羥丙基纖維素、10mL之丙二醇、10mL之肉豆蔻酸異丙酯(isopropyl myristate)、及100mL之USP級乙醇，以製備外用凝膠醫藥組成物。將所製得之凝膠混合物包裝在一容器中，如軟管，以適用於以外用方式投藥。
實施例14：眼藥水組成物
將100mg之本發明所述之化合物與0.9g之NaCl(溶於100mL純水中)混合，並使用0.2微米過濾膜進行過濾。將所得之非離子性溶液包裝在一眼部投藥單元中，如眼藥水容器，以適用於透過眼部進行投藥。
本發明雖揭示且描述較佳實施例，但本技術領域者均知道這些實施例僅用以說明用。本技術領域者可在不偏離本發明之範圍下，進行各種改變、修飾、及取代。此外，對本發明實施例所做的各種改變，均應解釋為用以實施本發明。同時，本發明所主張之權利範圍自應以申請專利範圍所述為準，且本發明申請專利範圍所主張之方法及結構及其均等物，均涵蓋於本發明之範圍中。。
本發明之特徵係如申請專利範圍所述。本發明所提供之實施例係用以詳述本發明之發明特徵，且藉由參考本發明實施例及圖式，可更佳了解本發明之特徵及優點。
圖1A及圖1B係顯示以示範環己烯酮化合物1處理肺癌細胞之細胞存活率結果圖；其中，圖1A係為肺癌細胞株A549、CL1-0、及CLI-5之細胞存活率結果圖，而圖1B係為肺癌細胞株DMS 114之細胞存活率結果圖。
圖2A至圖2B係顯示以群落形成分析試驗測量示範化合物1對肺癌細胞株A549之細胞毒殺效果之分析結果；其中，圖2A係為以0、0.1、0.3、0.6、1及3μg/ml之化合物1處理A549 群落之六孔盤照片，而圖2B係為以每個六孔盤中尺寸為1mm之群落數目所計算而得之A549群落形成能力(%)。
圖3A至圖3B係顯示以群落形成分析試驗測量示範化合物1對肺癌細胞株CL1-0之細胞毒殺效果之分析結果；其中，圖3A係為以0、0.1、0.3、0.6、1及3μg/ml之化合物1處理CL1-0群落之六孔盤照片，而圖3B係為以每個六孔盤中尺寸為1mm之群落數目所計算而得之CL1-0群落形成能力(%)。
圖4A至圖4B係顯示以群落形成分析試驗測量示範化合物1對肺癌細胞株CL1-5之細胞毒殺效果之分析結果；其中，圖4A係為以0、0.1、0.3、0.6、1及3μg/ml之化合物1處理CL1-5群落之六孔盤照片，而圖4B係為以每個六孔盤中尺寸為1mm之群落數目所計算而得之CL1-5群落形成能力(%)。
圖5係顯示以流式細胞儀分析肺癌細胞株A549之細胞凋亡之分析結果圖。
圖6係顯示以流式細胞儀分析肺癌細胞株CL1-5之細胞凋亡之分析結果圖。
圖7係顯示以示範化合物1處理肺癌細胞A549之相對遷移能力(以百分比表示)結果圖，其中控制組(未處理細胞)係設定為具有100%遷移能力。
圖8係顯示以示範化合物1處理肺癌細胞CL1-5之相對侵入能力(以百分比表示)結果圖，其中控制組(未處理細胞)係設定為具有100%侵入能力。
圖9係為六週大SCID小鼠之動物腫瘤形成結果圖，其顯示示範化合物1可有效抑制肺癌腫瘤生長。
圖10係為小鼠中藥物分佈結果圖，其顯示示範化合物1在肺部之濃度顯著高於其他臟器。

Claims (21)

  1. 一種具有下列結構之化合物：
  2. 一種環己烯酮化合物在製備治療肺癌之醫藥組成物之用途，包括：一醫藥上有效劑量之一環己烯酮化合物、或其醫藥上可接受之鹽類，其中，該環己烯酮化合物係
  3. 如申請專利範圍第2項所述之用途，其中該醫藥組成物係用以減少肺癌腫瘤尺寸及腫瘤體積。
  4. 如申請專利範圍第2項所述之用途，其中該醫藥組成物係用以減少肺癌腫瘤生長速率。
  5. 如申請專利範圍第2項所述之用途，其中該肺癌係為肺腺癌。
  6. 如申請專利範圍第2項所述之用途，其中該肺癌係為小細胞肺癌。
  7. 如申請專利範圍第2項所述之用途，其中該肺癌係為非小細胞肺癌。
  8. 如申請專利範圍第2項所述之用途，其中該環己烯酮化合物係導致肺癌細胞死亡。
  9. 如申請專利範圍第8項所述之用途，其中該細胞死亡係為細胞凋亡。
  10. 如申請專利範圍第2項所述之用途，其中係透過腸道外或靜脈投予該環己烯酮化合物、或其醫藥上可接受之鹽類。
  11. 如申請專利範圍第2項所述之用途，其中係透過注射方式投予該環己烯酮化合物、或其醫藥上可接受之鹽類。
  12. 如申請專利範圍第2項所述之用途，其中係透過口服投予該環己烯酮化合物、或其醫藥上可接受之鹽類。
  13. 如申請專利範圍第7項所述之用途，其中該醫藥組成物係用以治療人類肺癌。
  14. 一種化合物在製備治療或預防肺部細胞不正常增生之藥物之用途，其中該化合物為一醫藥上有效劑量之一環己烯酮化合物、或其醫藥上可接受之鹽類，該環己烯酮 化合物係、
  15. 如申請專利範圍第14項所述之用途，其中該肺部細胞不正常增生係為肺癌、或肺癌前狀態。
  16. 如申請專利範圍第14項所述之用途，其中該肺部細胞不正常增生係為肺細胞增生、或肺細胞麟狀化。
  17. 一種化合物在製備抑制肺癌細胞之藥物之用途，其中該化合物為一治療上有效劑量之環己烯酮化合物、或其醫藥上可接受之鹽類，且該環己烯酮化合物係
  18. 如申請專利範圍第17項所述之用途，其中該肺癌細胞包括：非小細胞肺癌、小細胞肺癌、或肺腺癌。
  19. 如申請專利範圍第17項所述之用途，其中該肺癌細胞係為人類肺癌細胞。
  20. 如申請專利範圍第17項所述之用途，其中該環己烯酮化合物係預防或抑制肺癌細胞遷移。
  21. 如申請專利範圍第17項所述之用途，其中該環己烯酮化合物係預防或抑制肺癌細胞侵入。
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