JP2014504256A - 肺癌を処置する方法及び組成物 - Google Patents
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Abstract
【選択図】図1A
Description
本出願は、2010年9月20日出願の、台湾特許出願第099131844号;2010年12月24日出願の、台湾特許出願第099145853号;及び2011年3月23日出願の、米国特許出願第13/070,308号の利益を主張し、その各々は、その全体が引用によって本明細書に組み込まれる。
Rは、水素又はC(=O)C1−C8アルキルであり;
R1、R2、及びR3の各々は、独立して、水素、メチル、又は(CH2)m−CH3であり;
R4は、NR5R6、OR5、OC(=O)R7、C(=O)OR5、C(=O)R5、C(=O)NR5R6、ハロゲン、5員環又は6員環のラクトン、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、アリール、グルコシルであり、ここで、5員環又は6員環のラクトン、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、アリール、及びグルコシルは、NR5R6、OR5、OC(=O)R7、C(=O)OR5、C(=O)R5、C(=O)NR5R6、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、C3−C8シクロアルキル、及びC1−C8ハロアルキルから選択された1以上の置換基で随意に置換され;
R5及びR6の各々は、独立して、水素又はC1−C8アルキルであり;
R7は、C1−C8アルキル、OR5、又はNR5R6であり;
m=1−12であり;及び
n=1−12である。
Rは、水素又はC(=O)C1−C8アルキルであり;
R1、R2、及びR3の各々は、独立して、水素、メチル、又は(CH2)m−CH3であり;
R4は、NR5R6、OR5、OC(=O)R7、C(=O)OR5、C(=O)R5、C(=O)NR5R6、ハロゲン、5員環又は6員環のラクトン、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、アリール、グルコシルであり、ここで、5員環又は6員環のラクトン、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、アリール、及びグルコシルは、NR5R6、OR5、OC(=O)R7、C(=O)OR5、C(=O)R5、C(=O)NR5R6、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、C3−C8シクロアルキル、及びC1−C8ハロアルキルから選択された1以上の置換基で随意に置換され;
R5及びR6の各々は、独立して、水素又はC1−C8アルキルであり;
R7は、C1−C8アルキル、OR5、又はNR5R6であり;
m=1−12であり;及び
n=1−12である。
Rは、水素又はC(=O)C1−C8アルキルであり;
R1、R2、及びR3の各々は、独立して、水素、メチル、又は(CH2)m−CH3であり;
R4は、NR5R6、OR5、OC(=O)R7、C(=O)OR5、C(=O)R5、C(=O)NR5R6、ハロゲン、5員環又は6員環のラクトン、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、アリール、グルコシルであり、ここで、5員環又は6員環のラクトン、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、アリール、及びグルコシルは、NR5R6、OR5、OC(=O)R7、C(=O)OR5、C(=O)R5、C(=O)NR5R6、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、C3−C8シクロアルキル、及びC1−C8ハロアルキルから選択された1以上の置換基で随意に置換され;
R5及びR6の各々は、独立して、水素又はC1−C8アルキルであり;
R7は、C1−C8アルキル、OR5、又はNR5R6であり;
m=1−12であり;及び
n=1−12である。
本明細書で言及されるすべての公報、特許、及び特許出願は、個々の公報、特許、又は特許出願が、それぞれ、明確に且つ個々に引用によって組み込まれたのと同じ程度まで、引用によって本明細書に組み込まれる。
Rは、水素又はC(=O)C1−C8アルキルであり;
R1、R2、及びR3の各々は、独立して、水素、メチル、又は(CH2)m−CH3であり;
R4は、NR5R6、OR5、OC(=O)R7、C(=O)OR5、C(=O)R5、C(=O)NR5R6、ハロゲン、5員環又は6員環のラクトン、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、アリール、グルコシルであり、ここで、5員環又は6員環のラクトン、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、アリール、及びグルコシルは、NR5R6、OR5、OC(=O)R7、C(=O)OR5、C(=O)R5、C(=O)NR5R6、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、C3−C8シクロアルキル、及びC1−C8ハロアルキルから選択された1以上の置換基で随意に置換され;
R5及びR6の各々は、独立して、水素又はC1−C8アルキルであり;
R7は、C1−C8アルキル、OR5、又はNR5R6であり;
m=1−12であり;及び
n=1−12である。
Rは、水素又はC(=O)C1−C8アルキルであり;
R1、R2、及びR3の各々は、独立して、水素、メチル、又は(CH2)m−CH3であり;
R4は、NR5R6、OR5、OC(=O)R7、C(=O)OR5、C(=O)R5、C(=O)NR5R6、ハロゲン、5員環又は6員環のラクトン、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、アリール、グルコシル、であり、ここで、5員環又は6員環のラクトン、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、アリール、及びグルコシルは、NR5R6、OR5、OC(=O)R7、C(=O)OR5、C(=O)R5、C(=O)NR5R6、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、C3−C8シクロアルキル、及びC1−C8ハロアルキルから選択された1以上の置換基で随意に置換され;
R5及びR6の各々は、独立して、水素又はC1−C8アルキルであり;
R7は、C1−C8アルキル、OR5、又はNR5R6であり;
m=1−12であり;及び
n=1−12である。幾つかの実施形態において、肺の細胞増殖性障害は、肺癌である。特定の実施形態において、肺の細胞増殖性障害は、肺の前癌状態である。特定の実施形態において、肺の細胞増殖性障害は、肺の過形成である。特定の実施形態において、肺の細胞増殖性障害は、肺の異形成である。幾つかの実施形態において、被験体はヒトである。
Rは、水素又はC(=O)C1−C8アルキルであり;
R1、R2、及びR3の各々は、独立して、水素、メチル、又は(CH2)m−CH3であり;
R4は、NR5R6、OR5、OC(=O)R7、C(=O)OR5、C(=O)R5、C(=O)NR5R6、ハロゲン、5員環又は6員環のラクトン、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、アリール、グルコシル、であり、ここで、5員環又は6員環のラクトン、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、アリール、及びグルコシルは、NR5R6、OR5、OC(=O)R7、C(=O)OR5、C(=O)R5、C(=O)NR5R6、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、C3−C8シクロアルキル、及びC1−C8ハロアルキルから選択された1以上の置換基で随意に置換され;
R5及びR6の各々は、独立して、水素又はC1−C8アルキルであり;
R7は、C1−C8アルキル、OR5、又はNR5R6であり;
m=1−12であり;及び
n=1−12である。幾つかの実施形態において、肺癌細胞は、肺非小細胞癌細胞、肺小細胞癌細胞、又は肺腺癌の癌細胞を含む。幾つかの実施形態において、肺癌細胞は、ヒト肺癌細胞である。幾つかの実施形態において、肺癌細胞は、肺癌細胞株A549、NCI−H460、CL1−0、CL1−5、DMS 114などを含む。特定の実施形態において、肺癌細胞は、肺癌細胞株A549、NCI−H460、DMS 114などを含む。
特に他に明記のない限り、明細書及び請求項を含む、本出願に使用される以下の用語は、下記の定義を有する。明細書及び添付の請求項に使用されるように、単数形「a」、「an」及び「the」は、文脈がはっきりと特に指示していない限り、複数の指示対象を含むことに注意しなければならない。特に指示がない限り、質量分析、NMR、HPCL、タンパク質化学、生化学、組換えDNA技術、及び薬理学の従来の方法が使用される。本出願において、「又は」、或いは「及び」の使用は特に明記しない限り、「及び/又は」を意味する。さらに、用語「含むこと(including)」と同様に、「含む(include、includes)」、及び「含まれる(included)」などの他の形態の使用は、限定されない。本明細書で使用されるセクションの見出し(section headings)は、組織的な目的のみのためであり、記載される題目を限定するものとして構築されるべきものではない。
製剤、組成物又は成分に関連する用語「許容可能な」は、本明細書で使用されるように、処置されている被験体の一般的な健康に対して持続的な悪影響がないことを意味する。
適切な投与経路は、限定されないが、経口投与、静脈内投与、直腸投与、エアロゾル投与、非経口投与、経眼投与、経肺投与、経粘膜投与、経皮投与、膣内投与、経耳投与、経鼻投与、及び、局所投与を含む。更に、ほんの一例ではあるが、非経口送達は、くも膜下腔内、直接脳室内、腹腔内、リンパ内、及び鼻腔内注入だけでなく、筋肉内、皮下、静脈内、髄内注入も含む。
幾つかの実施形態において、以下の構造を有する化合物、或いは、その薬学的に許容可能な塩、代謝物質、溶媒和物、又はプロドラッグであって:
Rは、水素又はC(=O)C1−C8アルキルであり;
R1、R2及びR3の各々は、独立して、水素、メチル、又は(CH2)m−CH3であり;
R4は、NR5R6、OR5、OC(=O)R7、C(=O)OR5、C(=O)R5、C(=O)NR5R6、ハロゲン、5員環又は6員環のラクトン、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、アリール、グルコシルであり、ここで、5員環又は6員環のラクトン、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、アリール、及びグルコシルは、NR5R6、OR5、OC(=O)R7、C(=O)OR5、C(=O)R5、C(=O)NR5R6、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、C3−C8シクロアルキル、及びC1−C8ハロアルキルから選択される1以上の置換基で随意に置換され;
R5及びR6の各々は、独立して、水素又はC1−C8アルキルであり;
R7は、C1−C8アルキル、OR5、又はNR5R6であり;
m=1−12であり;及び
n=1−12である。
Rは、水素又はC(=O)C1−C8アルキルであり;
R1、R2、及びR3の各々は、独立して、水素、メチル、又は(CH2)m−CH3であり;
R4は、NR5R6、OR5、OC(=O)R7、C(=O)OR5、C(=O)R5、C(=O)NR5R6、ハロゲン、5員環又は6員環のラクトン、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、アリール、グルコシルであり、ここで、5員環又は6員環のラクトン、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、アリール、及びグルコシルは、NR5R6、OR5、OC(=O)R7、C(=O)OR5、C(=O)R5、C(=O)NR5R6、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、C3−C8シクロアルキル、及びC1−C8ハロアルキルから選択された1以上の置換基で随意に置換され;
R5及びR6の各々は、独立して、水素又はC1−C8アルキルであり;
R7は、C1−C8アルキル、OR5、又はNR5R6であり;
m=1−12であり;
及びn=1−12である。
一般的に、本明細書で記載されている組成物、及び、併用処置が用いられている実施形態において、他の薬剤は同一の医薬組成物中に投与される必要はなく、かつ、幾つかの実施形態において、物理的及び化学的特徴が異なることから、異なる経路で投与される。幾つかの実施形態において、初回投与を、当該分野での実証されたプロトコルに従って行い、その後、観察された効果に基づいて、投与量、投与の形態、及び投与の時間は、熟練した臨床医により修正される。
Rは、水素又はC(=O)C1−C8アルキルであり;
R1、R2及びR3の各々は、独立して、水素、メチル又は(CH2)m−CH3であり;
R4は、NR5R6、OR5、OC(=O)R7、C(=O)OR5、C(=O)R5、C(=O)NR5R6、ハロゲン、5員環又は6員環のラクトン、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、アリール、グルコシルであり、ここで、5員環又は6員環のラクトン、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、アリール及びグルコシルは、NR5R6、OR5、OC(=O)R7、C(=O)OR5、C(=O)R5、C(=O)NR5R6、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、C3−C8シクロアルキル及びC1−C8ハロアルキルから選択された1以上の置換基で随意に置換され;
R5及びR6の各々は、独立して、水素又はC1−C8アルキルであり;
R7は、C1−C8アルキル、OR5又はNR5R6であり;
m=1−12であり;
及びn=l−12である。
Antrodia camphorataから、両方の100グラムの菌糸体、子実体又はその両方の混合物を、フラスコに入れた。適切な量の水及びアルコール(70−100%のアルコール溶液)を、フラスコに加え、少なくとも1時間20−25℃で撹拌した。その溶液をフィルター及び0.45のμmの膜で濾過し、濾液を抽出液として集めた。
NCI抗癌剤スクリーン・モデルを適用し、実施例1からの典型的な化合物の抗癌効果を試験した。実施例1から分離した化合物1を、ヒト肺癌細胞の培地、A549、NCI−H460、CL1−0、CL1−5又はDMS 114へ加え、腫瘍細胞の生存(MTTアッセイ又はコロニー形成アッセイのいずれかによって)を試験した。化合物4、5、6及び7をA549に対するMTTアッセイの中で使用した。
細胞増殖、生細胞の割合、及び細胞毒性を測定するために、一般的にMTTアッセイを使用する。MTT(3−[4,5−ジメチルチアゾル−2−イル]2,5−臭化ジフェニルテトラゾリウム)は、黄色染料であり、これを生細胞で吸収することができ、ミトコンドリア中のスクシナートテトラゾリウム還元酵素によって紫色がかった青いフォルマザン結晶に還元できる。したがって、フォルマザン形成は、細胞の生存率を評価し測定するために使用できる。
コロニー形成アッセイ(CFA)は、インビトロ(in vitro)における癌細胞に対する細胞毒性薬剤の効果を測定するための黄金律である。CFAで細胞生存画分(SF)を測定する。薬剤が子孫を形成するための細胞の生殖能力に影響を与える限り、それは機構にかかわらず、薬剤の細胞毒性の効果を検出することができる。
異なるインキュベーションの時点(24、48及び72時間)において、化合物1で、ヒト肺癌細胞株A549(0、0.1、0.3、0.6、又は1μg/ml)を処理し、CL1−5を集めた。細胞を1時間4℃で、100%のエタノール中で洗浄し、固定した。エタノールの除去の後、細胞を少なくとも30分間、37℃で、2mg/mlのRNaseAでインキュベートした。細胞を4℃で50μg/mlのヨウ化プロピジウムで染色し、フローサイトメトリー(Beckman Coulter PhoteomeLab(商標)PF 2D)で分析した。細胞のDNA含量は図5及び6で示される。
〈インビトロ(In Vitro)での癌細胞転位アッセイ〉
6−ウェルディッシュに、化合物1で処理した、細胞密度が2×105である、A549細胞(0.1、0.3又は1μg/ml)を加える。化合物1による処理を行った細胞とそうでない細胞を、十分に培養するために、5%の二酸化炭素インキュベーターにおいて、37℃でインキュベートし、次に、PBS緩衝液で1度洗浄した。単層細胞をゴムベラでこすり取り、得られた細胞をPBS緩衝液で1度洗浄した。細胞を、2mlの培地を追加した後に、37℃で5%の二酸化炭素細胞インキュベーターに戻した。細胞転位を顕微鏡で0、12、24及び48時間で観察した。相対的な肺癌細胞転位能力(割合で表わされたもの)を計算し、化合物1で処理した細胞と対照群とを比較した。その結果を図7に示す。その結果は、ヒト肺癌細胞A549の細胞転位能力が、化合物1の処置の後に顕著に減少しており、典型的な化合物1の濃度を高くすると、A549の細胞転位能力が減少することを示す。その結果は、典型的なシクロヘキセノン化合物が効果的に肺癌細胞転位を予防することを示す。
癌細胞侵襲能力の分析は、膜侵襲培養系(MICS)法に基づく。高度侵襲性肺癌細胞株CL1−5を、侵襲アッセイ条件を最適化するために使用した。
本明細書に記載されている実験は、6週経過のSCIDマウスで行った。蛍光タンパク質を発現する(The fluorescent protein expressed)(eGFP)肺癌細胞株A549を、既知の手順に従って調製した。A549−eGFPマウスに、2mlのA549−eGFP細胞(約5×106細胞)を、各マウスの背中に皮下注射した。2群のマウスに化合物1(30mg/kg及び60mg/kg)を7−14日間与え、他方、対照群にはトウモロコシ油のみを与えた。マウスの各々の群の腫瘍の大きさを、非侵襲性の3D IVIS画像システムによって記録し、測定した(mm3)。結果を図9に示す。対照群における腫瘍の大きさは急速に大きくなり、他方、シクロヘキセノン化合物1で処理した群における腫瘍の大きさは顕著に小さくなり、対照群よりも緩やかに成長した。その結果は、本発明のシクロヘキセノン化合物が、効果的にインビボ(in vivo)の肺腫瘍増殖を阻害することを示す。
本明細書に記載されている実験は、CD−1のオスのマウス(平均重量24±2グラム、BioLasco、台湾により提供される)で行った。マウスに、5%のエタノール及び30%のPEG400(2mg/kgの体重)中の化合物1溶液を静脈注射した。静脈注射の0.25、0.5、1、2、4時間後、0.5mlの血液を心穿刺により集めた。血液を、K−EDTAを含む遠心管内に置き、1500g下で、4℃で15分間遠心分離し、上清(血漿サンプル)を生成した。同時点で、マウスの肺、腎臓、小腸及び大腸を集め、同様の分析用に−70℃で保存した。
研究の目的は、化合物1が腫瘍(例えば非小細胞肺腫瘍)に効果があるとき、効果はどれくらいの時間継続するか、化合物1を投与された患者がより長く生きるか、を評価することである。特に、化合物1が肺非小細胞癌の患者のクオリティーオブライフに効果があるかどうか;化合物1が肺非小細胞癌の悪化を遅くするかどうか;化合物1により非小細胞肺腫瘍及び/又はそれらの転移の成長を予防、縮小させるかどうか。
抗癌活性(例えば、RECIST(固形腫瘍の反応評価基準)について、確認された完全寛解(CR)及び部分寛解(PR)を有する患者の割合)。
段階的用量増加(有害事象と重篤有害事象)における化合物1の安全性を測定する。期間枠は1年である。
期間枠:52週までの研究期間の、有効性に関する最新のデータ収集のための日まで、1患者につき1の処置。処置中8週ごとに、及び処置の最後に、ベースライン(BL)でRECISTにつき評価される腫瘍。
PR−対象病変の合計最大直径において、BLの合計最大直径(LD)から、30%の減少以上である。安定した疾患(SD)−PRの縮小もPDの増加もない。証明された疾患進行(PD)の測定−病変の合計最大直径(LD)において、開始以降の、又は新しい病変の最小の合計最大直径(LD)から、20%の増加以上である。臨床判断による進行−研究者によって判断されるような、臨床的に有意な癌関連の劣化(cancer−related deterioration)よりも大きい。
化合物1:実験的である。介入:薬物:化合物1。
薬物:化合物1。剤形:100mgのカプセル剤を1日2回 X 28日のサイクル(最大2年の連続的な処置;薬物停止後における例外的使用及び長期生存追跡調査の可能性)。
注射による投与に適した、非経口の医薬組成物を調製するために、100mgの化合物又は本明細書に記載されているその塩をDMSOに溶かし、次に、10mLの0.9%の無菌食塩水と混合した。混合物を、注入による投与に適した投与ユニット剤形に組み込む。
経口送達用の医薬組成物を調製するために、100mgの典型的な化合物1を100mgのトウモロコシ油と混合した。混合物を経口投与に適した、カプセル内の経口投与ユニットに組み込む。
硬ロゼンジなどの口腔送達用の医薬組成物を調製するために、本明細書に記載の化合物100mgを、混合した420mgの粉末状の砂糖、1.6mLのライト・コーンシロップ、2.4mLの蒸留水、及び、0.42mLのミント抽出物と混合する。混合物を軽く混ぜ、型に流し込むことで、口腔投与に適したロゼンジを形成する。
吸入送達用の医薬組成物を調製するために、本明細書に記載の化合物20mgを、50mgの無水クエン酸、及び、100mLの0.9%塩化ナトリウム溶液と混合させる。混合物を、噴霧器のような、吸入投与に適した吸入送達用ユニットに組み込む。
直腸送達用の医薬組成物を調製するために、本明細書に記載の化合物100mgを、2.5gのメチルセルロース(1500mPa)、100mgのメチルパラペン(methylparapen)、5gのグリセリン及び100mLの精製水と混合する。結果として生じたゲル混合物をその後、シリンジのような、直腸投与に適した直腸送達用ユニットに組み込む。
医薬用局所ゲル組成物を調製するために、本明細書に記載の化合物100mgを、1.75gのヒドロキシプロピルセルロース、10mLのプロピレングリコール、10mLのミリスチン酸イソプロピル、及び、100mLの精製アルコールUSPと混合させる。結果として生じるゲル混合物をその後、チューブのような、局所投与に適切な容器に組み込む。
医薬用点眼液組成物を調製するために、本明細書に記載の化合物100mgを、100mLの精製水中で0.9gのNaClと混合させ、0.2ミクロンのフィルターを用いてろ過する。結果として生じる等張液をその後、点眼薬容器のような、点眼投与に適切な点眼用の送達ユニットに入れる。
Claims (37)
- 以下の構造を有する化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩、代謝物質、溶媒和物、又はプロドラッグであって;
Rは、水素又はC(=O)C1−C8アルキルであり;
R1、R2、及びR3の各々は、独立して、水素、メチル、又は(CH2)m−CH3であり;
R4は、NR5R6、OR5、OC(=O)R7、C(=O)OR5、C(=O)R5、C(=O)NR5R6、ハロゲン、5員環又は6員環のラクトン、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、アリール、グルコシルであり、ここで、5員環又は6員環のラクトン、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、アリール、及びグルコシルは、NR5R6、OR5、OC(=O)R7、C(=O)OR5、C(=O)R5、C(=O)NR5R6、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、C3−C8シクロアルキル、及びC1−C8ハロアルキルから選択された1以上の置換基で随意に置換され;
R5及びR6の各々は、独立して、水素又はC1−C8アルキルであり;
R7は、C1−C8アルキル、OR5、又はNR5R6であり;
m=1−12であり;及び
n=1−12であることを特徴とする、化合物。 - Rが、水素、C(=O)C3H8、C(=O)C2H5、又はC(=O)CH3であることを特徴とする、請求項1に記載の化合物。
- R1、R2、及びR3の各々が、独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、へプチル、又はオクチルであることを特徴とする、請求項1に記載の化合物。
- R4が、ハロゲン、NH2、NHCH3、N(CH3)2、OCH3、OC2H5、C(=O)CH3、C(=O)C2H5、C(=O)OCH3、C(=O)OC2H5、C(=O)NHCH3、C(=O)NHC2H5、C(=O)NH2、OC(=O)CH3、OC(=O)C2H5、OC(=O)OCH3、OC(=O)OC2H5、OC(=O)NHCH3、OC(=O)NHC2H5、又はOC(=O)NH2であることを特徴とする、請求項1に記載の化合物。
- R4が、C2H5C(CH3)2OH、C2H5C(CH3)2OCH3、CH2COOH、C2H5COOH、CH2OH、C2H5OH、CH2Ph、C2H5Ph、CH2CH=C(CH3)(CHO)、CH2CH=C(CH3)(C(=O)CH3)、5員環又は6員環のラクトン、アリール、又はグルコシルであり、ここで、5員環又は6員環のラクトン、アリール、及びグルコシルは、NR5R6、OR5、OC(=O)R7、C(=O)OR5、C(=O)R5、C(=O)NR5R6、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、C3−C8シクロアルキル、及びC1−C8ハロアルキルから選択された1以上の置換基で随意に置換されることを特徴とする、請求項1に記載の化合物。
- R4が、CH2COOH、C2H5COOH、CH2OH、C2H5OH、CH2Ph、C2H5Ph、CH2CH=C(CH3)(CHO)、CH2CH=C(CH3)(C(=O)CH3)、5員環又は6員環のラクトン、アリール、又はグルコシルであり、ここで、5員環又は6員環のラクトン、アリール、及びグルコシルは、NR5R6、OR5、OC(=O)R7、C(=O)OR5、C(=O)R5、C(=O)NR5R6、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、C3−C8シクロアルキル及びC1−C8ハロアルキルから選択される1以上の置換基で随意に置換されることを特徴とする、請求項1に記載の化合物。
- 請求項1の化合物及び薬学的に許容可能な賦形剤を含むことを特徴とする、医薬組成物。
- 肺癌の処置方法であって、該方法は、以下の構造を有するシクロへキセノン化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩、代謝物質、溶媒和物、又はプロドラッグを、被験体に投与する工程を含み;
Rは、水素又はC(=O)C1−C8アルキルであり;
R1、R2、及びR3の各々は、独立して、水素、メチル、又は(CH2)m−CH3であり;
R4は、NR5R6、OR5、OC(=O)R7、C(=O)OR5、C(=O)R5、C(=O)NR5R6、ハロゲン、5員環又は6員環のラクトン、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、アリール、グルコシルであり、ここで、5員環又は6員環のラクトン、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、アリール、及びグルコシルは、NR5R6、OR5、OC(=O)R7、C(=O)OR5、C(=O)R5、C(=O)NR5R6、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、C3−C8シクロアルキル、及びC1−C8ハロアルキルから選択された1以上の置換基により随意に置換され;
R5及びR6の各々は、独立して、水素又はC1−C8アルキルであり;
R7は、C1−C8アルキル、OR5、又はNR5R6であり;
m=1−12であり;及び
n=1−12であることを特徴とする、方法。 - 前記方法は、肺癌の腫瘍の大きさ又は腫瘍容積を減少させることを特徴とする、請求項8に記載の方法。
- 前記方法は、肺癌の腫瘍の増殖速度を減少させることを特徴とする、請求項8に記載の方法。
- 前記肺癌は、肺腺癌であることを特徴とする、請求項8に記載の方法。
- 前記肺癌は、肺小細胞癌であることを特徴とする、請求項8に記載の方法。
- 前記肺癌は、肺非小細胞癌であることを特徴とする、請求項8に記載の方法。
- 前記シクロへキセノン化合物が、前記肺癌において細胞死を誘発することを特徴とする、請求項8に記載の方法。
- 前記細胞死がアポトーシスであることを特徴とする、請求項14に記載の方法。
- 肺の細胞増殖性障害を処置又は予防する方法であって、該方法は、以下の構造を有する治療上効果的な量のシクロヘキセノン化合物、或いは、その薬学的に許容可能な塩、代謝物質、溶媒和物又はプロドラッグを、それを必要とする被験体に投与する工程を含み、それにより、肺の前記細胞増殖性障害が処置又は予防され:
Rは、水素又はC(=O)C1−C8アルキルであり;
R1、R2、及びR3の各々は、独立して、水素、メチル、又は(CH2)m−CH3であり;
R4は、NR5R6、OR5、OC(=O)R7、C(=O)OR5、C(=O)R5、C(=O)NR5R6、ハロゲン、5員環又は6員環のラクトン、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、アリール、グルコシルであり、ここで、5員環又は6員環のラクトン、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、アリール、及びグルコシルは、NR5R6、OR5、OC(=O)R7、C(=O)OR5、C(=O)R5、C(=O)NR5R6、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、C3−C8シクロアルキル、及びC1−C8ハロアルキルから選択された1以上の置換基により随意に置換され;
R5及びR6の各々は、独立して、水素又はC1−C8アルキルであり;
R7は、C1−C8アルキル、OR5、又はNR5R6であり;
m=1−12であり;及び
n=1−12であることを特徴とする、方法。 - 肺の前記細胞増殖性障害が肺癌であることを特徴とする、請求項16に記載の方法。
- 肺の前記細胞増殖性障害が肺の前癌状態であることを特徴とする、請求項16に記載の方法。
- 肺の前記細胞増殖性障害が肺の過形成であることを特徴とする、請求項16に記載の方法。
- 肺の前記細胞増殖性障害が肺の異形成であることを特徴とする、請求項16に記載の方法。
- 前記シクロへキセノン化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩、代謝物質、溶媒和物、又はプロドラッグは、非経口的又は静脈内に投与されることを特徴とする、請求項8乃至20のいずれか1つに記載の方法。
- 前記シクロへキセノン化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩、代謝物質、溶媒和物、又はプロドラッグは、注入により投与されることを特徴とする、請求項8乃至20のいずれか1つに記載の方法。
- 前記シクロへキセノン化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩、代謝物質、溶媒和物、又はプロドラッグは、経口投与されることを特徴とする、請求項8乃至20のいずれか1つに記載の方法。
- 前記被験体がヒトであることを特徴とする、請求項8乃至23のいずれか1つに記載の方法。
- 肺癌細胞を阻害する方法であって、該方法は、前記癌細胞を、以下の構造を有する治療上効果的な量のシクロへキセノン化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩、代謝物質、溶媒和物、又はプロドラッグと接触させる工程を含み:
Rは、水素又はC(=O)C1−C8アルキルであり;
R1、R2、及びR3の各々は、独立して、水素、メチル、又は(CH2)m−CH3であり;
R4は、NR5R6、OR5、OC(=O)R7、C(=O)OR5、C(=O)R5、C(=O)NR5R6、ハロゲン、5員環又は6員環のラクトン、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、アリール、グルコシル、であり、ここで、5員環又は6員環のラクトン、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、アリール、及びグルコシルは、NR5R6、OR5、OC(=O)R7、C(=O)OR5、C(=O)R5、C(=O)NR5R6、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、C3−C8シクロアルキル、及びC1−C8ハロアルキルから選択された1以上の置換基で随意に置換され;
R5及びR6の各々は、独立して、水素又はC1−C8アルキルであり;
R7は、C1−C8アルキル、OR5、又はNR5R6であり;
m=1−12であり;及び
n=1−12であることを特徴とする、方法。 - 前記肺癌細胞は、肺非小細胞癌細胞を含むことを特徴とする、請求項25に記載の方法。
- 前記肺癌細胞は、肺小細胞癌細胞を含むことを特徴とする、請求項25に記載の方法。
- 前記肺癌細胞は、肺腺癌の癌細胞を含むことを特徴とする、請求項25に記載の方法。
- 前記肺癌細胞は、ヒト肺癌細胞であることを特徴とする、請求項25に記載の方法。
- 前記シクロへキセノン化合物が、前記肺癌細胞の移動を予防又は阻害することを特徴とする、請求項25に記載の方法。
- 前記シクロへキセノン化合物が、前記肺癌細胞の侵襲を予防又は阻害することを特徴とする、請求項25に記載の方法。
- 前記化合物が、Antrodia camphorataから分離されることを特徴とする、請求項8乃至31のいずれか1つに記載の方法。
- Rが、水素又はC(=O)CH3であることを特徴とする、請求項8乃至32のいずれか1つに記載の方法。
- R1が水素又はメチルであることを特徴とする、請求項8乃至32のいずれか1つに記載の方法。
- R2が水素又はメチルであることを特徴とする、請求項8乃至32のいずれか1つに記載の方法。
- R4がCH2CH=C(CH3)2であることを特徴とする、請求項8乃至32のいずれか1つに記載の方法。
- 前記化合物が以下の式であることを特徴とする、請求項8乃至32のいずれか1つに記載の方法。
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