JP2019514986A - 進行期の非小細胞肺癌を処置するための方法および組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
式中、XおよびYの各々は、酸素であり;
Rは、水素、またはC(=O)C1−C8アルキルであり;
R1、R2、およびR3の各々は独立して、水素、メチル、または(CH2)m−CH3であり;R4は、水素であり;
m=1−12、n=1−12である。
式中、XおよびYの各々は、酸素であり;
Rは、水素、またはC(=O)C1−C8アルキルであり;
R1、R2、およびR3の各々は独立して、水素、メチル、または(CH2)m−CH3であり;
R4は、水素であり;
m=1−12、n=1−12である。
式中、XおよびYの各々は、酸素であり;
Rは、水素、またはC(=O)C1−C8アルキルであり;
R1、R2、およびR3の各々は独立して、水素、メチル、または(CH2)m−CH3であり;
R4は、水素であり;
m=1−12、n=1−12である。
本明細書で言及されるすべての公報、特許、および特許出願は、個々の公報、特許、特許出願が引用によって組み込まれるように具体的且つ個別に示される程度まで、引用によって本明細書に組み込まれる。
式中、XおよびYの各々は、酸素であり;
Rは、水素、またはC(=O)C1−C8アルキルであり;
R1、R2、およびR3の各々は独立して、水素、メチル、または(CH2)m−CH3(すなわちアルキレン基)であり;
R4は、水素であり;
m=1−12、n=1−12である。特定の実施形態では、前記進行期の非小細胞肺癌は、IV期の非小細胞肺癌である。
式中、XおよびYの各々は、酸素であり;
Rは、水素、またはC(=O)C1−C8アルキルであり;
R1、R2、およびR3の各々は独立して、水素、メチル、または(CH2)m−CH3であり;
R4は、水素であり;
m=1−12、n=1−12である。
式中、XおよびYの各々は、酸素であり;
Rは、水素、またはC(=O)C1−C8アルキルであり;
R1、R2、およびR3の各々は独立して、水素、メチル、または(CH2)m−CH3であり;
R4は、水素であり;
m=1−12、n=1−12である。
特に明記されていない限り、本明細書および請求項を含む本出願において使用される以下の用語は、以下に与えられる定義を有する。本明細書および添付の請求項で使用されるように、単数形「a」、「an」、および「the」は、その内容が特に他に明確に指示していない限り、複数の指示対象を包含することが留意されなければならない。特に指示がない限り、質量分析、NMR、HPCL、タンパク質化学、生化学、組換えDNA技術、および薬理学の従来の方法が使用される。本出願において、「または」、或いは「および」の使用は特に明記しない限り、「および/または」を意味する。さらに、用語「含むこと(including)」の使用は、「含む(include)」、「含む(includes)」、および「含まれる(included)」といった他の形態と同じく、限定されない。 本明細書で使用されるセクションの表題は、構成上の目的のみにあり、記載される主題を限定すると解釈されるものではない。
本明細書で使用されるような、製剤、組成物または成分に関する用語「許容可能な」は、処置されている被験体の健康状態に対して持続的な有害効果がないことを意味する。
適切な投与経路は、限定されないが、経口、静脈内、直腸、エアロゾル、非経口、眼、肺、経粘膜、経皮的、膣、耳、鼻、および局所の投与を含む。さらに、ほんの一例として、非経口送達は、筋肉内、皮下、静脈内、髄内の注射の他に、くも膜下腔内、直接的な脳室内、腹腔内、リンパ管内、および鼻腔内の注射を含む。
いくつかの実施形態では、以下の構造
式中、XおよびYの各々は、酸素であり;
Rは、水素、またはC(=O)C1−C8アルキルであり;
R1、R2、およびR3の各々は独立して、水素、メチル、または(CH2)m−CH3であり;
R4は、水素であり;
m=1−12、n=1−12である。
式中、XおよびYの各々は、酸素であり;
Rは、水素、またはC(=O)C1−C8アルキルであり;
R1、R2、およびR3の各々は独立して、水素、メチル、または(CH2)m−CH3であり;
R4は、水素であり;
m=1−12、n=1−12である。
一般的に、本明細書で記載される組成物、及び、併用療法が用いられている実施形態において、他の薬剤は同一の医薬組成物中に投与される必要はなく、かつ、いくつかの実施形態において、物理的及び化学的特徴が異なることから、異なる経路で投与される。いくつかの実施形態において、初回投与を、当該分野での実証されたプロトコルに従って行い、その後、観察された効果に基づいて、投与量、投与の形態、及び投与の時間は、熟練した臨床医により修正される。
ベニクスノキタケからの、100グラムの菌糸体、子実体、またはそれら両方の混合物を、フラスコへと入れた。正確な量の水およびアルコール(70−100%のアルコール溶液)をフラスコへと添加し、20−25℃で少なくとも1時間にわたって撹拌した。溶液を、フィルターおよび0.45μmの薄膜を介して濾過し、その濾液を、抽出物として採取した。
21.2〜21.4minで採取された分画を採取および濃縮し、淡黄色液体の産物である化合物5を産出させた。化合物5は、408の分子量を有する、4−ヒドロキシ−5−(11−ヒドロキシ−3,7,11−トリメチルドデカ−2,6−ジエニル)−2,3−ジメトキシ−6−メチルシクロヘキサ−2−エノン(分子式:C24H40O5)であると分析された。
23.7〜24.0minで採取された分画を、採取および濃縮し、淡黄色液体の産物である化合物7を産出させた。化合物7は、422の分子量を有する、4−ヒドロキシ−2,3−ジメトキシ−5−(11−メトキシ−3,7,11−トリメチルドデカ−2,6−ジエニル)−6−メチルシクロヘキサ−2−エノン(C25H42O5)であると分析された。
例示的な化合物1は、様々な癌細胞株に対して2.22〜6.42μMのIC50で、細胞死をもたらした。化合物1は、肺癌細胞において、用量依存的様式(P<0.01)で、処理されたRasに対する未処理のRasの比率を著しく高めた。化合物1によって、イソプレニルトランスフェラーゼ活性が阻害され、分子ドッキング分析によって、イソプレン単位および化合物1の4’−ヒドロキシ基が、化合物1とイソプレニルトランスフェラーゼとの間の相互作用に重要な役割を果たし得ることが予測された。加えて、化合物1は、肺癌細胞における、ベクリン−1の発現レベル(3倍)、LC3−II/I(P<0.01)、およびPC3斑点形成(puncta formation)を増加させた。したがって、化合物1は、イソプレニルトランスフェラーゼの阻害を介してRasの活性化を阻害することもあり、結果として、自己貪食の細胞死をもたらす。
ヒト初回第1相試験を、MTDを測定するために、かつ従来の処置様式に抵抗性のあるNSCLC患者における、例示的な化合物1のPK、安全性/忍容性、および有効性のプロファイルを評価するために実施した。この非盲検の、非無作為化で、用量漸増な試験は、2013年2月に完了したものであるが、合計13人の患者を登録し;彼らは、7人の男性および6人の女性で、全員アジア人であった。合計5人の患者を、漸増用量設定相(accelerated titration phase)に登録し(50、100、200、300、および450mgの投与量群にそれぞれ患者1人)、8人の患者を標準用量設定相(standard titration phase)に登録した(450mgの投与量群に3人の患者、600mgの投与量群に5人の患者)。
従来の処置様式に抵抗性のあるNSCLC患者の第1相試験において、50、100、200、300、450、および600mgの投与レベルで、4週間毎日与えられる化合物1は、特定の安全性への懸念またはDLTが試験において特定されなかったので、全般的に安全で、良好な忍容性を示した。加えて、有効性の結果は、処置の終わりにおける腫瘍奏効率が、パープロトコル集団に含まれる満足な結果を有する3人の患者全員の疾患の安定を示したことを表し:1人の患者は投与量200mgの群にあり、2人の患者は投与量600mgの群にあった(100%)。したがって、さらなる臨床開発へのその進展は、より多くのNSCLCの患者において、保証される。
主目的:2つの手法の抗癌治療に失敗した、IV期(胸水を含む)の非扁平上皮のNSCLCを有する、未選別の、KRAS陽性、およびKRAS陰性の患者における化合物1の活性を評価すること。
概要:これは、2つの手法の抗癌治療に失敗した、IV期の(胸水を含む)非扁平上皮のNSCLCの、KRAS陽性およびKRAS陰性の患者における、単一群で、非盲検の、第II相試験である。この患者は、2つ以上であるが4つ以下の従来の手法の全身性抗癌治療後の、放射線学的に確認された疾患進行を有する患者として定義される。最高60人のNSCLCの評価可能患者は、化合物1を受けることとなり、そのうち、30人の患者が、KRAS陽性となり、30人の患者がKRAS陰性となる。評価可能患者は、少なくとも1回の化合物1の投与を受けることとなり、有効な基線の腫瘍評価を有することとなる。目標数の評価可能患者が登録されるまで、登録は継続する。
1 患者が試験に特異的な手順を受ける前に、インフォームドコンセントが得られなければならない。
2 試験を中止する患者は、試験薬を最後に投与した4週間後、EOS訪問に参加することとなる。患者が試験薬を最後に投与した後に、新規の処置を3週間経つよりも早く開始する場合、EOS訪問を新規の処置を開始する、およびその理由が文書化される前に行うべきである。腫瘍評価は、84日目の訪問で実施された場合、EOS訪問で実施する必要はない。延長期に参加する患者に関して、腫瘍評価は、EOS訪問から8週間以内に評価されている場合、EOS訪問で実施する必要はない。
3 第1の12週間の処置サイクル後、無進行の患者は、疾患進行の文書証拠、承諾しがたい毒性、患者による同意の非遵守または撤回、または治験責任医師が処置を中止することを決定するなど、いずれか早い方まで、化合物1によるさらなる(12週間)処置サイクル(延長期)を受ける資格があるだろう。治験責任医師は、代替的な処置を開始する前に、試験薬を投与した後から少なくとも7日待つべきである。試験を中止する患者は、試験薬を最後に投与した4週間後に、EOS訪問に参加することとなる。患者は、延長期における第2、第3、および第4の処置サイクルの間は、4週間(±7日)毎に訪問に参加することとなる。第4の処置サイクルの完了後、患者は、12週間(±7日)毎に訪問に参加することとなる。
4 腫瘍の組織塊または組織スライドは、スクリーニング期間の間に、保管材料または新鮮な生検材料から得られ、患者が登録される前に、腫瘍のKRAS突然変異ステータスが判定されることとなる。患者は地方の研究所からのKRAS検査結果に基づいて登録されることもある。細胞構造が病理学的に調査され、NSCLCに一致する悪性細胞を含むことが報告される場合、胸膜液細胞診を、KRAS突然変異ステータスを判定するために使用してもよい。腫瘍組織は、目的のゲノムマーカーおよびプロテオームマーカーのアレイを試験するためにも使用されるであろう。
5 体重、身長、および肥満度指数(BMI)は、スクリーニング訪問でのみ測定されるだろう。
6 尿による妊娠試験は、出産する可能性のある女性のためのスクリーニング訪問の間に実施されるだろう。この試験は、もし地方条例により必要ならば、試験の間に繰り返すことができる。
7 バイタルサイン(呼吸数、心拍数および血圧、および体温)は、各訪問で実施されるだろう。それらは、患者が5分間静止した後に、座位で得られるだろう。評価の日付および時間を記録するべきである。
8 血液学的検査、化学検査、および尿検査。すべての試験は中央研究所の施設で実施された。
9 放射線学的および臨床的な腫瘍の評価は、RECIST基準バージョン1.1を使用して、スクリーニング時、42日目、および84日目で実施されるだろう。スクリーニングの間の評価は、試験薬の服用開始日から14(±7)日以内に実施されなければならない。腫瘍の評価は、延長期の間は、12週間毎に実施されるだろう。
10 全てのスクリーニング手順および検査結果は、患者が試験薬の第1の投与を受ける前に、利用可能であり、審査されなければならない。試験薬は、8時間の間隔でのむべきである。試験薬投与の時間は、患者の日記に記録するべきである。
11 集中的PKサンプリングを、0および28日目に、段階1に登録されたすべての患者に対して実施することとなる。サンプルは、0日目の第1の投与の30分前、およびその0.5、1、2、3、4、および8時間後、ならびに28日目の第1の投与の直前、およびその0.5、1、2、3、4、6、および8時間後にとられることとなる。スパースPKサンプリングを、28、42、および56日目に、段階2に登録されたすべての患者に対して実施することとなる。少なくとも2つのサンプルが、各機会で採取されることとなり、そのうちの1つは、トラフ濃度となるだろう(投与の30分前、および前日の最後の投与のおよそ8時間後)。1人の患者当たりの少なくとも1つのサンプルは、ピーク濃度と一致するように調整されることとなる(投与後のおよそ3時間)。残りは、投与間隔の間の任意の時間にとられてもよい。
12 患者は、インフォームドコンセントの日付から、分解もしくは安定化、NSCLCのための代替的な処置が開始される、試験薬の最後の投与の6ヶ月後、または経過観察の不能のいずれかが先に発生するまで、AEに関して経過観察されなければならない。重症の毒性または試験薬に関する毒性の事象では、分解または安定化まで患者を経過観察することとなる。安全性経過観察データは、EOS訪問後の3ヶ月毎に、電話により連絡をとることよって収集されてもよい。
13 患者が試験薬の第1の投与を受ける前に実施される、0日目の評価。
14 試験薬の使用を止めたが、生存ステータスを経過観察されることを承諾するすべての患者は、試験薬の最後の投与の日付からの最高6ヶ月間、または死亡のいずれかが先に起こるまで、3ヶ月毎に電話で連絡をとることによって経過観察されることとなる。
**サンプルは前の投与のおよそ8時間後にとられるべきである。
***サンプルは、投与間隔の間の任意の時間でとられてもよい。
・試験の性質について説明し、患者に同意説明文書(ICF)を読ませて署名させる。
・患者に患者識別コード(スクリーニング番号)を割り当てる。
・人口統計的特性を得る。
・癌歴を含む病歴および手術歴を記録する。
・癌治療歴を含む薬歴を記録する。
・包含/除外基準に関して患者をスクリーニングする。
・組織試料(腫瘍生検標本または保管されていた腫瘍組織)を得えて、試験登録前にKRAS腫瘍の突然変異ステータスを判定する。患者は地方の研究所からのKRAS検査結果に基づいて登録されることもある。細胞診が病理学的に調査され、NSCLCと一致する悪性細胞を含むことを報告される場合、胸膜液細胞診を、KRAS突然変異ステータスを判定するために使用してもよい。患者からの腫瘍組織は、目的のゲノムマーカーおよびプロテオームマーカーのアレイを評価するためにも使用されることとなる。
・身体検査を実施する。体重、身長、および肥満度指数(BMI)は、スクリーニング訪問でのみ測定されるだろう。
・該当する患者のみに対して尿により妊娠試験を実施する。尿による妊娠試験は、出産する可能性のある女性のためのスクリーニング訪問の間に実施されるだろう。この試験は、もし地方条例により必要ならば、試験の間に繰り返すことができる。
・バイタルサインを得る。患者が5分の間静止していた後、バイタルサイン(呼吸数、心拍数および血圧および体温)は、座位で得られるだろう。評価の日付および時間を記録するべきである。
・ECOGパフォーマンスステータスの評価を実施する。
・12−誘導ECGの診察を実施する。
・臨床検査(血液学的検査、生化学的検査、および尿検査)を実施する。
・腫瘍の評価(放射線学的および臨床的な腫瘍の評価)。スクリーニング訪問時の評価は、試験薬の服用開始日から14(±7)日以内に実施されなければならない。
<訪問1(0日目)>
・併用薬を登録する。
・身体検査を実施する。
・バイタルサインを得る。
・ECOGパフォーマンスステータスの評価を実施する。
・12−誘導ECGの診察を実施する。プロトコル(化合物1)
・臨床検査(血液学的検査、生化学的検査、および尿検査)を実施する。
・試験薬を投薬する。全てのスクリーニング手順、検査結果、および繰り返しの検査結果は、患者が試験薬の第1の投与を受ける前に、利用可能であり、審査されなければならない。
・投与前30分以内に投与前の血液サンプルを採取する(段階1のみ)。
・治験実施施設で、試験薬の第1の投与量を投与し、投与の0.5、1、2、3、4、および8時間後に、PK血液サンプルを採取する(段階1のみ)。
・試験薬の投与時間を文書化する。
・AEを記録し、起こりうる毒性を等級づけする。
・患者の服薬遵守を算出する。
・欧州癌研究治療機関(EORTC)の生活の質に関する質問表(QLQ)を実施する。
<訪問2(14日目±3)>
・併用薬を登録する。
・身体検査を実施する。
・バイタルサインを得る。
・臨床検査(血液学的検査、生化学的検査、および尿検査)を実施する。
・AEを記録し、起こりうる毒性を等級づけする。
・患者の服薬遵守を算出する。
<訪問3(28日目±3)>
・併用薬を登録する。
・身体検査を実施する。
・バイタルサインを得る。
・ECOGパフォーマンスステータスの評価を実施する。
・12−誘導ECGの診察を実施する。
・臨床検査(血液学的検査、生化学的検査、および尿検査)を実施する。
・試験薬を投薬する。
・治験薬管理を実施する。
・投与の30分前に投与前の血液サンプルを採取する(段階1および2;事前の投与のおよそ8時間後)。
・治験実施施設で試験薬を投与し、投与の0.5、1、2、3、4、および8時間後に、PK血液サンプルを採取する(段階1のみ)。段階2のみ:投与の3時間後のPK血液サンプルを採取する。
・試験薬の投与時間を文書化する。
・AEを記録し、起こりうる毒性を等級づけする。
・患者の服薬遵守を算出する。
<9.1.3.5 訪問4(42日目±3)>
・併用薬を登録する。
・身体検査を実施する。
・バイタルサインを得る。
・ECOGパフォーマンスステータスの評価を実施する。
・12−誘導ECGの診察を実施する。
・臨床検査(血液学的検査、生化学的検査、および尿検査)を実施する。
・腫瘍の評価(放射線学的および臨床的な腫瘍の評価)。
・治験薬管理を実施する。
・投与の30分前に投与前の血液サンプルを採取する(段階2のみ;事前の投与のおよそ8時間後)。
・治験実施施設で試験薬を投与し、無作為PK血液サンプルを採取する(段階2のみ)。
・AEを記録し、起こりうる毒性を等級づけする。
・患者の服薬遵守を算出する。
・EORTC QLQを実施する。
<訪問5(56日目±3)>
・併用薬を登録する。
・身体検査を実施する。
・バイタルサインを得る。
・ECOGパフォーマンスステータスの評価を実施する。
・12−誘導ECGの診察を実施する。
・臨床検査(血液学的検査、生化学的検査、および尿検査)を実施する。
・試験薬を投薬する。
・治験薬管理を実施する。
・投与の30分前に投与前の血液サンプルを採取する(段階2のみ;事前の投与のおよそ8時間後)。
・治験実施施設で試験薬を投与し、無作為PK血液サンプルを採取する(段階2のみ)。
・AEを記録し、起こりうる毒性を等級づけする。
・患者の服薬遵守を算出する。
<訪問6(84日目±3)>
・併用薬を登録する。
・身体検査を実施する。
・バイタルサインを得る。
・ECOGパフォーマンスステータスの評価を実施する。
・12−誘導ECGの診察を実施する。
・臨床検査(血液学的検査、生化学的検査、および尿検査)を実施する。
・腫瘍の評価(放射線学的および臨床的な腫瘍の評価)。
・試験薬を投薬する。
・治験薬管理を実施する。
・AEを記録し、起こりうる毒性を等級づけする。
・患者の服薬遵守を算出する。
・EORTC QLQを実施する。
<試験終了(EOS)訪問(±7日)>
患者は、試験薬を最後に投与した4週間後、EOS訪問に参加することとなる。患者が試験薬を最後に投与した後に、新規の処置を3週間経つよりも早く開始する場合、EOS訪問を新規の処置を開始するおよびその理由が文書化される前に行うべきである。
・併用薬を登録する。
・身体検査を実施する。
・バイタルサインを得る。
・ECOGパフォーマンスステータスの評価を実施する。
・12−誘導ECGの診察を実施する。
・臨床検査(血液学的検査、生化学的検査、および尿検査)を実施する。
・腫瘍の評価(放射線学的および臨床的な腫瘍の評価)。腫瘍評価は、84日目の訪問で実施された場合、EOS訪問で実施する必要はない。延長期に参加する患者に関して、腫瘍評価は、EOS訪問から8週間以内に評価されている場合、EOS訪問で実施する必要はない。
・治験薬管理を実施する。
・AEを記録し、起こりうる毒性を等級づけする。安全性経過観察データは、EOS訪問後の3ヶ月毎に、電話により連絡をとることよって収集されてもよい。
・患者の服薬遵守を算出する。
・EORTC QLQを実施する。試験薬を撤回するが、生存ステータスの経過観察されることを承諾するすべての患者は、試験薬の最後の投与の日付からの最高6ヶ月間、または死亡のいずれかが先に起こるまで、3ヶ月毎に電話で連絡をとることによって経過観察されることとなる。
<延長期の訪問(±7日)>
患者は、第2、第3、および第4の処置サイクルの間は、4週間(±7日)毎に訪問に参加することとなる。第4の処置サイクルの完了後、患者は、12週間(±7日)毎に訪問に参加することとなる。
.併用薬を登録する。
.身体検査を実施する。バイタルサインを得る。
.ECOGパフォーマンスステータスの評価を実施する。
.12−誘導ECGの診察を実施する。
.臨床検査(血液学的検査、生化学的検査、および尿検査)を実施する。
.腫瘍の評価(放射線学的および臨床的な腫瘍の評価)。
.試験薬を投薬する。
.治験薬管理を実施する。
.AEを記録し、起こりうる毒性を等級づけする。
.患者の服薬遵守を算出する。
.EORTC QLQを実施する。
これは、2つの手法の抗癌治療に失敗した、IV期の(胸水を含む)非扁平上皮のNSCLCの、KRAS陽性およびKRAS陰性の患者における、単一群で、非盲検の、第II相試験である。この患者は、2つ以上であるが4つ以下の従来の手法の全身性抗癌治療後の、放射線学的に確認された疾患進行を有する患者として定義される。この試験に対する論理的根拠は、より詳細に以下に記載される。
この試験における一次の有効性評価項目は、PFS率であり、12週目に生存していて無進行である患者の割合として定義される。患者は、処置の開始から12週目までに、(RECIST、バージョン1.1による)進行性の疾患の証拠がない場合には、無進行となる。RECISTガイドラインはそれを認識する。事前に指定された時点における無進行の割合は、化合物1などの薬剤の抗腫瘍活性を評価するのに適切であり、ここで生物学的活性は、疾患の安定性へと解釈するのがもっともらしい。
−経口、注射、または埋め込みのホルモンの避妊法の確立された使用。
−子宮内避妊器具または子宮内避妊システムの配置。
−障害式避妊法:殺精子発泡剤/ゲル/フィルム/クリーム/坐薬を備えるコンドームまたは閉塞キャップ(ペッサリー、または避妊用頸部/子宮頸キャップ)。
−男性不妊手術(射精液中の精子の非存在の適切な精管切除後証拠書類を用いる)。
−正しい禁欲:これが患者の好ましい通常の生活様式に一致する場合。17.脱毛症を除く、事前の処置が原因の毒性のグレード1または基線までの回復
試験薬による処置およびその投与:化合物1は、食事または軽食のおよそ15分後で8時間毎にとるべきであるが、エタノール含有飲料、例えばアルコール飲料を飲んで±1時間以外には摂取してはならない。予定された時間で投与を受けるのを忘れたか、服用できなかった被験体は、できるだけ早くその投与を受けるように指示されるべきである。彼らが、思い出さないか、次の予定された投与量を服用できない場合、予定された投与を受けるべきであり、受け損ねた投与は埋め合わせされることはない。各試験薬の投与の日付および時間は、患者の日記に記録されるべきである。
PKサンプリングが実施される段階1の日、すなわち0および28日目において、患者は、試験施設で食事を取り、その後、完了して15分(±3分)後に化合物1の次の投与を受けることとなる。患者は、27日目において、試験施設における投与の予定された時間のおよそ8時間前に、化合物1の最後の投与を受けるべきである。
第1の12週間の処置サイクル後、無進行の患者は、延長期において化合物1を用いる処置サイクルをさらに(12週間)受けるのにふさわしい。
用量変更及び薬物毒性の管理のガイドラインは以下のとおりである:
第1及び第2の有効性の分析は、医療画像の独立した集中型の評価に基づく。プロセスの詳細な記載は、Independent Review Charterの中で提供される。
・その最良の奏効率がRECISTのバージョン1.1に従いCR又はPRの何れかである患者の割合として定義される、客観的反応。最良の奏効率は、1回目の12週間の処置サイクル中に記録された最良の反応である。
・RECISTのバージョン1.1に従い1回目の12週間の処置サイクル中にCR、PR、及びSDを文書化された患者の割合として定義される、疾患制御率。
・腫瘍反応(CR又はPR)の最初の観察の日付と疾患進行又は死亡の日付との間の間隔として定義される、全体的な腫瘍反応の期間。
・試験薬の最初の投与日から、RECISTのバージョン1.1による客観的な腫瘍進行又は何らかの原因による死亡のうち何れかが最初に生じるまでの時間として定義される、進行の無い生存。
・試験薬の最初の投与日から何らかの原因による死亡までの時間として定義される、全生存。
・試験薬の最初の投与日からRECISTのバージョン1.1による客観的な腫瘍進行までの時間として定義される、進行までの時間。
・Cmax:ピーク濃度
・Ctrough:トラフ血漿濃度
・Tmax:ピーク時間
・AUCτ:8時間の投与間隔にわたる血漿濃度−時間曲線下面積
・T1/2:末端半減期
・Vz/F:排除中の見かけの分布容積
・CL/F:明白な経口クリアランス
・T1/2,eff:有効な半減期
腫瘍測定:スクリーニング訪問、訪問4(42)、及び訪問6(84)の時に、RECISTガイドラインのバージョン1.1に従い、コンピューター断層撮影(CT)スキャン又は磁気共鳴画像(MRI)を使用して、腫瘍評価を12週の処置期間中に行う。腫瘍評価は、延長期中に12週ごとに行われる。腫瘍評価は、84日目の訪問時に行われる場合、EOS訪問時に行う必要はない。延長期に関与する患者について、腫瘍評価は、EOS訪問の8週間以内に評価されている場合、EOS訪問時に行う必要はない。好ましいスキャンは、IVコントラストで行われる、胸部、腹部、及び骨盤のCTである。患者が、文書化されたアレルギー又は腎機能障害などの、ヨード造影剤に対する禁忌を有する場合、胸部の非造影CT、及び腹部と骨盤のMRIが許容される(好ましくはガドリニウム造影剤でのMRIであるが、腎機能障害が重症の場合にこれは省略されることもある)。スクリーニング訪問時の画像化評価は、試験薬の最初の投与日の14(±7)日以内に行われなければならない。基線訪問時に使用されるものと同じ評価方法が各腫瘍評価訪問時に使用される。
0:正常な活動。完全に活動的であり、制限無しに全ての罹患前のパフォーマンスを実行することが可能。
1:症状はあるが歩行可能。物理的に精力的な活動が制限されているが、歩行可能であり、且つ軽度及び座位での機能(nature)の働き(例えば、軽い家事、事務)を行うことが可能である。
2:<50%の時間寝込んでいる。歩行可能であり且つ全てのセルフケアが可能であるが、あらゆる作業活動を行うことができない。起床時間の50%より長い間、床を離れて動き回っている。
3:>50%の時間寝込んでいる。限定的なセルフケアしか可能でなく、起床時間の50%より長い間、床又は椅子にとどまっている。
4:100%寝たきり。完全に障害者である。あらゆるセルフケアを行うことができない。完全に床又は椅子にとどまっている。
5:死亡。
・Cmax:ピーク濃度
・Ctrough:トラフ血漿濃度
・Tmax:ピーク時間
・AUCT:8時間の投与間隔にわたる血漿濃度−時間曲線下面積
・T1/2:末端半減期
・Vz/F:排除中の見かけの分布容積
・CL/F:明白な経口クリアランス
・T1/2,eff:有効な半減期
・PK分析の完全な詳細はSAPに提供される。
経口送達のための医薬組成物を調製するために、200mgの典型的な化合物1を200mgのトウモロコシ油と混合した。混合物を、経口投与に適した、カプセルでの経口投薬ユニットに組み込んだ。
多数の変形、変更、及び置き換えは、本発明から逸脱することなく、当業者によって現在想到されるものである。本明細書に記載される本発明の実施形態の様々な代案が、本発明の実施において利用されるかもしれないことを理解されたい。以下の特許請求の範囲は本発明の範囲を定義するものであり、この特許請求の範囲及びその同等物の範囲内の方法及び構造は、それにより包含されることが、意図されている。
Claims (15)
- 進行期の肺癌を治療するための方法であって、該方法は、以下の構造
式中、XおよびYの各々は、酸素であり
;Rは、水素、またはC(=O)C1−C8アルキルであり;
R1、R2、およびR3の各々は独立して、水素、メチル、または(CH2)m−CH3であり;
R4は、水素であり;
m=1−12、n=1−12である;
方法。 - 前記進行期の肺癌は、IV期の非小細胞肺癌である請求項1に記載の方法。
- IV期の非小細胞肺癌の個体を処置する方法であって、該方法は、以下の構造
式中、XおよびYの各々は、酸素であり;
Rは、水素、またはC(=O)C1−C8アルキルであり;
R1、R2、およびR3の各々は独立して、水素、メチル、または(CH2)m−CH3であり;
R4は、水素であり;
m=1−12、n=1−12である;
方法。 - IV期の非小細胞肺癌を有する個体を選択する工程をさらに含む、請求項3に記載の方法。
- IV期の非小細胞肺癌と診断された個体の生活の質を向上させる、または維持するための方法であって、該方法は、以下の構造
式中、XおよびYの各々は、酸素であり;
Rは、水素、またはC(=O)C1−C8アルキルであり;
R1、R2、およびR3の各々は独立して、水素、メチル、または(CH2)m−CH3であり;
R4は、水素であり;
m=1−12、n=1−12である;
方法。 - 前記個体はKRAS陽性である、請求項1−5に記載の方法。
- 前記個体は、少なくとも2つの手法の抗癌治療に失敗した患者である、請求項1−5に記載の方法。
- 前記シクロヘキセノン化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、代謝産物、溶媒和物、もしくはプロドラッグは、非経口的に、静脈内に、経口的に、または注射によって投与される、請求項1から7のいずれか1つに記載の方法。
- 前記シクロヘキセノン化合物の投与量は、1日当たり約600mgである、請求項8に記載の方法。
- 前記化合物を12週間投与した後、前記個体には癌が無い、請求項1から9のいずれか1つに記載の方法。
- 前記化合物は、ベニクスノキタケから単離される、請求項1から10のいずれか1つに記載の方法。
- Rは、水素、またはC(=O)CH3である、請求項1から11のいずれか1つに記載の方法。
- R1は、水素またはメチルである、請求項1から12のいずれか1つに記載の方法。
- R2は、水素またはメチルである、請求項1から13のいずれか1つに記載の方法。
- 前記化合物は
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