TW201619112A - 4-氧代-2-環己烯酮及6-氧代-2-環己烯酮化合物之組合物及製備方法 - Google Patents

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Abstract

本發明涉及對於癌症及/或疾病治療有用的4-氧代-2-環己烯酮及6-氧代-2-環己烯酮化合物的一種新穎合成途徑，以及其中間體。這些環己烯酮化合物的實例包括，但不限於，牛樟芝活性藥用物質，例如安卓奎諾爾、安卓奎諾爾B、安卓奎諾爾C，以及安卓奎諾爾D。該中間體包括化學式(I )、(II )及(III )的化合物，且環己烯酮化合物具有化學式(IV )、(V )、(VI )以及(VII )的結構。

Description

4-氧代-2-環己烯酮及6-氧代-2-環己烯酮化合物之組合物及製備方法
本發明係關於4-氧代-2-環己烯酮及6-氧代-2-環己烯酮化合物之組合物及製備方法。
與泛醌不同，具有4-氧代-2-環己烯酮或6-氧代-2-環己烯酮骨架的化合物很稀少。安卓奎諾爾(1 )，一種分離自台灣藥用蕈類牛樟芝所培養的菌絲體的天然產物，被發現具有4-羥基-5-法呢基-6-甲基-2,3-二甲氧基環己-2-烯-1-酮的結構。[Lee T.-H.等人，Planta Med .2007 ,73 , 1412. Ao, Z.-H. 等人，J. Ethnopharmacol. 2009 ,121 , 194. Geethangili, M. & Tzeng Y.-M.Evidence-Based Complem. Alt. Med. 2011 , art. no. 212641.]牛樟芝被當作一種珍貴的傳統中藥處方來使用。4-羥基環己烯酮類的天然類似化合物包括安卓奎諾爾B (2 )以及在15-碳取代基上修飾的安卓奎諾爾C (3 )、具有該結構但在C-3的位置上不帶有甲氧取代基的安卓奎諾爾D (4 )、化合物5 及其在脂族鏈上具有內酯部分的乙酸酯6 。[Liu, S.-Y. 等人，US patent 2008/0119565 Al. Lin, Y.-W. 等人，J. Sci. Food Agric. 2010 ,90, 1739. Yang, S.-S. 等人，Planta Med .2009 ,75 , 512. Wang, S.-C. 等人，J. Agric. Food Chem. 2014 ,62 , 5625.](1 )；(2 )；(3 )；(4 )；(5 )；(6 )。
這些分離自牛樟芝的天然產物顯示出各種生物活性，例如，作為抗發炎藥、抗氧化劑以及自由基清除劑。這些天然產物也適用於肝毒性的預防且可能可用於癌症、男性不孕症、帕金森氏症及心血管疾病的治療。安卓奎諾爾的一種功能是經由抑制異戊烯基轉移酶而阻斷Ras與Rho蛋白的處理，以造成相關的細胞死亡。[Ho, C.-L.等人，Biomed Pharmacother .2014 ,68 , 1007.]此一抗癌藥物現正以帶有非小細胞肺癌的病患進行臨床評估。[V. B. Kumar等人，Mutat. Res. , 2011,707 , 42.]牛樟芝的活性藥用物質只能由天然來源或牛樟芝的培養介質中分離出少量而獲得。因此，需要有其它方法可以大量獲得這些天然產物。[Sulake, R. S. 等人，J. Org. Chem. 2014 ,79 , 10820. Sulake, R. S.  & Chen, C.Org. Lett. 2015 ,17 , 1138. Hsu, C.-S. 等人，Org. Biomol. Chem. 2015 ,13 , 5510.]
本發明係關於一種牛樟芝活性藥用物質的化學合成的方法及其中間體化合物。牛樟芝活性藥用物質的實例包括，但不限於，安卓奎諾爾(1 )、安卓奎諾爾B (2 )、安卓奎諾爾C (3 )、安卓奎諾爾D (4 )、化合物5 及其酯類6 。本發明之方法可以可靠且可大規模合成牛樟芝活性藥用物質以及具有4-羥基環己-2-烯-1-酮的敏感核心結構的相關化合物。該合成是在適合的條件下進行，以避免此一核心結構的芳化作用，其可能是因為水分子的氧化作用或消除作用所導致。
於一方面，本發明提供一種化學式(C )的化合物：(C )或其鹽類； 其中R、R1 、R2 以及R3 如本文所述。在某些具體實施例中，一化學式(C )的化合物可被用於對於癌症及/或疾病治療有用的環己烯酮化合物(牛樟芝活性藥用物質)的合成。
於另一方面，本發明提供一種化學式(I )的化合物：(I )或其鹽類； 其中R、R1 、R2 、R3 以及R6 如本文所述。在某些具體實施例中，一化學式(I )的化合物可被用於對於癌症及/或疾病治療有用的環己烯酮化合物(牛樟芝活性藥用物質)的合成。
於另一方面，本發明提供一種化學式(II )的化合物：(II )或其鹽類； 其中R、R1 、R2 、R3 、R5 以及R6 如本文所述。在某些具體實施例中，一化學式(II )的化合物可被用於對於癌症及/或疾病治療有用的環己烯酮化合物(牛樟芝活性藥用物質)的合成。
於另一方面，本發明包含一種化學式(III )的中間體：(III )或其鹽類； 其中R、R1 、R2 、R3 、R5 以及R6 如本文所述。在某些具體實施例中，一化學式(III )的中間體可被用於對於癌症及/或疾病治療有用的環己烯酮化合物(牛樟芝活性藥用物質)的合成。
於另一方面，本發明提供一種化學式(IV )的化合物：(IV )或其鹽類； 其中R2 、R3 、R5 以及R6 如本文所述。
於另一方面，本發明提供一種化學式(V )的化合物：(V )或其鹽類； 其中R2 、R3 、R4 、R5 以及R6 如本文所述。
於另一方面，本發明提供一種化學式(VI )的化合物：(VI )或其鹽類； 其中R2 、R5 以及R6 如本文所述。
於另一方面，本發明提供一種化學式(VII )的化合物：(VII )或其鹽類； 其中R2 、R4 、R5 以及R6 如本文所述。
在某些具體實施例中，化學式(IV )或(V )的化合物為一用於癌症及/或疾病治療的牛樟芝活性藥用物質。
在某些具體實施例中，該化學式(IV )的化合物為安卓奎諾爾(化合物1 )。
在某些具體實施例中，該化學式(IV )的化合物為安卓奎諾爾B (化合物2 )。
在某些具體實施例中，該化學式(IV )的化合物為安卓奎諾爾C (化合物3 )。
在某些具體實施例中，該化學式(IV )的化合物為安卓奎諾爾D (化合物4 )。
在某些具體實施例中，該化學式(IV )的化合物為在脂族鏈上具有一內酯部分的化合物5 。
在某些具體實施例中，該化學式(V )的化合物為化合物6 。
於另一方面，本發明提供一種合成化學式(IV )的化合物的方法。(IV )或其鹽類； 該方法包含： 於適合的條件下轉換一化學式(II )的化合物以形成一化學式(IV )的化合物。
在某些具體實施例中，該轉換包含一具有化學式(III )的中間體的形成。
在某些具體實施例中，該中間體(III )的形成係於一還原劑的存在下發生。
在某些具體實施例中，該(II )到(IV )的轉換係於一還原劑的存在下並接著進行水解作用而發生。
在某些具體實施例中，該水解作用係在酸性條件下發生。
在某些具體實施例中，該化學式(II )的化合物係透過在鹼性條件下以一親電子試劑處理一化學式(I )的化合物所製備而成。
在某些具體實施例中，該化學式(I )的化合物係透過在適合的條件下以一親核試劑處理一化學式(C )的化合物所製備而成。
在某些具體實施例中，該親核試劑係一有機金屬試劑、一金屬醇鹽、一金屬硫醇鹽，或一金屬胺化物。
在某些具體實施例中，該化學式(C )的化合物係透過在一醇化合物(ROH)的存在下對一化學式(B )的化合物：(B )進行氧化作用而產生。
在某些具體實施例中，該化學式(B )的化合物係透過對一化學式(A )的化合物：(A ) 進行拜爾 - 維利格氧化作用而產生。
於另一方面，本發明提供一種合成一化學式(V )的化合物的方法。 該方法包含： 於適合的條件下轉換一化學式(IV )的化合物以形成一化學式(V )的化合物。
在某些具體實施例中，(IV )到(V )的轉換係於一烷基化或醯化劑的存在下發生。
於另一方面，本發明提供一種合成一化學式(VI )的化合物的方法。 該方法包含： 於適合的條件下轉換一化學式(II-a )的化合物：(II-a ) 以形成一化學式(VI )的化合物。
在某些具體實施例中，(II-a )到(VI )的轉換係於一還原劑的存在下並接著進行水解作用而發生。
在某些具體實施例中，該水解作用係在酸性條件下發生。
於另一方面，本發明提供一種合成一化學式(VII )的化合物的方法： 該方法包含： 透過烷基化反應或醯基化反應轉換一化學式(VI )的化合物以形成一化學式(VII )的化合物。
根據本發明之方法所合成的化合物也包含在本發明的範疇內。
本發明之一或多個具體實施例的細節列於以下的描述中。本發明之其他特徵或優點將會從以下的圖式及數個具體實施例的詳細描述以及所附之申請專利範圍中變得顯而易見。
定義
特定官能基團與化學術語的定義在下面有更詳細地描述。對本發明的目的而言，化學元素是根據CAS版的元素週期表，化學與物理手冊，第75版，內封面所定義，且特定官能基團一般係如其中所描述而被定義。此外，有機化學的一般原則，以及特定官能部分與反應性被描述於Organic Chemistry 一書中，Thomas Sorrell所著，University Science圖書公司，Sausalito，1999年；Smith與March所著之March’s Advanced Organic Chemistry ，第5版，John Wiley & Sons公司，紐約，2001年；Larock所著之Comprehensive Organic Transformations ，VCH Publishers公司，紐約，1989年；Carruthers所著之Some Modern Methods of Organic Synthesis ，第3版，劍橋大學出版社，劍橋，1987年；每一本書的全部內容皆以引用方式併入本文。
本發明的化合物可以以特定的幾何或立體異構形式存在。本發明考慮所有這樣的化合物，包括順式 - 與反式 -異構物、R -與S -鏡像異構物、非鏡像異構物、(D)-異構物、(L)-異構物、其外消旋混合物，及其其它混合物，皆落入本發明之範圍內。
根據本發明，可以使用含有任何各種異構物比例的異構物混合物。例如，在只有兩種異構物相結合時，本發明設想了含有50:50、60:40、70:30、80:20、90:10、95:5、96:4、97:3、98:2、99:1或100:0的異構物比例的混合物。本領域之普通技術人員將容易理解的是，類似的比率被考慮用於更複雜的異構物混合物。
舉例來說，若想要本發明之化合物的特定鏡像異構物，其可以透過不對稱合成來製備，或透過以手性輔助劑衍生而來，其中所得之非鏡像異構物的混合物被分離，且該輔助基團裂解得到純粹所要之鏡像異構物。或者，當該分子含有鹼性官能團，如胺基，或酸性官能團，如羧基，會形成帶有適當的光學活性的酸或鹼的非鏡像異構物的鹽類，然後透過該非鏡像異構物的離析，因此透過本領域眾所週知的分段結晶作用或色層分析法形成，並隨後回收該純的鏡像異構物。
當某一異構物/鏡像異構物為較佳時，在一些具體實施例中，它可以是基本上不含相應鏡像異構物，且亦可稱為「光學強化的」。如本文所用之「光學強化的」，意指該化合物是由一顯著較大比例的鏡像異構物所組成。在某些具體實施例中，本發明的化合物由至少約90%重量百分比的一個較佳鏡像異構物所組成。在其他具體實施例中，該化合物係由至少約95%、98%或99%重量百分比的一個較佳鏡像異構物所組成。較佳鏡像異構物可透過任何本領域技術人員習知的方法自外消旋混合物中分離而得，包括手性高壓液相色層分析(HPLC)以及手性鹽類的形成與結晶或透過不對稱合成來製備。參見，例如，Jacques等人所著，Enantiomers, Racemates and Resolutions 一書(Wiley Interscience，紐約，1981年)；Wilen, S.H等人所著，Tetrahedron 33：2725 (1977年)；Eliel, E.L所著，Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw–Hill出版社，紐約，1962年)；Wilen, S.H.所著，Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions ，第268頁(E.L. Eliel編輯，聖母大學出版社，聖母鎮，印第安納州，1972年)。
當一個數值的範圍被列出時，其意旨在涵蓋該範圍內的每個值以及子範圍。例如，「具有自1至6個碳原子的烷基」(在此也稱為「C1-6 烷基」)意在包含1 (C1 烷基)、2 (C2 烷基)、3 (C3 烷基)、4 (C4 烷基)、5 (C5 烷基)以及6 (C6 烷基)碳，以及範圍為1至6 (C1-6 烷基)、1至5 (C1-5 烷基)、1至4 (C1-4 烷基)、1至3 (C1-3 烷基)、1至2 (C1-2 烷基)、2至6 (C2-6 烷基)、2至5 (C2-5 烷基)、2至4 (C2-4 烷基)、2至3 (C2-3 烷基)、3至6 (C3-6 烷基)、3至5 (C3-5 烷基)、3至4 (C3-4 烷基)、4至6 (C4-6 烷基)、4至5 (C4-5 烷基)，以及5至6 (C5-6 烷基)碳。
如本文所用，「脂族」乙詞意指非芳香族的單價、飽和或不飽和的、無支鏈的(「直鏈」)或支鏈的、經取代的或未經取代的，具有1-50個碳原子的無環烴(即C1-50 脂族)。因此，如本文所用，「脂族」乙詞包括如本文所定義之「烷基」、「烯基」，以及「炔基」基團。於某些具體實施例中，脂族係指C2 -C30 脂族基團。於某些具體實施例中，脂族係指C5 -C25 脂族基團。於某些具體實施例中，脂族係指C1 -C10 脂族基團。於某些具體實施例中，脂族係指C10 -C20 脂族基團。於某些具體實施例中，脂族係指C11 -C15 脂族基團。除非另有說明，脂族的每個實例是獨立地未經取代的(「未經取代的脂族」)或經1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多的如本文所述的取代基取代的(「經取代的脂族」)。脂族基團的取代基包括，但不限於，任何本文所述的單價或二價取代基，會造成穩定的結構部分的形成。
如本文所用，「烷基」乙詞被賦予本領域中的通常含義，係指飽和脂族基團的自由基，包括直鏈烷基、支鏈烷基、環烷基(脂環族)、經烷基取代的環烷基，以及經環烷基取代的烷基。在一些情況下，烷基可以是低碳烷基，即具有1至10個碳原子的烷基(例如，甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基，或癸基)。於一些具體實施例中，直鏈或支鏈烷基在其骨架上可具有30或更少的碳原子，且，在某些情況下，20個或更少。在一些具體實施例中，直鏈或支鏈烷基在其骨架上可具有12或更少的碳原子(例如，C1 -C12 的直鏈，C3 -C12 支鏈)、6個或更少，或者4個或更少。同樣地，環烷基在其環結構上可具有3-10個碳原子，或5、6或7個碳原子的環結構。烷基的實例包括，但不限於，甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基、丁基、異丁基、叔丁基、環丁基、己基以及環己基。
如本文所用，「亞烷基」乙詞係指二價烷基。一個「亞烷基」是一個聚亞甲基，即-(CH2 )z -，其中z為正整數，例如，自1至20個、自1至10個、自1至6個、自1至4個、自1至3個、自1至2個，或自2至3個。經取代的亞烷基鏈是一個聚亞甲基，其中一個或多個亞甲基氫原子經取代基置換。適合的取代基包括本文所述的那些要經取代的脂族基團。
「烯基」與「炔基」等詞具有在本領域中的普通含義，意指類似長度的不飽和脂族基團，且可能以上述烷基取代，但其個別包含至少一個雙鍵或三鍵。
在某些具體實施例中，本發明所用的烷基、烯基與炔基含有1-20個脂族碳原子。在某些其它具體實施例中，本發明所用的烷基、烯基與炔基含有1-10個脂族碳原子。又在其他具體實施例中，本發明所用的烷基、烯基與炔基含有1-8個脂族碳原子。仍然在其他具體實施例中，本發明所用的烷基、烯基與炔基含有1-6個脂族碳原子。又在其他具體實施例中，本發明所用的烷基、烯基與炔基含有1-4個碳原子。說明性的脂族基團因此包括，但不限於，例如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、烯丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基、異戊基、叔戊基、正己基、仲己基部分及其類似物，而這又可帶有一個或多個取代基。烯基包括，但不限於，例如，乙烯基、丙烯基、丁烯基、1-甲基-2-丁烯-1-基，及其類似物。代表性的炔基包括，但不限於，乙炔基、2-丙炔基(丙炔)、1-丙炔基及其類似物。
本發明上述脂族(及其它)部分的化合物的取代基之一些實例包括，但不限於脂族、雜脂族、芳基、雜芳基、烷基芳基、烷基雜芳基、烷氧基、芳氧基、雜烷氧基、雜芳氧基、烷硫基、芳烷硫基、雜烷硫基、雜芳硫基、氟、氯、溴、碘、-OH、-NO2 、-CN、-CF3 、-CHF2 、-CH2 F、-CH2 CF3 、-CHCl2 、-CH2 OH、-CH2 CH2 OH、-CH2 NH2 、-CH2 SO2 CH3 、-C(O)Rx 、-CO2 (Rx )、-CON(Rx )2 、-OC(O)Rx 、-OCO2 Rx 、-OCON(Rx )2 、-N(Rx )2 、-S(O)2 Rx 、-NRx (CO)Rx ，其中Rx每次出現時獨立地包括，但不限於：脂族、脂環族、雜脂族、雜環基、芳基、雜芳基、烷基芳基，或烷基雜芳基，其中如上以及此處所述之任何的脂族、雜脂族、烷基芳基，或烷基雜芳基取代基可為經取代或未經取代的，分支或未分支的，環狀或非環狀的，且其中如上以及此處所述之任何的芳基或雜芳基取代基可為經取代或未經取代的。通常可用之取代基的額外實例由本文所述的實施例中的特定具體實施例所闡述。
「芳基」乙詞具有本領域中的通常含義，係指芳族碳環基，任選經取代的（optionally substituted），具有單環(例如，苯基)、多環(例如，聯苯基)，或多個稠合環，其中至少一個是芳族的(例如，1,2,3,4-四氫萘基、萘基、蒽基，或菲基)。亦即，至少一個環可具有共軛π電子系統，而其它相鄰環可為環烷基、環烯基、環炔基、芳基及/或雜環基。如本文所述，芳基可任選地經取代。取代基包括，但不限於，任何前面提到的取代基，即，脂族部分所述的取代基，或如本文所揭露之用於其它部分的取代基，導致穩定的化合物之形成。在某些情況下，芳基是具有較佳為3-14個碳原子，其各自可經取代或未經取代的穩定的單環或多環不飽和部分。「碳環芳基」係指芳基，其中芳環上的環原子為碳原子。碳環芳基包括單環碳環芳基以及多環或稠合化合物(例如，二個或更多個相鄰的環原子是共同的相鄰的兩個環)，例如萘基。應當理解，芳基可透過烷基部分連接，以形成一個「芳烷基」(或「烷基芳基」)。
如本文所用，「烷氧基」(或「烷基氧基」)，或「硫代烷基」乙詞係指一個烷基，如前面所定義，透過一氧原子或透過一硫原子連接到母體分子部分。於某些具體實施例中，該烷基含有1-20個脂族碳原子。又於某些其他具體實施例中，該烷基含有1-10個脂肪族碳原子。又於其他具體實施例中，本發明所用之烷基、烯基與炔基含有1-8個脂族碳原子。仍然於其他具體實施例中，該烷基含有1-6個脂族碳原子。又於其他具體實施例中，該烷基含有1-4個脂族碳原子。烷氧基的實例包括，但不限於，甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、新戊氧基以及正己氧基。硫代烷基的實例包括，但不限於，甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、正丁硫基及其類似物。
如本文所用，「亞胺基」乙詞係指化學式-C(=NR*)R*之基團，其中每個R*是任選地經取代的烷基、芳基或雜芳基。
於一些具體實施例中，脂族(例如，烷基、烯基、炔基)、雜脂族(例如，雜烷基、雜烯基、雜炔基)、碳環基、雜環基、芳基與雜芳基，如本文所定義，是任選經取代的(例如，「經取代的」或「未經取代的」脂族的、「經取代的」或「未經取代的」烷基、「經取代的」或「未經取代的」烯基、「經取代的」或「未經取代的」炔基、「經取代的」或「未經取代的」雜脂族的、「經取代的」或「未經取代的」雜烷基、「經取代的」或「未經取代的」雜烯基、「經取代的」或「未經取代的」雜炔基、「經取代的」或「未經取代的」碳環基、「經取代的」或「未經取代的」雜環基、「經取代的」或「未經取代的」芳基、或「經取代的」或「未經取代的」雜芳基)。在一般情況下，「經取代的」乙詞係指至少一個氫存在於一基團上(例如，碳或氮原子等)被替換為一個可允許的取代基，例如，一個取代後會產生穩定化合物的取代基，例如，不會自發經歷轉化如重排、環化、消除或其它反應的化合物。除非另外指示，「經取代的」基團在該基團的一或多個可取代的位置上具有一取代基，且當任何給定的結構中超過一個位置經取代時，在每個位置上的取代基為相同或不同。
示例性的單價碳原子的取代基包括，但不限於，鹵/鹵素(即，-F、-Br、-Cl、-I)、-NC、-CN、–NO2 、–N3 、–CO2 H、–CHO、–SO2 H、–SO3 H、–S(=O)OH、醯基（如，–C(=O)RA 、–CO2 RA 、–C(=O)–O–C(=O)RA 、–C(=O)SRA 、–C(=O)N(RB )2 、–C(=O)NRB SO2 RA 、–C(=NRB )RA 、–C(=NRB )ORA 、–C(=NRB )N(RB )2 、–C(=S)RA 、–C(=S)N(RA )2 、–C(=S)SRA )、胺基(如，–NH2 、–N(ORB )RB 、–N(RB )2 、–NRB SO2 RA 、–NRB C(=O)RA 、–NRB CO2 RA 、–NRB C(=O)N(RB )2 、–NRB C(=NRB )N(RB )2 )、硫基(如，–SH、–SRA 、–SSRB )、氧代(如，–OH、–ORA 、–ON(RB )2 、–OSO2 RA 、–OS(=O)RA 、–OC(=O)RA 、–OCO2 RA 、–OC(=O)N(RB )2 、–OC(=NRB )RA 、–OC(=NRB )ORA 、–OC(=NRB )N(RB )2 )、磺醯基(如，–SO2 RA 、–SO2 ORA 、–SO2 N(RB )2 )、亞磺醯基(如，–S(=O)RA )、矽基(如，–Si(RA )3 )、C1-10 烷基、C1-10 氟烷基、C2-10 烯基、C2-10 炔基、C3-10 碳環基、3-14元雜環基、C6-14 芳基，以及5-14元雜芳基，其中每個脂族、雜脂族、碳環基、雜環基、芳基，以及雜芳基係獨立地經0、1、2、3、4或5個RD 基團取代； RA 的每個實例係獨立地選自於由C1-10 烷基、C1-10 氟烷基、C2-10 烯基、C2-10 炔基、C3-10 碳環基、3-14元雜環基、C6-14 芳基，以及5-14元雜芳基所組成的群組，其中每個脂族、雜脂族、碳環基、雜環基、芳基，以及雜芳基係獨立地經0、1、2、3、4或5個RD 基團取代； RB 的每個實例係獨立地選自於由氫基、–OH、–ORA 、–N(RC )2 、–CN、–C(=O)RA 、–C(=O)N(RC )2 、–CO2 RA 、–SO2 RA 、–C(=NRC )ORA 、–C(=NRC )N(RC )2 、–SO2 N(RC )2 、–SO2 RC 、–SO2 ORC 、–SORA 、–C(=S)N(RC )2 、–C(=O)SRC 、–C(=S)SRC 、C1–10 烷基、C1-10 氟烷基、C2-10 烯基、C2-10 炔基、C3-10 碳環基、3-14元雜環基、C6-14 芳基，以及5-14元雜芳基所組成之群組，或是連接到一個氮原子上的兩個RB 基團一起形成3-14元雜環基或5-14元雜芳基環，其中每個脂族、雜脂族、碳環基、雜環基、芳基，以及雜芳基係獨立地經0、1、2、3、4或5個RD 基團取代； RC 的每個實例係獨立地選自於由氫、C1-10 烷基、C1-10 氟烷基、C2-10 烯基、C2-10 炔基、C3-10 碳環基、3-14元雜環基、C6-14 芳基，以及5-14元雜芳基所組成之群組，或是兩個RC 基團連接於一個氮原子一起形成3-14元雜環基或5-14元雜芳基環，其中每個脂族、雜脂族、碳環基、雜環基、芳基，以及雜芳基係獨立地經0、1、2、3、4或5個RD 基團取代；以及 RD 的每個實例係獨立地為鹵素、-CN、–NO2 、–N3 、–SO2 H、–SO3 H、–OH、–OC1–6 烷基、–ON(C1–6 烷基)2 、–N(C1–6 烷基)2 、–N(OC1–6 烷基)(C1–6 烷基)、–N(OH)(C1–6 烷基)、–NH(OH)、–SH、–SC1–6 烷基、–SS(C1–6 烷基)、–C(=O)(C1–6 烷基)、–CO2 H、–CO2 (C1–6 烷基)、–OC(=O)(C1–6 烷基)、–OCO2 (C1–6 烷基)、–C(=O)NH2 、–C(=O)N(C1–6 烷基)2 、–OC(=O)NH(C1–6 烷基)、–NHC(=O)(C1–6 烷基)、–N(C1–6 烷基)C(=O)(C1–6 烷基)、–NHCO2 (C1–6 烷基)、–NHC(=O)N(C1–6 烷基)2 、–NHC(=O)NH(C1–6 烷基)、–NHC(=O)NH2 、–C(=NH)O(C1–6 烷基)、–OC(=NH)(C1–6 烷基)、–OC(=NH)OC1–6 烷基、–C(=NH)N(C1–6 烷基)2 、–C(=NH)NH(C1–6 烷基)、–C(=NH)NH2 、–OC(=NH)N(C1–6 烷基)2 、–OC(NH)NH(C1–6 烷基)、–OC(NH)NH2 、–NHC(NH)N(C1–6 烷基)2 、–NHC(=NH)NH2 、–NHSO2 (C1–6 烷基)、–SO2 N(C1–6 烷基)2 、–SO2 NH(C1–6 烷基)、–SO2 NH2 、–SO2 C1–6 烷基、–SO2 OC1–6 烷基、–OSO2 C1–6 烷基、–S(=O)C1–6 烷基、C1–6 烷基、C1–6 氟烷基、C2–6 烯基、C2–6 炔基、C3–10 碳環基、C6–10 芳基、3–10元雜環基、5–10元雜芳基；或二個攣型RD 取代基連接形成=O、=S或=NRB 。
示例性的二價碳原子的取代基包括，但不限於=O、=S，以及=NRB ，其中RB 如本文所定義。
如原子價允許，氮原子可以經取代或未經取代，並包括一級、二級、三級與四級氮原子。示例性的氮原子的取代基包括，但不限於，=NRB 、–CHO、–C(=O)RA 、–CO2 RA 、–C(=O)SRA 、–C(=O)N(RB )2 、–C(=O)NRB SO2 RA 、–C(=NRB )RA 、–C(=NRB )ORA 、–C(=NRB )N(RB )2 、–C(=S)RA 、–C(=S)N(RA )2 、–C(=S)SRA 、–NH2 、–N(ORB )RB 、–N(RB )2 、–NRB SO2 RA 、–NRB C(=O)RA 、–NRB CO2 RA 、–NRB C(=O)N(RB )2 、–NRB C(=NRB )N(RB )2 、–OH、–ORA 、–SO2 RA 、–SO2 ORA 、–SO2 N(RB )2 、–S(=O)RA )、–Si(RA )3 、C1–10 烷基、C1–10 氟烷基、C2–10 烯基、C2–10 炔基、C3–10 碳環基、3–14元雜環基、C6–14 芳基，以及5–14元雜芳基，其中每個烷基、烯基、炔基、碳環基、雜環基、芳基，以及雜芳基係獨立地經0、1、2、3、4或5個RD 基團取代。
在某些具體實施例中，氮原子的取代基，如上所述，也稱為「胺基保護基」或「氮保護基」。胺基保護基是本領域熟知的，並且包括那些在Protecting Groups in Organic Synthesis 一書中詳細描述者，T.W. Greene與P.G.M. Wuts合著，第三版，John Wiley & Sons出版社，1999年，係以引用方式將其全部內容併入本文。
示例性的胺基保護基包括，但不限於，甲基胺基甲酸酯、乙基胺基甲酸酯、9-芴基甲基胺基甲酸酯(Fmoc)、9-(2-磺基)芴基甲基胺基甲酸酯、9-(2,7-二溴)芴基甲基胺基甲酸酯、2,7-二-叔-丁基-[9-(10,10-二氧代-10,10,10,10-四氫噻噸)]甲基胺基甲酸酯(DBD-Tmoc)、4-甲氧基苯甲醯甲基胺基甲酸酯(Phenoc)、2,2,2-三氯乙基胺基甲酸酯(Troc)、2-三甲基甲矽烷乙基胺基甲酸酯(Teoc)、2-苯基乙基胺基甲酸酯(hZ)、1-(1-金剛烷基)-1-甲基乙基胺基甲酸酯(Adpoc)、1,1-二甲基-2-鹵代乙基胺基甲酸酯、1,1-二甲基-2,2-二溴乙基胺基甲酸酯(DB-t -BOC)、1,1-二甲基-2,2,2-三氯乙基胺基甲酸酯(TCBOC)、1-甲基-1-(4-聯苯基)乙基胺基甲酸酯(Bpoc)、1-(3,5-二-叔丁基苯基)-1-甲基乙基胺基甲酸酯(t- Bumeoc)、2-(2'-和4'-吡啶基)乙基胺基甲酸酯(Pyoc)、2-(N, N -二環己基甲醯胺基)乙基胺基甲酸酯、叔丁基胺基甲酸酯(BOC)、1-金剛烷基胺基甲酸酯(Adoc)、乙烯基胺基甲酸酯(Voc)、烯丙基胺基甲酸酯(Alloc)、1-異丙基烯丙基胺基甲酸酯(Ipaoc)、肉桂基胺基甲酸酯(Coc)、4-硝基肉桂胺基甲酸酯(Noc)、8-喹啉基胺基甲酸酯、N-羥基哌啶胺基甲酸酯、烷基二硫代胺基甲酸酯、芐基胺基甲酸酯(Cbz)、對甲氧基芐基胺基甲酸酯(Moz)、對-硝基芐基胺基甲酸酯、對-溴芐基胺基甲酸酯、對-氯芐基胺基甲酸酯、2,4-二氯芐基胺基甲酸酯、4-甲基磺醯基芐基胺基甲酸酯(Msz)、9-蒽基甲基胺基甲酸酯、二苯基甲基胺基甲酸酯、2-甲硫基乙基胺基甲酸酯、2-甲基磺醯基乙基胺基甲酸酯、2-(對甲苯磺醯基)乙基胺基甲酸酯、[2-(1,3-二噻烷基)]甲基胺基甲酸酯(Dmoc)、4-甲硫基苯基胺基甲酸酯(Mtpc)、2,4-二甲硫基苯基胺基甲酸酯(Bmpc)、2-膦基乙基胺基甲酸酯(Peoc)、2-三苯基膦基異丙基胺基甲酸酯(Ppoc)、1,1-二甲基-2-氰基乙基胺基甲酸酯、間-氯-對-醯氧基苄基胺基甲酸酯、對-(二羥基硼基)芐基胺基甲酸酯、5- 苯并異噁唑基甲基胺基甲酸酯、2-(三氟甲基)-6-色酮基甲基胺基甲酸酯(Tcroc)、間-硝基苯基胺基甲酸酯、3,5-二甲氧基芐基胺基甲酸酯、鄰硝基芐基胺基甲酸酯、3,4-二甲氧基-6-硝基芐基胺基甲酸酯、苯基(鄰硝基苯基)甲基胺基甲酸酯、吩噻嗪-(10)-羰基衍生物、N'-對-甲苯磺醯基胺基羰基衍生物、N'-苯基胺基硫代羰基衍生物、叔戊基胺基甲酸酯、S-芐基硫代胺基甲酸酯、對-氰基芐基胺基甲酸酯、環丁基胺基甲酸酯、環己基胺基甲酸酯、環戊基胺基甲酸酯、環丙基甲基胺基甲酸酯、對-癸氧基苄基胺基甲酸酯、2,2-二甲氧羰基乙烯基胺基甲酸酯、鄰-(N, N -二甲基甲醯胺基)芐基胺基甲酸酯、1,1-二甲基-3-(N, N -二甲基甲醯胺基)丙基胺基甲酸酯、1,1-二甲基丙炔基胺基甲酸酯、二(2-吡啶基)甲基胺基甲酸酯、2-呋喃甲基胺基甲酸酯、2-碘乙基胺基甲酸酯、異莰基胺基甲酸酯、異丁基胺基甲酸酯、異菸鹼胺基甲酸酯、對-(p'-甲氧基苯基偶氮)芐基胺基甲酸酯、1-甲基環丁基胺基甲酸酯、1-甲基環己基胺基甲酸酯、1-甲基-1-環丙基甲基胺基甲酸酯、1-甲基-1-(3,5-二甲氧基苯基)乙基胺基甲酸酯、1-甲基-1-(對–苯基偶氮苯基)乙基胺基甲酸酯、1-甲基-1-苯基乙基胺基甲酸酯、1-甲基-1-(4-吡啶基)乙基胺基甲酸酯、苯基胺基甲酸酯、對-(苯基偶氮)芐基胺基甲酸酯、2,4,6-三-叔丁基苯基胺基甲酸酯、4-(三甲基銨)芐基胺基甲酸酯、2,4,6-三甲基苄基胺基甲酸酯、甲醯胺，乙醯胺，氯乙醯胺、三氯乙醯胺、三氟乙醯胺、苯基乙醯胺、3-苯基丙醯胺、吡啶醯胺、3-吡啶基甲醯胺、N-苯甲醯苯基丙胺酸衍生物、苯甲醯胺、對苯基苯甲醯胺、鄰硝基苯基乙醯胺、鄰硝基苯氧基乙醯胺、乙醯乙醯胺、(N'-二硫代苄基氧羰基胺基)乙醯胺、3-(對羥基苯基)丙醯胺、3-(鄰硝基苯基)丙醯胺、2-甲基-2-(鄰硝基苯氧基)丙醯胺、2-甲基-2-(鄰-苯基偶氮苯氧基)丙醯胺、4-氯丁醯胺、3-甲基-3-硝基丁醯胺、鄰硝基肉桂醯胺、N-乙醯基蛋胺酸衍生物、鄰硝基苯甲醯胺、鄰-(苯甲醯氧基甲基)苯甲醯胺、4,5-二苯基-3-噁唑啉-2-酮、N-鄰苯二甲醯亞胺、N-二硫代琥珀醯亞胺(Dts)、N-2,3-二苯基馬來醯亞胺、N- 2,5-二甲基吡咯、N-1,1,4,4-四甲基二矽烷基氮雜環戊烷加合物(STABASE)、5-經取代的1,3-二甲基-1,3,5-三氮環己烷-2-酮、5-經取代的1,3-二芐基-1,3,5-三氮雜環己-2-酮、1-經取代的3,5-二硝基-4-吡啶酮、N-甲胺、N-烯丙胺、N-[2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基]甲胺(SEM)、N-3-乙醯氧基丙胺、N-(1-異丙基-4-硝基-2-氧代-3-焦林-3-基)胺、季銨鹽、N-芐胺、N-二(4-甲氧基苯基)甲胺、N-5-二苯并環庚胺、N-三苯甲基胺(Tr)、N-[(4-甲氧基苯基)二苯甲基]胺(MMTr)、N-9-苯芴基胺(PhF)、N-2,7-二氯-9-亞甲基芴胺、N-二茂鐵基甲基胺基(Fcm)、N-2-吡啶甲基胺基N'-氧化物、N-1,1-硫代亞甲基二甲基胺、N-亞芐基胺、N-p-甲氧基亞芐基胺、N-亞甲基二苯基胺、N-[(2-吡啶基)三甲苯基]亞甲基胺、N-(N',N'-二甲胺基亞甲基)胺、N,N'-異亞丙基二胺、N-對硝基亞芐基胺、N-亞水楊基胺、N- 5-氯亞水楊基胺、N-(5-氯-2-羥基苯基)苯基胺甲基、N-環亞己基胺、N-(5,5-二甲基-3-氧代-1-環己烯基)胺、N-硼烷衍生物、N-二苯基次硼酸衍生物、N-[苯基(五羰基鉻-或鎢)羰基]胺、N-銅螯合物、N-鋅螯合物、N-硝胺、N-亞硝胺、胺N-氧化物、二苯基磷酸酯醯胺(Dpp)、硫代亞磷酸二甲酯醯胺(Mpt)、硫代二苯基磷酸酯醯胺(Ppt)、二烷基胺基磷酸酯、二芐胺基磷酸酯、二苯基胺基磷酸酯、苯磺醯胺、鄰硝基苯次磺醯胺(Nps)，2,4-二硝基苯次磺醯胺、五氯苯次磺醯胺、2-硝基-4-甲氧基苯次磺醯胺、三苯甲基次磺醯胺、3-硝基吡啶次磺醯胺(Npys)、對甲苯磺醯胺(Ts)、苯磺醯胺、2,3,6,-三甲基-4-甲氧基苯磺醯胺(Mtr)、2,4,6-三甲氧基苯磺醯胺(Mtb)、2,6-二甲基-4-甲氧基苯磺醯胺(Pme)、2,3,5,6-四甲基-4-甲氧基苯磺醯胺(Mte)、4-甲氧基苯磺醯胺(Mbs)、2,4,6-三甲基苯磺醯胺(Mts)、2,6-二甲氧基-4-甲基苯磺醯胺(iMds)、2,2,5,7,8-五甲基二氫苯并哌喃 -6-磺醯胺(Pmc)、甲磺醯胺(Ms)，β-三甲基甲矽烷基乙烷磺醯胺(SES)、9-蒽磺醯胺、4-(4',8'-二甲氧基萘基甲基)苯磺醯胺(DNMBS)、苯磺醯胺、三氟甲基磺醯胺，以及苯甲醯磺醯胺。
示例性的氧的取代基包括，但不限於，-C(=O)RA 、–CO2 RA 、–C(=O)–O–C(=O)RA 、–C(=O)SRA 、–C(=O)N(RB )2 、–C(=O)NRB SO2 RA 、–C(=NRB )RA 、–C(=NRB )ORA 、–C(=NRB )N(RB )2 、–C(=S)RA 、–C(=S)N(RA )2 、–C(=S)SRA 、–SO2 RA 、–SO2 ORA 、–SO2 N(RB )2 、–S(=O)RA 、–Si(RA )3 、C1–10 烷基、C1-10 氟烷基、C2-10 烯基、C2-10 炔基、C3-10 碳環基、3-14元雜環基、C6-14 芳基，以及5-14元雜芳基，其中每個烷基、烯基、炔基、碳環基、雜環基、芳基以及雜芳基係獨立地經0、1、2、3、4或5個RD 基團取代。
在某些具體實施例中，氧原子的取代基，如上所述，也稱為「羥基保護基」或「氧保護基」。羥基保護基是本領域熟知的，並且包括那些在Protecting Groups in Organic Synthesis 一書中詳細描述者，T.W. Greene與P.G.M. Wuts合著，第三版，John Wiley & Sons出版社，1999年，係以引用方式將其全部內容併入本文。
示例性的羥基保護基包括，但不限於甲基、甲氧基甲基(MOM)、甲硫基甲基(MTM)，叔丁硫基甲基、(苯基二甲基甲矽烷基)甲氧基甲基(SMOM)、芐氧基甲基(BOM)、對甲氧基芐氧基甲基(PMBM)、(4-甲氧基苯氧基)甲基(p -AOM)、愈創木酚甲基(GUM)、叔丁氧基甲基、4-戊烯基氧基甲基(POM)、矽烷氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基(MEM)、2,2,2-三氯乙氧甲基、雙(2-氯乙氧基)甲基、2-(三甲矽烷基)乙氧基甲基(SEMOR)、四氫哌喃基(THP)、3-溴四氫哌喃基、四氫噻喃基、1-甲氧基環己基、4-甲氧基四氫哌喃基(MTHP)、4-甲氧基四氫噻喃基、4-甲氧基四氫噻喃基S , S -二氧化物、1-[(2-氯-4-甲基)苯基]-4-甲氧基哌啶-4-基(CTMP)、1,4-二惡烷-2-基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、2,3,3a,4,5,6,7,7a-八氫-7,8,8-三甲基-4,7-甲烷苯并呋喃-2-基、1-乙氧基乙基、1-(2-氯乙氧基)乙基、1-甲基-1-甲氧基乙基、1-甲基-1-芐氧基乙基、1-甲基-1-芐氧基-2-氟乙基、2,2,2-三氯乙基、2-三甲基甲矽烷基乙基、2-(苯氧硒基)乙基、叔丁基、烯丙基、對氯苯基、對甲氧基苯基、2-,4-二硝基苯基、芐基、對甲氧基芐基、3,4-二甲氧基芐基、鄰硝基芐基、對硝基芐基、對-鹵代芐基、2,6-二氯芐基、對-氰基芐基、對-苯基芐基、2-吡啶甲基、4-吡啶甲基、3-甲基-2-吡啶甲基N-二氧橋、二苯基甲基、p ,p ’-二硝基二苯甲基、5-二苯并環庚、三苯甲基、α-萘基二苯甲基、對-甲氧基苯基二苯甲基、二(對甲氧基苯基)苯基甲基、三(對甲氧基苯基)甲基、4-(4'-溴苯甲醯氧苯基)二苯基甲基、4,4',4''-參(4,5-二氯鄰苯二甲醯亞胺苯基)甲基、4,4',4''-參(乙醯丙氧苯基)甲基、4,4',4''-參(苯甲醯氧苯基)甲基、3-(咪唑-1-基)雙(4',4''-二甲氧基苯基)甲基、1,1-雙(4-甲氧基苯基)-1'-芘基甲基、9-蒽基、9-(9-苯基)呫噸基、9-(9-苯基-10-氧代)蒽基、1,3-苯并二硫-2-基、苯并異噻唑基S ,S -二氧撐、三甲基甲矽烷(TMS)、三乙基甲矽烷(TES)、三異丙基甲矽烷(TIPS)、二甲基異丙基甲矽烷(IPDMS)、二乙基異丙基矽烷基(DEIPS)、己基二甲基甲矽烷基、叔丁基二甲基矽烷基(TBDMS)、叔丁基二苯基甲矽烷基(TBDPS)、三苄基甲矽烷基、三-對-二甲苯基矽烷基、三苯矽烷基、二苯基甲基矽烷基(DPMS)、叔丁基甲氧基苯基矽烷基(TBMPS)、甲酸、苯甲醯甲酸、乙酸、氯乙酸、二氯乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、甲氧基乙酸、三苯基甲氧基乙酸、苯氧基乙酸、對-氯苯氧基乙酸、3-苯基丙酸、4-氧代戊酸(乙醯丙酸)、4,4-(亞乙基二硫基)戊酸酯(乙醯丙二硫縮醛)、新戊酸、金剛酸、巴豆酸、4-甲氧基巴豆酸、苯甲酸、對苯基苯甲酸、2,4,6-三甲基苯甲酸(制酸酯)、碳酸甲酯、碳酸9-芴基甲酯(Fmoc)、碳酸乙酯、2,2,2-三氯乙基碳酸酯(Troc)、2-(三甲基甲矽烷基)乙基碳酸酯(TMSEC)、2-(苯基磺醯基)乙基碳酸酯(Psec)、2-(三苯基膦)乙基碳酸酯(Peoc)、碳酸異丁酯、碳酸乙烯酯、烯丙基碳酸酯、對硝基苯基碳酸酯、芐基碳酸酯、對甲氧基芐基碳酸酯、3,4-二甲氧基苄基碳酸酯、碳酸鄰硝基芐酯、碳酸對硝基芐酯、S-芐基硫代碳酸酯、4-乙氧基-1-萘基碳酸酯、甲基二硫代碳酸酯、2-碘苯甲酸、4-疊氮丁酸、4-硝基-4-甲基戊酸酯、鄰-(二溴甲基)苯甲酸酯、2-甲醯苯磺酸、2-(甲硫基甲氧基)乙基、4-(甲硫基甲氧基)丁酸、2-(甲硫甲氧甲基)苯甲酸酯、2,6-二氯-4-甲基苯氧基乙酸、2,6-二氯-4-(1,1,3,3-四甲基丁基)苯氧基乙酸、2,4-雙(1,1-二甲基丙基)苯氧基乙酸、氯二苯基乙酸酯、異丁酸、單琥珀酸酯、(E)-2-甲基-2-丁烯酸酯、鄰-(甲氧羰基)苯甲酸酯、α-萘甲酸、N ,N ,N ’,N ’-四甲基磷醯二胺、N-苯基胺基甲酸酯、二甲基硫膦基、2,4-二硝基苯基次磺酸、硫酸、甲磺酸(甲磺酸鹽)、苯甲基碸，以及甲苯磺酸酯(Ts)。用於保護1,2-或1,3-二醇的保護基包括亞甲基縮醛、亞乙基縮醛、1-叔丁亞乙基縮酮、1-苯基亞乙基縮酮、(4-甲氧基苯基)亞乙基縮醛、2,2,2-三氯乙縮醛、丙酮化合物、亞環戊基縮酮、亞環己基縮酮、亞環庚基縮酮、亞芐縮醛、對甲氧基亞芐縮醛、2,4-二甲氧基亞芐縮酮、3,4-二甲氧基亞芐縮醛、2-硝基亞苄縮醛、甲氧基亞甲基縮醛、乙氧基亞甲基縮醛、二甲氧基亞甲基原酸酯、1-甲氧亞乙基原酸酯、1-乙氧基次乙基原酸酯、1,2- 二甲氧基亞乙基原酸酯、α-甲氧基亞芐基原酸酯、1-(N, N-二甲基胺基)亞乙基衍生物、α-(N, N'-二甲基胺基)亞芐基衍生物、2-氧雜亞環戊原酸酯、二叔丁基矽烯基(DTBS)、1,3-(1,1,3,3-四異丙基二亞甲矽烷氧基)衍生物(TIPDS)、四叔丁氧基二矽氧烷-1,3-二亞基衍生物( TBDS)、環狀碳酸酯、環狀硼酸酯、乙基硼酸酯，以及苯基硼酸酯。
在某些具體實施例中，本發明提供之化合物為鹽。鹽為本領域所熟知。例如，Berge等人，於J. Pharmaceutical Sciences期刊，1977年，第66卷，第1-19頁，詳細描述醫藥上可接受的鹽類，係以引用的方式併入本文。本發明之化合物的鹽類包括從適合的無機以及有機酸與鹼所衍生。實例包括由無機酸，如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸以及高氯酸，或由有機酸，如乙酸、草酸、馬來酸、酒石酸、檸檬酸、琥珀酸或丙二酸所形成的胺基鹽，或通過使用本領域中使用的方法，如離子交換法。其他的鹽包括己二酸鹽、藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環戊丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、葡糖酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基-乙磺酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、撲酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對甲苯磺酸鹽、十一酸鹽、戊酸鹽及其類似物。從適當的鹼衍生的鹽包括鹼金屬、鹼土金屬、銨以及N+ (C1–4 烷基)4 鹽。代表性的鹼或鹼土金屬鹽包括鈉、鋰、鉀、鈣、鎂及其類似物。當適當時，進一步鹽包括，透過使用相反離子如鹵離子、氫氧根、羧酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、低碳烷基磺酸鹽和芳基磺酸鹽，所形成的銨、季銨與胺等陽離子。
如本文所用，「離去基團」乙詞係指任何原子或部分，其在一化學反應中可以被另一原子或部分所替換。更特定地說，在一些具體實施例中，「離去基團」指的是在一親核取代反應中經替代的原子或部分。在一些具體實施例中，「離去基團」係為強酸的共軛鹼的任何原子或部分。適合的離去基團的實例包括，但不限於，氯、溴、碘、甲苯磺醯基、三氟甲磺酸酯、磺酸酯、甲磺酸酯、二甲磺酸酯、氟磺酸、甲苯磺酸甲酯、對溴苯磺酸酯、間硝基苯磺酸酯、或-S-甲苯基。非限制性的特徵與離去基團的例子可以在，例如Organic Chemistry ，第二版，Francis Carey所著(1992年)，第328-331頁；Introduction to Organic Chemistry ，第2版，Andrew John McMurry所著(2000年)，第398與408頁中發現；為了揭露離去基團的特性與實例等有限的目的而以引用的方式將此二文獻併入本文中。
本文所描述的任何化合物可以各種形式，例如，但不限於，鹽、溶劑、水合物、互變異構物，以及異構物。
在某些具體實施例中，本文所述之化合物可以不同的互變異構物形式存在。如本文所用，「互變異構物」乙詞包括二個或更多個可互相轉換的化合物，該化合物係由至少一個正式遷移的氫原子以及至少一個原子價改變所產生的(例如，單鍵轉換為雙鍵、三鍵轉換為雙鍵，反之亦然)。互變異構物的確切比例取決於若干因素，包括溫度、溶劑與pH值。互變異構作用(即提供一互變異構對的反應)可通過酸或鹼催化。示例性的互變異構作用包括酮-至-烯醇；醯胺-至-醯亞胺；內醯胺-至-內醯亞胺；烯胺-至-亞胺；以及烯胺─至-(一不同的)烯胺的互變異構作用。
在某些具體實施例中，本文所述之化合物可能以各種異構物形式存在。如本文所用，「異構物」乙詞包括任何以及所有的幾何異構物與立體異構物(例如，鏡像異構物、非鏡像異構物等)。例如，「異構物」包括順式 與反式 異構物，E -與Z -異構物、R -與S -鏡像異構物、非鏡像異構物、(D)-異構物、(L)-異構物、其外消旋混合物，以及其他混合物，皆落入本發明的範圍之內。例如，一異構物/鏡像異構物，在一些具體實施例中，基本上不含相應之鏡像異構物，且亦可稱為「光學強化的」。如本文所用，「光學強化的」係指該化合物係由一顯著較大比例的一種鏡像異構物所組成。在某些具體實施例中，本發明的化合物由至少約90%重量百分比的一種較佳鏡像異構物所組成。在其他具體實施例中，該化合物係由至少約95%、98%或99%重量百分比的一種較佳鏡像異構物所組成。較佳鏡像異構物可透過任何本領域技術人員習知的方法自外消旋混合物中分離而得，包括手性高壓液相色層分析(HPLC)以及手性鹽類的形成與結晶或透過不對稱合成來製備。參見，例如，Jacques等人所著，Enantiomers, Racemates and Resolutions 一書(Wiley Interscience，紐約，1981年)；Wilen, S.H等人所著，Tetrahedron 33：2725 (1977年)；Eliel, E.L.所著，Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw–Hill出版社，紐約，1962年)；Wilen, S.H.所著，Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions ，第268頁(E.L. Eliel編輯，聖母大學出版社，聖母鎮，印第安納州，1972年)。
在本發明進一步描述之前，應當理解的是，本發明並不限於所描述的特定具體實施例，因為這些可能，當然，會有變化。亦可以理解的是，本文所使用的術語僅用於描述具體實施例的目的，且並非用以進行限制，因為本發明的範圍將由所附的申請專利範圍來限定。
當提供一個數值範圍時，應當理解的是，除非上下文另有明確規定，每個中間值係指到其下限單位的十分之一，該範圍的上限與下限以及任何其它所述或在該所述範圍的中間值，皆涵蓋於本發明內。這些較小範圍的上限與下限可獨立被包括在較小的範圍內，且也包括在本發明內，受所述範圍中任何特定排除的界限所規範。當所述範圍包括一個或兩個極限時， 不包括任一個或兩者的那些包括的界限的範圍也涵括在本發明中。
除非另有定義，本文使用的所有技術與科學術語具有與本發明所屬領域中具有通常技藝者所能通常理解的相同含義。雖然任何方法與類似或等同於本文描述的材料可以在實踐或測試本發明中使用，較佳的方法和材料為現在所描述者。下面提到的所有出版物都透過引用的方式併入本文。除非另外提及，本文所採用的技術是本領域普通技術人員所知悉中的一個標準方法。
必須注意的是，除非上下文另有明確說明，如本文和所附申請專利範圍中所用，單數形式「一」、「一個」以及「該」包括複數對象。因此，例如，提及「一種生物標記」包括多個這樣的生物標記，且關於「該樣品」包括關於一個或更多的樣品以及本領域技術人員已知的等同物等等。還應當注意的是，申請專利範圍可能撰寫成排除任何任選的元件。因此，此聲明旨在作為使用這類排除性術語的先行基礎，如「僅」、「只」以及與申請專利範圍元件所述有關等，或使用一些「負面的」限制。此外，該公開內容的任何積極權利元件提供一負面的限制自該申請專利範圍中排除該元件的基礎。
在本說明書中引用的所有的出版物與專利皆以引用的方式併入本文，如同每個單獨的出版物或專利是透過引用的方式特定地且單獨地指明被併入以揭露及描述與所引用之出版物有關的方法及/或材料。任何出版物的引用是為了申請日之前公開之內容，且其不應被解釋為是承認本發明沒有資格先於這些這些出版物。此外，提供的出版物的日期可能與實際的公開日期不同，這可能需要單獨確認該日期。
本發明的其它目的、特徵以及優點將由下面的詳細描述變得顯而易見。然而，應當理解的是，詳細描述與特定的實例，雖然指示本發明的較佳具體實施例，其係以說明的方式給出，因為在本發明的精神和範圍內的各種變化與修改，對於本領域技術人員在根據該詳細描述後將變得明顯。
發明的詳細描述
在本說明書中使用的術語通常具有其在本領域中普通的含義，在本發明的範圍內，且在每個術語被使用的特定上下文中。一些用來描述本發明的術語將在下面討論，或在本說明書的其他地方中討論，以提供關於本發明所描述的實施者進一步的指導。為了方便起見，某些術語可能被強調，例如使用斜體及/或引號。使用強調的方式對術語的範圍及含義沒有影響；一個術語的範圍及含義在同樣的內容中是一樣的，不論其是否被強調顯示。應該理解的是，同樣的東西可以一個以上的方式進行闡述。因此，替代語言以及同義詞可用於任何一個或更多在此所討論的術語，不論一個術語是否在本文中被詳細闡述或討論，並不會將任何特殊的意義套在其上。提供某些術語的同義詞。列舉一個或多個同義詞並不會排除使用其它的同義詞。在本說明書中任何地方所用之實例，包括本文中所討論的任何術語的實例僅是說明性的，且決不會限制本發明或任何示例性術語的範圍和含義。同樣地，本發明並不限定於在本說明書中給出的各種具體實施例。
除非另有定義，本文所用的所有技術及科學術語具有與本發明所屬技術領域中普通技術人員所通常理解的相同含義。在衝突的情況下，以本文件包括定義為準。
安卓奎諾爾(化合物1 )、安卓奎諾爾B (化合物2 )、安卓奎諾爾C (化合物3 )、安卓奎諾爾D (化合物4 )、化合物5 和化合物6 係為從牛樟芝中分離出的天然產物且具有用於治療癌症、男性不育症、帕金森氏症及心血管疾病的生物活性。這些活性藥用物質具有4-氧代-2-環己烯-1-酮的相同核心結構。表8
化合物的描述
本發明涉及對於癌症及/或疾病治療有用的4-氧代-2-環己烯酮及6-氧代-2-環己烯酮化合物的一種新穎合成途徑，以及其中間體。這些環己烯酮化合物的實例包括，但不限於，牛樟芝活性藥用物質，例如安卓奎諾爾、安卓奎諾爾B、安卓奎諾爾C、安卓奎諾爾D、化合物5 及化合物6 。該中間體包括化學式(I )、(II )及(III )的化合物，且環己烯酮化合物具有化學式(IV )、(V )、(V I)以及(VII )的結構。
於一方面，本發明提供一種化學式(I )的化合物：(I )或其一鹽類； 其中： R與R1 係獨立地任選地經取代的烷基； R2 為氫、任選地經取代的C1-6 烷基、鹵素、氰基、醯基、-ORA 、–SRA 或–N(RB )2 ，其中每個RA 係為獨立的氫、一氧或一硫保護基、任選地經取代的C1-6 烷基、任選地經取代的芳基、任選地經取代的醯基、或任選地經取代的亞胺基；且每個RB 係為獨立的氫或一胺基保護基； R3 為氫、任選地經取代的C2-6 烷基、鹵甲基、三氟甲基、鹵素、氰基、醯基、–ORA 、–SRA 或–N(RB )2 ，其中每個RA 係為獨立的氫、一氧或一硫保護基、任選地經取代的C1-6 烷基、任選地經取代的芳基、任選地經取代的醯基、或任選地經取代的亞胺基；且每個RB 係為獨立的氫或一胺基保護基； R6 為氫、任選地經取代的C1-6 烷基、鹵素、氰基、醯基、-ORA 、–SRA 或–N(RB )2 ，其中每個RA 係為獨立的氫、一氧或一硫保護基、任選地經取代的C1-6 烷基、任選地經取代的芳基、任選地經取代的醯基、或任選地經取代的亞胺基；且每個RB 係為獨立的氫或一胺基保護基。
在某些具體實施例中，R2 與R3 不與其插入的原子一起形成一碳環或雜環；R2 與OR不與其插入的原子一起形成一碳環或雜環；且R2 與OR1 不與其插入的原子一起形成一碳環或雜環。
在某些具體實施例中，R2 係選自於由氫、任選地經取代的C1-6 烷基、鹵素、鹵代烷基、三氟甲基、氰基、醯基、烷氧基羰基、胺基羰基、烷氧基、矽氧基、芳烷氧基、醯氧基、烷硫基、芳烷硫基、胺基、硝基、醯胺基與磺醯胺基所組成之群組。
在某些具體實施例中，R3 係選自於由氫、任選地經取代的C2-6 烷基、鹵素、鹵代烷基、三氟甲基、氰基、醯基、烷氧基羰基、胺基羰基、羥基、烷氧基、矽氧基、芳烷氧基、醯氧基、烷硫基、芳烷硫基、胺基、硝基、醯胺基與磺醯胺基所組成之群組。
在某些具體實施例中，R6 係為一烷基(C1-C6)、具有硝基、氰基與酯基的取代基的烷基、烯基(C2-C6)、炔基(C2-C6)、芳基、烷氧基、矽氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵代烷基、三氟甲基、環烷基(C3-C8)、環烯基(C5-C8)、雜環基，以及雜芳基。
在某些具體實施例中，R1 係為光學活性的手性烷基。
在某些具體實施例中，R與R1 係為任選地經取代的C1-6 烷基。
在某些具體實施例中，R與R1 是一樣的。
在某些具體實施例中，R與R1 與其插入的原子一起形成一碳環或雜環。在某些具體實施例中，R與R1 與其插入的原子一起形成一任選地經取代的1,3-二氧環。
在某些具體實施例中，R與R1 與其插入的原子一起形成1,3-二氧雜環戊烷、1,3-二氧雜環己烷或其一任選的活性變異體。
在某些具體實施例中，R2 係為鹵素、鹵代烷基、三氟甲基、氰基、醯基、烷氧基羰基、胺基羰基、烷氧基、矽氧基、芳烷氧基、醯氧基、烷硫基、芳烷硫基、任選地經取代的胺基、硝基、醯胺基或磺醯胺基。
在某些具體實施例中，R2 為–ORA ，其中RA 為氫、一氧或一硫保護基、任選地經取代的C1-10 烷基、任選地經取代的芳基、任選地經取代的醯基、或任選地經取代的亞胺基。在某些具體實施例中，R2 為-OH。在某些具體實施例中，R2 為-O(保護基)。在某些具體實施例中，R2 為–ORA ，其中RA 為未經取代的C1-10 烷基。在某些具體實施例中，R2 為–ORA ，其中RA 為經取代的C1-10 烷基。在某些具體實施例中，R2 為–ORA ，其中RA 為未經取代的芳基。在某些具體實施例中，R2 為–ORA ，其中RA 為經取代的芳基。在某些具體實施例中，R2 為–ORA ，其中RA 為未經取代的醯基。在某些具體實施例中，R2 為–ORA ，其中RA 為經取代的醯基。在某些具體實施例中，R2 為–ORA ，其中RA 為未經取代的亞胺基。在某些具體實施例中，R2 為–ORA ，其中RA 為經取代的亞胺基。
在某些具體實施例中，R2 為烷氧基。在某些具體實施例中，R2 為甲氧基。
在某些具體實施例中，R2 為鹵素。在某些具體實施例中，R2 為氯原子。在某些具體實施例中，R2 為溴原子。
在某些具體實施例中，R3 係為鹵素、鹵代烷基、三氟甲基、氰基、醯基、烷氧基羰基、胺基羰基、烷氧基、矽氧基、芳烷氧基、醯氧基、烷硫基、芳烷硫基、任選地經取代的胺基、硝基、醯胺基或磺醯胺基。
在某些具體實施例中，R3 為–ORB ，其中RB 為氫、一氧或硫保護基、任選地經取代的C1-10 烷基、任選地經取代的芳基、任選地經取代的醯基、或任選地經取代的亞胺基。在某些具體實施例中，R3 為-OH。在某些具體實施例中，R3 為-O(保護基)。在某些具體實施例中，R3 為–ORB ，其中RB 為未經取代的C1-10 烷基。在某些具體實施例中，R3 為–ORB ，其中RB 為經取代的C1-10 烷基。在某些具體實施例中，R3 為–ORB ，其中RB 為未經取代的芳基。在某些具體實施例中，R3 為–ORB ，其中RB 為經取代的芳基。在某些具體實施例中，R3 為–ORB ，其中RB 為未經取代的醯基。在某些具體實施例中，R3 為–ORB ，其中RB 為經取代的醯基。在某些具體實施例中，R3 為–ORB ，其中RB 為未經取代的亞胺基。在某些具體實施例中，R3 為–ORB ，其中RB 為經取代的亞胺基。
在某些具體實施例中，R3 為烷氧基。在某些具體實施例中，R3 為甲氧基。
在某些具體實施例中，R3 為氫。
在某些具體實施例中，R3 為鹵素。在某些具體實施例中，R3 為氯原子。在某些具體實施例中，R3 為溴原子。
在某些具體實施例中，R2 與R3 是一樣的。在某些具體實施例中，R2 與R3 都是烷氧基。在某些具體實施例中，R2 與R3 都是甲氧基。
在某些具體實施例中，R2 是甲氧基且R3 是氯原子。
在某些具體實施例中，R6 是烷基(任選具有硝基、氰基與酯基的取代基)、烯基(C2–C6)、炔基(C2–C6)、芳基、烷氧基、矽氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵代烷基、三氟甲基、環烷基(C3–C8)、環烯基(C5–C8)、雜環基，或雜芳基。
在某些具體實施例中，R6 是甲基。
在某些具體實施例中，R6 是甲氧基。
在某些具體實施例中，化學式(I )的化合物對於合成牛樟芝活性藥用物質是有用的。
本文所述之化學式(I )的化合物可以本領域所述之方法或本文所述之方法來製備。
於另一方面，本發明提供一種化學式(II )的化合物：(II )或其一鹽類； 其中： R與R1 係獨立地任選地經取代的烷基； R2 為氫、任選地經取代的C1-6 烷基、鹵素、氰基、醯基、-ORA 、–SRA 或–N(RB )2 ，其中每個RA 係為獨立的氫、一氧或一硫保護基、任選地經取代的C1-6 烷基、任選地經取代的芳基、任選地經取代的醯基、或任選地經取代的亞胺基；且每個RB 係為獨立的氫或一胺基保護基； R3 為氫、任選地經取代的C2-6 烷基、鹵甲基、三氟甲基、鹵素、氰基、醯基、–ORA 、–SRA 或–N(RB )2 ，其中每個RA 係為獨立的氫、一氧或一硫保護基、任選地經取代的C1-6 烷基、任選地經取代的芳基、任選地經取代的醯基、或任選地經取代的亞胺基；且每個RB 係為獨立的氫或一胺基保護基； R5 為任選地經取代的烷基、任選地經取代的烯基或任選地經取代的炔基； R6 為氫、任選地經取代的C1-6 烷基、鹵素、氰基、醯基、-ORA 、–SRA 或–N(RB )2 ，其中每個RA 係為獨立的氫、一氧或一硫保護基、任選地經取代的C1-6 烷基、任選地經取代的芳基、任選地經取代的醯基、或任選地經取代的亞胺基；且每個RB 係為獨立的氫或一胺基保護基。
在某些具體實施例中，R2 與R3 不與其插入的原子一起形成一碳環或雜環；R2 與OR不與其插入的原子一起形成一碳環或雜環；且R2 與OR1 不與其插入的原子一起形成一碳環或雜環。
在某些具體實施例中，R2 係選自於由氫、任選地經取代的C1-6 烷基、鹵素、鹵代烷基、三氟甲基、氰基、醯基、烷氧基羰基、胺基羰基、烷氧基、矽氧基、芳烷氧基、醯氧基、烷硫基、芳烷硫基、胺基、硝基、醯胺基與磺醯胺基所組成之群組。
在某些具體實施例中，R3 係選自於由氫、任選地經取代的C2-6 烷基、鹵素、鹵代烷基、三氟甲基、氰基、醯基、烷氧基羰基、胺基羰基、羥基、烷氧基、矽氧基、芳烷氧基、醯氧基、烷硫基、芳烷硫基、胺基、硝基、醯胺基與磺醯胺基所組成之群組。
在某些具體實施例中，R6 係為一烷基(C1-C6)、具有硝基、氰基與酯基的取代基的烷基、烯基(C2-C6)、炔基(C2-C6)、芳基、烷氧基、矽氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵代烷基、三氟甲基、環烷基(C3-C8)、環烯基(C5-C8)、雜環基，以及雜芳基。
在某些具體實施例中，R1 係為光學活性的手性烷基。
在某些具體實施例中，R與R1 係為任選地經取代的C1-6 烷基。
在某些具體實施例中，R與R1 是一樣的。
在某些具體實施例中，R與R1 與其插入的原子一起形成一碳環或雜環。在某些具體實施例中，R與R1 與其插入的原子一起形成一任選地經取代的1,3-二氧環。
在某些具體實施例中，R與R1 與其插入的原子一起形成1,3-二氧雜環戊烷、1,3-二氧雜環己烷或其一任選的活性變異體。
在某些具體實施例中，R2 係為鹵素、鹵代烷基、三氟甲基、氰基、醯基、烷氧基羰基、胺基羰基、烷氧基、矽氧基、芳烷氧基、醯氧基、烷硫基、芳烷硫基、任選地經取代的胺基、硝基、醯胺基或磺醯胺基。
在某些具體實施例中，R2 為–ORA ，其中RA 為氫、一氧或一硫保護基、任選地經取代的C1-10 烷基、任選地經取代的芳基、任選地經取代的醯基、或任選地經取代的亞胺基。在某些具體實施例中，R2 為-OH。在某些具體實施例中，R2 為-O(保護基)。在某些具體實施例中，R2 為–ORA ，其中RA 為未經取代的C1-10 烷基。在某些具體實施例中，R2 為–ORA ，其中RA 為經取代的C1-10 烷基。在某些具體實施例中，R2 為–ORA ，其中RA 為未經取代的芳基。在某些具體實施例中，R2 為–ORA ，其中RA 為經取代的芳基。在某些具體實施例中，R2 為–ORA ，其中RA 為未經取代的醯基。在某些具體實施例中，R2 為–ORA ，其中RA 為經取代的醯基。在某些具體實施例中，R2 為–ORA ，其中RA 為未經取代的亞胺基。在某些具體實施例中，R2 為–ORA ，其中RA 為經取代的亞胺基。
在某些具體實施例中，R2 為烷氧基。在某些具體實施例中，R2 為甲氧基。
在某些具體實施例中，R2 為鹵素。在某些具體實施例中，R2 為氯原子。在某些具體實施例中，R2 為溴原子。
在某些具體實施例中，R3 係為鹵素、鹵代烷基、三氟甲基、氰基、醯基、烷氧基羰基、胺基羰基、烷氧基、矽氧基、芳烷氧基、醯氧基、烷硫基、芳烷硫基、任選地經取代的胺基、硝基、醯胺基或磺醯胺基。
在某些具體實施例中，R3 為–ORB ，其中RB 為氫、一氧或硫保護基、任選地經取代的C1-10 烷基、任選地經取代的芳基、任選地經取代的醯基、或任選地經取代的亞胺基。在某些具體實施例中，R3 為-OH。在某些具體實施例中，R3 為-O(保護基)。在某些具體實施例中，R3 為–ORB ，其中RB 為未經取代的C1-10 烷基。在某些具體實施例中，R3 為–ORB ，其中RB 為經取代的C1-10 烷基。在某些具體實施例中，R3 為–ORB ，其中RB 為未經取代的芳基。在某些具體實施例中，R3 為–ORB ，其中RB 為經取代的芳基。在某些具體實施例中，R3 為–ORB ，其中RB 為未經取代的醯基。在某些具體實施例中，R3 為–ORB ，其中RB 為經取代的醯基。在某些具體實施例中，R3 為–ORB ，其中RB 為未經取代的亞胺基。在某些具體實施例中，R3 為–ORB ，其中RB 為經取代的亞胺基。
在某些具體實施例中，R3 為烷氧基。在某些具體實施例中，R3 為甲氧基。
在某些具體實施例中，R3 為氫。
在某些具體實施例中，R3 為鹵素。在某些具體實施例中，R3 為氯原子。在某些具體實施例中，R3 為溴原子。
在某些具體實施例中，R2 與R3 是一樣的。在某些具體實施例中，R2 與R3 都是烷氧基。在某些具體實施例中，R2 與R3 都是甲氧基。
在某些具體實施例中，R2 是甲氧基且R3 是氯原子。
在某些具體實施例中，R5 是任選地經取代的烷基(C1–C45)、任選地經取代的烯基(C2–C45)以及任選地經取代的炔基(C2–C45)。
在某些具體實施例中，R5 是經取代的烷基(C3–C45)具有鹵素、羥基、烷氧基、矽氧基、芳烷氧基、醯氧基、烷硫基、芳烷硫基，氧代(=O)、羧酸、酯、胺基、氰基、硝基、醯胺基、磺醯胺、芳基、醣，或雜環。
在某些具體實施例中，R5 是經取代的烷基(C3–C45)具有帶有一5-或6-元內酯的雜環。
在某些具體實施例中，R5 是經取代的烯基(C3–C45)具有鹵素、羥基、烷氧基、矽氧基、芳烷氧基、醯氧基、烷硫基、芳烷硫基，氧代(=O)、羧酸、酯、胺基、氰基、硝基、醯胺基、磺醯胺、芳基、醣，及雜環。
在某些具體實施例中，R5 是經取代的烯基(C3–C45)具有帶有一5-或6-元內酯的雜環。
在某些具體實施例中，R5 是經取代的炔基(C3–C45)具有鹵素、羥基、烷氧基、矽氧基、芳烷氧基、醯氧基、烷硫基、芳烷硫基，氧代(=O)、羧酸、酯、胺基、氰基、硝基、醯胺基、磺醯胺、芳基、醣類，及雜環。
在某些具體實施例中，R5 是經取代的炔基(C3–C45)具有帶有一5-或6-元內酯的雜環。
在某些具體實施例中，R5 是苄基。
在某些具體實施例中，R5 為，其中n = 0–8。
在某些具體實施例中，R5 為，其中n = 0–8。
在某些具體實施例中，R5 為，其中n = 0–8。
在某些具體實施例中，R5 為
在某些具體實施例中，R5 為
在某些具體實施例中，R5 為， 其中醣類為D-葡萄糖苷、D-甘露糖苷、D-半乳糖苷、D-木糖、N -乙醯-D-葡萄糖胺，或N -乙醯-D-半乳胺糖。在某些具體實施例中，R5 為
在某些具體實施例中，R6 係為一烷基(任選地具有硝基、氰基與酯基的取代基)、烯基(C2-C6)、炔基(C2-C6)、芳基、烷氧基、矽氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵代烷基、三氟甲基、環烷基(C3-C8)、環烯基(C5-C8)、雜環基，或雜芳基。
在某些具體實施例中，R6 為甲基。
在某些具體實施例中，R6 為甲氧基。
在某些具體實施例中，R6 為經取代的C1-6 烷基具有一烷氧基、一矽氧基、一烷硫基或一烷基胺基。
在本發明的某些具體實施例中，具有化學式(II )的化合物係選自於如下所組成之群組：；；；；；；；以及
在本發明的某些具體實施例中，該化學式(II )的化合物可以被用於合成牛樟芝活性藥用物質，例如安卓奎諾爾、安卓奎諾爾B、安卓奎諾爾C、安卓奎諾爾D、化合物5 以及化合物6 。
本文所述之該化學式(II )的化合物可以本領域所述之方法或本文所述之方法來製備。
於另一方面，本發明特徵為一具有化學式(III )的中間物：(I II )或其一鹽類； 其中R、R1 、R2 、R3 、R5 以及R6 如本文所述。
於另一方面，本發明提供一種具有化學式(IV )的化合物：(IV )或其一鹽類； 其中R2 、R3 、R5 以及R6 如本文所述。
在某些具體實施例中，具有化學式(IV )的化合物係選自於如下所組成之群組：；；；；；;；以及。
在某些具體實施例中，該化學式(IV )的化合物具有在順式 或反式 構型的取代基。
在某些具體實施例中，該化學式(IV )的化合物係一外消旋混合物或一光學活性化合物。
在某些具體實施例中，該化學式(IV )的化合物係選自於如下所組成之群組：(1 )；(2 )；(3 )；(4 )；以及(5 )。
於另一方面，本發明提供一種具有化學式(V )的化合物：(V )或其鹽類； 其中R4 係選自於由任選地經取代的C1-6 烷基，以及醯基所組成之群組。R2 、R3 、R5 以及R6 如本文所述。
在某些具體實施例中，R4 為甲基。在某些具體實施例中，R4 為乙基。在某些具體實施例中，R4 為烯丙基。在某些具體實施例中，R4 為苄基。
在某些具體實施例中，R4 為乙醯基。在某些具體實施例中，R4 為氯乙醯基。在某些具體實施例中，R4 為甲氧乙醯基。在某些具體實施例中，R4 為三氯乙醯基。在某些具體實施例中，R4 為苯甲酸酯。在某些具體實施例中，R4 為4-溴苯甲酸酯。
在某些具體實施例中，R4 為–C(O)RD ，其中RD 為烷基、環烷基、芳基、雜環基，或雜芳基。在某些具體實施例中，RD 為烷基(C1–C8)或環烷基(C3–C8)。
在某些具體實施例中，R4 係選自於由–C(O)CH3 、–C(O)C2 H5 、–C(O)C3 H7 、–C(O)(t -Bu)、–C(O)CF3 、–C(O)CH2 Ph、–C(O)C6 H5 ，以及任選地經取代的苯甲醯基所組成之群組。在某些具體實施例中，R4 為–C(O)CH3 。在某些具體實施例中，R4 為4-溴苯甲醯基。
在某些具體實施例中，該化學式(V )的化合物係選自於如下所組成之群組：；；；；以及。
在某些具體實施例中，該化學式(V )的化合物具有在順式 或反式 構型的取代基。
在某些具體實施例中，該化學式(V )的化合物係一外消旋混合物或一光學活性化合物。
在某些具體實施例中，該化學式(V )的化合物為化合物6 。(6 )
於另一方面，本發明提供一種具有化學式(VI )的化合物：(VI )或其鹽類； 其中R2 、R5 以及R6 如本文所述。
在某些具體實施例中，該化學式(VI )的化合物係選自於如下所組成之群組：；；以及。
在某些具體實施例中，該化學式(VI )的化合物具有在順式 或反式 構型的取代基。
在某些具體實施例中，該化學式(VI )的化合物係一外消旋混合物或一光學活性化合物。
在某些具體實施例中，該化學式(VI )的化合物為：。
於另一方面，本發明提供一種具有化學式(VII )的化合物：(VI I )或其鹽類； 其中R2 、R4 、R5 以及R6 如本文所述。
在某些具體實施例中，該化學式(VII )的化合物係選自於如下所組成之群組：；；；以及。
在某些具體實施例中，該化學式(VII )的化合物具有在順式 或反式 構型的取代基。
在某些具體實施例中，該化學式(VII )的化合物係一外消旋混合物或一光學活性化合物。
在某些具體實施例中，該化學式(VI )的化合物為選自於如下所組成之群組：；以及。
表1列出示例性的具有化學式(I )的化合物。表 1
表2列出示例性的具有化學式(II )的化合物。表 2
表3列出示例性的具有化學式(III )的化合物。表 3
表4列出示例性的具有化學式(IV )的化合物。表 4
表5列出示例性的具有化學式(V )的化合物。表 5 表6列出示例性的具有化學式(VI )的化合物。表 6 表7列出示例性的具有化學式(VII )的化合物。表 7
化學合成的描述
本發明涉及一種4-氧代-2-環己烯酮與6-氧代-2-環己烯酮化合物的新穎合成途徑，該化合物對於治療癌症及/或疾病是有用的，以及其中間體。該環己烯酮化合物包括具有化學式(IV )、(V )、(VI )以及(VII )的化合物。該中間體包括化學式(I )、(II )以及(III )的化合物。一般的合成途徑總結於圖 1 。
在某些具體實施例中，本發明提供一種合成具有化學式(IV )的化合物的方法。本發明之方法包含於適合的條件下，以一或多步驟，轉換一化學式(II )的化合物以形成一化學式(IV )的化合物。
在某些具體實施例中，化學式(II) 的化合物轉換為化學式(IV )的化合物包含形成一化學式(III )的中間體。
在較佳具體實施例中，化合物(II )轉換為中間體(III )係透過還原反應來進行：
還原劑的實例包括，但不限於，氫化鋁鋰(LiAlH4 )、二異丁基氫化鋁(DIBAL)、三叔丁氧基氫化鋁鋰(LiAl(Ot -Bu)3 H)、NaBH4 •CeCl3 、三乙基硼氫化鋰(LiEt3 BH，超級氫化物)、三仲丁基氫硼化鋰(L-Selectride)，或三戊基硼氫化鋰(LS-Selectride)。立體化學結果取決於基質、還原劑，以及反應條件上。
在某些具體實施例中，中間體(III )轉換為化合物(IV )係透過在酸性環境中的水解反應來進行：
在某些具體實施例中，化學式(II )的化合物係透過在鹼性條件下以一親核試劑處理一化學式(I )的化合物所製備而成：
化學式(I )的化合物轉換為化學式(II )的化合物可以透過使用一親核試劑(R5 X)在鹼存在的環境下進行。鹼的實例包括，但不限於，氫化鈉(NaH)、叔丁醇鉀(t -BuOK)、二異丙基胺基鋰(LDA)、六甲基二矽鋰(LHMDS)、六甲基二矽鈉(NHMDS)，或六甲基二矽鉀(KHMDS)。X是離去基團。離去基團的實例包括，但不限於，氯、溴、碘、OSO2 CH3 (甲磺酸酯)、OSO2 CF3 (三氟甲磺酸酯)，或OSO2 C6 H4 -p -CH3 (甲苯磺酸酯)。烷基化反應產物(順式 與反式 異構物)的立體化學是由基質的性質和反應條件所控制，包括R6 的大小、溫度、溶劑、助溶劑、鹼以及添加劑。
在某些具體實施例中，加成反應與烷基化反應係在一單釜程序中進行。
在某些具體實施例中，該化學式(I )的化合物係透過在適當條件下以一親核試劑處理一化學式(C )的化合物所製備而成：
自化合物(C )製備化合物(I )可透過邁克爾反應使用一親核試劑(R6 M)來進行。該親核試劑為有機金屬試劑、一金屬醇鹽、一金屬硫醇鹽，及一金屬胺化物。R6 M的實例包括，但不限於，(CH3 )2 CuLi、(n -C4 H9 )2 CuLi、CH3 MgBr–CuCl、CH3 MgCl–CuBr、CH3 MgBr–CuBr、CH3 MgBr–CuI、CH3 MgBr–Cu(OCOCH3 )、CH3 MgBr–CuSPh、CH3 MgBr–CuCN、CH3 MgI–CuBr、CH3 MgI–CuCN、CH3 Li–CuBr、C2 H5 MgBr–CuBr、PhMgI–CuSPh、PhCH2 MgCl–CuI、(CH3 )2 Zn、(CH3 )3 Al、(CH3 )4 Sn、CH3 ONa、(CH3 )2 CHONa、CH3 SNa、C2 H5 SNa、(C2 H5 )2 NNa，或[PhCH2 ]2 NLi。
在某些具體實施例中，當R與R1 其中一個為手性時，進行不對稱邁克爾反應。否則，手性配體與金屬鹽類也被用作添加劑，以產生化學式(I )的光學活性化合物。金屬鹽類的例子包括，但不限於，CuCl、CuBr、CuI、Cu(OCOCH3 )、Cu(OCOCF3 )、Cu(OCOCF3 )2 、CuSPh、CuCN以及銅(I)噻吩-2-羧酸酯。該手性配體屬於幾個結構類別。該手性配體的實例包括，但不限於，麻黃鹼基配體、鷹爪豆鹼、唑啉基配位體、二茂鐵基配體，2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘 (BINAP)、BINAP基配體、聯萘酚系配體、胺基酸系配體、酒石酸系配體、1,2-二胺類配體、樟腦基配體、糖基配體、肽基配體，或N-雜環卡賓(1,3-二經取代的咪唑)。參閱，例如，(1) Lopez, F.等人所著 Catalytic enantioselective conjugate addition with Grignard reagents.Acc. Chem. Res. 期刊，2007 年，第40 卷，第179–188頁；(2) Harutyunyan, S. R. 等人所著 Catalytic asymmetric conjugate addition and allylic alkylation with Grignard reagents.Chem. Rev. 期刊，2008 年，第108 卷，第2824–2852頁；以及(3) Jerphagnon, T. 等人所著 Recent advances in enantioselective copper-catalyzed 1,4-addition.Chem. Soc. Rev . 期刊，2009 年，第38 卷，第1039–1075頁。
在某些具體實施例中，化學式(C )的化合物係透過在一醇化合物(ROH)的存在下對一化學式(B )的化合物進行氧化作用而產生：
自化合物(B )產生化合物(C )的氧化劑的實例包括，但不限於，2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(DDQ)、亞鐵氰化鉀(III)、高價碘試劑[例如：二乙酸碘苯C6 H5 I(O2 CCH3 )2 ，或碘苯二(三氟乙酸鹽) C6 H5 I(O2 CCF3 )2 )]。
在某些具體實施例中，化學式(B )的化合物係透過對一化學式(A )的化合物進行拜爾-維利格氧化反應而產生。
自化合物(A )產生化合物(B )的氧化劑的實例包括，但不限於，過氧酸(例如：m -ClC6 H4 CO3 H)、過氧化氫(例如：H2 O2 –H2 SO4 )，或叔丁基過氧化氫(例如：t -BuOOH–V2 O5 )。
在某些具體實施例中，本發明提供一種合成化學式(V )的化合物的方法。本發明之該方法包含將化合物(IV )進行烷基化反應或醯基化反應：其中R4 為一如本文所述的任選地經取代的C1-6 烷基或醯基。
在某些具體實施例中，化學式(II )的化合物可為化學式(II-a )的化合物：(II-a )。
在某些具體實施例中，本發明提供一種合成化合物(VI )的方法。(VI )。 該方法包含以一或多個步驟，於適合的條件下還原一化學式(II-a )的化合物以形成一化學式(VI )的化合物。
在某些具體實施例中，本發明提供一種合成化學式(VII )之化合物的方法。本發明的該方法包含將化合物(VI )進行烷基化反應或醯基化反應。
在某些具體實施例中，在化合物(IV )的該C-5及C-6取代基R5 與R6 以順式構型 存在；在C-6的表異構作用透過鹼的催化進行，以得到5,6-反式 異構物。
在某些具體實施例中，本發明提供一種合成(±)-安卓奎諾爾(化合物1 )的外消旋混合物的方法。圖 2 為製造一(±)-安卓奎諾爾(化合物1 )的外消旋混合物的示例性合成途徑。
在圖 2 中所描述的方法包括下面的步驟： (a)在甲醇的存在下，以碘苯二(三氟乙酸鹽)透過氧化作用將化學式(B )-a 的化合物轉換為化學式(C )-a 的化合物； (b)透過邁克爾反應以親核試劑CH3 MgBr–CuCl將化合物(C )-a 轉換為化學式(I)-a 的化合物； (c) 將該化合物(I)-a 轉換為烯醇化物離子，為了以法呢基溴進行烷基化反應，並進一步以小量鹼處理該產品，得到化學式順式 -(II)-a 的化合物；以及 (d) 以LS-Selectride透過還原反應將化合物順式 -(II)-b 轉換為化合物(±)-1 ，接著水解該縮醛基並且在C6的位置上進行表異構作用。
在某些具體實施例中，本發明提供一種合成(4R ,5R ,6R )-(+)-安卓奎諾爾D (化合物4 )的方法。圖 3 為製造(4R ,5R ,6R )-(+)-安卓奎諾爾D的示例性合成途徑。
在圖 3 中所描述的方法包括下面的步驟： (a) 透過不對稱邁克爾反應，以適當的親核試劑在一光學活性手性配體的存在下，將化學式(C)-b 的化合物轉換為在(S )-構型的化學式(I)-b 的化合物； (b) 將該手性化合物(S )-(I)-b 轉換為烯醇化物離子，為了以法呢基溴進行烷基化反應，並進一步以小量鹼處理該產品，得到化學式(S ,R )-(II)-c 的順式 強化的手性化合物；以及 (c) 以LS-Selectride透過還原反應轉換手性化合物(S ,R )-(II)-c ，接著水解該縮醛基並且在對該化合物(4R ,5R ,6R )-(+)-3 的C6的位置上進行表異構作用。
在某些具體實施例中，本發明提供一種合成(4R ,5R ,6R )-(+)-安卓奎諾爾(化合物1 )的方法。圖 4 為製造(4R ,5R ,6R )-(+)-安卓奎諾爾的示例性合成途徑。
在圖 4 中所描述的方法包括下面的步驟： (a) 透過不對稱邁克爾反應，以適當的親核試劑在一光學活性手性配體的存在下，將化學式(C)-a 之化合物轉換為在(S )-構型的化學式(I)-a 的化合物； (b) 將該手性化合物(S )-(I)-a 轉換為烯醇化物離子，為了以法呢基溴進行烷基化反應，並進一步以小量鹼處理該產品，得到化學式(S ,R )-(II)-b 的順式 強化的手性化合物；以及 (c) 以LS-Selectride透過還原反應轉換手性化合物(S ,R )-(II)-b ，接著水解該縮醛基並且在對該化合物(4R ,5R ,6R )-(+)-1 的C6的位置上進行表異構作用。
測試本發明中的化合物的抗癌活性，包括抗H1975吉非替尼抗性的非小細胞肺癌細胞，以及MDA-MB-231三陰性乳腺癌細胞。化學式(IV )與(VI )的一些化合物包括，但不限於，安卓奎諾爾(1 )及其立體異構物、安卓奎諾爾D (4 )及其立體異構物、3-氯-6-法呢基-4-羥基-2-甲氧基-5-甲基環己-2-烯-1-酮及其立體異構物，以及5-法呢基-6-羥基-2,3-二甲氧基-4-甲基環己-2-烯-1-酮及其立體異構物，以微莫耳與亞微莫耳範圍內表示其IC50 的值。
實施例
在沒有意圖限制本發明的範圍的前提下，根據本發明的具體實施例的示例性儀器、裝置、方法及其相關結果如下所示。注意標題或副標題可以為了方便讀者而在實施例中使用，其不應以任何方式限制本發明之範圍。另外，本文提出且公開了某些理論；然而，無論其為對或錯，不應以任何方式限制本發明的範圍，只要本發明是根據本發明所實施，不考慮任何特定的理論或作用機制。
如本文所用，「烷基」乙詞(單獨或與其它術語(複數)結合)係指飽和的脂族烴基，除非另有說明，包括1至20個碳原子的直鏈與支鏈基團。低碳烷基係指具有1至4個碳原子，例如，甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、異丁基，或叔丁基及其類似物。該烷基可為經取代的或未經取代的。當經取代時，取代基較佳為一個或多個選自於由以下所組成之群組：鹵素、羥基、未經取代的低碳烷氧基、任選地經一個或多個基團取代的芳基、烷氧基、任選經一個或多個基團取代的芳氧基、在環中具有1至3個氮原子的6-元雜芳基，在環中的碳原子任選經一個或多個基團取代、具有選自於由氮、氧和硫所組成之群組的1至3個雜原子的五元雜芳基，在該群組中的碳及氮原子任選地經一個或多個基團取代，彼此係獨立的鹵素、羥基、未經取代的低碳烷基或未經取代的低碳烷氧基、具有選自於由氮、氧和硫所組成之群組的1至3個雜原子的5或6元雜環基，該群組中的碳及氮原子(若存在的話)任選地經一個或多個基團取代，彼此係獨立的鹵素、羥基、未經取代的低碳烷基或未經取代的低碳烷氧基、巰基，(未經取代的低碳烷硫基、芳硫基任選經一個或多個基團取代，其係彼此獨立的鹵素、羥基、未經取代的低碳烷基或烷氧基、氰基、醯基、硫代醯基、O-胺基甲醯基、N-胺基甲醯基、O-硫代胺基甲醯基、N-硫代胺基甲醯基、C-醯胺基、N-醯胺基、硝基、N-磺醯胺基、S-磺醯胺基、RS(O)–、RS(O)2 –、–C(O)OR、RC(O)O–，以及–NRE RF ，其中RE 與RF 獨立地選自於由氫、未經取代的低碳烷基、三鹵甲基、環烷基、雜環基以及任選經一個或多個基團取代的芳基所組成的群組，其彼此係獨立的鹵素、羥基、未經取代的低碳烷基或未經取代的低碳烷氧基。
如本文所用，「取代」乙詞係指具有包含至少一個碳、氮、氧，或是鍵合到一個或多個氫原子的硫原子的取代基的化合物。如果取代基被描述為「經取代的」，則一個非氫取代基位於該取代基的碳、氮、氧，或硫上的氫的位置。因此，例如，一個經取代的烷基取代基是一個烷基取代基，其中至少一個非氫取代基是在該烷基取代基上氫的位置。為了說明，單氟烷基是經氟取代的烷基，而二氟烷基是經二個氟取代的烷基。應當認識到的是，如果一個取代基上有多於一個取代，每個非氫取代基可能相同或不同(除非另外說明)。
如果一個取代基被描述為「任選經取代的」時，該取代基可以是(1)經取代的，或(2)未經取代的。當一取代基的基團的成員通常被描述為任選經取代的時，在這種基團的每個成員能夠取代的任何原子可以是(1)經取代的，或者(2)未經取代的。這樣的特性考慮，該基團的一些成員有不可取代性。能夠取代的原子包括，例如，鍵合到至少一個氫的碳、鍵合到至少一個氫的氧，鍵合到至少一個氫的硫，或鍵合到至少一個氫的氮。另一方面，氫單獨、鹵素、氧基(=O)，以及氰基不屬於能夠取代的定義範圍內。
如本文所用，「鹵素」乙詞(單獨或與其它術語(複數)結合時)是指一個氟取代基(-F)、氯取代基(-Cl)、溴取代基(-Br)，或碘取代基(–I)。
如本文所用，「羥基」乙詞係指一–OH基團。
如本文所用，「烷氧基」乙詞係指一個-O-(未經取代的烷基)和-O-(未經取代的環烷基)基團。代表性實例包括，但不限於，例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基及其類似物。
如本文所用，「胺基」乙詞係指一個–NH2 、一個-N-烷基以及一個-N-二烷基。代表性實例包括，但不限於，例如，甲胺基、乙胺基、丙胺基、丁胺基、環丙基胺基、二甲胺基、二乙胺基、二異丙基胺基及其類似物。
如本文所用，「環烷基」乙詞是指3至8個成員的全碳單環，一個全碳5-元/6-元或6-元/ 6-元融合的雙環或多環融合環(一個「融合」環系統係指在系統中的每個環與該系統中的每個其他環共享相鄰的一對碳原子)基團，其中一個或多個環可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。
環烷基的實例為，但不限於，環丙烷、環丁烷、環戊烷、環戊烯、環己烷、環己二烯、金剛烷、環庚烷、環庚三烯及其類似物。環烷基可經取代或未經取代。當經取代時，該取代基如上所定義。
如本文所用，「烯基」乙詞(單獨或與其它術語(複數)結合時)是指由至少兩個碳原子和至少一個碳-碳雙鍵所組成的烷基。代表性實例包括，但不限於，乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-、2-或3-丁烯基及其類似物。
如本文所用，「炔基」乙詞(單獨或者與其它術語(複數)結合時)是指由至少兩個碳原子和至少一個碳-碳三鍵所組成的烷基。代表性實例包括，但不限於，乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-、2-或3-丁炔基及其類似物。
如本文所用，「芳基」乙詞係指具有完全共軛的π電子系統的1至14個碳原子基團的全碳單環或融合環多環(即，共享相鄰碳原子對的環)。芳基的實例為，但不限於，苯基、萘基和蒽基。芳基可以經取代或未經取代。當經取代時，該取代基如上所定義。
如本文所用，「芳氧基」乙詞係指同時具有一個-O-芳基和一個-O-雜芳基，如本文所定義。代表性實例包括，但不限於，苯氧基、吡啶氧基、呋喃氧基、噻吩氧基、嘧啶氧基、吡嗪氧基及其類似物，及其衍生物。
如本文所用，「雜芳基」乙詞係指5至14個環原子的單環或融合環(即，共享相鄰的一對原子的環)基團，該基團含有一個、兩個或三個選自氮、氧，或硫的環雜原子，而剩餘環原子為碳，另外，並具有完全共軛的π電子系統。未經取代的雜芳基的實例為，但不限於，吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、噁唑、噻唑、吡唑、吡啶、嘧啶、喹啉、異喹啉、嘌呤和咔唑。雜芳基可以經取代或未經取代。當經取代時，該取代基如上所定義。
如本文所用，「雜環基」乙詞係指在環中具有5至9個環原子的單環或融合環基團，其中一個或二個環原子為選自氮、氧、硫、SO或SO2 的雜原子，其餘環原子為碳。該環也可以有一個或多個雙鍵。然而，該環不具有完全共軛的π電子系統。未經取代的雜環基的實例為，但不限於，吡咯烷基、哌啶子基、哌嗪子基、嗎啉代、硫代嗎啉代、高哌嗪及其類似物。該雜環可以經取代或未經取代。當經取代時，該取代基如上所定義。
示例性的單環雜環基包括吡咯烷基、吡咯基、吡唑基、氧雜環丁基、吡唑啉基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、噁唑基、噁唑烷基、異噁唑啉、異噁唑基、噻唑基、噻二唑基、噻唑烷基、異噻唑基、異噻唑烷基、呋喃基、四氫呋喃基、噻吩基、惡二唑基、哌啶基、哌嗪基、2-氧哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代氮雜基、氮雜基、4-哌啶酮基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、四氫吡喃基、嗎啉基、硫代嗎啉基、噻嗎啉基亞碸、噻嗎啉基碸、1,3-二氧戊環和四氫-1,1-二氧噻吩、三唑基、三嗪基及其類似物。
如本文所用，「雜芳基」乙詞(單獨或與其它術語(複數)結合時)係指典型地含有5至14個環原子的芳香雜環基。雜芳基可以是單環或多個(通常為2或3)融合環。這些部分包括，例如，5元環，例如呋喃基、噻吩基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、惡二唑基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁噻唑基，以及氧雜三唑基；6元環，例如吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、三嗪基，以及惡噻嗪基；7-元環如氧雜簞基以及噻庚英基；6/5元融合環系統，例如苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、胺基苯甲基、苯并噻吩基、異苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并噻二唑基、吲哚嗪基、吡喃并吡咯基、苯并惡二唑基、吲哚基、異吲唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、嘌呤基、咪唑并吡基，以及咪唑并噠嗪基；以及6/6-元稠環系統，如喹啉基、異喹啉基、吡啶并吡啶基、酞嗪基、喹喔啉基、苯并二嗪基、喋啶基、噠嗪并四嗪基、吡嗪并四嗪基、嘧啶并四嗪基、苯并咪唑并噻唑基、咔唑基，以及吖啶基。在一些具體實施例中，5元環包括呋喃基、噻吩基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、惡二唑基、吡唑基，以及咪唑基；6元環包括吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基，以及三嗪基；6/5元稠合環系統包括苯并噁唑基、苯并異噁唑基、胺基苯甲基、苯并噻吩基、異苯并噻吩基，以及嘌呤基；且6/6元稠合環系統包括喹啉基、異喹啉基，以及苯并二嗪基。
實施例 1. 儀器設備：
熔點記錄在Yanaco或Electrothermal MEL-TEMP 1101D裝置上的開放毛細管中，並且沒有校正。在日本JASCO公司DIP-1000的數位旋光儀上測量旋光度。[α]D 值的單位為10–1 deg cm2 g–1 。紅外線(IR)光譜記錄在Nicolet Magna 550-II或Thermo Nicolet 380 FT-IR光譜儀。以Perkin Elmer Lambda 35分光光度計測定紫外光-可見光譜。核磁共振(NMR)光譜係來自Bruker Advance-400 (400 MHz)或Bruker AVIII (500 MHz)分光計。每百萬分之一(ppm)的化學位移(δ)相對於CHCl3 /CDCl3 為δH 7.24 /δC 77.0 (t的中心線)，H2 O/D2 O為δH 4.80，CD3 OD為δH 3.31 /δC 48.2，或DMSO-d 6為δH 2.49 /δC 39.5。分裂模式報告為s(單峰)、d(二重峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、m(多重峰)、dd(雙二重峰)和BR(寬峰)。偶合常數(J)以Hz形式表示。無失真增強極化轉移(DEPT)光譜是測定碳的信號的類型。ESI-MS實驗以Bruker Daltonics BioTOF III高解析質譜儀上進行。MALDI-MS測量在Bruker Daltonics Ultraflez II MALDI-TOF/TOF 2000質譜儀上進行。作為MALDI基質的2,5-二羥基苯甲酸(DHB)在一λmax 在 337 nm以及355 nm的UV雷射的不同照射下被光電離。
實施例 2. 材料與方法：
所有的試劑與溶劑皆為試劑級，除非另有規定，否則不經進一步純化而使用。除非另有說明，所有溶劑均是無水等級。二氯甲烷(CH2 Cl2 )從CaH2 蒸餾而來。除非另有說明，所有的非水反應均在烘箱乾燥的玻璃器皿內，在氬氣下的微正壓下進行。反應物經磁力攪拌，並使用水性對茴香醛作為可視化劑在矽膠上由薄層色譜法監測。矽膠(0.040-0.063毫米粒徑)以及LiChroprep RP-18(0.040-0.063毫米粒徑)被用於柱色譜法。快速色層分析法在60-200微米粒徑的矽膠進行。分子篩在高真空、220°C下被活化超過6小時。
實施例 3. 化學式(A )至化學式(B )的拜爾 - 維利格氧化作用
2,3,4-三甲氧基苯酚的合成
將2,3,4-三甲氧基苯甲醛(5.0 g，36.7 mmol)和31% H2 O2 水溶液(5.3 g，48 mmol)溶於甲醇(50mL)的溶液與硫酸(0.5 mL)在室溫下攪拌24小時，將反應以水淬滅，並以CH2 Cl2 萃取。將有機層以鹽水洗滌，以硫酸鎂乾燥，並減壓濃縮。將殘餘物通過矽膠管柱色層分析法純化，EtOAc/己烷(15:85)，得到2,3,4-三甲氧基苯酚(6.3 g，95%產率)純產物。C9 H12 O4 ;1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 6.57 (1 H, d,J = 8.0 Hz), 6.50 (1 H, d,J = 8.0 Hz), 3.87 (3 H, br s), 3.83 (3 H, br s), 3.74 (3 H, br s).13 C NMR (100 MHz, CDCl3 ) δ 146.7, 143.3, 142.2, 140.5, 108.7, 107.6, 61.0, 60.7, 56.4. HRMS (負模式) C9 H11 O4 計算值: 183.0657, 實測值:m /z 183.0661 [M– H]– 。
實施例 4. 化學式(B )到化學式(C )的苯酚氧化反應
2,3,4,4-四甲氧基環己-2,5-二烯-1-酮的合成
在0°C下，將含有2,3,4-三甲氧基苯酚(7 ，2.0 g，10.9mmol)和K2 CO3 粉末(3.0 g，21.7 mmol)的無水甲醇(45mL)溶液一邊攪拌一邊加入溶於CH3 CN (22 mL)內的碘苯二(三氟乙酸鹽)溶液(PIFA，4.7 g，10.9 mmol)。將混合物攪拌10分鐘，從0°C升至室溫，以水稀釋，並以CH2 Cl2 萃取。將有機層以鹽水洗滌，以MgSO4 乾燥，並減壓濃縮。殘餘物通過矽膠管柱色層分析法純化，以EtOAc/己烷(20:80)洗提，得到環己二烯酮9 (1.9克，81%產率)。C10 H14 O5 ; IRν max (淨值) 2994 2948, 2834, 1672, 1607, 1313, 1210, 1076, 951, 833, 740 cm–1 .1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 6.48 (1 H, d,J = 10.4 Hz), 6.25 (1 H, d,J = 10.4 Hz), 4.16 (3 H, s), 3.74 (3 H, s), 3.31 (6 H, s).13 C NMR (100 MHz, CDCl3 ) δ 182.9, 155.1, 140.0, 138.4, 129.9, 96.8, 60.9, 60.2, 51.1 (2 ×). HRMS C10 H15 O5 理論值: 215.0919，實測值:m /z 215.0913 [M+ H]+ 。
實施例 5. 化學式(B )到化學式(C )的苯酚氧化反應
2-氯-3,4,4-三甲氧基環己-2,5-二烯-1-酮的合成
將在無水甲醇(45mL)中的2-氯-3-甲氧基苯酚(0.8 g，5.0mmol)和PIFA(4.3 g，10.0 mmol)溶液攪拌10分鐘，從0°C升至室溫。將混合物用水稀釋，並用CH2 Cl2 萃取。將有機層用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，並減壓濃縮。殘餘物通過矽膠管柱色層分析法純化，以 EtOAc/己烷(10:90)洗提，得到2-氯-3,4,4-三甲氧基環己-2,5-二烯-1-酮(709 mg，65%產率)。C9 H11 ClO4 ;1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 6.45 (1 H, d,J = 12 Hz), 6.37 (1 H, d,J = 12 Hz), 4.23 (3 H, s), 3.29 (6 H, s).13 C NMR (100 MHz, CDCl3 ) δ 179.3, 161.8, 139.8, 130.3, 115.1, 97.5, 60.0, 51.5 (2 ×). HRMS C9 H12 ClO4 理論值: 219.0424，實測值: 219.0432 [M + H]+ 。
實施例 6. 化學式(C )到化學式(I )的邁克爾反應
2,3-二氯4,4,5-三甲氧基環己-2-烯-1-酮的合成
將溶於甲醇(4.0 mL)的2,3-二氯-4,4-二甲氧基環己-2,5-二烯-1-酮(30 mg，0.14mmol)溶液與K2 CO3 (56 mg，0.41mmol)於室溫下攪拌2小時。將混合物用水(5.0mL)淬滅，然後用CH2 Cl2 (20毫升×3)萃取。將有機相用鹽水(30mL)洗滌，經MgSO4 乾燥，並減壓濃縮。殘餘物通過矽膠管柱色層分析法純化，以EtOAc/己烷(10:90)洗提，得到邁克爾加成產物2,3-二氯4,4,5-三甲氧基環己-2-烯-1-酮(28 mg，80%產率)。C9 H12 Cl2 O4 ;1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 3.95 (1 H, m), 3.40 (3 H, s), 3.39 (3 H, s), 3.37 (3 H, s), 2.98 (2 H, dd,J =17.5, 3.0 Hz).13 C NMR (100 MHz, CDCl3 ) δ 186.4, 149.7, 134.1, 98.1, 76.3, 57.1, 51.1, 49.1, 38.1。
實施例 7. 化學式(C )到化學式(I )的邁克爾反應
2,3,4,4-四甲氧基-5-甲基環己-2-烯-1-酮的合成
在氮氣氣氛下，將溶於THF (4 mL)的CuCl (99.0 mg，1.0 mmol)溶液冷卻至-50°C，加入MeMgBr (2.0 mmol，2.0 mL的1.0 M溶於THF的溶液)。將混合物攪拌1小時，且滴入溶於THF (1 mL)內的2,3,4,4-四甲氧基環己-2,5-二烯-1-酮(214.0 mg，1.0 mmol)溶液。將混合物在-50°C下攪拌6小時，用飽和的NH4 Cl水溶液(5.0 mL) 淬滅，然後用EtOAc (3 × 20 mL)萃取。將合併的有機層用0.5M NaOH溶液(30 mL)和鹽水(30 mL)清洗。將有機相用MgSO4 乾燥，並減壓濃縮。殘餘物通過矽膠管柱色層分析法純化， EtOAc/己烷(15:85)，得到2,3,4,4-四甲氧基-5-甲基環己-2-烯-1-酮的純化合物(115 mg，產率50%)。C11 H18 O5 ; IRν max (淨值) 2940, 2833, 1675, 1609, 1306, 1227, 1066, 994 cm–1 .1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 4.09 (3 H, s), 3.64 (3 H, s), 3.28 (3 H, s), 3.26 (3 H, s), 2.72 (1 H, dd,J = 16.8, 4.3 Hz), 2.47 (1 H, td,J = 7.0, 4.3 Hz), 2.27 (1 H, dd,J = 16.8, 3.8 Hz), 0.97 (3 H, d,J = 7.0 Hz).13 C NMR (100 MHz, CDCl3 ) δ 194.5, 158.9, 138.3, 101.1, 60.9, 60.4, 51.0, 48.2, 41.1, 33.9, 14.5. HRMS C11 H19 O5 理論值: 231.1232，實測值:m /z 231.1234 [M+ H]+ 。
實施例 8. 化學式(C )到化學式(I )的不對稱邁克爾反應
(R )-4,4-二甲氧基-5-甲基環己-2-烯-1-酮的合成
手性配體被用於誘導不對稱邁克爾反應。手性配體的實例是聯萘酚衍生的手性配體，(11bS )-N ,N -雙((R )-1-苯乙基)二萘并[2,1-d :1',2'-f ][1,3,2]二氧膦雜-4-胺。[Imbos, R.等人Org. Lett. 1999 年,1 , 623.]在氬氣下，將金屬鹽(0.024 mmol)和一個(S )-手性配體(0.048 mmol)的溶液在室溫下攪拌1小時。將該無色溶液冷卻至-25°C。加入4,4-二甲氧基環己-2,5-二烯-1-酮(150.0 mg，1.0 mmol)和甲基金屬試劑(1.5mmol)溶液。將混合物在-25°C下攪拌16小時，用飽和的NH4 Cl水溶液 (5.0 mL)淬滅，然後用Et2 O (3 × 20 mL)萃取。將合併的有機層用2.0M的KOH(30 mL)和鹽水(30 mL)洗滌，經MgSO4 乾燥，並減壓濃縮。殘餘物通過矽膠管柱色層分析法純化，以EtOAc/CH2 Cl2 (20:80)洗提，得到(R)-4,4-二甲氧基-5-甲基環己-2-烯-1-酮(119 mg，70%產率)。C9 H14 O3 ; [α]25 D –1.4 (c 10.9, CHCl3 );1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 6.64 (2 H, d,J = 10.4 Hz), 6.01(2 H, d,J = 10.4 Hz), 3.27 (3 H, s), 3.26 (3 H, s), 2.83 (1 H, dd,J = 16.8, 4.4 Hz), 2.47 (1 H, td,J = 6.4, 4.4 Hz), 2.27 (1 H, dd,J = 16.8, 2.8 Hz), 0.98 (3 H, d,J = 6.4 Hz).13 C NMR (100 MHz, CDCl3 ) δ 199.0, 146.6, 130.6, 99.2, 49.8, 47.7, 42.3, 35.6, 14.9。
實施例 9. 化學式(C )到化學式(I )的不對稱邁克爾反應
(S )-3,4,4-三甲氧基-5-甲基環己-2-烯-1-酮的合成
在氬氣氣氛下，將金屬鹽(0.024 mmol)和一個(R )-手性配體(0.048 mmol)的溶液在室溫下攪拌1小時。將該無色溶液冷卻，並加入3,4,4-三甲氧基環己-2,5-二烯-1-酮(88 mg，0.48 mmol)和甲基金屬試劑(2.4mmol)溶液。將混合物攪拌12小時，倒入冰過的飽和NH4 Cl (5 mL)水溶液，然後用Et2 O (3 × 20 mL)萃取。將合併的有機層用1.0M的氫氧化鈉(30 mL)和鹽水(30mL)洗滌，經MgSO4 乾燥，並減壓濃縮。殘餘物通過矽膠管柱色層分析法純化，以 EtOAc/己烷(15:85)洗提，得到(S )-5-甲基-3,4,4-三甲氧基環己-2-烯-1-酮(77.8 mg，產率81%)。C10 H16 O4 ; [α]24 D +13.8 (c 2.0, CHCl3 ); IRν max (淨值) 2972, 2941, 2837, 1659, 1608, 1458, 1223, 1074, 1028, 772 cm–1 ;1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 5.34 (1 H, s), 3.73 (3 H, s), 3.31 (3 H, s), 3.26–3.20 (3 H, m), 2.78 (1 H, dd,J = 17.1, 5.0 Hz), 2.63–2.52 (1 H, m), 2.24 (1 H, dd,J = 17.1, 3.0 Hz), 0.98 (3 H, d,J = 7.0 Hz);13 C NMR (100 MHz, CDCl3 ) δ 198.1, 171.3, 103.3, 99.9, 55.9, 48.1, 41.7, 34.8, 14.6. HRMS C10 H17 O4 理論值 201.1127，實測值: 201.1137 [M + H]+ 。
實施例 10. 化學式(C )到化學式(I )的不對稱邁克爾反應
(S )-3-氯-4,4-二甲氧基-5-甲基環己-2-烯-1-酮的合成
將3-氯-4,4-二甲氧基環己-2,5-二烯-1-酮(100 mg，0.53 mmol)和一甲基金屬試劑(2.7mmol)溶液與一金屬鹽(0.027 mmol)以及一個(R )-手性配體(0.053 mmol)一起處理12小時，得到(S )-3-氯-4,4-二甲氧基-5-甲基環己-2-烯-1-酮(83.3 mg，77%產率)。C9 H13 ClO3 ; [α]25 D +3.6,c 4.25, CHCl3 ; IRν max (淨值) 2968, 2942, 2836, 1684, 1604, 1457, 1253, 1074, 1054, 937 cm–1 .1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 6.28 (1 H, s), 3.34 (3 H, s), 3.33 (3 H, s), 2.86 (1 H, dd,J = 17.1, 4.9 Hz), 2.68 – 2.61 (1 H, m), 2.33 (1 H, dd,J = 17.1, 3.1 Hz), 0.98 (3 H, d,J = 6.7 Hz).13 C NMR (125 MHz, CDCl3 ) δ 196.0, 155.3, 130.3, 99.2, 51.3, 48.3, 42.0, 35.8, 14.6. HRMS C9 H13 ClNaO3 理論值: 227.0445，實測值: 227.0455 [M + Na]+ 。
實施例 11. 化學式(C )到化學式(I )的不對稱邁克爾反應
(S )-3-溴-4,4-二甲氧基-5-甲基環己-2-烯-1-酮的合成
將3-溴-4,4-二甲氧基環己-2,5-二烯-1-酮(100 mg，0.43 mmol)和一甲基金屬試劑(2.1mmol)溶液與一金屬鹽(0.022 mmol)以及一個(R )-手性配體(0.043 mmol)一起處理12小時，得到(S )-3-溴-4,4-二甲氧基-5-甲基環己-2-烯-1-酮(79.2mg，74%產率)。C9 H13 BrO3 ; [α]25 D +0.9 (c 3.0, CHCl3 ); IRν max (淨值) 2967, 2941, 2835, 1690, 1604, 1248, 1129, 1054, 934, 772 cm–1 ;1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 6.58 (1 H, s), 3.38 (3 H, s), 3.33 (3 H, s), 2.87 (1 H, dd,J = 17.1, 4.9 Hz), 2.70–2.63 (1 H, m), 2.33 (1 H, dd,J = 17.1, 3.1 Hz), 0.98 (3 H, d,J = 6.7 Hz).13 C NMR (125 MHz, CDCl3 ) δ 195.7, 148.6, 134.6, 98.7, 51.2, 48.4, 41.9, 35.7, 14.7。
實施例 12. 化學式(C )到化學式(I )的不對稱邁克爾反應
(S )-4,4-二甲氧基-3,5-二甲基環己-2-烯-1-酮的合成
將4,4-二甲氧基-3-甲基環己-2,5-二烯-1-酮(100 mg，0.60 mmol)和一甲基金屬試劑(3.0mmol)溶液與一金屬鹽(0.03 mmol)以及一個(R )-手性配體(0.06 mmol)一起處理12小時，得到(S )-4,4-二甲氧基-3,5-二甲基環己-2-烯-1-酮。C10 H16 O3 ; [α]25 D –2.0 (c 1.43, CHCl3 ); IRν max (淨值) 2965, 1677, 1457, 1437, 1256, 1123, 1075, 1053, 946 cm–1 ;1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 5.88 (1 H, s), 3.25 (3 H, s), 3.21 (3 H, s), 2.85 (1 H, dd,J = 17.7, 4.9 Hz), 2.59 (1 H, m), 2.21 (1 H, d,J = 17.7 Hz), 2.00 (3 H, d,J = 1.8 Hz), 0.91 (3 H, d,J = 6.7 Hz);13 C NMR (125 MHz, CDCl3 ) δ 198.6, 158.4, 128.7, 100.5, 50.6, 47.4, 42.1, 35.2, 21.0, 14.9. HRMS C10 H16 NaO3 理論值: 217.0991，實測值: 217.0998 [M + Na]+ .
實施例 13. 化學式(C )到化學式(I )的不對稱邁克爾反應
(S )-2,3-二氯-4,4-二甲氧基-5-甲基環己-2-烯-1-酮的合成
將2,3-二氯-4,4-二甲氧基環己-2,5-二烯-1-酮(100 mg，0.45 mmol)和一甲基金屬試劑(2.2mmol)溶液與一金屬鹽(0.023 mmol)以及一個(R )-手性配體(0.045 mmol)於-5°C下一起處理12小時，得到(S )-2,3-二氯-4,4-二甲氧基-5-甲基環己-2-烯-1-酮(76.3 mg，71%產率)。C9 H12 Cl2 O3 ; [α]25 D –0.9 (c 1.23, CHCl3 ); IRν max (淨值) 2969, 2942, 2841, 1701, 1577, 1458, 1240, 1052, 947, 784 cm–1 ;1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 3.33 (3 H, s), 3.31 (3 H, s), 2.96 (1 H, dd,J = 17.4, 4.6 Hz), 2.70–2.62 (1 H, m), 2.52 (1 H, dd,J = 17.4, 4.0 Hz), 0.97 (3 H, d,J = 7.3 Hz);13 C NMR (125 MHz, CDCl3 ) δ 188.2, 151.2, 133.9, 100.1, 51.3, 48.6, 41.4, 35.3, 14.4。
實施例 14. 化學式(C )到化學式(I )的不對稱邁克爾反應
(S )-2,3,4,4-四甲氧基-5-甲基環己-2-烯-1-酮的合成
將2,3,4,4-四甲氧基環己-2,5-二烯-1-酮(100 mg，0.48 mmol)和一甲基金屬試劑(2.4mmol)溶液與一金屬鹽(0.024 mmol)以及一個(R )-手性配體(0.048 mmol)一起處理12小時，得到(S )-2,3,4,4-四甲氧基-5-甲基環己-2-烯-1-酮。C11 H18 O5 ; [α]25 D +88.0 (c 2.0, CHCl3 );1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 4.09 (3 H, s), 3.64 (3 H, s), 3.28 (3 H, s), 3.26 (3 H, s), 2.72 (1 H, dd,J = 16.8, 4.3 Hz), 2.47 (1 H, td,J = 7.0, 4.3 Hz), 2.27 (1 H, dd,J = 16.8, 3.8 Hz), 0.97 (3 H, d,J = 7.0 Hz);13 C NMR (100 MHz, CDCl3 ) δ 194.5, 158.9, 138.3, 101.1, 60.9, 60.4, 51.0, 48.2, 41.1, 33.9, 14.5. HRMS C11 H19 O5 理論值: 231.1232，實測值:m /z 231.1234 [M + H]+ 。
實施例 15. 化學式(C )到化學式(I )的不對稱邁克爾反應
(S )-2-氯-3,4,4-三甲氧基-5-甲基環己-2-烯-1-酮的合成 將2-氯-3,4,4-三甲氧基環己-2,5-二烯-1-酮(100 mg，0.46 mmol)和一甲基金屬試劑(2.3mmol)溶液與一金屬鹽(0.023 mmol)以及一個(R )-手性配體(0.046 mmol)一起處理12小時，得到(S )-2-氯-3,4,4-三甲氧基-5-甲基環己-2-烯-1-酮。C10 H15 ClO4 ; [α]25 D +52.9 (c 3.5, CHCl3 ); IRν max (淨值) 2943, 2837, 1689, 1590, 1459, 1213, 1052, 1033, 805 cm–1 ;1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 4.11 (3 H, s), 3.31 (3 H, s), 3.28 (3 H, s), 2.88 (1 H, dd,J = 17.1, 4.3 Hz), 2.55 (1 H, m), 2.45 (1 H, dd,J = 17.1, 3.7 Hz), 0.99 (3 H, d,J =6.7 Hz);13 C NMR (125 MHz, CDCl3 ) δ 191.2, 167.3, 118.0, 101.8, 61.3, 51.4, 48.3, 41.5, 34.1, 14.4. HRMS C10 H15 ClNaO4 理論值: 257.0557，實測值:m /z 257.0552 [M + Na]+ 。
實施例 16. 化學式(C )到化學式(I )的不對稱邁克爾反應
(4R,5S )-4-(4-溴芐基氧基)-3,4-二甲氧基-5-甲基環己-2-烯-1-酮和(4S,5S )-異構物的合成
透過苯酚氧化的方法，將4-(4-溴芐基氧基)-3-甲氧基苯酚以溶於無水甲醇中的PIFA氧化，得到4-(4-溴芐基氧基)-3,4-二甲基環己烷-2,5-二烯-1-酮。將4-(4-溴芐基氧基)-3,4-二甲氧基環己-2,5-二烯-1-酮(100 mg，0.30 mmol)和一甲基金屬試劑(1.5mmol)溶液以(R )-手性配體(0.030 mmol)和金屬鹽(0.015 mmol)的啟動子一起處理，以1:1的比率得到(4R,5S )-4-(4-溴芐基)-3,4-二甲氧基-5-甲基環己-2-烯-1-酮和(4S,5S )-異構物。 (4R ,5S )-異構物: C16 H19 BrO4 :1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 7.45 (2 H, d,J = 8.5 Hz), 7.23 (2 H, d,J = 8.5 Hz), 5.36 (1 H, s), 4.60–4.53 (2 H, m), 3.71 (3 H, s), 3.25 (3 H, s), 2.73 (1 H, dd,J = 17.1, 4.9 Hz), 2.64 (1 H, dt,J = 6.7, 4.9 Hz), 2.35 (1 H, dd,J = 16.8, 4.9 Hz), 1.05 (3 H, d,J = 6.7 Hz).13 C NMR (125 MHz, CDCl3 ) δ 198.0, 171.7, 137.0, 131.5 (2 ×), 128.8 (2 ×), 121.3, 103.9, 100.1, 62.3, 55.9, 51.5, 41.9, 35.4, 14.4。 (4S ,5S )-異構物: C16 H19 BrO4 :1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 7.43 (2 H, d,J = 7.9 Hz), 7.15 (2 H, d,J = 7.9 Hz), 5.31 (1 H, s), 4.58 (1 H, d,J = 11.6 Hz), 4.36 (1 H, d,J = 11.6 Hz), 3.68 (3 H, s), 3.36 (3 H, s), 2.88 (1 H, dd,J = 17.1, 4.7 Hz), 2.67 (1 H, ddd,J = 6.7, 4.7, 3.1 Hz), 2.29 (1 H, dd,J = 17.1, 3.1 Hz), 1.02 (3 H, d,J = 6.7 Hz).13 C NMR (125 MHz, CDCl3 ) δ 197.8, 170.8, 136.8, 131.5 (2 ×), 129.0 (2 ×), 121.6, 103.5, 100.0, 64.7, 56.0, 48.3, 41.7, 35.0, 14.6。
實施例 17. 化學式(C )到化學式(I )的不對稱邁克爾反應
(4R,5S )-3,4-二甲氧基-5-甲基-4-(桃金娘烯基氧基)環己-2-烯-1-酮和(4S,5S )-異構物的合成
製備(1R )-(–)-桃金娘烯醇的甲磺酸，並與4-羥基-3-甲氧基苯甲醛反應，接著通過拜爾 - 維利格氧化反應，得到3-甲氧基-4-(桃金娘烯基氧基)苯酚。透過苯酚氧化的方法，將3-甲氧基-4-(桃金娘烯基氧基)苯酚以溶於無水甲醇中的PIFA氧化，得到3,4-二甲氧基-4-(桃金娘烯基氧基)環己-2,5-二烯-1-酮。將3,4-二甲氧基-4-(4-桃金娘烯基氧基)環己-2,5-二烯-1-酮(100 mg，0.33 mmol)和一甲基金屬試劑(1.6mmol)溶液以(R )-手性配體(0.033 mmol)和金屬鹽(0.016 mmol)的啟動子一起處理，以1:1的比率得到(4R,5S )-3,4-二甲氧基-5-甲基-4-(桃金娘烯基氧基)環己-2-烯-1-酮以及(4S ,5S )-異構物。 (4R ,5S )-異構物: C19 H28 O4 ;1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 5.54 (1 H, br s), 5.34 (1 H, s), 3.91 (2 H, d,J = 1.8 Hz), 3.72 (3 H, s), 3.24 (3 H, s), 2.67 (1 H, dd,J = 16.8, 4.6 Hz), 2.58–2.49 (1 H, m), 2.40–2.26 (3 H, m), 2.26–2.17 (1 H, m), 2.12–2.06 (1 H, m), 2.06–2.00 (1 H, m), 1.26 (3 H, s), 1.18 (1 H, d,J = 8.5 Hz), 1.02 (3 H, d,J = 6.7 Hz), 0.83 (3 H, s).13 C NMR (125 MHz, CDCl3 ) δ 198.2, 172.5, 144.6, 118.2, 103.7, 99.7, 63.7, 55.8, 51.3, 43.6, 42.0, 41.0, 38.1, 35.6, 31.4, 31.2, 26.2, 21.0, 14.4。 (4S ,5S )- 異構物: C19 H28 O4 ;1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 5.44 (1 H, d,J = 1.2 Hz), 5.33 (1 H, s), 3.94 (1 H, dd,J = 12.2, 1.2 Hz), 3.73 (3 H, s), 3.66 (1 H, dd,J = 12.2, 1.2 Hz), 3.31 (3 H, s), 2.85 (1 H, dd,J = 17.1, 4.7 Hz), 2.62 (1 H, ddd,J = 7.2, 4.7, 2.7 Hz), 2.35 (1 H, dt,J = 8.5, 5.5 Hz), 2.31–2.14 (3 H, m), 2.06 (1 H, d,J = 3.1 Hz), 2.04–1.98 (1 H, m), 1.25 (3 H, s), 1.14 (1 H, d,J = 8.5 Hz), 0.98 (3 H, d,J = 7.2 Hz), 0.79 (3 H, s).13 C NMR (125 MHz, CDCl3 ) δ 198.3, 171.4, 144.5, 118.8, 103.2, 99.5, 66.1, 55.9, 48.1, 43.6, 41.8, 40.9, 38.0, 35.0, 31.5, 31.2, 26.2, 21.0, 14.6。
實施例 18. 化學式(I )至化學式(II )的烷基化反應
6-法呢基-2,3,4,4-四甲氧基-5-甲基環己-2-烯-1-酮的合成
在氮氣氣氛下，在溶於THF(5.0mL)的2,3,4,4-四甲氧基-5-甲基環己-2-烯-1-酮(0.5 g，2.17mmol) 溶液，在-78°C下加入六甲基二矽鋰(LHMDS，4.34mmol，4.3 mL的1.0M THF溶液)。將混合物攪拌2小時，在-78°C下加入溶於THF (3.0mL)的法呢基溴(1.2 g，4.34mmol)溶液。移除乾冰冷卻浴，並將混合物溫熱至室溫並攪拌5小時，用水(5.0mL)淬滅，然後用EtOAc (3 × 20 mL)萃取。將有機相以鹽水(30mL)洗滌，經MgSO4 乾燥，並減壓濃縮。殘餘物通過Al2 O3 管柱色層分析法純化，EtOAc/己烷(8:92)，得到6-法呢基-2,3,4,4-四甲氧基-5-甲基環己-2-烯-1-酮，為反式 和順式 異構物的混合物(800 mg，85%產率)。HRMS C26 H43 O5 理論值: 435.3110，實測值:m /z 435.3104 [M+ H]+ . C26 H42 O5 ; IRν max (淨值) 2965, 2927, 2853, 1673, 1615, 1450, 1265, 1087, 1025, 970, 873, 833 cm–1 .1 H NMR (1:1 異構物, 400 MHz, CDCl3 ) δ 5.05 (6 H, d,J =6.0 Hz, 烯烴質子), 4.09 (3 H, s,反式 ), 4.05 (3 H, s,順式 ), 3.63 (6 H, s), 3.28 (3 H, s,順式 ), 3.27 (3 H, s,反式 ), 3.24 (3 H, s,反式 ), 3.22 (3 H, s,順式 ), 2.80 (1 H, dt,J = 9.7, 4.4 Hz,順式 ), 2.69–2.51 (2 H, m), 2.40 (1 H, qd,J = 7.0, 4.4 Hz,順式 ), 2.35–2.23 (3 H, m,反式 ), 2.09–1.88 (17 H, m), 1.63 (6 H, s), 1.60 (6 H, s) 1.55 (12 H, s), 0.94 (3 H, d,J = 6.5 Hz,反式 ), 0.78 (3 H, d,J = 7.0 Hz,順式 ).13 C NMR (1:1 異構物, 100 MHz, CDCl3 ) δ 196.4, 196.2, 158.8, 157.3, 145.0, 138.4, 137.2, 136.9, 135.0, 134.9, 131.2, 131.1, 124.4, 124.3, 124.2, 124.1, 124.0, 121.5, 121.4, 101.2, 101.1, 60.8, 60.7, 60.3, 60.2, 51.0, 50.9, 50.7, 49.2, 47.5, 47.0, 42.0, 39.9, 39.8, 39.7 (2 ×), 37.5, 35.7, 28.9, 26.7, 26.6, 26.5, 25.6 (2 ×), 24.5, 17.6 (2 ×), 16.1, 16.0, 15.9, 14.6, 9.4. HRMS C26 H43 O5 理論值: 435.3110，實測值:m /z 435.3104 [M+ H]+ 。
實施例 19. 化學式(I )至化學式(II )的烷基化反應
6-烯丙基-4,4-四甲氧基-5-甲基環己-2-烯-1-酮的合成
在氮氣氣氛下，將4,4-二甲氧基-5-甲基環己-2-烯-1-酮用二異丙胺基鋰(LDA)和烯丙基溴處理，得到烷基化產物6-烯丙基-4,4-四甲氧基-5-甲基環己-2-烯-1-酮的順式 和反式 異構物的混合物。順式 異構物：1 H NMR (400 MHz, C6 D6 ) δ 6.24 (1 H, d,J = 10.0 Hz), 5.90 (1 H, d,J = 10.0 Hz), 5.28–5.68 (1 H, m), 5.13–4.97 (2 H, m), 3.01 (2 H, br s), 2.98 (3 H, s), 2.93 (3 H, s), 2.48 (1 H, tt,J = 6.7, 3.4 Hz), 2.03 (1 H, dt,J = 15.8, 9.9 Hz), 0.75 (3 H, d,J = 7.0 Hz).13 C NMR (100 MHz, C6 D6 ) δ 198.8, 144.2, 136.7, 130.9, 116.5, 100.2, 49.3, 48.2, 46.8, 39.1, 31.0, 9.5。反式 異構物:1 H NMR (400 MHz, C6 D6 ) δ 6.26 (1 H, d,J = 10.5 Hz), 5.96–5.81  (2 H, m), 5.19–5.04 (2 H, m), 3.00 (3 H, s), 2.88 (3 H, s), 2.80–2.68 (1 H, m), 2.58–2.47 (1 H, m), 2.41 (1 H, d,J = 7.0 Hz), 2.36–2.27 (1 H, m), 0.93 (3 H, d,J = 7.0 Hz).13 C NMR (100 MHz, C6 D6 ) δ 199.1, 145.8, 136.6, 130.9, 116.9, 99.2, 52.0, 49.2, 48.1, 37.6, 35.1, 15.1。
實施例 20. 化學式(I )至化學式(II )的烷基化反應 6-芐基-2,3,4,4-四甲氧基-5-甲基環己-2-烯-1-酮的合成
在氮氣氣氛下，將2,3,4,4-四甲氧基-5-甲基環己-2-烯-1-酮(0.5 g，2.17mmol)用LHMDS(4.34mmol，溶於THF中4.3毫升的1.0M溶液)和芐基溴(0.7 g，4.34mmol)處理，得到所需的烷基化產物(反式 /順式 =1：1)如1 H NMR光譜所示。HRMS C18 H25 O5 理論值: 321.1702，實測值:m /z 321.1692 [M+ H]+ 。順式 -6-芐基-2,3,4,4-四甲氧基-5-甲基環己-2-烯-1-酮的結構以X射線繞射分析(IC17004，寄存於CCDC1036453)來證實。
實施例 21. 化學式(I )至化學式(II )的烷基化反應 2,3,4,4-四甲氧基-5-甲基-6-異戊烯基環己-2-烯-1-酮的合成 在氮氣氣氛下，將2,3,4,4-四甲氧基-5-甲基環己-2-烯-1-酮用LHMDS和異戊烯基溴處理，得到所期望的烷基化反應產物(反式 和順式 異構物的混合物)，如1 H NMR光譜所示。HRMS C16 H27 O5 理論值：299.1858，實測值：m /z 299.1859 [M + H]+ 。
實施例 22. 化學式(I )至化學式(II )的烷基化反應 (5R ,6RS )-6-烯丙基-4,4-二甲氧基-5-甲基環己-2-烯-1-酮的合成
在氮氣氣氛下，在-78°C下，將LDA溶液(5.88 mmol，溶於THF/正庚烷/乙基苯內的3.0 mL的2.0M溶液)加到溶於THF(5.0mL)的(5R )-4,4-二甲氧基-5-甲基環己-2-烯-1-酮(0.5 g，2.94mmol)溶液中。將混合物攪拌2小時，在-78°C下，加入溶於THF (3.0 mL)內的烯丙基溴(0.7 g，5.88mmol)溶液。移除乾冰冷卻浴，並將混合物溫熱至室溫，歷時5-12小時，用水(5.0mL)淬滅，然後用EtOAc(3×20毫升)萃取。將有機相用鹽水(30mL)洗滌，經MgSO4 乾燥，並減壓濃縮。殘餘物通過氧化鋁管柱色層分析法純化，以EtOAc/己烷(8:92)洗提，得到烷基化反應產物6-烯丙基-5-甲基-4,4-二甲氧基環己-2-烯-1-酮(890mg，95%產率，得到順式 和反式 異構物的混合物)。非鏡像異構物係以色層分析法分離。 (5R ,6S )-異構物: [α]20 D –31.1 (c 2.3, CHCl3 ).1 H NMR (400 MHz, C6 D6 ) δ 6.24 (1 H, d,J = 10.0 Hz), 5.90 (1 H, d,J = 10.0 Hz), 5.28–5.68 (1 H, m), 5.13–4.97 (2 H, m), 3.01 (2 H, br s), 2.98 (3 H, s), 2.93 (3 H, s), 2.48 (1 H, tt,J = 6.7, 3.4 Hz), 2.03 (1 H, dt,J = 15.8, 9.9 Hz), 0.75 (3 H, d,J = 7.0 Hz).13 C NMR (100 MHz, C6 D6 ) δ 198.8, 144.2, 136.7, 130.9, 116.5, 100.2, 49.3, 48.2, 46.8, 39.1, 31.0, 9.5。 (5R ,6R )-異構物: [α]20 D –3.6 (c 2.0, CHCl3 ).1 H NMR (400 MHz, C6 D6 ) δ 6.26 (1 H, d,J = 10.5 Hz), 5.96–5.81  (2 H, m), 5.19–5.04 (2 H, m), 3.00 (3 H, s), 2.88 (3 H, s), 2.80–2.68 (1 H, m), 2.58–2.47 (1 H, m), 2.41 (1 H, d,J = 7.0 Hz), 2.36–2.27 (1 H, m), 0.93 (3 H, d,J = 7.0 Hz).13 C NMR (100 MHz, C6 D6 ) δ 199.1, 145.8, 136.6, 130.9, 116.9, 99.2, 52.0, 49.2, 48.1, 37.6, 35.1, 15.1。
實施例 23. 化學式(I )至化學式(II )的烷基化反應
(5S ,6RS )-2-氯-6-法呢基-3,4,4-三甲氧基-5-甲基環己-2-烯-1-酮的合成
在氮氣氣氛下，在-78°C下，將LHMDS(0.86mmol，溶於THF中的0.9 mL的1.0M溶液)加到溶於THF(2.0 mL)中的(S )-2-氯-3,4,4-三甲氧基-5-甲基環己-2-烯-1-酮的溶液(100 mg，0.43mmol)中。將混合物攪拌2小時，在-78°C下，加入溶於THF (1.0 mL)中的法呢基溴溶液(245 mg，0.86mmol)。移除乾冰冷卻浴，並將混合物溫熱至室溫，歷時12小時，用水(5.0mL)淬滅，然後用EtOAc(3×20毫升)萃取。將有機相用鹽水(30mL)洗滌，經MgSO4 乾燥，並減壓濃縮。殘餘物通過氧化鋁管柱色層分析法純化，以EtOAc/己烷(5:95)洗提，得到順式 和反式 異構物的混合物(1:1)的烷基化反應產物(170 mg，90%產率)。包含順式 和反式 異構物(1:1)的該樣本(170 mg，0.39mmol)透過以溶於DMF (3.0 mL)的NaH (2.0 mg，0.04mmol)在25°C下處理24小時以進行表異構化作用，得到比例為1:4的反式 及順式 異構物。HRMS C25 H39 ClNaO4 理論值: 416.2429，實測值: 416.2430 [M + Na]+ 。
實施例 24. 化學式(I )至化學式(II )的烷基化反應
(5S ,6RS )-6-法呢基-3,4,4-三甲氧基-5-甲基環己-2-烯-1-酮的合成 在氮氣氣氛下，在-78°C下，將LHMDS(1.0mmol，溶於THF中的1.0 mL的1.0M溶液)加到在THF(2.0 mL)中的(S )-3,4,4-三甲氧基-5-甲基環己-2-烯-1-酮的溶液(100 mg，0.5mmol)中。將混合物攪拌2小時，在-78°C下，加入溶於THF (1.0 mL)中的法呢基溴溶液(285 mg，1.0mmol)。移除乾冰冷卻浴，並將混合物溫熱至室溫，歷時2小時，用水(5.0mL)淬滅，然後用EtOAc(3×20毫升)萃取。將有機相用鹽水(30mL)洗滌，經MgSO4 乾燥，並減壓濃縮。殘餘物通過氧化鋁管柱色層分析法純化，以EtOAc/己烷(10:90)洗提，得到順式 和反式 異構物的混合物(1:1)的烷基化反應產物(192 mg，95%產率)。 包含順式 和反式 異構物(1:1)的該樣本(192 mg，0.48mmol)透過以溶於DMF (3.0 mL)的NaH (2.0 mg，0.05mmol)在25°C下處理24小時以進行表異構化作用，得到比例為1:4的反式 及順式 異構物。HRMS C25 H41 O4 理論值: 405.3005，實測值:m /z 405.3004 [M + H]+ 。
實施例 25. 化學式(II )至化學式(IV )與(VI )的還原作用及水解作用
5-法呢基-4-羥基-2,3-二甲氧基-6-甲基環己-2-烯-1-酮以及5-法尼基-6-羥基-2,3-二甲氧基-4-甲基環己-2-烯-1-酮的合成
在氮氣氣氛下，將溶於THF (5.0 mL)內含有反式 和順式 異構物(1:1)的6-法呢基-2,3,4,4-四甲氧基-5-甲基環己-2-烯-1-酮(0.9 g，2.07mmol)溶液在-40°C下攪拌15分鐘，且滴入Li(s -Bu)3 BH (L-Selectride，4.14mmol，溶於THF內的4.2 mL的1.0 M溶液)。將混合物在-40°C下攪拌5小時，用水淬滅(5.0mL)，然後用EtOAc(3×20mL)和鹽水(30mL)萃取。將有機相用MgSO4 乾燥，並減壓濃縮。將殘餘物溶於CHCl3 (5.0毫升)，並在室溫下加入草酸(0.2 g，2.17mmol)。將混合物攪拌10分鐘，用水淬滅(5.0mL)，然後用CH2 Cl2 (3×20毫升)萃取。將有機相用鹽水(30mL)洗滌，經MgSO4 乾燥，並減壓濃縮。殘餘物通過SiO2 管柱色層分析法純化，EtOAc/己烷(15:85)，得到5-法呢基-4-羥基-2,3-二甲氧基-6-甲基環己-2-烯-1-酮(含有立體異構物)以及5-法呢基-6-羥基-2,3-二甲氧基-4-甲基環己-2-烯-1-酮(含有立體異構物)。 5-法呢基-4-羥基-2,3-二甲氧基-6-甲基環己-2-烯-1-酮，化學式(IV ): (4,5-順式 -5,6-反式 )-異構物 (安卓奎諾爾): C24 H38 O4 ;1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 5.14 (1 H, t,J = 7.3 Hz), 5.07 (2 H, t,J = 6.7 Hz), 4.34 (1 H, d,J = 3.1 Hz), 4.05 (3 H, s), 3.65 (3 H, s), 2.52 (1 H, qd,J = 6.7, 11.0 Hz), 2.22 (2 H, t,J = 7.3 Hz), 2.12–1.92 (8 H, m), 1.74 (1 H, dtd,J = 10.9, 7.5, 3.4 Hz), 1.66 (3 H, s), 1.64 (3 H, s), 1.58 (6 H, s), 1.16 (3 H, d,J = 6.7 Hz).13 C NMR (125 MHz, CDCl3 ) δ 197.1, 160.4, 138.1, 135.9, 135.4, 131.1, 124.3, 123.9, 121.0, 68.0, 60.6, 59.2, 43.4, 40.3, 39.8, 39.7, 27.0, 26.8, 26.4, 25.7, 17.7, 16.1, 16.0, 12.3. HRMS C24 H38 O4 理論值: 391.2848，實測值:m /z 391.2854 [M + H]+ . (4,5-反式 -5,6-反式 )-異構物:C24 H38 O4 ; IRν max (淨值) 3439, 2967, 2851, 1666, 1614, 1450, 1280, 1073, 994, 791, 747 cm–1 .1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 5.11 (1 H, t,J = 7.3 Hz), 5.05 (2 H, t,J = 6.4 Hz), 4.25 (1 H, d,J = 8.5 Hz), 4.10 (3 H, s), 3.64 (3 H, s), 2.60 (1 H, br s), 2.58–2.51 (1 H, m), 2.24–2.17 (1 H, m), 2.17–1.89 (9 H, m), 1.84–1.77 (1 H, m), 1.65 (6 H, s), 1.57 (6 H, s), 1.19 (3 H, d,J = 6.7 Hz).13 C NMR (125 MHz, CDCl3 ) δ 197.1, 160.3, 138.7, 135.2, 135.2, 131.3, 124.3, 124.0, 118.8, 69.2, 60.7, 60.3, 45.9, 42.0, 40.0, 39.7, 26.7, 26.5, 26.3, 25.7, 17.7, 16.3, 16.0, 13.1. HRMS C24 H39 O4 理論值: 391.2848，實測值:m /z 391.2854 [M + H]+ . (4,5-順式 -5,6-順式 )-異構物: C24 H38 O4 ; IRν max (淨值) 3424, 2922, 2850, 1737, 1612, 1450, 1231, 1043, 1012, 773 cm–1 .1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 5.15–5.03 (3 H, m), 4.40 (1 H, br s), 4.07 (3 H, s), 3.65 (3 H, s), 2.46 (1 H, qd,J = 7.3, 4.3 Hz), 2.38–2.28 (1 H, m), 2.15–1.91 (11 H, m), 1.65 (3 H, s), 1.63 (3 H, s), 1.57 (6 H, s), 1.23 (3 H, d,J = 7.3 Hz).13 C NMR (125 MHz, CDCl3 ) δ 199.2, 160.6, 137.4, 135.3, 135.2, 131.3, 124.3, 123.9, 121.5, 69.7, 60.5, 59.6, 44.1, 40.3, 39.8, 39.7, 26.8, 26.5, 25.7, 25.6, 17.7, 16.2, 16.0, 14.8. HRMS C24 H38 O4 理論值: 391.2848，實測值:m /z 391.2854 [M + H]+ . (4,5-反式 -5,6-順式 )-異構物:C24 H38 O4 ; IRν max (淨值) 3431, 2976, 2919, 2849, 1667, 1614, 1451, 1234, 1039, 969, 781, 750 cm–1 .1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 5.13–5.02 (3 H, m), 4.29 (1 H, d,J = 4.4 Hz), 4.05 (3 H, s), 3.65 (3 H, s), 2.88 (1 H, qd,J = 6.8, 3.8 Hz), 2.38 (1 H, br s), 2.13–1.90 (11 H, m), 1.65 (3 H, s), 1.57 (6 H, s), 1.54 (3 H, s), 1.08 (3 H, d,J = 6.8 Hz).13 C NMR (100 MHz, CDCl3 ) δ 197.6, 158.9, 137.8, 135.5, 135.2, 131.3, 124.3, 123.9, 121.2, 69.6, 60.6, 59.5, 44.8, 40.2, 39.8, 39.7, 26.7, 26.5, 25.7, 25.5, 17.7, 16.1, 16.0, 11.8. HRMS C24 H38 O4 理論值: 391.2848, 實測值:m /z 391.2854 [M + H]+ . 5-法呢基-6-羥基-2,3-二甲氧基-4-甲基環己-2-烯-1-酮，化學式(VI ): (4,5-順式 -5,6-反式 )-異構物:C24 H38 O4 ; IRν max (淨值) 3468, 2961, 2920, 1666, 1610, 1456, 1280, 1044, 994, 800, 790 cm–1 .1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 5.10–4.99 (3 H, m), 4.42 (1 H, d,J = 5.5 Hz), 4.01 (3 H, s), 3.65 (3 H, s), 3.57 (1 H, s), 2.61 (1 H, qd,J = 7.3, 1.6 Hz), 2.25–2.19 (1 H, m), 2.11–1.90 (9 H, m), 1.79–1.69 (1 H, m), 1.66 (3 H, s), 1.57 (6 H, s), 1.50 (3 H, s), 1.29 (3 H, d,J = 7.3 Hz).13 C NMR (125 MHz, CDCl3 ) δ 194.9, 166.7, 138.0, 135.1, 133.5, 131.3, 124.3, 123.9, 121.9, 70.8, 60.6, 59.2, 44.9, 39.8, 39.7, 34.6, 26.7, 26.5, 25.7, 24.0, 17.7, 17.6, 16.1, 16.0. HRMS C24 H38 O4 理論值: 391.2848, 實測值:m /z 391.2854 [M + H]+ . (4,5-反式 -5,6-反式 )-異構物:C24 H38 O4 ; IRν max (淨值) 3470, 2961, 2927, 1666, 1601, 1454, 1301, 1201, 1046, 984, 963, 802 cm–1 .1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 5.18 (1 H, t,J = 7.5 Hz), 5.05 (2 H, t,J = 6.3 Hz), 4.04 (3 H, s), 3.84 (1 H, d,J = 12.5 Hz), 3.72 (1 H, s), 3.63 (3 H, s), 2.56–2.40 (2 H, m), 2.37–2.25 (1 H, m), 2.13–1.88 (8 H, m), 1.66 (3 H, s), 1.65 (3 H, s), 1.63–1.60 (1 H, m), 1.59 (3 H, s), 1.57 (3 H, s), 1.19 (3 H, d,J = 7.0 Hz).13 C NMR (100 MHz, CDCl3 ) δ 196.2, 167.4, 138.4, 135.1, 133.5, 131.3, 124.3, 124.1, 118.7, 72.2, 60.6, 60.6, 46.1, 40.1, 39.8, 35.3, 26.8, 26.4, 25.7, 25.2, 17.7, 16.3, 16.0, 15.4. HRMS C24 H38 O4 理論值: 391.2848, 實測值:m /z 391.2854 [M + H]+ . (4,5-順式 -5,6-順式 )-異構物: C24 H38 O4 ; IRν max (淨值) 3458, 2966, 2921, 2852, 1665, 1597, 1451, 1309, 1027, 975, 935, 775 cm–1 .1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 5.14–5.01 (3 H, m), 4.12 (1 H, d,J = 2.0 Hz), 4.07 (3 H, s), 3.64 (3 H, s), 3.54 (1 H, br s), 2.86 (1 H, qd,J = 7.0, 4.5 Hz), 2.25 (1 H, m), 2.10–1.89 (10 H, m), 1.66 (3 H, s), 1.58 (3 H, s), 1.56 (3 H, s), 1.55 (3 H, s), 1.20 (3 H, d,J = 7.0 Hz).13 C NMR (100 MHz, CDCl3 ) δ 195.5, 166.8, 135.4, 135.0, 134.3, 131.2, 124.4, 124.1, 123.5, 75.3, 60.7, 60.4, 45.1, 39.8, 39.7, 37.1, 26.7, 26.5, 25.7, 22.1, 17.7, 16.0, 16.0, 15.0. HRMS C24 H38 O4 理論值: 391.2848, 實測值:m /z 391.2854 [M + H]+ . (4,5-反式 -5,6-順式 )-異構物: C24 H38 O4 ; IRν max (淨值) 3450, 2967, 2920, 1666, 1600, 1450, 1280, 1073, 994, 791, 770 cm–1 .1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 5.08–5.05 (3 H, m), 4.05 (3 H, s), 3.91 (1 H, d,J = 12.2 Hz), 3.65 (3 H, s), 2.62–2.57 (2 H, m), 2.13–1.88 (10 H, m), 1.66 (3 H, s), 1.64 (3 H, s), 1.58 (6 H, br s), 1.11 (3 H, d,J = 7.3 Hz).13 C NMR (125 MHz, CDCl3 ) δ 195.7, 170.2, 137.5, 135.2, 133.6, 131.3, 124.4, 123.9, 120.3, 71.6, 60.8, 59.5, 43.4, 39.8, 39.7, 34.4, 26.8, 26.4 (2 ×), 25.7, 17.7, 16.3, 16.0, 11.9. HRMS C24 H38 O4 理論值: 391.2848, 實測值:m /z 391.2854 [M + H]+ .
實施例 26. 化學式(II )至化學式(IV )與(VI )的還原作用及水解作用
通過類似的過程，反式 -6-法呢基-2,3,4,4-四甲氧基-5-甲基環己-2-烯-1-酮的THF溶液(0.9 g，2.17mmol)以LiAlH4 (0.2 g，4.34mmol，在THF 內1.0 M)在-40°C下進行還原作用5小時，接著以草酸進行水解作用，得到(4,5-反式 - 5,6-反式 )-5-法呢基-4-羥基-2,3-二甲氧基-6-甲基環己-2-烯-1-酮(139mg，17%產率)和(4,5-反式 -5,6-反式 )-5-法呢基-6-羥基-2,3-二甲氧基-4-甲基環己-2-烯-1-酮(589 mg，73%產率)。
實施例 27. 化學式(II )至化學式(IV )與(VI )的還原作用及水解作用
通過類似的過程，6-法呢基-2,3,4,4-四甲氧基-5-甲基環己-2-烯-1-酮(反式 / 順式 =1：1，0.9 g，2.17mmol)的THF溶液以LiAlH4 (0.2 g，4.34mmol，在THF內1.0 M)在-40°C下進行還原作用5小時，接著以草酸進行水解作用，得到5-法呢基-4-羥基-2,3-二甲氧基-6-甲基環己-2-烯-1-酮(含有立體異構物，34%產率)以及5-法呢基-6-羥基-2,3-二甲氧基-4-甲基環己-2-烯-1-酮(含有立體異構物，56%產率)。
實施例 28. 化學式(II )至化學式(IV )與(VI )的還原作用及水解作用
通過類似的過程，6-法呢基-2,3,4,4-四甲氧基-5-甲基環己-2-烯-1-酮(反式 /順式 =1：1)以溶於THF溶液的i -Bu2 AlH在-78°C下進行還原作用5小時，接著以草酸進行水解作用，得到5-法呢基-4-羥基-2,3-二甲氧基-6-甲基環己-2-烯-1-酮(含有立體異構物，37%產率)以及5-法呢基-6-羥基-2,3-二甲氧基-4-甲基環己-2-烯-1-酮(含有立體異構物，56%產率)。
實施例 29. 化學式(II )至化學式(IV )與(VI )的還原作用及水解作用
通過類似的過程，6-法呢基-2,3,4,4-四甲氧基-5-甲基環己-2-烯-1-酮(反式 /順式 =1：1)以溶於THF溶液的Li(Ot -Bu)3 AlH在0°C下進行還原作用5小時，接著以草酸進行水解作用，得到5-法呢基-4-羥基-2,3-二甲氧基-6-甲基環己-2-烯-1-酮(含有立體異構物，26%產率)以及5-法呢基-6-羥基-2,3-二甲氧基-4-甲基環己-2-烯-1-酮(含有立體異構物，64%產率)。
實施例 30. 化學式(II )至化學式(IV )與(VI )的還原作用及水解作用
通過類似的過程，6-法呢基-2,3,4,4-四甲氧基-5-甲基環己-2-烯-1-酮(2.07mmol，反式 /順式 =1：1)在甲醇溶液內以NaBH4 (4.14mmol)以及CeCl3 •7H2 O (4.14mmol)在0°C下進行還原作用5小時，接著以草酸進行水解作用，得到5-法呢基-4-羥基-2,3-二甲氧基-6-甲基環己-2-烯-1-酮(含有立體異構物，37%產率)以及5-法呢基-6-羥基-2,3-二甲氧基-4-甲基環己-2-烯-1-酮(含有立體異構物，55%產率)。
實施例 31. 化學式(II )至化學式(IV )與(VI )的還原作用及水解作用
通過類似的過程，6-法呢基-2,3,4,4-四甲氧基-5-甲基環己-2-烯-1-酮(反式 /順式 =1：1)以溶於THF溶液的LiEt3 BH (超氫化物)在–78 °C下進行還原作用5小時，接著以草酸進行水解作用，得到5-法呢基-4-羥基-2,3-二甲氧基-6-甲基環己-2-烯-1-酮(含有立體異構物，產率31%)和5-法呢基-6-羥基-2,3-二甲氧基-4-甲基環己-2-烯-1-酮(含有立體異構物，產率57%)。
實施例 32. 化學式(II )至化學式(IV )與(VI )的還原作用及水解作用
通過類似的過程，6-法呢基-2,3,4,4-四甲氧基-5-甲基環己-2-烯-1-酮(反式 /順式 =1：1)以溶於THF溶液的Li(二異戊基)3 BH (LS-Selectride)在–40 °C下進行還原作用5小時，接著以草酸進行水解作用，得到5-法呢基-4-羥基-2,3-二甲氧基-6-甲基環己-2-烯-1-酮(含有立體異構物，產率28%)以及5-法呢基-6-羥基-2,3-二甲氧基-4-甲基環己-2-烯-1-酮(含有立體異構物，產率66%)。
實施例 33. 化學式(II )至化學式(IV )與(VI )的還原作用及水解作用
5-芐基-4-羥基-2,3-二甲氧基-6-甲基環己-2-烯-1-酮以及5-芐基-6-羥基-2,3-二甲氧基-4-甲基環己-2-烯-1-酮的合成 通過類似的過程，將含有反式 及順式 異構物的6-苄基-2,3,4,4-四甲氧基-5-甲基環己-2-烯-1-酮溶液以適當的還原劑(LiAlH4 、DIBAL、LiAl(Ot -Bu)3 H、NaBH4 •CeCl3 、超氫化物、L-Selectride或LS-Selectride)處理，接著以草酸進行水解作用，得到5-芐基-4-羥基-2,3-二甲氧基-6-甲基環己-2-烯-1-酮(含有立體異構物)以及5-芐基-6-羥基-2,3-二甲氧基-4-甲基環己-2-烯-1-酮(含有立體異構物)。 5-芐基-4-羥基-2,3-二甲氧基-6-甲基環己-2-烯-1-酮，化學式(IV )： (4,5-順式 -5,6-反式 )-異構物: C16 H20 O4 ; IRν max (淨值) 3431, 3026, 2932, 1660, 1619, 1454, 1240, 1015, 942, 751, 703 cm–1 .1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 7.31–7.26 (2 H, m), 7.23–7.18 (3 H, m), 3.98 (4 H, br s), 3.64 (3 H, s), 2.90 (1 H, dd,J = 13.1, 5.2 Hz), 2.75 (1 H, dd,J = 13.1, 11.0 Hz), 2.59 (1 H, qd,J = 6.7, 11.0 Hz), 2.03–1.93 (2 H, m), 1.25 (3 H, d,J = 6.7 Hz).13 C NMR (125 MHz, CDCl3 ) δ 196.8, 160.4, 139.2, 135.8, 129.2 (2 ×), 128.6 (2 ×), 126.4, 66.9, 60.7, 59.4, 45.0, 40.3, 34.4, 12.6. HRMS C16 H21 O4 理論值: 277.1440, 實測值:m /z 277.1439 [M + H]+ 。 (4,5-反式 -5,6-反式 )- 異構物:C16 H20 O4 ; 白色固體, mp 75.5–77.3o C; IRν max (淨值) 3427, 3026, 2935, 2880, 1660, 1614, 1454, 1234, 1011, 969, 750, 702 cm–1 .1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.33–7.15 (5 H, m), 4.20 (1 H, d,J = 7.5 Hz), 4.08 (3 H, s), 3.62 (3 H, s), 3.03 (1 H, dd,J = 14.1, 5.0 Hz), 2.84 (1 H, dd,J =14.1, 4.5 Hz), 2.65 (1 H, br s), 2.22–2.13 (1 H, m), 2.13–2.00 (1 H, m), 1.35 (3 H, d,J = 7.0 Hz).13 C NMR (100 MHz, CDCl3 ) δ 196.8, 160.1, 138.0, 134.9, 129.9 (2 ×), 128.4 (2 ×), 126.4, 68.7, 60.7, 60.3, 46.5, 42.2, 34.9, 14.9. HRMS C16 H21 O4 理論值: 277.1440, 實測值:m /z 277.1439 [M + H]+ 。一樣本自EtOAc/己烷重新結晶。該4,5-反式 -5,6-反式 構型以X射線晶體分析明確地確定(IC16470，寄存CCDC 1036448)。 (4,5-順式 -5,6-順式 )- 異構物: C16 H20 O4 ; 白色固體, mp 137.8–138.9; IRν max (淨值) 3420, 3025, 2980, 2835, 1665, 1614, 1454, 1204, 1023, 969, 754, 712 cm–1 .1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 7.32–7.15 (5 H, m), 4.23 (1 H, d,J = 3.7 Hz), 4.05 (3 H, s), 3.64 (3 H, s), 2.99 (1 H, dd,J = 13.4, 8.5 Hz), 2.67 (1 H, dd,J = 13.4, 6.1 Hz), 2.49 (1 H, qd,J =7.3, 4.3 Hz), 2.41–2.32 (1 H, m), 1.30 (3 H, d,J = 7.3 Hz).13 C NMR (125 MHz, CDCl3 ) δ 199.1, 160.5, 139.6, 135.2, 129.0 (2 ×), 128.6 (2 ×), 126.3, 69.2, 60.6, 59.8, 44.3, 41.5, 33.6, 15.0. HRMS C16 H21 O4 理論值: 277.1440, 實測值:m /z 277.1439 [M + H]+ 。一樣本自EtOAc/己烷重新結晶。該4,5-順式 -5,6-順式 構型以X射線晶體分析明確地確定(IC16707，寄存CCDC 1036452)。 (4,5-反式 -5,6-順式 )- 異構物:C16 H20 O4 ; 白色固體, mp 168.7–169.5o C; IRν max (淨值) 3430, 3016, 2970, 2884, 1663, 1620, 1451, 1224, 1013, 959, 757, 700 cm–1 .1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 7.31–7.23 (2 H, m), 7.23–7.15 (1 H, m), 7.11 (2 H, d,J = 7.3 Hz), 4.23 (1 H, d,J = 5.5 Hz), 4.03 (3 H, s), 3.67 (3 H, s), 2.81 (1 H, qd,J = 7.3, 4.3 Hz), 2.77–2.69 (1 H, m), 2.69–2.60 (1 H, m), 2.34–2.25 (1 H, m), 1.17 (3 H, d,J = 7.3 Hz).13 C NMR (125 MHz, CDCl3 ) δ 197.4, 158.9, 139.1, 135.6, 128.8 (2 ×), 128.6 (2 ×), 126.4, 68.9, 60.6, 59.6, 46.0, 40.0, 33.2, 11.8. HRMS C16 H21 O4 理論值: 277.1440, 實測值:m /z 277.1439 [M + H]+ 。一樣本自EtOAc/己烷重新結晶。該4,5-反式 -5,6-順式 構型以X射線晶體分析明確地確定(IC16473，寄存CCDC 1036450)。 5-芐基-6-羥基-2,3-二甲氧基-4-甲基環己-2-烯-1-酮，化學式(VI ) (4,5-順式 -5,6-反式 )- 異構物:C16 H20 O4 ; IRν max (淨值) 3465, 3025, 2928, 2852, 1667, 1606, 1454, 1260, 1008, 972, 748, 701 cm–1 .1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 7.30–7.22 (2 H, m), 7.21–7.16 (1 H, m), 7.08 (2 H, d,J = 7.3 Hz), 4.50 (1 H, d,J = 5.5 Hz), 3.98 (3 H, s), 3.69 (3 H, s), 3.05 (1 H, dd,J = 14.0, 3.1 Hz), 2.49 (1 H, qd,J = 7.3, 1.2 Hz), 2.44–2.35 (1 H, m), 2.18–2.05 (1 H, m), 1.21 (3 H, d,J = 7.3 Hz).13 C NMR (125 MHz, CDCl3 ) δ 194.5, 166.7, 139.8, 133.6, 129.1 (2 ×), 128.6 (2 ×), 126.2, 70.7, 60.7, 59.1, 46.5, 33.8, 31.8, 17.7. HRMS C16 H21 O4 理論值: 277.1440, 實測值:m /z 277.1439 [M + H]+ 。 (4,5-反式 -5,6-反式 )- 異構物:C16 H20 O4 ; 淺黃色固體, mp 59.5–61.2o C; IRν max (淨值) 3460, 3027, 2937, 2881, 1746, 1602, 1454, 1259, 1040, 977, 753, 702 cm–1 .1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.32–7.26 (4 H, m), 7.26–7.17 (1 H, m), 3.98 (3 H, s), 3.83 (1 H, br s), 3.74 (1 H, d,J = 12.5 Hz), 3.60 (3 H, s), 3.16 (1 H, dd,J = 14.1, 4.5 Hz), 2.92 (1 H, dd,J = 14.1, 3.5 Hz), 2.37 (1 H, qd,J = 10.2, 6.5 Hz), 1.89–1.76 (1 H, m), 1.31 (3 H, d,J = 6.5 Hz).13 C NMR (100 MHz, CDCl3 ) δ 195.8, 166.9, 137.2, 133.3, 130.5 (2 ×), 128.3 (2 ×), 126.4, 71.3, 60.6, 60.5, 46.3, 34.7, 32.7, 15.7. HRMS C16 H21 O4 理論值: 277.1440, 實測值:m /z 277.1439 [M + H]+ 。一樣本自EtOAc/己烷重新結晶。該4,5-反式 -5,6-反式 構型以X射線晶體分析明確地確定(IC16451，寄存 CCDC 1036447)。 (4,5-順式 -5,6-順式 )- 異構物: C16 H20 O4 ; 白色固體, mp 99.8–101.3o C; IRν max (淨值) 3440, 2924, 2852, 1755, 1651, 1454, 1226, 1025, 959, 735, 701 cm–1 .1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.23–7.10 (5 H, m), 4.12 (1 H, d,J = 4.5 Hz), 4.08 (3 H, s), 3.64 (3 H, s), 2.91–2.82 (1 H, m), 2.82–2.71 (1 H, m), 2.59–2.47 (2 H, m), 1.17 (3 H, d,J = 7.0 Hz).13 C NMR (100 MHz, CDCl3 ) δ 195.3, 167.2, 141.3, 134.4, 129.0 (2 ×), 128.3 (2 ×), 125.8, 74.9, 60.7, 60.3, 45.9, 37.3, 30.4, 15.3. HRMS C16 H21 O4 理論值: 277.1440, 實測值:m /z 277.1439 [M + H]+ 。一樣本自EtOAc/己烷重新結晶。該4,5-順式 -5,6-順式 構型以X射線晶體分析明確地確定(IC16471，寄存CCDC 1036449)。 (4,5-反式 -5,6-順式 )- 異構物: C16 H20 O4 ; IRν max (淨值) 3471, 2924, 2853, 1666, 1607, 1454, 1233, 1048, 955, 748, 701 cm–1 .1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 7.30–7.26 (2 H, m), 7.22–7.17 (3 H, m), 4.02 (1 H, d,J = 12.2 Hz), 3.97 (3 H, s), 3.69 (1 H, s), 3.65 (3 H, s), 3.35 (1 H, dd,J = 14.0, 3.7 Hz), 2.57 (1 H, dd,J = 14.0, 11.9 Hz), 2.34–2.22 (1 H, m), 1.19 (3 H, d,J = 6.7 Hz).13 C NMR (125 MHz, CDCl3 ) δ 195.4, 170.2, 138.8, 133.6, 128.9 (2 ×), 128.6 (2 ×), 126.3, 71.3, 60.8, 59.5, 44.7, 33.7, 33.6, 12.1. HRMS C16 H21 O4 理論值: 277.1440, 實測值:m /z 277.1439 [M + H]+ 。
實施例 34. 化學式(IV )的還原作用和水解作用
5-烯丙基-4-羥基-6-甲基環己-2-烯-1-酮的合成
通過類似的過程，將6-烯丙基-4,4-四甲氧基-5-甲基環己-2-烯-1-酮溶液以LiEt3 BH處理，接著以草酸進行水解，得到5-烯丙基-4-羥基-6-甲基環己-2-烯-1-酮。 (4,5-順式 -5,6-反式 )-異構物:1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 6.82 (1 H, d,J = 10.0 Hz), 5.99–5.81 (2 H, m), 5.26–5.12 (2 H, m), 4.42 (1 H, br s), 2.69–2.57 (1 H, m), 2.36–2.18 (2 H, m), 1.94–1.87 (1 H, m), 1.18 (3 H, d,J = 7.0 Hz).13 C NMR (100 MHz, CDCl3 ) δ 200.7, 151.6, 134.3, 128.3, 118.4, 69.6, 49.6, 43.4, 32.9, 11.7。 (4,5-順式 -5,6-順式 )- 異構物:1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 6.78 (1 H, d,J = 10.0 Hz), 5.96 (1 H, d,J = 10.0 Hz), 5.93–5.80 (1 H, m), 5.15–4.99 (2 H, m), 4.75–4.67 (1 H, m), 2.56 (1 H, qd,J = 6.9, 4.0 Hz), 2.41 (1 H, qd,J = 8.0, 4.0 Hz), 2.37–2.27 (1 H, m), 2.20–2.09 (1 H, m), 1.16 (3 H, d,J = 6.9 Hz).13 C NMR (100 MHz, CDCl3 ) δ 201.4, 149.6, 138.0, 128.8, 116.5, 70.5, 46.1, 45.4, 29.4, 13.2。
實施例 35. 化學式(II )的還原作用以及化學式(IV )的水解作用
4-羥基-2,3-二甲氧基-6-甲基-5-異戊烯基環己-2-烯-1-酮的合成 在氮氣氣氛下，將2,3,4,4-四甲氧基-5-甲基-6-異戊烯基環己-2-烯-1-酮以NaBH4 /CeCl3 •7H2 O進行還原作用，接著以草酸進行水解作用，以及在矽膠管柱上以色層分析法分離(EtOAc/己烷= 10:90)，得到4-羥基-2,3-二甲氧基-6-甲基-5-異戊烯基環己-2-烯-1-酮。分離4,5-反式 -5,6-反式 異構物，並從EtOAc/己烷重新結晶。C14 H22 O4 ;白色固體, mp 94.5-95.2°C。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 5.10 (1 H, t,J = 7.6 Hz), 4.26 (1 H, d,J = 8.5 Hz), 4.09 (3 H, s), 3.63 (3 H, s), 2.64 (1 H, s), 2.56–2.48 (1 H, m), 2.21 (1 H, dq,J = 11.0, 6.7 Hz), 2.16–2.09 (1 H, m), 1.83–1.76 (1 H, m), 1.70 (3 H, s), 1.64 (3 H, s), 1.19 (3 H, d,J = 6.7 Hz).13 C NMR (125 MHz, CDCl3 ) δ 197.2, 160.3, 135.3, 135.1, 119.0, 69.2, 60.6, 60.3, 45.8, 42.1, 26.6, 26.0, 18.0, 13.3。其結構以X射線晶體分析確定(IC16504，寄存CCDC 1036451)。
實施例 36. 化學式(II )的還原作用以及化學式(IV )的水解作用
(4S ,5R ,6R )-5-烯丙基-4-羥基-6-甲基環己-2-烯-1-酮的合成
在氮氣氣氛下，將溶於THF (5.0mL)的(5R ,6R )-6-烯丙基-4,4-二甲氧基-5-甲基環己-2-烯-1-酮(0.9 g，4.29mmol)溶液在-78°C下攪拌15分鐘，並滴入LiEt3 BH (8.57mmol，8.6 mL在THF中的1.0M溶液)。將混合物在-78°C下攪拌2小時，用水淬滅(15.0 mL)，然後用EtOAc(3×20mL)和鹽水(30mL)萃取。將有機相以MgSO4 乾燥，並減壓濃縮。將殘餘物溶於丙酮(5.0 mL)，且在0°C下加入對甲苯磺酸(0.8 g，4.29mmol)。將混合物攪拌30分鐘，用水淬滅(5.0mL)，然後用CH2 Cl2 (3 × 20 mL)萃取。將有機相用鹽水(30mL)洗滌，經MgSO4 乾燥，並減壓濃縮。殘餘物通過矽膠管柱色層分析法純化，用EtOAc/己烷(15:85)洗提，得到(4S ,5R ,6R )-5-烯丙基-4-羥基-6-甲基環己-2-烯-1-酮(0.5 g，70%產率)。C10 H14 O2 , [α]20 D –40.6 (c 4.0, CHCl3 );1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 6.82 (1 H, d,J = 10.0 Hz), 5.99–5.81 (2 H, m), 5.26–5.12 (2 H, m), 4.42 (1 H, br s), 2.69–2.57 (1 H, m), 2.36–2.18 (2 H, m), 1.94–1.87 (1 H, m), 1.18 (3 H, d,J = 7.0 Hz);13 C NMR (100 MHz, CDCl3 ) δ 200.7, 151.6, 134.3, 128.3, 118.4, 69.6, 49.6, 43.4, 32.9, 11.7。
實施例 37. 化學式(II )的還原作用以及化學式(IV )的水解作用
(4S ,5S ,6R )-5-烯丙基-4-羥基-6-甲基環己-2-烯-1-酮的合成
通過類似的過程，將溶於THF內的(5R ,6S )-6-烯丙基-4,4-二甲氧基-5-甲基環己-2-烯-1-酮(0.9 g，4.29mmol)以LiEt3 BH在-78°C下進行還原作用2小時，接著在丙酮中進行酸催化的水解作用，得到(4S ,5S ,6R )-5-烯丙基-4-羥基-6-甲基環己-2-烯-1-酮(0.5 g，70%產率)。C10 H14 O2 , [α]20 D –74.9 (c 2.8, CHCl3 ).1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 6.78 (1 H, d,J = 10.0 Hz), 5.96 (1 H, d,J = 10.0 Hz), 5.93–5.80 (1 H, m), 5.15–4.99 (2 H, m), 4.75–4.67 (1 H, m), 2.56 (1 H, qd,J = 6.9, 4.0 Hz), 2.41 (1 H, m), 2.37–2.27 (1 H, m), 2.20–2.09 (1 H, m), 1.16 (3 H, d,J = 6.9 Hz).13 C NMR (100 MHz, CDCl3 ) δ 201.4, 149.6, 138.0, 128.8, 116.5, 70.5, 46.1, 45.4, 29.4, 13.2。
實施例 38. 化學式(II )的還原作用以及化學式(IV )的水解作用
(4R ,5R ,6S )-3-氯-5-法呢基-4-羥基-2-甲氧基-6-甲基環己-2-烯-1-酮的合成
在氮氣氣氛下，將溶於THF (3.0 mL)內含有反式 與順式 異構物(1:4)的(5S ,6RS )-2-氯-6-法呢基-3,4,4-三甲氧基-5-甲基環己-2-烯-1-酮(100 mg，0.23mmol)溶液，在-20°C下攪拌15分鐘，並滴入LS-Selectride (0.5mmol，在THF中的0.5 mL的1.0 M溶液)。將混合物在-20°C下攪拌12小時，用水淬滅(5.0mL)，然後用EtOAc(3×20mL)和鹽水(30mL)萃取。將有機相用MgSO4 乾燥，並以減壓濃縮，得到(1RS ,5S ,6RS )-2-氯-6-法呢基-3,4,4-三甲氧基-5-甲基環己-2-烯-1-醇的乙醇粗產物，為非鏡像異構物的混合物。無需進一步純化，在室溫下將此樣品進行酸催化的水解作用。將混合物過濾，並減壓濃縮。殘餘物通過矽膠管柱色層分析法純化，用EtOAc/己烷(10:90)洗提，得到3-氯-5-法呢基-4-羥基-2-甲氧基-6-甲基環己-2-烯-1-酮，為非鏡像異構物的混合物。(4R ,5R ,6S )-異構物係透過色層分析法而得。C23 H35 ClO3 ; [α]25 D +25.1 (c 1.0, CHCl3 ); IRν max (淨值) 3491, 2972, 2938, 2852, 1694, 1683, 1380, 1223, 1010, 771 cm–1 .1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 5.14–5.03 (3 H, m), 4.48 (1 H, d,J = 4.3 Hz), 3.78 (3 H, s), 2.58 (1 H, qd,J = 7.3, 4.3 Hz), 2.38 (1 H, dt,J = 15.0, 7.3 Hz), 2.30–2.22 (1 H, m), 2.16–1.93 (10 H, m), 1.66 (3 H, s), 1.64 (3 H, s), 1.58 (6 H, s), 1.25 (3 H, d,J = 7.3 Hz).13 C NMR (125 MHz, CDCl3 ) δ 196.6, 148.2, 140.6, 138.0, 135.4, 131.3, 124.3, 123.8, 121.1, 72.4, 59.9, 45.2, 41.7, 39.8, 39.7, 26.7, 26.4, 25.8, 25.7, 17.7, 16.2, 16.0, 14.2. HRMS C23 H35 ClNaO3 理論值: 417.2167, 實測值:m /z 417.2160 [M + Na]+ 。
實施例 39. 化學式(II )的還原作用以及化學式(IV )的水解作用
(4R ,5R ,6S )-5-法呢基-4-羥基-2-甲氧基-6-甲基環己-2-烯-1-酮的合成
在氮氣氣氛下，將溶於THF (3.0 mL)內含有反式 與順式 異構物(1:4)的(5S ,6RS )-6-法呢基-3,4,4-三甲氧基-5-甲基環己-2-烯-1-酮(100 mg，0.25mmol)溶液，在-20°C下攪拌15分鐘，並滴入LS-Selectride (0.5mmol，在THF中的0.5 mL的1.0 M溶液)。將混合物在-20°C下攪拌12小時，用水淬滅(5.0mL)，然後用EtOAc(3×20mL)和鹽水(30mL)萃取。將有機相用MgSO4 乾燥，並以減壓濃縮，得到(1RS ,5S ,6RS )-6-法呢基-3,4,4-三甲氧基-5-甲基環己-2-烯-1-醇的乙醇粗產物，為非鏡像異構物的混合物。無需進一步純化，在室溫下將此樣品進行酸催化的水解作用。將混合物過濾，並減壓濃縮。殘餘物通過矽膠管柱色層分析法純化，用EtOAc/己烷(10:90)洗提，得到5-法呢基-4-羥基-2-甲氧基-6-甲基環己-2-烯-1-酮，為非鏡像異構物的混合物。(4R ,5R ,6S )-異構物係透過色層分析法而得。C23 H36 O3 ; [α]25 D +21.7 (c 0.53, CHCl3 ); IRν max (淨值) 3474, 2972, 2926, 2855, 1687, 1631, 1451, 1378, 1220, 1080, 772 cm–1 .1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 5.68 (1 H, d,J = 3.7 Hz), 5.17 (1 H, br s), 5.06 (2 H, d,J = 6.7 Hz), 4.68–4.76 (1 H, m), 3.62 (3 H, s), 2.59 (1 H, dd,J = 7.3, 3.7 Hz), 2.29 (2 H, d,J = 4.3 Hz), 2.10–1.91 (10 H, m), 1.66 (3 H, s), 1.61 (3 H, s), 1.58 (6 H, s), 1.22 (3 H, d,J = 6.7 Hz).13 C NMR (125 MHz, CDCl3 ) δ 196.7, 150.6, 137.5, 135.4, 131.3, 124.3, 123.8, 122.5, 115.2, 69.5, 55.1, 45.4, 39.7, 39.6, 29.7, 26.7, 26.4, 25.7, 24.1, 17.7, 16.2, 16.0, 13.8. HRMS C23 H36 NaO3 理論值: 383.2557, 實測值:m /z 383.2556 [M + Na]+ 。
實施例 40. 在C-6進行表異構作用
(±)-安卓奎諾爾的合成
將5-法呢基-4-羥基-6-甲基-2,3-二甲氧基環己-2-烯-1-酮(30 mg，0.077mmol)的(4,5-順式 -5,6-順式 )-異構物溶解於甲醇(4.0mL)中。加入K2 CO3 (32 mg，0.23mmol)。將混合物在室溫下攪拌12小時，用水淬滅(5.0mL)，然後用CH2 Cl2 (3 × 20 mL)萃取。將有機相用鹽水(30mL)洗滌，經MgSO4 乾燥，並減壓濃縮。殘餘物通過SiO2 管柱色層分析法純化，EtOAc/CH2 Cl2 (5:95)，得到(4,5-順式 -5,6-反式 )-異構物(安卓奎諾爾的外消旋混合物，25 mg，83%產率)。HRMS C24 H38 O4 理論值：391.2848，實測值：m /z 391.2852 [M + H]+ 。
實施例 41. 在C-6進行表異構作用
(4R ,5R ,6R )-(+)-安卓奎諾爾D的合成
將4,5-順式 -5,6-順式 化合物(4R ,5R ,6S )-5-法呢基-4-羥基-2-甲氧基-6-甲基環己-2-烯-1-酮(36 mg，0.1mmol)溶解在甲醇(2.0mL)，以及K2 CO3 (41 mg，0.3mmol)在室溫下12小時。殘餘物通過矽膠管柱色層分析法純化，用EtOAc/CH2 Cl2 洗提(5:95)，得到以4,5-順式 -5,6-反式 構型的(+)-安卓奎諾爾D。C23 H36 O3 ; [α]24 D +50.0 (c 0.25, CHCl3 );1 H NMR (500 MHz, CD3 OD) δ 5.91 (1 H, d,J = 6.1 Hz), 5.21 (1 H, t,J = 7.0 Hz), 5.13–5.04 (2 H, m), 4.54–4.45 (1 H, m), 3.59 (3 H, s), 2.73–2.61 (1 H, m), 2.32–2.21 (1 H, m), 2.21–2.00 (8 H, m), 2.00–1.91 (2 H, m), 1.85–1.76 (1 H, m), 1.66 (3 H, s), 1.62 (3 H, s), 1.60 (3 H, s), 1.59 (3 H, s), 1.16 (3 H, d,J = 7.0 Hz);13 C NMR (125 MHz, CD3 OD) δ 198.8, 152.1, 138.1, 136.0, 132.1, 125.5, 125.4, 123.3, 116.7, 65.1, 55.3, 47.5, 43.4, 40.9, 40.8, 28.1, 27.8, 27.4, 25.9, 17.8, 16.2, 16.1, 13.1. HRMS C23 H36 NaO3 理論值: 383.2562, 實測值:m /z 383.2556 [M + Na]+ .
實施例 42. 在C-6進行表異構作用以及在C-3進行取代作用
(4R ,5R ,6R )-(+)-安卓奎諾爾的合成
將4,5-順式 -5,6-順式 化合物(4R ,5R ,6S )-3-氯-5-法呢基-4-羥基-2-甲氧基-6S-甲基環己-2-烯-1-酮(40 mg，0.1mmol)溶於甲醇(2.0mL)中，且加入K2 CO3 (41 mg，0.3mmol)。將混合物在室溫下攪拌12小時，用飽和的NH4 Cl (5.0 mL)水溶液淬滅，然後用CH2 Cl2 (3 × 20 mL)萃取。將有機相用鹽水(30mL)洗滌，經MgSO4 乾燥，並減壓濃縮。殘餘物通過矽膠管柱色層分析法純化，用EtOAc/CH2 Cl2 (2:98)洗提，得到以4,5-順式 -5,6-反式 構型的(+)-安卓奎諾爾。C24 H38 O4 ; [α]25 D +45.0 (c 0.48, CHCl3 );1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 5.14 (1 H, t,J = 7.3 Hz), 5.07 (2 H, t,J = 6.7 Hz), 4.34 (1 H, d,J = 3.1 Hz), 4.05 (3 H, s), 3.65 (3 H, s), 2.52 (1 H, qd,J = 6.7, 11.0 Hz), 2.22 (2 H, t,J = 7.3 Hz), 2.12–1.92 (8 H, m), 1.74 (1 H, dtd,J = 10.9, 7.5, 3.4 Hz), 1.66 (3 H, s), 1.64 (3 H, s), 1.58 (6 H, s), 1.16 (3 H, d,J = 6.7 Hz).13 C NMR (125 MHz, CDCl3 ) δ 197.1, 160.4, 138.1, 135.9, 135.4, 131.1, 124.3, 123.9, 121.0, 68.0, 60.6, 59.2, 43.4, 40.3, 39.8, 39.7, 27.0, 26.8, 26.4, 25.7, 17.7, 16.1, 16.0, 12.3. HRMS C24 H39 O4 理論值: 391.2848, 實測值:m /z 391.2854 [M + H]+ .
實施例 43. 化學式(IV )至化學式(V )的4-OH醯基化作用
4-溴苯甲醯氧基-5-法呢基-2,3-二甲氧基-6-甲基環己-2-烯-1-酮的合成
在氮氣氣氛下，將溶於THF (3.0 mL)內的化合物1 (4,5-反式 -5,6-順 式異構物，100 mg，0.25mmol)和三乙胺(51 mg，0.50mmol)的溶液，在0°C下攪拌15分鐘。將溶於THF (1.0 mL)內的4-溴苯甲醯氯溶液(82 mg，0.38mmol)滴入。將混合物在室溫下攪拌12小時，用水淬滅(5.0mL)，然後用EtOAc(3×20mL)和鹽水(30mL)萃取。將有機相用鹽水(30mL)洗滌，經MgSO4 乾燥，並減壓濃縮。殘餘物通過矽膠管柱色層分析法純化，用EtOAc/己烷 (5:95)洗提，得到以4,5-反式 -5,6-順式 構型存在的化合物1 的苯甲酸酯(72 mg，50%產率)。C31 H41 BrO5 ;1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 7.89 (2 H, d,J = 7.9 Hz), 7.58 (2 H, d,J = 7.9 Hz), 5.85 (1 H, d,J = 3.7 Hz), 5.19 (1 H, m), 5.11 (1 H, m), 5.05 (1 H, m), 3.91 (3 H, s), 3.72 (3 H, s), 2.94 (1 H, m), 2.27–2.20 (1 H, m), 2.15 (1 H, m), 2.09 (2 H, m), 2.06–1.99 (4 H, m), 1.99–1.89 (3 H, m), 1.64 (3 H, s), 1.58 (3 H, s), 1.56 (3 H, s), 1.55 (3 H, s), 1.13 (3 H, d,J = 7.3 Hz).13 C NMR (125 MHz, CDCl3 ) δ 196.8, 165.0, 155.4, 138.4, 137.9, 135.3, 131.9(2×), 131.3(2×), 131.2, 128.6, 128.5, 124.4, 123.9, 120.6, 71.9, 60.7, 59.0, 42.8, 40.4, 39.8, 39.7, 26.7, 26.6, 25.7, 25.4, 17.7, 16.2, 16.0, 11.7。
實施例 44. 化學式(IV )至化學式(V )的4-OH醯基化作用
5-芐基-2,3,4-三甲氧基-6-甲基環己-2-烯-1-酮的合成
在氮氣氣氛下，將5-芐基-2,3-二甲氧基-4-羥基-6-甲基環己-2-烯-1-酮(4,5-反式 -5,6-順式 異構物，100 mg，0.25mmol)以及2,6-二-叔丁基-4-甲基吡啶 (103 mg，0.50mmol)的CH2 Cl2 (3.0 mL)溶液在0°C下攪拌15分鐘。並滴入溶於CH2 Cl2 (1.0 mL)的三氟甲磺酸甲酯溶液(62 mg，0.38mmol)。將混合物在室溫下攪拌12小時，用水淬滅(5.0mL)，然後用CH2 Cl2 (20 mL × 3)和鹽水(30 mL)萃取。將有機相用鹽水(30mL)洗滌，經MgSO4 乾燥，並減壓濃縮。殘餘物通過矽膠管柱色層分析法純化，用EtOAc/己烷(10:90)洗提，得到5-芐基-2,3,4-三甲氧基-6-甲基環己-2-烯-1-酮(22 mg，30%產率)。C17 H22 O4 ;1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 7.28 (2 H, d,J = 7.3 Hz), 7.21 (1 H, m), 7.09 (2 H, d,J = 7.3 Hz), 3.93 (3 H, s), 3.69 (3 H, s), 3.62 (1 H, d,J = 3.1 Hz), 3.25 (3 H, s), 3.07–3.00 (1 H, m), 2.89–2.83 (1 H, m), 2.44–2.37 (1 H, m), 2.29–2.21 (1 H, m), 1.20 (3 H, d,J = 7.3 Hz).13 C NMR (125 MHz, CDCl3 ) δ 196.6, 157.5, 139.4, 136.9, 128.7 (4 ×), 126.5, 77.8, 60.5, 58.5, 57.6, 43.5, 39.6, 32.7, 11.9.。
實施例 45. 化學式(VI )至化學式(VII )的6-OH醯基化作用
6-乙醯氧基-5-芐基-2,3-二甲氧基-4-甲基環己-2-烯-1-酮的合成
在氮氣氣氛下，將5-芐基-6-羥基-2,3-二甲氧基-4-甲基環己-2-烯-1-酮(100 mg，0.36mmol)和4-二甲胺基吡啶(5 mg，0.04mmol)的吡啶(3.0 mL)的溶液，於0 °C下攪拌15分鐘，並滴入乙酸酐(73 mg，0.72mmol)。將混合物在室溫下攪拌5小時，用水淬滅(5.0mL)，然後用CH2 Cl2 (3 × 20 mL)和鹽水(30mL)萃取。將有機相用鹽水(30mL)洗滌，經MgSO4 乾燥，並減壓濃縮。殘餘物通過矽膠管柱色層分析法純化，以EtOAc/己烷(10:90)洗提，得到乙醯化產物(92 mg，80%產率)。C18 H22 O5 ;1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 7.30–7.25 (2 H, m), 7.23–7.17 (1 H, m), 7.07 (2 H, d,J = 7.3 Hz), 5.08 (1 H, d,J = 11.6 Hz), 3.99 (3 H, s), 3.60 (3 H, s), 2.96–2.77 (2 H, m), 2.43 (1 H, qd,J = 8.9, 6.7 Hz), 2.26–2.16 (1 H, m), 2.11 (3 H, s), 1.31 (3 H, d,J = 6.7 Hz).13 C NMR (125 MHz, CDCl3 ) δ 189.2, 170.2, 165.5, 137.6, 134.2, 129.6 (2 ×), 128.6 (2 ×), 126.6, 74.7, 60.5, 60.4, 43.1, 35.7, 35.0, 20.8, 17.0。
實施例 46. 化學式(VI )至化學式(VII )的6-OH烷基化作用
5-芐基-2,3,6-三甲氧基-4-甲基環己-2-烯-1-酮的合成
將溶於DMSO(2.0mL)的5-芐基-6-羥基-2,3-二甲氧基-4-甲基環己-2-烯-1-酮(100 mg，0.36mmol)和KOH(81 mg，1.45mmol)溶液，於室溫下攪拌15分鐘，並滴入甲基碘(102 mg，0.72mmol)。將混合物在室溫下攪拌5小時，用水淬滅(5.0mL)，然後用EtOAc (3×20mL)和鹽水(30mL)萃取。將有機相用鹽水(30mL)洗滌，經MgSO4 乾燥，並減壓濃縮。殘餘物通過矽膠管柱色層分析法純化，以EtOAc /己烷(10:90)洗提，得到甲基化的產物(89 mg, 85%產率)。C17 H22 O4 ;1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 7.31–7.26 (2 H, m), 7.23–7.18 (1 H, m), 7.13 (2 H, d,J = 7.3 Hz), 3.97 (3 H, s), 3.64 (3 H, s), 3.46 (3 H, s), 3.40 (1 H, d,J = 6.7 Hz), 2.74 (2 H, m), 2.42 (1 H, m), 2.21–2.13 (1 H, m), 1.33 (3 H, d,J = 6.7 Hz).13 C NMR (125 MHz, CDCl3 ) δ 193.3, 165.8, 138.6, 134.5, 129.5 (2 ×), 128.5 (2 ×), 126.5, 82.6, 60.5, 59.7, 58.3, 44.2, 36.2, 36.0, 19.1。
實施例 47. 抗癌活性的評估
將H1975吉非替尼抗性的非小細胞肺癌細胞或MDA-MB-231三陰性乳腺癌細胞接種在96孔培養盤上，培養24小時。然後，將試驗化合物加到培養盤的孔中，三重複，培養72小時。最後，細胞存活率使用根據製造商的說明所述的CellTiter96®含水非放射性細胞增殖試驗試劑(Promega公司，麥迪遜，威斯康辛州，美國)進行測定。使用SpectraMax M5(Molecular Devices公司，桑尼維爾，加州，美國)，在490nm的波長與650nm的參考波長下，測量三苯基甲脂產物的波長的吸光度。每個孔的吸光度，參照空白得到糾正。抑製劑的IC50 值，即50%細胞存活率所需化合物的濃度，係透過以Prism 5 (GraphPad Software公司，聖地牙哥，加州，美國)繪製細胞存活率的抑制百分比對上抑制劑濃度的曲線圖，而從劑量-反應曲線測定而得。
無
以下圖式形成本說明書的一部份且包含於本發明的數個方面的進一步說明，本發明可以透過一或多個這些圖式並結合本文呈現之特定具體實施例的詳細描述而被更加了解。
圖 1 化合物(IV )、(V )、(VI )以及(VII )經由關鍵中間體(I )、(II )及(III )的合成的一般方法。
圖 2 (±)-安卓奎諾爾(作為一外消旋混合物的化合物1 )的合成。
圖 3 (4R ,5R ,6R )-(+)-安卓奎諾爾D (光學活性形式的化合物3 )的合成。
圖 4 (4R ,5R ,6R )-(+)-安卓奎諾爾 (光學活性形式的化合物1 )的合成。
無

Claims (40)

  1. 一種化學式(II )的化合物：(II )或其鹽類； 其中： R與R1 係獨立地任選地經取代的烷基； R2 為氫、任選地經取代的C1-6 烷基、鹵素、氰基、醯基、-ORA 、–SRA 或–N(RB )2 ，其中每個RA 係為獨立的氫、一氧或一硫保護基、任選地經取代的C1-6 烷基、任選地經取代的芳基、任選地經取代的醯基、或任選地經取代的亞胺基；且每個RB 係為獨立的氫或一胺基保護基； R3 為氫、任選地經取代的C2-6 烷基、鹵甲基、三氟甲基、鹵素、氰基、醯基、–ORA 、–SRA 或–N(RB )2 ，其中每個RA 係為獨立的氫、一氧或一硫保護基、任選地經取代的C1-6 烷基、任選地經取代的芳基、任選地經取代的醯基、或任選地經取代的亞胺基；且每個RB 係為獨立的氫或一胺基保護基； R5 為任選地經取代的烷基、任選地經取代的烯基或任選地經取代的炔基； R6 為氫、任選地經取代的C1-6 烷基、鹵素、氰基、醯基、-ORA 、–SRA 或–N(RB )2 ，其中每個RA 係為獨立的氫、一氧或一硫保護基、任選地經取代的C1-6 烷基、任選地經取代的芳基、任選地經取代的醯基、或任選地經取代的亞胺基；且每個RB 係為獨立的氫或一胺基保護基； 所提供之R2 與R3 不與其插入的原子一起形成一碳環或雜環；R2 與OR不與其插入的原子一起形成一碳環或雜環；且R2 與OR1 不與其插入的原子一起形成一碳環或雜環。
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R係甲基，且R1 係甲基。
  3. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R係甲基，且R1 係4-溴芐基。
  4. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R係甲基，且R1 係手性烷基。
  5. 如申請專利範圍第4項之化合物，其中該手性烷基係光學活性1-苯基乙基、薄荷基、8-苯基薄荷基、桃金娘基、桃金娘烯基，或2-苯基環己基。
  6. 如申請專利範圍第5項之化合物，其中該手性烷基係光學活性桃金娘烯基。
  7. 如申請專利範圍第1-6項中任一項之化合物，其中R2 係烷氧基或鹵素。
  8. 如申請專利範圍第1-6項中任一項之化合物，其中R3 係氫、烷氧基或鹵素。
  9. 如申請專利範圍第1-6項中任一項之化合物，其中R2 與R3 各自係為甲氧基。
  10. 如申請專利範圍第1-6項中任一項之化合物，其中R2 係為甲氧基，且R3 係為氫。
  11. 如申請專利範圍第1-6項中任一項之化合物，其中R5 係選自於由法呢基、烯丙基、異戊二烯基以及任選地經取代的芐基所組成之群組。
  12. 如申請專利範圍第11項之化合物，其中R5 係經羥基、甲氧基、羧基，或雜環基取代的不飽和的烷基(C3–C45)。
  13. 如申請專利範圍第12項之化合物，其中R6 係甲氧基。
  14. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中該化學式(II )的化合物係選自於如表2所列者。
  15. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中該化學式(II )的化合物係選自於如下所組成之群組：；；；；；；；以及。
  16. 一種化學式(II )的化合物於牛樟芝活性藥用物質的合成之應用。
  17. 一種合成化學式(IV )的化合物的方法：(IV )或其鹽類； 其中： R2 為氫、任選地經取代的C1-6 烷基、鹵素、氰基、醯基、-ORA 、–SRA 或–N(RB )2 ，其中每個RA 係為獨立的氫、一氧或一硫保護基、任選地經取代的C1-6 烷基、任選地經取代的芳基、任選地經取代的醯基、或任選地經取代的亞胺基；且每個RB 係為獨立的氫或一胺基保護基； R3 為氫、任選地經取代的C2-6 烷基、鹵烷基、三氟甲基、鹵素、氰基、醯基、–ORA 、–SRA 或–N(RB )2 ，其中每個RA 係為獨立的氫、一氧或一硫保護基、任選地經取代的C1-6 烷基、任選地經取代的芳基、任選地經取代的醯基、或任選地經取代的亞胺基；且每個RB 係為獨立的氫或一胺基保護基； R5 為任選地經取代的烷基、任選地經取代的烯基或任選地經取代的炔基； R6 為氫、任選地經取代的C1-6 烷基、鹵素、氰基、醯基、-ORA 、–SRA 或–N(RB )2 ，其中每個RA 係為獨立的氫、一氧或一硫保護基、任選地經取代的C1-6 烷基、任選地經取代的芳基、任選地經取代的醯基、或任選地經取代的亞胺基；且每個RB 係為獨立的氫或一胺基保護基； 該方法包含： 於適合的條件下轉換一根據申請專利範圍第1項之化學式(II )的化合物以形成一化學式(IV )的化合物。
  18. 如申請專利範圍第17項之方法，其中該轉換包含一具有化學式(III )的中間體的形成：(III )。
  19. 如申請專利範圍第18項之方法，其中該中間體的形成係於一還原劑的存在下發生。
  20. 如申請專利範圍第17項之方法，其中該轉換係於一還原劑的存在下並接著進行水解作用而發生。
  21. 如申請專利範圍第20項之方法，其中該水解作用係在酸性條件下發生。
  22. 如申請專利範圍第17項之方法，其中該化學式(II )的化合物係透過在鹼性條件下以親電子試劑處理化學式(I )的化合物：(I ) 所製備而成。
  23. 如申請專利範圍第22項之方法，其中該化學式(I )的化合物係透過在適合的條件下以親核試劑處理化學式(C )的化合物：(C ) 所製備而成。
  24. 如申請專利範圍第23項之方法，其中該親核試劑係有機金屬試劑、金屬醇鹽、金屬硫醇鹽，或金屬胺化物。
  25. 如申請專利範圍第23項之方法，其中該化學式(C )的化合物係透過在醇化合物(ROH)的存在下對化學式(B )的化合物：(B ) 進行氧化作用而產生。
  26. 如申請專利範圍第25項之方法，其中該化學式(B )的化合物係透過對化學式(A )的化合物：(A ) 進行拜爾 - 維利格氧化反應而產生。
  27. 如申請專利範圍第17項之方法，其中該化學式(IV )的化合物係選自於如下所組成之群組：；；；；；以及。
  28. 如申請專利範圍第17或27項之方法，其中該化學式(IV )的化合物具有在順式或反式構型的取代基。
  29. 如申請專利範圍第17或27項之方法，其中該化學式(IV )的化合物係外消旋混合物或光學活性化合物。
  30. 如申請專利範圍第17項之方法，其中該化學式(IV )的化合物係選自於如下所組成之群組：；；；；以及。
  31. 一種合成化學式(V )的化合物的方法：(V )或其鹽類； 該方法包含： 於適合的條件下轉換化學式(IV )的化合物以形成化學式(V )的化合物。
  32. 如申請專利範圍第30項之方法，其中該轉換係於烷基化或醯化劑的存在下發生。
  33. 如申請專利範圍第30項之方法，其中該化學式(V )的化合物係選自於如下所組成之群組：；；；以及。
  34. 如申請專利範圍第33項之方法，其中該化學式(V )的化合物具有在順式或反式構型的取代基。
  35. 如申請專利範圍第33項之方法，其中該化學式(V )的化合物係外消旋混合物或光學活性化合物。
  36. 一種合成化學式(VI )的化合物的方法：(VI )或其鹽類； 該方法包含： 於適合的條件下轉換化學式(II-a )的化合物：(II-a ) 以形成化學式(VI )的化合物。
  37. 如申請專利範圍第36項之方法，其中該轉換係於還原劑的存在下並接著進行水解作用而發生。
  38. 如申請專利範圍第37項之方法，其中該水解作用係在酸性條件下發生。
  39. 如申請專利範圍第36項之方法，其中該化學式(VI )的化合物係選自於如下所組成之群組：；；；以及。
  40. 一種合成化學式(VII )的化合物的方法：(VII )或其鹽類； 其中R4 係任選地經取代的C1-6 烷基或醯基； 該方法包含： 透過烷基化反應或醯基化反應轉換化學式(VI )的化合物以形成化學式(VII )的化合物。
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Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4057851A (en) * 1974-06-12 1977-11-08 Wisconsin Alumni Research Foundation Chiral 2-substituted-4-hydroxy-2-cyclopenten-1-one
US4837352A (en) * 1986-06-09 1989-06-06 Stauffer Chemical Company 3-chloro-2-(2'-substituted benzoyl)-cyclohex-2-enone intermediate compounds
US20060111580A1 (en) * 2004-10-01 2006-05-25 Lockwood Samuel F Methods for the synthesis of chiral dihydroxy ketone intermediates useful for the chiral synthesis of carotenoids
GB0912385D0 (en) * 2009-07-16 2009-08-26 Syngenta Ltd Novel herbicides
US8309611B2 (en) * 2010-09-20 2012-11-13 Golden Biotechnology Corporation Methods and compositions for treating lung cancer

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