JP2022547567A - カンナビノイド誘導体、前駆体、および使用 - Google Patents

カンナビノイド誘導体、前駆体、および使用 Download PDF

Info

Publication number
JP2022547567A
JP2022547567A JP2022515962A JP2022515962A JP2022547567A JP 2022547567 A JP2022547567 A JP 2022547567A JP 2022515962 A JP2022515962 A JP 2022515962A JP 2022515962 A JP2022515962 A JP 2022515962A JP 2022547567 A JP2022547567 A JP 2022547567A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
optionally substituted
formula
group
compound
alkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2022515962A
Other languages
English (en)
Inventor
アブドゥル－ラシッド，カマルディン
ジア，ウェンリ
アブドゥル－ラシッド，カリーム
Original Assignee
ケア ケミカル テクノロジーズ インコーポレイテッド
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ケア ケミカル テクノロジーズ インコーポレイテッド filed Critical ケア ケミカル テクノロジーズ インコーポレイテッド
Publication of JP2022547567A publication Critical patent/JP2022547567A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic System
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/78—Ring systems having three or more relevant rings
    • C07D311/80—Dibenzopyrans; Hydrogenated dibenzopyrans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B59/00—Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
    • C07B59/001—Acyclic or carbocyclic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C213/04—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reaction of ammonia or amines with olefin oxides or halohydrins
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/42—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups or hydroxy groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C215/44—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups or hydroxy groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton bound to carbon atoms of the same ring or condensed ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C07C29/15—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of oxides of carbon exclusively
    • C07C29/151—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of oxides of carbon exclusively with hydrogen or hydrogen-containing gases
    • C07C29/153—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of oxides of carbon exclusively with hydrogen or hydrogen-containing gases characterised by the catalyst used
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C07C29/64—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by simultaneous introduction of -OH groups and halogens
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C35/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C07C35/02—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring monocyclic
    • C07C35/08—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring monocyclic containing a six-membered rings
    • C07C35/18—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring monocyclic containing a six-membered rings with unsaturation at least in the ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C35/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C07C35/48—Halogenated derivatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C37/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C37/11—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by reactions increasing the number of carbon atoms
    • C07C37/16—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by reactions increasing the number of carbon atoms by condensation involving hydroxy groups of phenols or alcohols or the ether or mineral ester group derived therefrom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C39/23—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring polycyclic, containing six-membered aromatic rings and other rings, with unsaturation outside the aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/05—Isotopically modified compounds, e.g. labelled
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated

Abstract

本開示は、新規なカンナビノイド誘導体およびその前駆体およびそれらの調製方法に関する。本開示はまた、新規カンナビノイド誘導体の薬学的および分析的使用に関する【選択図】図１

Description

関連する用途への相互参照
■この出願は、米国仮出願番号への優先順位の利益を主張する
62 ■引用することによりその内容が本明細書に組み込まれる2019年9月9日に出願された米国特許第4、89、818号明細書に記載されている
[発明の属する技術分野]
■本開示は、新規なカンナビノイド誘導体およびそれらの調製のための前駆体および方法に関する。本開示はまた、新規カンナビノイド誘導体の薬学的および分析的使用に関する
■[発明の詳細な説明]
■カンナビノイドは、脳における神経伝達物質の放出を変化させるカンナビノイド受容体に作用する多様な化学化合物である。カンナビノイドには、動物によって体内で自然に産生されたエンドカンナビノイド；カンナビジオールに見られるフィトカンナビノイドおよびリベツ(liverworts)に見られるペルクロトチエンが含まれる。最も顕著なカンナビノイドは、テトラヒドロカンナビノール(THC)、カンナビジオール中の一次心理活性化合物、およびカンナビジオール(CBD)である。大麻から単離された100以上の異なるカンナビノイドが存在し、種々の効果を示す
■カンナビジオール(CBD)は、大麻植物の非精神活性および一次医薬成分である。このように、cbdは有意な薬効を有する。テトラヒドロカンナビノール(THC)の精神作用効果に対抗することが示されており、大麻の他の主要成分が示されている■従って、長年にわたって、大麻の種々のcbdに富む菌株が開発され、炎症、AIDS、ALS、アルツハイマー病、食欲不振、不安、関節炎、喘息、癌、うつ病、糖尿病、てんかん、緑内障、片頭痛、悪心、神経因性疼痛、パーキンソン病を治療するために医薬的に使用されてきた■さらに、CBD、THC、カンナビジバリ(CBDV)、テトラヒドロカンナビジオール(THV)およびこれらおよび多数の他の病気のための他のカンナビノイドの医薬用途のために世界中で行われている多くの臨床試験が存在する
■市販のリモネン酸化物に由来するp-メンタン酸((1S、)4R)-1-メチル-4-(プロプ-1-エン-2-イル)シクロヘキサ-2-エノール)は、合成の調製のための前駆体である
■カンナビノイド。市販のリモネン酸化物は、約等量のシス-リモネン酸化物とトランス-リモネン酸化物との混合物であるので、p-メンタン酸の製造における欠点の一つは、収率が比較的低いことである。トランス-リモネン酸化物は所望のp-メンタン酸生成物に必要である。従って、市販のリモネン酸化物からp-メンタン酸を調製する全収率は、10%から高35%まで変化することができる(T-L hoおよびr-J Chein、hevetica Chimica Acta 2006、89、231-239)
Figure 2022547567000002
p-メンタジエノール
■本開示は、リモネンからp-メンタンディッシュを調製する新規な方法を記載する。リモネンは、リモネン酸化物よりもはるかに安価であり、より広く入手可能である。本開示はまた、重水素、炭素-13および炭素-14同位体を含むp-メンタン酸塩を調製する方法を記載している。重水素および炭素同位体を含む前駆体は、同位体で標識された新しいカンナビノイドを調製するために使用される■これらのプロセスは、商業的に入手可能な化学物質の使用と、要求に応じてカンナビノイド生成物で標識された所望の同位体に形質転換され得る安定な前駆体を調製するための新規な方法を提供する
■種々の態様において、本開示は、重水素、炭素-13および炭素-14を含有するp-メンタン酸及びp-メンタン誘導体の新規な調製方法、ならびに触媒および触媒プロセスを使用して重水素化された炭素-13および炭素-14カンナビノイド生成物の製造のための前駆体化合物としてのそのような誘導体の使用に関する。同位体含有化合物は、所望の個々のカンナビノイド生成物に形質転換する前に調製し、精製することができる■同位体含有前駆体は、貯蔵され、輸送され、需要に応じてカンナビノイド生成物を含む所望の同位体に変換され得る、空気安定性および貯蔵安定性化合物である
■本開示の一実施形態では、重水素および炭素-13カンナビノイドは、特定の位置で1%以上の同位体濃縮を有する。別の実施形態では、濃縮度は、指定された位置で5%以上である。別の実施形態では、濃縮度は、指定された位置で10%以上である。別の実施形態では、濃縮度は、指定された位置で20%以上である。別の実施形態では、濃縮度は、指定された位置で50%以上である■別の実施形態では、濃縮度は、特定の位置で70%以上である。別の実施形態では、濃縮度は、特定の位置で80%以上である。別の実施形態では、濃縮度は、特定の位置で90%以上である。別の実施形態では、濃縮度は、特定の位置で98%以上である
■本開示の一実施形態では、炭素-14カンナビノイドは、特定の位置で10億分の1部以上の同位体濃縮を有する。別の実施形態では、濃縮度は、指定された位置で1ppm以上である。別の実施形態では、濃縮度は、指定された位置で0.1%以上である。別の実施形態では、濃縮度は、指定された位置で10%以上である
■本出願の他の特徴および利点は、以下の詳細な説明から明らかになるであろう。しかしながら、詳細な説明及び特定の実施例は、本出願の実施形態を示しているが、例示のみによって与えられ、特許請求の範囲の範囲は、これらの実施形態によって限定されるべきではなく、全体としての説明と一致する最も広い解釈が与えられるべきであることが理解されるべきである
[図面の簡単な説明]
本開示は、本開示の特定の実施形態によって例示されることを意味する以下の図面を参照してより詳細に説明され、本開示の範囲を限定することを意味するものではない
本開示の化合物の化合物の合成を示す
[発明の詳細な説明]
■(I)定義
■本明細書で使用される用語"アルキル"は、直鎖および/または分枝鎖、1個以上の炭素原子を含む飽和アルキル基を意味し、(同一性に依存して)メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、s-ブチル、イソブチル、t-ブチル、2、2-ジメチルブチル、n-ペンチル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、4-メチルペンチル、n-ヘキシル等を含む
■ここで使用される用語"アルケニル"は、直鎖および/または分枝鎖、2個以上の炭素原子および1-3個の二重結合を含む不飽和アルキル基を意味し、(同一性に依存して)ビニル、アリル、2-メチルプロプ-1-エニル、2-メチル-1-エニル、2-メチルペント-1-エニル、4-メチルペント-1-エニル、4-メチルペント-2-エニル、2-メチルペント-2-エニル、4-メチルペント-2-エニル、2-メチルペント-2-エニル、4-メチルペンタ-1、3-ジエニル、ヘキシレン-1-イル等を含む
■ここで使用される用語"アルキニル"は、直鎖および/または分枝鎖、2個以上の炭素原子および1-3個の三重結合を含む不飽和アルキル基を意味し、(同一性に依存して)アセチルエチニル、プロピニル、1-イニル、2-イニル、3-メチル-1-エニル、3-メチルペント-1-イニル、4-メチルペント-1-イニル、4-メチルペント-2-イニル、ペンタ-1、3-ジ-イニル、ヘキシン-1-イル等を含む
■本明細書で使用される"アルコキシ"という用語は、1つ以上の炭素原子を含む直鎖および/または分枝鎖アルコキシ基を意味し、(同一性に依存して)メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、t-ブトキシ、ヘプトxyなどを含む
■本明細書で使用される用語"シクロアルキル"は、3個以上の炭素原子を含む単環式、二環式または三環性の飽和炭素環基を意味し、(同一性に依存して)シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロデシル等を含む
■本明細書で使用される用語"アリール"は、少なくとも(1つ)の芳香環および6以上の炭素原子を含み、フェニル、ナフチル、アントラセニル、(1)、2-ジヒドロナフチル、(1)、2、3、4-テトラヒドロナフチル、フルオレニル、インダニル、インデニル等を含む単環式、二環式または三環性芳香族環系を意味する
■本明細書で使用される"ヘテロアリール"という用語は、(1)または2個の芳香族環および5個以上の原子を含む単環式、二環式または三環式環系を意味し、特に明記しない限り、N、NH、N (アルキル)、oおよびsから独立して選択される(1)、(2)、(3)、(4)または(5)は、チエニル、フリル、ピロリル、ピリジジル、インドリル、キノリル、イソキノリル、テトラヒドロキノリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル等を含む
■本明細書で使用される用語"ハロ"は、ハロゲンを意味し、クロロ、フルオロ、ブロモ又はヨードを含む
■本明細書で使用される"フルオロ置換"という用語は、参照された基上の水素の少なくとも(1つ)を含む少なくとも(1つ)がフッ素で置換されていることを意味する
■上記基のいずれかに付加されたサフィックス。エテンは、その基が2価であること、すなわち、(2つ)の他の基の間に挿入されていることを意味する
■本明細書で使用される"環系"という用語は、単環、縮合二環式および多環式環、橋かけ環およびメタロセンを含む炭素含有環系を意味する。特定される場合、環中の炭素は、ヘテロ原子で置換されていても、置換されていてもよい
■用語"同位体濃縮"は、水素および炭素-12の代わりに、分子内の所定の位置に重水素、炭素-13および炭素-14の取り込みの割合を意味し、例えば、所与の位置での1%の重水素富化は、所与の試料中の1%の分子が特定の位置に重水素を含むことを意味する。重水素の自然発生分布は約0.0156%であるので、非富化前駆体を用いた任意の位置における重水素富化は約0.0156%である
■本開示の範囲を理解するために、本明細書で使用される"含む"およびその誘導体という用語は、記載された特徴、要素、成分、基、整数、および/またはステップの存在を特定する開放端用語であることを意図しているが、他の記載されていない特徴、要素、成分、基、整数および/またはステップの存在を排除しない。前述の用語は、用語"含む"、"有する"およびそれらの誘導体のような類似の意味を有する語にも適用される■例えば、本発明は、限定するものではないが、限定するものではない。最後に、本明細書で使用される"実質的に"、"約"および"約"などの程度の用語は、最終結果が有意に変化しないように、修正された用語の妥当な量の偏差を意味する。これらの程度の用語は、この偏差がそれが修正する単語の意味を無効にしない場合、修正された用語の少なくとも±5%の偏差を含むものとして解釈されるべきである
■(II)本開示の化合物
■従って、いくつかの実施形態では、本開示は、式(I)の化合物に関する
Figure 2022547567000003
■ここで、R 1基は、独立して又は同時に水素及び重水素からなる群から選択され、少なくとも(1つ)のr 1は重水素である
■本開示の別の実施形態では、式(I)の少なくとも(1つ)の炭素原子は、炭素-13又は炭素-14原子である
■いくつかの実施形態では、本開示は、式の化合物に関する
■(II)：
Figure 2022547567000004
■いくつかの実施形態では、本開示は、式の化合物に関する
■(III)：
Figure 2022547567000005
■いくつかの実施形態では、本開示は、式の化合物に関する
■(IV)：
Figure 2022547567000006
■いくつかの実施形態では、本開示は、式(V)、式(VI)及び式(VII)の化合物に関する
Figure 2022547567000007
■いくつかの実施形態では、本開示は、式の化合物に関する
■(VIII)式(IX)及び式(X)：
Figure 2022547567000008
■本開示のいくつかの実施形態では、式(II)の少なくとも(1つ)の炭素原子は、炭素-13又は炭素-14原子である
■本開示の一実施形態では、式(I)-式(X)は、単一のエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、個々のジアステレオマー、またはジアステレオマーの混合物を含むことができる
■別の実施形態では、式(I)の化合物は、次の式(I)で表される化合物である
Figure 2022547567000009
■別の実施形態では、本開示は、式の化合物に関する
■(XI)：
Figure 2022547567000010
■ここで、R 1基は、独立して又は同時に水素および重水素からなる群から選択され；少なくとも(1つ)のr 1は重水素である
R2 ■R 4は、水素、重水素、任意の長さの直鎖もしくは分枝アルキル基、置換可能な任意の長さのアルケニル基、置換されていてもよいアルキニル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアリール基、または置換されていてもよいアシル基を表し、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール中の炭素原子の1つ以上が置換されていてもよい■R 2-R 4のヘテロアリールまたはアシル基は、O、S、N、P (およびsi)からなる群から選択されるヘテロ原子で置換されていてもよく、可能な場合には、任意に1個以上の基で置換されている
R5 ■R 6は、水素、重水素、ハロゲン化物、任意の長さの直鎖状もしくは分枝状アルキル基、置換可能な任意の長さのアルケニル基、置換されていてもよいアルキニル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアシル基、置換されていてもよいアシル基、置換されていてもよいアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基を表す■R 5及び/又はr 6のアリール基、ヘテロアリール基、アシル基またはカルボキシレート基は、任意に、O、S、N、P (およびsi)からなる群から選択されるヘテロ原子で置換されており、可能な場合には、任意に1個以上の基で置換されている
■本開示の別の実施形態では、式(XI)の少なくとも(1つ)のr 1に連結された炭素原子の少なくとも(1つ)は、炭素-13又は炭素-14であり、R 1は、水素または重水素から選択される
■一般に、式(XI)の化合物は、使用前に調製し、単離することができる
■さらなる実施形態では、本開示は、式(XII)の化合物にも関する
Figure 2022547567000011
■ここで、R 1基は、独立して又は同時に水素および重水素からなる群から選択され；少なくとも(1つ)のr 1は重水素である
R2 ■R 3は、水素、重水素、任意の長さの直鎖もしくは分枝アルキル基、置換可能な任意の長さのアルケニル基、置換されていてもよいアルキニル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアリール基、または置換されていてもよいアシル基を表し、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール中の炭素原子の1つ以上が置換されていてもよい■R 2-R 3のヘテロアリールまたはアシル基は、O、S、N、P (およびsi)からなる群から選択されるヘテロ原子で置換されていてもよく、可能な場合には、任意に1個以上の基で置換されている
R5 ■R 6は、水素、重水素、ハロゲン化物、任意の長さの直鎖状もしくは分枝状アルキル基、置換可能な任意の長さのアルケニル基、置換されていてもよいアルキニル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアシル基、置換されていてもよいアシル基、置換されていてもよいアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基を表す■R 5および/またはr 6のアリール基、アリール基、ヘテロアリール基、アシル基またはカルボキシレート基は、任意に、O、S、N、P (およびsi)からなる群から選択されるヘテロ原子で置換されており、可能な場合には、任意に1個以上の基で置換されている
R7 ■置換されていてもよい任意の長さのアルキル基、置換されていてもよい任意の長さのアルケニル基、置換されていてもよいアルキニル基、置換されていてもよいアルキニル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよい、置換されていてもよく、ハロゲン原子、orcまたはnr 2基であるr 7の置換されていない置換基で置換されていてもよい■[式中、rcは水素原子又は環状、直鎖状又は分岐状のアルキル基、アリール基又はアルケニル基である
■本開示の別の実施形態では、式(XII)の少なくとも(1つ)のr 1に連結された炭素原子の少なくとも(1つ)は、炭素-13又は炭素-14であり、R 1は、水素または重水素から選択される
■一般的に、式(XII)の化合物は、使用前に調製し、単離することができる
■別の実施形態では、本開示は、式の化合物に関する
■(XIII)：
Figure 2022547567000012
■ここで、R 1基は、独立して又は同時に水素および重水素からなる群から選択され；少なくとも(1つ)のr 1は重水素である
R2 ■R 3は、水素、重水素、任意の長さの直鎖もしくは分枝アルキル基、置換可能な任意の長さのアルケニル基、置換されていてもよいアルキニル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアリール基、または置換されていてもよいアシル基を表し、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール中の炭素原子の1つ以上が置換されていてもよい■R 2-R 3のヘテロアリールまたはアシル基は、O、S、N、P (およびsi)からなる群から選択されるヘテロ原子で置換されていてもよく、可能な場合には、任意に1個以上の基で置換されている
R5 ■R 6は、水素、重水素、ハロゲン化物、任意の長さの直鎖状もしくは分枝状アルキル基、置換可能な任意の長さのアルケニル基、置換されていてもよいアルキニル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアシル基、置換されていてもよいアシル基、置換されていてもよいアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基を表す■R 5および/またはr 6のアリール基、アリール基、ヘテロアリール基、アシル基またはカルボキシレート基は、任意に、O、S、N、P (およびsi)からなる群から選択されるヘテロ原子で置換されており、可能な場合には、任意に1つ以上の基で置換されている
R8 ■水素原子、任意の長さの直鎖状または分岐状のアルキル基、置換されていてもよい任意の長さのアルケニル基、置換されていてもよいアルキニル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、または置換されていてもよいアリール基を表す
■本開示の別の実施形態では、式(XIII)の少なくとも(1つ)のr 1に連結された炭素原子の少なくとも(1つ)は、炭素-13又は炭素-14であり、R 1は、水素または重水素から選択される
■一実施形態では、式(XIII)の化合物は、以下の式(XIII)で表される化合物である
Figure 2022547567000013
■一般に、式(XIII)の化合物は、使用前に調製し、単離することができる
■別の実施形態では、本開示は、式の化合物に関する
■(XIV)：
Figure 2022547567000014
■ここで、R 1基は、水素及び重水素からなる群から独立して選択され、少なくとも(1つ)のr 1は重水素である
R2 ■置換されていてもよい任意の長さのアルケニル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいアルキニル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアシル基、置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールである■R 2のヘテロアリールまたはアシル基は、O、S、N、P (およびsi)からなる群から選択されるヘテロ原子で置換されていてもよく、可能な場合には、任意に1個以上の基で置換されていてもよい
R5 ■R 6は、水素、重水素、ハロゲン化物、任意の長さの直鎖状もしくは分枝状アルキル基、置換可能な任意の長さのアルケニル基、置換されていてもよいアルキニル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアシル基、置換されていてもよいアシル基、置換されていてもよいアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基を表す■R 5および/またはr 6のアリール基、アリール基、ヘテロアリール基、アシル基またはカルボキシレート基は、任意に、O、S、N、P (およびsi)からなる群から選択されるヘテロ原子で置換されており、可能な場合には、任意に1つ以上の基で置換されている
R8 ■水素原子、任意の長さの直鎖状または分岐状のアルキル基、置換されていてもよい任意の長さのアルケニル基、置換されていてもよいアルキニル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、または置換されていてもよいアリール基を表す
■本開示の別の実施形態では、式(XIV)の少なくとも(1つ)のr 1に連結された炭素原子の少なくとも(1つ)は、炭素-13又は炭素-14であり、R 1は、水素または重水素から選択される
■一実施形態では、式(XIV)の化合物は、次の式(XIV)で表される化合物である
Figure 2022547567000015
■一般に、式(XIV)の化合物は、使用前に調製し、単離することができる
■一実施形態では、任意の長さのアルキル基は、任意に置換されたc 1-C 20-アルキルである。別の実施態様では、アルキル基は、置換されていてもよいc 1-C 10-アルキルである。別の実施態様では、アルキル基は、置換されていてもよいc 1-C 6-アルキルである。別の実施態様では、アルキル基はメチル、エチル、プロピル、ブチルまたはペンチルである。別の実施態様では、任意の置換基はヒドロキシル、ハロまたはc 1-C 6-アルキルである
■一実施形態では、任意の長さのアルケニル基は任意に置換されていてもよいc 2-C 20-アルケニルである。別の実施態様では、アルケニル基は、置換されていてもよいc 2-C 10-アルケニルである。別の実施態様では、アルケニル基は、置換されていてもよいc 2-C 6-アルケニルである。別の実施態様では、アルケニル基はエテニル、プロペニル、ブテニルまたはペンテニルである。別の実施態様では、任意の置換基はヒドロキシル、ハロまたはc 1-C 6-アルキルである
■一実施形態では、任意の長さのアルキニル基は、任意に置換されたc 2-C 20-アルキニルである。別の実施形態では、アルキニル基は、置換されていてもよいc 2-C 10-アルキニルである。別の実施形態では、アルキニル基は、置換されていてもよいc 2-C 6-アルキニルである。別の実施態様では、アルキニル基は、エチニル、プロピニル、ブチニルまたはペンタニルである。別の実施態様では、任意の置換基はヒドロキシル、ハロまたはc 1-C 6-アルキルである
■一実施形態では、開示のいずれかの式中のシクロアルキル基は、置換されていてもよいc 3-C 20-シクロアルキルである。別の実施形態では、シクロアルキル基は、置換されていてもよいc 3-C 10-シクロアルキルである。別の実施形態では、シクロアルキル基は、置換されていてもよいc 3-C 6-シクロアルキルである。別の実施態様では、シクロアルキル基はシクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチルである。別の実施態様では、任意の置換基はヒドロキシル、ハロまたはc 1-C 6-アルキルである
■一実施形態では、開示のいずれかの式中のアリール基は、置換されていてもよいc 6-C 14-アリールである。別の実施態様では、アリール基は、置換されていてもよいc 6-C 10-アリール、またはフェニルである。別の実施態様では、アリール基はフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、フェナントレニル、ビフェニレニル、インダニル、またはインデニル等である。別の実施態様では、任意の置換基はヒドロキシル、ハロまたはc 1-C 6-アルキルである
■一実施形態では、開示のいずれかの式中のヘテロアリール基は、置換されていてもよいc 5-C 14-ヘテロアリールである。別の実施態様では、ヘテロアリール基は、置換されていてもよいc 5-C 10-ヘテロアリール、またはc 5-C 6-ヘテロアリールである。別の実施形態では、ヘテロアリール基はベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、フラニル、イミダゾリル、イミダゾピリジン、インドリル、インドリニル、インダゾリル、イソインドリニル、イソオキサゾリルである■イソキノリニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、プリン、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、キノリニル、キナゾリニル、トリアゾリル、チアゾリル、チオフェニル、テトラヒドロインドリニル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チエニル、トリアゾリル等が挙げられる。別の実施態様では、任意の置換基はヒドロキシル、ハロまたはc 1-C 6-アルキルである
■本開示のいくつかの他の態様において、本開示は、以下のカンナビノイド生成物の(1つ)またはそれ以上の合成のための方法を提供する
Figure 2022547567000016
■本開示のいくつかの他の態様において、本開示は、以下のカンナビノイド生成物の(1つ)またはそれ以上の合成のための方法を提供する
Figure 2022547567000017
■本開示の他の特徴および利点は、以下の詳細な説明から明らかになるであろう。しかしながら、本開示の好ましい実施態様を示す一方で、詳細な説明及び特定の実施例は、本開示の精神および範囲内の種々の変更および修正が、この詳細な説明から当業者には明らかになるからであることを理解すべきである
■さらなる実施形態では、本開示はまた、本開示の化合物の製造方法に関する
■一実施形態では、本開示は、以下の式(I)の化合物の製造方法に関する
■(a)リモネン前駆体とn-ハロコハク酸イミドとを反応させてハロイミドを調製する
■ここで、ハロはフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードを表す
■(b)ハロシランを塩基()例えば、アルカリ金属塩基)と反応させて、トランス-リモネン酸化物を調製する工程；
■(c)トランス-リモネン酸化物を(R9)2nhと反応させてアミノアルコールを調製する；R 9は水素、置換されていてもよいc 1-c 20-アルキル、置換されていてもよいc 2-c 20-アルケニル、置換されていてもよいc 2-c 20-アルキニル、置換されていてもよいc 3-c 20-シクロアルキル、置換されていてもよいc 6-c 14-アリール；
■(d)アミノアルコールを過酸化水素及び熱と反応させることにより、アミノアルコールを式(I)の化合物に変換する
■(1つ)の実施態様では、p-メンタンディッシュの調製のための方法が開示されている
■(a)リモネンとn-ブロモスクシンイミドとを反応させてブロモヒドリンを調製する
■(b)ブロモヒドリンを濃アルカリ溶液(水酸化ナトリウム)と反応させてトランス-リモネン酸化物を調製する
■(c)トランス-リモネンの酸化物をp-メンタン酸に変換する
■一実施形態では、この方法は、リモネンを基準にして60%-80%の収率でp-メンタン酸を単離することを可能にする
■一実施形態では、p-メンタン酸またはその誘導体の製造方法が提供される
■(a)リモネン()または誘導体)とn-ブロモスクシンイミドとを反応させてブロモヒドリンを調製する
Figure 2022547567000018
■(b)ブロモヒドリンをアルカリ溶液と反応させてトランス-リモネン酸化物を調製する
Figure 2022547567000019
■(c)トランス-リモネン酸化物をジ-メチルアミンと反応させてアミノアルコールを調製する工程；
Figure 2022547567000020
■(e)アミノアルコールを過酸化水素及び熱と反応させることにより、アミノアルコールをp-メンタン酸に変換する
■一実施形態では、本開示は、式(I)の化合物の調製を含み、ここで、リモネンは、重水素化された、炭素-13-および/またはリモネンの炭素-14類似体である
■本開示の別の態様は、式(I)のp-メンタン酸化合物とレゾルシノール化合物とを、酸またはルイス酸触媒の存在下で接触させて式(XI)の化合物を得ることを含む。一実施形態では、レゾルシノール化合物は、1、3、5-チオヒドロキシベンゼン(フロログルシノール)である
■本開示の別の態様は、式(XI)の化合物を塩基の存在下で適当なスルホン化剤と接触させて式(XII)の化合物を形成することを含む。一実施形態では、スルホン化剤はn-フェニル-ビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)である
■触媒の存在下または非存在下で式(XII)の化合物と求核性r 8-m化合物との反応は式(XIII)のカンナビノイド化合物を与え、ここでr 8-mはr 8-B (OH)(2)、R 8-B (or)(2)またはr 8-BF 3kのようなホウ素含有化合物である；またはr 8-znxのような有機亜鉛化合物であり、xはハロゲン化物()例えばフルオロ、クロロ、ブロモ又はヨード)であり、R 8は水素原子、任意の長さの直鎖状または分枝状アルキル基であり、おそらく置換されていてもよい■置換されていてもよい任意の長さのアルケニル基、置換されていてもよいアルキニル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアリール基、または置換されていてもよいアリール基である
■本開示はまた、本開示の化合物の触媒および非触媒的製造のための方法に関する。このようなプロセスには、触媒および非触媒ullman、Suzuki-Miyaura、Negishi、Kumada、sonoggashiraおよびstill反応を含むがこれらに限定されない炭素-炭素結合形成反応が含まれる
■本開示のいくつかの実施形態では、反応は、R 5-B (OH)(2)、R 8-B (or)(2)またはr 8-BF 3kのようなホウ素含有化合物、またはグリニャール化合物を必要とする
R8■-MgX；または触媒の存在下または非存在下でr 8-znxのような有機亜鉛化合物であり、ここでr 8は上記で定義した通りであり、xはハロゲン化物である
■本開示の別の実施形態では、式(XIII)および(XIV)の化合物は、図(1)に示すように、スキーム(1)に示すように、式(XII)の化合物から形成される
Figure 2022547567000021
■本開示のいくつかの実施形態では、本開示の方法を特徴付ける触媒系は、塩基を含むことができる。いくつかの実施形態では、前記塩基は任意の慣用の塩基であることができる。いくつかの実施形態では、非限定的な例としては、dbuのような有機非配位塩基、アルカリまたはアルカリ土類金属炭酸塩、ナトリウムまたは酢酸カリウムのようなカルボキシレート塩、またはアルコラートまたは水酸化物塩が挙げられる■好ましい塩基は、式(RO)2M'及びrom (式中、M'はマグネシウムまたはカルシウムのようなアルカリ土類金属であり、M'はナトリウムまたはカリウムのようなアルカリ金属であり、rは水素または直鎖または分岐アルキル基であり、ここでアルキル基は上記で定義した通りである)の化合物からなる群から選択されるアルコラートまたは水酸化物塩である
■触媒は、広い範囲の濃度で反応媒体に添加することができる。非限定的な例として、基質/触媒(S/cat)比がそれぞれ100、000-2である基質/触媒(S/cat)比がそれぞれ0.001%-50%の範囲の触媒濃度値であることができる。好ましくは、錯体濃度は、それぞれ0.01%-10%、すなわちs/cat比が10、000-10である■いくつかの好ましい実施形態では、(1)、(000)から(20)のs/cat比に対応する、0.1-5%の範囲の濃度が使用される
■必要に応じて、反応混合物に添加される有用な量の塩基を比較的広い範囲で含むことができる。いくつかの実施形態では、非限定的な例には、基板に対して1-100モル当量の範囲が含まれる。しかしながら、少量の塩基()例えば、ベース/基質=1-3)を添加して高収率を達成することも可能であることに注意すべきである
■本開示の方法では、触媒反応は溶媒の存在下または非存在下で行うことができる。溶媒が必要とされるかまたは実際的な理由で使用される場合、触媒反応に現在使用されている任意の溶媒を、本開示の目的のために使用することができる■非限定的な例には、ベンゼン、トルエンまたはキシレンのような芳香族溶媒、ヘキサンまたはシクロヘキサンのような炭化水素溶媒、テトラヒドロフランのようなエーテル、またはさらに一一級または二二級アルコール、またはそれらの混合物が含まれる。当業者は、触媒反応を最適化するために、各場合に最も便利な溶媒を選択することができる
■触媒反応を行うことができる温度は-30℃-200℃であり、より好ましくは0℃-100℃の範囲であり、当業者であれば好ましい温度を選択することができる■本明細書中で使用される標準触媒条件は、典型的には、基体と触媒との混合物を、場合によっては溶媒の存在下で、または窒素またはアルゴンガスの不活性雰囲気下で所望の反応物と空気中または不活性雰囲気下で処理することを意味する■例えば、触媒、温度、溶媒および試薬を含む反応条件を変化させて、所望の生成物の収率を最適化することは、当業者の能力の範囲内である
■本開示は、以下の実施例に記載されており、これらは、本開示の理解を助けるために記載されており、特許請求の範囲に記載された本開示の範囲を限定するものと解釈されるべきではない
■以下の実施例を用いて本開示をさらに詳細に説明するが、ここでは温度は摂氏で示され、略語は当業者には通常の意味を有する
■以下に記載する全ての手順は、特に断らない限り、不活性雰囲気下で実施されてきた。空気を含まない条件下でのすべての調製および操作は、乾燥した無酸素溶媒中で標準シュレンク(Schlenk)、真空ラインおよびグローブボックス技術を使用して、N 2またはar雰囲気下で実施した。重水素化溶媒を脱気し、活性分子篩上で乾燥した。nmrスペクトルを300m hz分光計((1H、)75m hz、(13C、)121)に記録した 5 ■(31P)または400mhz分光計(1時間、(100m)hz、(13C、)162mhzでは(31P)については400MHz)。全てのp化学シフトは、外部基準として85%H 3PO 4に対して測定された。(1H)および13cの化学シフトは、部分的に重水素化された溶媒ピークに関して測定されたが、テトラメチルシランに関して報告されている
■実施例1。エチル4-(メチル-d 3)シクロヘキサ-3-エン-1-カルボキシレートの製造
Figure 2022547567000022
■CD 3Mgl (thf中の1.0m溶液228ml、228ミリモル)の溶液を0℃でznbr 2((51.4g、)228mmol)およびlibr (19.8g、228mmol)の混合物に加え、混合物を室温まで温め、アルゴン下で2時間撹拌した。pdcl 2(dppf)(1.67g、)2.28mmol)を加え、続いて、THF ((100ml)、ゆっくりとした)中のエチル4-ブロモシクロヘキサ-3-エノールカルボキシレート(53.15g、)228mmol)の溶液を加え、混合物を60℃で48時間アルゴン下で攪拌した■それを室温を維持しながら水および塩化アンモニウム溶液で急冷した。ジエチルエーテル(100ml)を加え、相を分離した。水層をジエチルエーテル(3×50ml)で抽出し、合わせた有機層をシリカゲルで濾過して触媒残渣を除去し、乾燥(MgSO 4)した。溶媒を減圧下で除去して、生成物を淡黄色の液体として得た。収量=37.1g
■実施例2。N-メトキシ-N-メチル-4-(メチル-d 3)シクロヘキサ-3-エン-1-カルボキサミドの製造
Figure 2022547567000023
■THF ((250ml)を、エチル4-(メチル-d 3)シクロヘキサ-3-エン-1-カルボキシレート((35g、)204mmol)およびn、O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(30.0g、)307mmol)の混合物に加え、混合物をアルゴン下で-20℃に冷却した。イソプロピルマグネシウムクロライドの溶液(thf中の2.0m溶液(307ml)、614ミリモル)の溶液をゆっくりと添加し、混合物を-20℃で2時間攪拌し、次いで室温に温めた。反応終了後(TLC)、混合物を塩化アンモニウム溶液でクエンチした■ジエチルエーテル(250ml)を加え、相を分離した。水層をジエチルエーテル(3×50ml)で抽出し、合わせた有機相を乾燥(MgSO 4)し、濾過した。溶媒を減圧下で除去して、生成物を淡黄色の液体として得た。収量=37.24g
■実施例3。1-(4-(メチル-d 3)シクロヘキサ-3-エン-1-イル)e-1-オン-2、2、2-d 3の調製
Figure 2022547567000024
■N-メトキシ-N-メチル-4-(メチル-d 3)シクロヘキサ-3-エン-1-カルボキサミドの溶液
■THF ((300ml)中の(35g、)188mmol)をアルゴン下で-5℃に冷却した。CD 3Mgl (thf中の1.0m溶液197ml、197ミリモル)の溶液をゆっくりと添加し、混合物を-5℃で2時間攪拌し、次いで室温に温め、一晩撹拌した。混合物を塩化アンモニウム溶液でクエンチし、ジエチルエーテル(250ml)を加え、相を分離した。水層をジエチルエーテル(3×50ml)で抽出し、合わせた有機相を乾燥(MgSO 4)し、濾過した■溶媒を減圧下で除去して、生成物を淡黄色の液体として得た。収量=26.6g
■実施例4-(メチル-d 3)-4-(プロプ-1-エン-2-イル-d 5)シクロヘキサ-1-エンの製造
Figure 2022547567000025
■THF ((1000ml)中のd 3-メチルトリフェニルホスホニウムブロミド(93.6g、260mmol)の溶液をアルゴン下で0℃に冷却した。ブチルリチウム(ヘキサン中1.6m溶液162.5ml、260ミリモル)の溶液をゆっくりと添加し、混合物を0℃で2時間攪拌した。THF ((250ml)中の1-(4-(メチル-d 3)シクロヘキサ-3-エン-1-イル)e-1-オン-2、2、2-d 3((25g、)173ミリモル)の溶液を加え、混合物を0℃で1時間攪拌し、次いで室温に温め、一晩撹拌した■混合物を塩化アンモニウム溶液でクエンチし、ジエチルエーテル(250ml)を加え、相を分離した。水層をジエチルエーテル(3×50ml)で抽出し、合わせた有機相を乾燥(MgSO 4)し、濾過した。溶媒を減圧下で除去して、生成物を淡黄色の液体として得た。収量=20.1g
■実施例5N-メトキシ-N、4-ジメチルシクロヘキサ-3-エテカルボックス-アミドの製造
Figure 2022547567000026
■THF ((250ml)を、エチル4-(メチル)-シクロヘキサ-3-エノールカルボキシレート((34.32g、)204mmol)およびn、O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(30.0g、)307mmol)の混合物に加え、混合物をアルゴン下で-20℃に冷却した。イソプロピルマグネシウムクロライドの溶液(thf中の2.0m溶液(307ml)、614ミリモル)の溶液をゆっくりと添加し、混合物を-20℃で2時間攪拌し、次いで室温に温めた。反応終了後(TLC)、混合物を塩化アンモニウム溶液でクエンチした■ジエチルエーテル(250ml)を加え、相を分離した。水層をジエチルエーテル(3×50ml)で抽出し、合わせた有機相を乾燥(MgSO 4)し、濾過した。溶媒を減圧下で除去して、生成物を淡黄色の液体として得た。収量=36.41g
■実施例61-(4-メチルシクロヘキサ-3-エン-1-イル)e-1-オン-2、2、2-d 3の製造
Figure 2022547567000027
■THF ((300ml)中のn-メトキシ-N、4-ジメチルシクロヘキサ-3-エテカルボックス-アミド((34.45g、)188mmol)の溶液をアルゴン下で-5℃に冷却した。CD 3Mgl ((197ml)の溶液。thf中の0m溶液、197ミリモル)をゆっくりと添加し、混合物を-5℃で2時間攪拌し、次いで室温に温め、一晩撹拌した。混合物を塩化アンモニウム溶液でクエンチし、ジエチルエーテル(250ml)を加え、相を分離した■水層をジエチルエーテル(3×50ml)で抽出し、合わせた有機相を乾燥(MgSO 4)し、濾過した。溶媒を減圧下で除去して、生成物を淡黄色の液体として得た。収量=26.02g
■実施例71-メチル-4-(プロプ-1-エン-2-イル-d 5)シクロヘキサ-1-エンの製造
Figure 2022547567000028
■THF ((1000ml)中のd 3-メチルトリフェニルホスホニウムブロミド(93.6g、260mmol)の溶液をアルゴン下で0℃に冷却した。ブチルリチウム(162.5ml)の溶液。ヘキサン中6m溶液、260ミリモル)をゆっくりと添加し、混合物を0℃で2時間攪拌した。THF ((250ml)中の1-(4-メチルシクロヘキサ-3-エン-1-イル)e-1-オン-2、2、2-d 3(24.43g、)173ミリモル)の溶液を加え、混合物を0℃で1時間攪拌し、次いで室温に温め、一晩撹拌した■混合物を塩化アンモニウム溶液でクエンチし、ジエチルエーテル(250ml)を加え、相を分離した。水層をジエチルエーテル(3×50ml)で抽出し、合わせた有機相を乾燥(MgSO 4)し、濾過した。溶媒を減圧下で除去して、生成物を淡黄色の液体として得た。収量=19.5g
■実施例81-(4-(メチル-d 3)シクロヘキサ-3-エン-1-イル)e-1-オンの製造
Figure 2022547567000029
■THF ((300ml)中のn-メトキシ-N-メチル-4-(メチル-d 3)シクロヘキサ-3-エン-1-カルボキサミド((35g、)188mmol)の溶液をアルゴン下で-5℃に冷却した。CD 3Mgl (thf中の1.0m溶液197ml、197ミリモル)の溶液をゆっくりと添加し、混合物を-5℃で2時間攪拌し、次いで室温に温め、一晩撹拌した。混合物を塩化アンモニウム溶液でクエンチし、ジエチルエーテル(250ml)を加え、相を分離した■水層をジエチルエーテル(3×50ml)で抽出し、合わせた有機相を乾燥(MgSO 4)し、濾過した。溶媒を減圧下で除去して、生成物を淡黄色の液体として得た。収量=27.2g
■実施例91-(メチル-d 3)-4-(プロプ-1-エン-2-イル)シクロヘキサ-1-エンの製造
Figure 2022547567000030
■THF ((1000ml)中のメチルトリフェニルホスホニウムブロミド(93.0g、)260mmol)の溶液をアルゴン下で0℃に冷却した。ブチルリチウム(ヘキサン中1.6m溶液162.5ml、260ミリモル)の溶液をゆっくりと添加し、混合物を0℃で2時間攪拌した。THF ((250ml)中の1-(4-(メチル-d 3)シクロヘキサ-3-エン-1-イル)e-1-オン(24.4g、173ミリモル)の溶液を加え、混合物を0℃で1時間攪拌し、次いで室温に温め、一晩撹拌した■混合物を塩化アンモニウム溶液でクエンチし、ジエチルエーテル(250ml)を加え、相を分離した。水層をジエチルエーテル(3×50ml)で抽出し、合わせた有機相を乾燥(MgSO 4)し、濾過した。溶媒を減圧下で除去して、生成物を淡黄色の液体として得た。収量=20.1g
■実施例10メチル4-メチルシクロヘキサ-3-エレンカルボン酸メチルの製造
Figure 2022547567000031
■ジエチルエーテル(200ml)中のイソプレン(15.0g、220mmol)およびメチルアクリレート(19.0g、220mmol)の溶液を-78℃に冷却し、AlCl 3(2.9g、22mmol)をアルゴン下で攪拌しながら添加した。混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。水(50ml)を加えて反応をクエンチした■混合物をエーテル(3×20ml)で抽出し、合わせた有機部分をブラインで洗浄し、乾燥(MgSO 4)し、エーテルを減圧下で除去して無色の油として生成物を得た。収量=34.5g
■実施例114-メチルシクロヘキサ-3-エンカルボン酸の製造
Figure 2022547567000032
■メチル4-メチルシクロヘキサ-3-エン-1-カルボキシレート((10.0g、)64.8mmol)をthf/水((65ml)とlioh (6.66g、0.278mol)との10：1混合物に溶解した。混合物を室温で一晩撹拌した。thfを減圧下で除去し、1M naoh溶液(50ml)を加えた。溶液が酸性になるまで希硫酸(1M)を添加した。混合物を室温まで冷却し、ジエチルエーテル(3x20ml)で抽出した■有機画分を乾燥し(Na2SO4)、溶媒を減圧下で除去して無色の結晶性固体として生成物を得た。収量=7.0g
■実施例124-メチルシクロヘキサ-3-エンカルボン酸の解像
Figure 2022547567000033
4 ■-メチルシクロヘキサ-3-エンカルボン酸を、fisherおよびperkin (J。Chem Soc 1908、93、1871-1876)に記載されているように、bruineおよびstraych9を用いて分離した
■実施例13(R)-4-(メチル-d 3)シクロヘキサ-3-エン-1-カルボン酸および(S)-4-(メチル-d 3)シクロヘキサ-3-エン-1-カルボン酸の製造
Figure 2022547567000034
■(R)-4-(メチル-d 3)シクロヘキサ-3-エン-1-カルボン酸および(S)-4-(メチル-d 3)シクロヘキサ-3-エン-1-カルボン酸を、実施例(11)及び12に記載の方法を用いてラセミ体エチル4-(メチル-d 3)シクロヘキサ-3-エン-1-カルボン酸から調製した
■実施例14(R)-1-(メチル-d 3)-4-(プロプ-1-エン-2-イル-d 5)シクロヘキサ-1-エンの製造
Figure 2022547567000035
■(R)-1-(メチル-d 3)-4-(プロプ-1-エン-2-イル-d 5)シクロヘキサ-1-エンを、実施例(2-4)に記載の手順を用いて、(R)-4-(メチル-d 3)シクロヘキサ-3-エン-1-カルボン酸から調製した
■実施例15(R)-1-メチル-4-(プロプ-1-エン-2-イル-d 5)シクロヘキサ-1-エンの製造
Figure 2022547567000036
■(R)-1-メチル-4-(プロプ-1-エン-2-イル-d 5)シクロヘキサ-1-エンを、実施例(5-7)に記載の手順を用いて(R)-(4-メチルシクロヘキサ-3-エンカルボン酸)から調製した
■実施例16(R)-1-(メチル-d 3)-4-(プロプ-1-エン-2-イル)シクロヘキサ-1-エンの製造
Figure 2022547567000037
■(R)-1-(メチル-d 3)-4-(プロプ-1-エン-2-イル)シクロヘキサ-1-エンを、上記の手順を用いて(R)-4-(メチル-d 3)シクロヘキサ-3-エン-1-カルボン酸から調製した
■[実施例8-9]
■実施例17((1S、)(2S、)4R)-2-ブロモ-1-メチル-4-(プロプ-1-エン-2-イル)シクロヘキサノールの製造
Figure 2022547567000038
■(R)-(+)-リモネン((25g、)183mモル)を水(50ml)とアセトン(200ml)との混合物に溶解し、0℃に冷却した(37.5g、)210mmol)をアセトン(350ml)に溶解し、約40分間かけてゆっくりと添加した。nbs溶液の添加が完了したら、氷浴を除去し、混合物を完了するまで攪拌した(TLC)。アセトンを減圧下で除去し、混合物を重炭酸ナトリウム溶液でクエンチした■混合物をエーテル(3×30ml)で抽出し、合わせたエーテル画分を水(3×50ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、ブロモヒドリンを精製することなく次の工程に使用した。収量=42.2g
■実施例18(1S、)(4R、)6R)-1-メチル-4-(プロプ-1-エン-2-イル)-7-オキサビシクロ[4.1.0]ヘプタンの製造
Figure 2022547567000039
■実施例(16)からのブロモヒドリンを丸底フラスコに加え、6M NaOH ((50ml)を加え、混合物を60℃に2時間加熱し、激しく攪拌した。室温に冷却した後、層を分離し、有機層をエーテル(60ml)に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム(45ml)で洗浄し、次いで水(45ml)で洗浄し、乾燥させた(Na2SO4)。混合物を濾過し、溶媒を減圧下で除去した。収量=27.2g
■実施例19((1S、)(2S、)4R)-2-(ジメチルアミノ)-1-メチル-4-(プロプ-1-エン-2-イル)シクロヘキサノールの製造
Figure 2022547567000040
■上記のトランス-リモネン酸化物(27g、)177mmol)とジメチルアミン(水中40%の40%溶液、350mmol)を(100ml)のparr圧力反応器に加え、100℃で18時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、揮発物を減圧下で除去した。混合物をジエチルエーテル(2×25ml)を用いて抽出した。有機画分を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。収量=28.5g
■実施例20((1S、)(2S、)5R)-2-ヒドロキシ-N、N、2-トリメチル-5-(プロプ-1-エン-2-イル)シクロヘキサンアミンオキシドの製造
Figure 2022547567000041
■過酸化水素(水中30%溶液(45g)、397mmol)の溶液を、エタノール(120ml)中のアミノアルコール(60.0g、303mmol)の溶液にゆっくりと加え、混合物を2.5時間加熱還流した。それを室温に冷却し、水(45ml)中の亜硫酸ナトリウム(13.0g、103mmol)を加えた。過酸化物試験片を用いて過酸化物が検出されなくなるまで混合物を攪拌した。アセトン(80ml)を加えて塩を沈殿させた■混合物を濾過し、濾液をアセトン(15ml)で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮して生成物を得た。nmrはアミノアルコールを酸化物に定量的に転化したことを示した。それはエタノール、水およびアセトン残基を含有し、さらに精製することなく次の工程で使用した
■実施例21(1S、)(4R)-1-メチル-4-(プロプ-1-エン-2-イル)シクロヘキサ-2-エノールの製造
Figure 2022547567000042
■上記のアミンオキシドを真空下で蒸留し、蒸留物をコールドトラップに集めた。生成物の形成を150℃と162℃との間で行って淡黄色油状物を得た。これをエーテル(100ml)に溶解し、1M H2SO 4(2×100ml)、次いでnahso 3溶液で洗浄した。有機画分を分離し、乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。収量=38.2g
■実施例22(1S、)(4R)-1-(メチル-d 3)-4-(プロプ-1-エン-2-イル-d 5)シクロヘキサ-2-エン-1-オールの製造
Figure 2022547567000043
■これを、実施例(17-21)に記載の手順を用いて、(R)-1-(メチル-d 3)-4-(プロプ-1-エン-2-イル-d 5)シクロヘキサ-1-エンから調製した
■実施例23(1S、)(4R)-1-メチル-4-(プロプ-1-エン-2-イル-d 5)シクロヘキサ-2-エン-1-オールの製造
Figure 2022547567000044
■これを実施例(17-21)に記載の手順を用いて(R)-1-メチル-4-(プロプ-1-エン-2-イル-d 5)シクロヘキサ-1-エンから調製した
■実施例24(1S、)(4R)-1-(メチル-d 3)-4-(プロプ-1-エン-2-イル)シクロヘキサ-2-エン-1-オールの製造
Figure 2022547567000045
■これを、実施例(17-21)に記載の手順を用いて、(R)-1-(メチル-d 3)-4-(プロプ-1-エン-2-イル)シクロヘキサ-1-エンから調製した
■実施例25(1′R、2′R)-5′-ty-3e-2′-(プロプ-1-エン-2-イル-d 5)-1、2′、3′、4′-テトラヒドロ-[1、1′-ビフェニル]-2、4、6-トリオールの製造
Figure 2022547567000046
■無水エタノール(60ml)を1、3、5-トリヒドロキシベンゼン(12.42g、)98.5mmol)および無水硫酸マグネシウム(10g)の混合物に加え、懸濁液を0℃に冷却した。ジクロロメタン(10ml)中のテトラフルオロホウ酸ジエチルエーテル(2.13g、)13.1mmol)の溶液を攪拌しながらゆっくりと添加した。ジクロロメタン(100ml)中の(1S、)(4R)-1-(メチル-d 3)-4-(プロプ-1-エン-2-イル-d 5)シクロヘキサ-2-エン-1-オール((10.53g、)65.7mmol)の溶液を攪拌しながら0℃で30分間かけてゆっくりと添加した■混合物を室温まで温め、15時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチし、相を分離した。有機層を水(2×100ml)で抽出し、乾燥(MgSO 4)した。それを濾過し、溶媒を減圧下で除去して粘稠な粘着性残渣を得た。これをヘキサン/酢酸エチルを用いてクロマトグラフィーにかけて、生成物を粘性の淡黄色油状物として得た■収量=15.2グラム
■実施例26(1′R、2′R)-ジヒドロキシ-5′-(メチル-d 3)-(プロプ-1-エン-2-イル-d 5)-1′、(2)、(3)、(4)、-テトラヒドロ-[1、1′-ビフェニル]イルトリフルオロメタンスルホネートの製造
Figure 2022547567000047
■トリエチルアミン(14.2g、)167ミリモル)を(1′R、2′R)-5′-(メチル-d 3)-2′-(プロプ-1-エン-2-イル-d 5)-1′、2′、3′、4′-テトラヒドロ-[1、1′-ビフェニル]-2、4、4′-テトラヒドロ-[1、1′-ビフェニル]-2、4、6-トリオール(15.0g、55.9ミリモル)の溶液に、ゆっくりと添加し、混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。反応を水でクエンチし、相を分離した■水層をジクロロメタン(3×50ml)で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥(MgSO 4)した。それをシリカゲルのパッドを通して濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗残渣をヘキサン/EA (6：1)を用いてクロマトグラフィーにかけ、純粋な生成物を淡黄色油状物として単離した。収量=17.4グラム
■実施例27(1′R、2′R)-5′-(メチル-′-rop-en-2-yI-d 5)-2、6-ビス((トリメチルシリル)オキシ)-1′、(2)、(3)、(4)、-テトラヒドロ-[1、1、-ビフェニル]-4-イルの製造
■トリフルオロメタンスルホン酸塩
Figure 2022547567000048
■TMSCI (9.97g、91.75ミリモル)を(1′R、2′R)-2、6-ジヒドロキシ-5′-(メチル-d 3)-2′-(プロプ-1-エン-2-イル-d 5)-1′、2′、3′、4′-テトラヒドロ-[1、1′-ビフェニル]-4-イルトリフルオロメタンスルホネート(10.21g、25.5ミリモル)およびnet 3(9.26g、91.7ミリモル)の混合物にアルゴン下室温(水浴)で加えた。混合物を室温で15時間撹拌した。これを濾過し、溶媒を濾液から除去した■次いで、それをヘキサン/酢酸エチル(1：1、(80ml)に懸濁し、30分間攪拌した。それを濾過し、溶媒を減圧下で除去し、生成物を減圧下で乾燥して淡褐色の油を得た。収量=13.42g
■実施例28(1'R、'R)-5'-メチル-(プロプ-1-エン-2-イル-d 5)-1、(2)、(3)、(4)、-テトラヒドロ-[1、1'-ビフェニル]-2、4、6-トリオールの製造
Figure 2022547567000049
■無水エタノール(60ml)を1、3、5-トリヒドロキシベンゼン(12.42g、)98.5mmol)および無水硫酸マグネシウム(10g)の混合物に加え、懸濁液を0℃に冷却した。ジクロロメタン(10ml)中のテトラフルオロホウ酸ジエチルエーテル(2.13g、)13.1mmol)の溶液を攪拌しながらゆっくりと添加した。ジクロロメタン(100ml)中の(1S、)(4R)-1-メチル-4-(プロプ-1-エン-2-イル-d 5)シクロヘキサ-2-エン-1-オール((10.33g、)65.7mmol)の溶液を攪拌しながら0℃で30分間かけてゆっくりと添加した■混合物を室温まで温め、15時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチし、相を分離した。有機層を水(2×100ml)で抽出し、乾燥(MgSO 4)した。それを濾過し、溶媒を減圧下で除去して粘稠な粘着性残渣を得た。これをヘキサン/酢酸エチルを用いてクロマトグラフィーにかけて、生成物を粘性の淡黄色油状物として得た■収量=14.8グラム
■実施例29(1′R、2′R)ジヒドロキシ-5′-メチル-2-(プロプ-1-エン-2-イル-d 5)-1′、2′、34′-テトラヒドロ-[1、-ビフェニル]-4-トリフルオロメタンスルホネートの製造
Figure 2022547567000050
■トリエチルアミン(14.2g、)167ミリモル)を(1′R、2′R)-5′-メチル-2′-(プロプ-1-エン-2-イル-d 5)-1′、2′、3′、4′-テトラヒドロ-[1、1′-ビフェニル]-2、4、4′-テトラヒドロ-[1、1′-ビフェニル]-2、4、6-トリオール(14.83g、55.9ミリモル)のジクロロメタン(150ml)溶液に加え、混合物を0℃に冷却し、混合物をゆっくりと室温まで温め、一晩撹拌した。反応を水でクエンチし、相を分離した■水層をジクロロメタン(3×50ml)で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥(MgSO 4)した。それをシリカゲルのパッドを通して濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗残渣をヘキサン/EA (6：1)を用いてクロマトグラフィーにかけ、純粋な生成物を淡黄色油状物として単離した。収量=16.7グラム
■実施例30(1′R、2′R)-5′-メチル-2プロプ-1-エン-2-yI-d 5)-2、6-bi-メチルシリル)オキシ)-1′、2′、3′-raハイドロ-[1、′-ビフェニル]-イルの製造
■トリフルオロメタンスルホン酸塩
Figure 2022547567000051
■TMSCI (9.97g、(91)。(1′R、2′R)-2、6-ジヒドロキシ-5′-メチル-2′-(プロプ-1-エン-2-イル-d 5)-1′、2′、3′、4′-テトラヒドロ-[1、1′-ビフェニル]-4-イルトリフルオロメタンスルホネート(10.13g、25.5ミリモル)およびneet 3(9.26g、91.7ミリモル)の混合物にアルゴン下室温(水浴)で添加した。混合物を室温で15時間撹拌した。これを濾過し、溶媒を濾液から除去した■次いで、それをヘキサン/酢酸エチル(1：1、(80ml)に懸濁し、30分間攪拌した。それを濾過し、溶媒を減圧下で除去し、生成物を減圧下で乾燥して淡褐色の油を得た。収量=12.80g
■実施例31(1′R、2′R)-5′-(メチル-′-rop-en-2-yI-d 5)-1′、2′、3′、エトヒドロ-[1、′-ビフェニル]-2、4、6-トリオールの製造
Figure 2022547567000052
■無水エタノール(60ml)を1、3、5-トリヒドロキシベンゼン(12.42g、)98.5mmol)および無水硫酸マグネシウム(10g)の混合物に加え、懸濁液を0℃に冷却した。ジクロロメタン(10ml)中のテトラフルオロホウ酸ジエチルエーテル(2.13g、)13.1mmol)の溶液を攪拌しながらゆっくりと添加した。ジクロロメタン(100ml)中の(1S、)(4R)-1-(メチル-d 3)-4-(プロプ-1-エン-2-イル)シクロヘキサ-2-エン-1-オール((10.20g、)65.7mmol)の溶液を攪拌しながら0℃で30分間かけてゆっくりと添加した■混合物を室温まで温め、15時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチし、相を分離した。有機層を水(2×100ml)で抽出し、乾燥(MgSO 4)した。それを濾過し、溶媒を減圧下で除去して粘稠な粘着性残渣を得た。これをヘキサン/酢酸エチルを用いてクロマトグラフィーにかけて、生成物を粘性の淡黄色油状物として得た■収量=14.3グラム
■実施例32(1′R、R)-ジヒドロキシ-5′-(メチル-d 3)-(プロプ-1-エン-2-イル)-1′、(2)、(3)、(4)、-テトラヒドロ-[1、1′-ビフェニル]-イルトリフルオロメタンスルホネートの製造
Figure 2022547567000053
■トリエチルアミン(14.2g、)167ミリモル)を(1′R、2′R)-5′-(メチル-d 3)-2′-(プロプ-1-エン-2-イル)-1′、2′、3′、4′-テトラヒドロ-[1、1′-ビフェニル]-2、4、4′-テトラヒドロ-[1、1′-ビフェニル]-2、4、6-トリオール((14.72g、)55.9ミリモル)のジクロロメタン(150ml)溶液に加え、混合物を0℃に冷却し、混合物をゆっくりと室温まで温め、一晩撹拌した。反応を水でクエンチし、相を分離した■水層をジクロロメタン(3×50ml)で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥(MgSO 4)した。それをシリカゲルのパッドを通して濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗残渣をヘキサン/EA (6：1)を用いてクロマトグラフィーにかけ、純粋な生成物を淡黄色油状物として単離した。収量=16.2グラム
■実施例33(1′R、2′R)-5′-(メチル-′-rop-エン-2-yI)-2、6-ビスイメチルシリル)オキシ)-1′、′、3′テトラヒドロ-[1、-ビフェニル]-イルの製造
■トリフルオロメタンスルホン酸塩
Figure 2022547567000054
■TMSCI (9.97g、(91)。(1′R、2′R)-2、6-ジヒドロキシ-5′-(メチル-d 3)-2′-(プロプ-1-エン-2-イル)-1′、2′、3′、4′-テトラヒドロ-[1、1′-ビフェニル]-4-イルトリフルオロメタンスルホネート(10.08g、25.5ミリモル)およびneet 3(9.26g、91.7ミリモル)の混合物にアルゴン下室温(水浴)で添加した。混合物を室温で15時間撹拌した。これを濾過し、溶媒を濾液から除去した■次いで、それをヘキサン/酢酸エチル(1：1、(80ml)に懸濁し、30分間攪拌した。それを濾過し、溶媒を減圧下で除去し、生成物を減圧下で乾燥して淡褐色の油を得た。収量=12.63g
■実施例(34.)1′R、2′R)-5′-(メチル-′-rop-en-2-yI-d 5)-2、6-ビスイメチルシリル)オキシ)-1′、′、3′テトラヒドロ-[1、-ビフェニル]-イルトリフルオロメタンスルホネートとn-ペンチル亜鉛臭化物との反応
Figure 2022547567000055
■n-ペンチル亜鉛臭化物(thf中0.5m溶液5.6ml、THF 2.80ミリモル)の溶液を、(1′R、2′R)-5′-(メチル-d 3)-2′-(プロプ-1-エン-2-イル-d 5)-2、6-ビス((トリメチルシリル)オキシ)-1′、2′、3′、4′-テトラヒドロ-[1、1′-ビフェニル]-4-イルトリフルオロメタンスルホネート((1.02g、)1.87ミリモル)およびpdcl 2(dppf)(34mg、)0.047ミリモル、2.5%)の混合物に加え、混合物を室温でアルゴン下で2時間攪拌した。希釈したh 2SO 4((2ml)の2m溶液)を加え、混合物を室温で1時間撹拌した■これをエーテル(3×10ml)で抽出し、合わせた抽出物を乾燥(MgSO 4)し、次いで蒸発乾固した。
■ヘキサン/酢酸エチルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより生成物を精製した。収量=0.58g
■実施例35(1′R、2′R)-5′-(メチル-′-rop-en-2-yI-d 5)-2、6-ビスイメチルシリル)オキシ)-1′、2′、3′テトラヒドロ-[1、′-ビフェニル]-イルトリフルオロメタンスルホネートとn-プロピル亜鉛臭化物との反応
Figure 2022547567000056
■(1′R、2′R)-5′-(メチル-d 3)-2′-(プロプ-1-エン-2-イル-d 5)-2、6-ビス((トリメチルシリル)オキシ)-1′、2′、3′、4′-テトラヒドロ-[1、1′-ビフェニル]-4-イルトリフルオロメタンスルホネート((1.02g、)1.87ミリモル)およびpdcl 2(dppf)(34mg、)0.047ミリモル、2.5%)の混合物にn-プロピル亜鉛臭化物(thf中0.5m溶液(5.6g)の溶液を加え、混合物を室温でアルゴン下で2時間攪拌した。希釈したh 2SO 4((2ml)の2m溶液)を加え、混合物を室温で1時間撹拌した■これをエーテル(3×10ml)で抽出し、合わせた抽出物を乾燥(MgSO 4)し、次いで蒸発乾固した。生成物をヘキサン/酢酸エチルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収量=0.54g
■実施例36(1′R、2′R)-5′-(メチル-′-rop-en-2-yI-d 5)-2、6-ビスイメチルシリル)オキシ)-1′、2′、3′テトラヒドロ-[1、′-ビフェニル]-イルトリフルオロメタンスルホネートとフェネチル亜鉛臭化物との反応
Figure 2022547567000057
■(1′R、2′R)-5′-(メチル-d 3)-2′-(プロプ-1-エン-2-イル-d 5)-2、6-ビス((トリメチルシリル)オキシ)-1′、2′、3′、4′-テトラヒドロ-[1、1′-ビフェニル]-4-イルトリフルオロメタンスルホネート((1.02g、)1.87ミリモル)およびpdcl 2(dppf)(34mg、)0.047ミリモル、2.5%)の混合物に、臭化亜鉛臭化亜鉛(thf中0.5m溶液(5.6ml、)2.80ミリモル)の溶液を加え、混合物を室温でアルゴン下で2時間攪拌した。希釈したh 2SO 4((2ml)の2m溶液)を加えた
■混合物を加え、混合物を室温で1時間撹拌した。これをエーテル(3×10ml)で抽出し、合わせた抽出物を乾燥(MgSO 4)し、次いで蒸発乾固した。生成物をヘキサン/酢酸エチルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収量=0.62g
■実施例37(1′R、2′R)-5′-メチル-2′-rop-エン-2-yI-d 5)-2、6-ビス(イメチルシリル)オキシ)-1′、′、3′テトラヒドロ-[1、-ビフェニル]-イルトリフルオロメタンスルホネートとn-ペンチル亜鉛臭化物との反応
Figure 2022547567000058
■(1′R、2′R)-5′-メチル-2′-(プロプ-1-エン-2-イル-d 5)-2、6-ビス((トリメチルシリル)オキシ)-1′、2′、3′、4′-テトラヒドロ-[1、1′-ビフェニル]-4-イルトリフルオロメタンスルホネート(1.01g、1.87ミリモル)およびpdcl 2(dppf)(34mg、)0.047ミリモル、2.5%)の混合物にn-ペンチル亜鉛臭化物(thf中0.5m溶液(5.6g)の溶液を加え、混合物を室温でアルゴン下で2時間攪拌した。希釈したh 2SO 4((2ml)の2m溶液)を加え、混合物を室温で1時間撹拌した■これをエーテル(3×10ml)で抽出し、合わせた抽出物を乾燥(MgSO 4)し、次いで蒸発乾固した。生成物をヘキサン/酢酸エチルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収量=0.57g
■実施例38(1′R、2′R)-5′-メチル-2プロプ-1-エン-2-yI-d 5)-2、6-ビスイメチルシリル)オキシ)-1′、′、3′テトラヒドロ-[1、-ビフェニル]-イルトリフルオロメタンスルホネートとn-プロピル亜鉛臭化物との反応
Figure 2022547567000059
■(1′R、2′R)-5′-メチル-2′-(プロプ-1-エン-2-イル-d 5)-2、6-ビス((トリメチルシリル)オキシ)-1′、2′、3′、4′-テトラヒドロ-[1、1′-ビフェニル]-4-イルトリフルオロメタンスルホネート(1.01g、1.87ミリモル)およびpdcl 2(dppf)(34mg、)0.047ミリモル、2.5%)の混合物にn-プロピル亜鉛臭化物(thf中0.5m溶液(5.6g)の溶液を加え、混合物を室温でアルゴン下で2時間攪拌した。希釈したh 2SO 4((2ml)の2m溶液)を加え、混合物を室温で1時間撹拌した■これをエーテル(3×10ml)で抽出し、合わせた抽出物を乾燥(MgSO 4)し、次いで蒸発乾固した。生成物をヘキサン/酢酸エチルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収量=0.52g
■実施例39(1′R、2′R)-5′-メチル-2プロプ-1-エン-2-yI-d 5)-2、6-ビスイメチルシリル)オキシ)-1′、′、3′テトラヒドロ-[1、′-ビフェニル]-イルトリフルオロメタンスルホネートとフェネチル亜鉛臭化物との反応
Figure 2022547567000060
■(1′R、2′R)-5′-メチル-2′-(プロプ-1-エン-2-イル-d 5)-2、6-ビス((トリメチルシリル)オキシ)-1′、2′、3′、4′-テトラヒドロ-[1、1′-ビフェニル]-4-イルトリフルオロメタンスルホネート(1.01g、1.87ミリモル)およびpdcl 2(dppf)(34mg、)0.047ミリモル、2.5%)の混合物に、フェネチル亜鉛臭化物(thf中0.5m溶液(5.6g)の溶液を加え、混合物を室温でアルゴン下で2時間攪拌した。希釈したh 2SO 4((2ml)の2m溶液)を加え、混合物を室温で1時間撹拌した■これをエーテル(3×10ml)で抽出し、合わせた抽出物を乾燥(MgSO 4)し、次いで蒸発乾固した。生成物をヘキサン/酢酸エチルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収量=0.63g
■実施例40(1′R、2′R)-5′-(メチル-′-rop-en-2-yI)-2、6-ビスイメチルシリル)オキシ)-1′、′、3′テトラヒドロ-[1、′-ビフェニル]-イルトリフルオロメタンスルホネートとn-ペンチル亜鉛臭化物との反応
Figure 2022547567000061
■n-ペンチル亜鉛臭化物(thf中0.5m溶液5.6ml、THF 2.80ミリモル)の溶液を(1′R、2′R)-5′-(メチル-d 3)-2′-(プロプ-1-エン-2-イル)-2、6-ビス((トリメチルシリル)オキシ)-1′、2′、3′、4′-テトラヒドロ-[1、1′-ビフェニル]-4-イルトリフルオロメタンスルホネート(1.01g、1.87ミリモル)およびpdcl 2((34mg、)0.047ミリモル、2.5%)の混合物に加え、混合物を室温でアルゴン下で2時間攪拌した。希釈したh 2SO 4((2ml)の2m溶液)を加え、混合物を室温で1時間撹拌した■これをエーテル(3×10ml)で抽出し、合わせた抽出物を乾燥(MgSO 4)し、次いで蒸発乾固した。生成物をヘキサン/酢酸エチルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収量=0.58g
■実施例4(1′R、2′R)-5′-(メチル2′-プロプ-エン-2-yI)-2、6-ビスイメチルシリル)オキシ)-1′、2′、3′テトラヒドロ-[1、′-ビフェニル]-イルトリフルオロメタンスルホネートとn-プロピル亜鉛臭化物との反応
Figure 2022547567000062
■n-プロピル亜鉛臭化物(thf中0.5m溶液5.6ml、THF 2.80ミリモル)の溶液を(1′R、2′R)-5′-(メチル-d 3)-2′-(プロプ-1-エン-2-イル)-2、6-ビス((トリメチルシリル)オキシ)-1′、2′、3′、4′-テトラヒドロ-[1、1′-ビフェニル]-4-イルトリフルオロメタンスルホネート(1.01g、1.87ミリモル)およびpdcl 2((34mg、)0.047ミリモル、2.5%)の混合物に加え、混合物を室温でアルゴン下で2時間攪拌した。希釈したh 2SO 4((2ml)の2m溶液)を加え、混合物を室温で1時間撹拌した■これをエーテル(3×10ml)で抽出し、合わせた抽出物を乾燥(MgSO 4)し、次いで蒸発乾固した。生成物をヘキサン/酢酸エチルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収量=0.53g
■実施例42(1′R、2′R)-5′-(メチル-2′-プロプ-エン-2-yI)-2、6-ビスイメチルシリル)オキシ)-1′、2′、3′テトラヒドロ-[1、′-ビフェニル]-イルトリフルオロメタンスルホネートと臭化エチル亜鉛との反応
Figure 2022547567000063
■(1′R、2′R)-5′-(メチル-d 3)-2′-(プロプ-1-エン-2-イル)-2、6-ビス((トリメチルシリル)オキシ)-1′、2′、3′、4′-テトラヒドロ-[1、1′-ビフェニル]-4-イルトリフルオロメタンスルホネート(1.01g、1.87ミリモル)およびpdcl 2(dppf)(34mg、)0.047ミリモル、2.5%)の混合物に、臭化フェネチル亜鉛(thf中0.5m溶液(5.6ml、)2.80ミリモル)の溶液を加え、混合物を室温でアルゴン下で2時間攪拌した。希釈したh 2SO 4((2ml)の2m溶液)を加え、混合物を室温で1時間撹拌した■これをエーテル(3×10ml)で抽出し、合わせた抽出物を乾燥(MgSO 4)し、次いで蒸発乾固した。生成物をヘキサン/酢酸エチルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収量=0.64g
■実施例43(1′R、2′R)-5′-(メチル-d 3)-4-ペンi-2′-(プロプ-1-エン-2-イル-d 5)-1′、(2)、(3)、(4)、-テトラhy[1、1′-ビフェニル]-2、6-ジオール-(6a R、(10aR)-6、6、9-トリス(メチル-d 3)-3-ペンチル-6a、7、8、10a-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[c]クロメン-1-オールの変換
Figure 2022547567000064
■D 2O (0.1m溶液(5ml)中のnaodの溶液を溶液に添加した
■(1′R、2′R)-5′-(メチル-d 3)-4-ペンチル-2′-(プロプ-1-エン-2-イル-d 5)-1′、2′、3′、4′-テトラヒドロ-[1、ビフェニル]-2、6-ジオール((0.51g、)1.59ミリモル)をthf ((5ml)に加え、混合物を室温で1時間激しく攪拌した。エーテル(10ml)を添加し、相を分離した。有機層を蒸発乾固させ、残留物をthf ((5ml)に溶解し、d 2O (0.1m溶液(5ml)中のnaodの新鮮なバッチを添加した■上記の手順を5回行って、基質のoh基の完全な重水素交換を確実にした。次いで、トリイソブチルアルミニウム(ヘキサン中1.0m溶液0.15ml、0.15mmol)の溶液を乾燥ジクロロメタン(5ml)中の乾燥残留物の溶液に加え、混合物を室温で15時間撹拌した。反応物をアンモニウムでクエンチした
■塩化物溶液およびジエチルエーテルを加えた。相を分離し、有機層を乾燥(MgSO 4)し、濾過し、蒸発乾固した。収量=0.41g
■実施例44(′R、2′R)-′-メチル-3)-(pro-en-2-l-d 5プロピル-1′、′、3′エトヒドロ-[1、-ビフェニル]-2ジオール-(6a R、(10aR)-6、6、9-トリス(メチル-d 3)-3-プロピル-6a、7、8、10a-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[c]クロメン-1-オールの変換
Figure 2022547567000065
■d 2O (0.1m溶液5ml)中のnaod溶液を(1′R、2′R)-5′-(メチル-d 3)-2′-(プロプ-1-エン-2-イル-d 5)-4-プロピル-1′、2′、3′、4′-テトラヒドロ-[1、ビフェニル]-2、6-ジオール((0.47g、)1.59ミリモル)のthf ((5ml)溶液に加え、混合物を室温で1時間激しく攪拌した。エーテル(10ml)を添加し、相を分離した。有機層を蒸発乾固させ、THF ((5ml)中に溶解し、d 2O (0.1m溶液5ml)中のnaodの新鮮なバッチを添加した■上記の手順を5回行って、基質のoh基の完全な重水素交換を確実にした。次いで、トリイソブチルアルミニウム(ヘキサン中1.0m溶液0.15ml、0.15mmol)の溶液を乾燥ジクロロメタン(5ml)中の乾燥残留物の溶液に加え、混合物を室温で15時間撹拌した。反応物を塩化アンモニウム溶液およびジエチルエーテルでクエンチした■相を分離し、有機層を乾燥(MgSO 4)し、濾過し、蒸発乾固した。収量=0.42g
■実施例45(′、2′R)-′-メチル-3)-フェネチル-(プロプ-1e-2-イル-d 5)-1′、′、3′-テトラヒドロ-[1′-ビフェニル]-2-ジオール(6a R、(10aR)-6、6、9-トリス(メチル-d 3)-3-フェネチル-6a、7、8、10a-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[c]クロメン-1-オールの変換
Figure 2022547567000066
■d 2O (0.1m溶液5ml)中のnaod溶液を(1′R、2′R)-5′-(メチル-d 3)-4-フェネチル-2′-(プロプ-1-エン-2-イル-d 5)-1′、2′、3′、4′-テトラヒドロ-[1、ビフェニル]-2、6-ジオール(0.57g、1.59ミリモル)のthf ((5ml)溶液に加え、混合物を室温で1時間激しく攪拌した。エーテル(10ml)を添加し、相を分離した。有機層を蒸発乾固させ、残留物をthf ((5ml)に溶解し、d 2O (0.1m溶液(5ml)中のnaodの新鮮なバッチを添加した■上記の手順を5回行って、基質のoh基の完全な重水素交換を確実にした。次いで、トリイソブチルアルミニウム(ヘキサン中1.0m溶液0.15ml、0.15mmol)の溶液を乾燥ジクロロメタン(5ml)中の乾燥残留物の溶液に加え、混合物を室温で15時間撹拌した。反応物を塩化アンモニウム溶液およびジエチルエーテルでクエンチした■相を分離し、有機層を乾燥(MgSO 4)し、濾過し、蒸発乾固した。収量=0.51g
■実施例46(1′R、2′R)-5′-メチル-4-ペンi-2′-(プロプ-1-エン-2-yI-d 5)-1′、(2)、(3)、(4)、-テトラヒドロ-[1、1′-ビフェニル]-2、6-ジオール(6a R、(10aR)-9-メチル-6、6-ビス(メチル-d 3)-3-ペンチル-6a、7、8、10a-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[c]クロメン-1-オールの変換
Figure 2022547567000067
■d 2O (0.1m溶液5ml)中のnaod溶液を(1′R、2′R)-5′-メチル-4-ペンチル-2′-(プロプ-1-エン-2-イル-d 5)-1′、2′、3′、4′-テトラヒドロ-[1、1′-ビフェニル]-2、6-ジオール((0.51g、)1.59ミリモル)のthf ((5ml)溶液に加え、混合物を室温で1時間激しく攪拌した。エーテル(10ml)を添加し、相を分離した。有機層を蒸発乾固させ、残留物をthf ((5ml)に溶解し、d 2O (0.1m溶液(5ml)中のnaodの新鮮なバッチを添加した■上記の手順を5回行って、基質のoh基の完全な重水素交換を確実にした。次いで、トリイソブチルアルミニウム(ヘキサン中1.0m溶液0.15ml、0.15mmol)の溶液を乾燥ジクロロメタン(5ml)中の乾燥残留物の溶液に加え、混合物を室温で15時間撹拌した。反応物を塩化アンモニウム溶液およびジエチルエーテルでクエンチした■相を分離し、有機層を乾燥(MgSO 4)し、濾過し、蒸発乾固した。収量=0.42g
■実施例47(1′R、2′R)-5′-メチル-d-4-proy-′、2、3′、4、-テトラヒドロ-[1、1′-ビフェニル]-2、6-ジオール(6a R、(10aR)-9-メチル-6、6-ビス(メチル-d 3)-3-プロピル-6a、7、8、10a-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[c]クロメン-1-オールの変換
Figure 2022547567000068
■d 2O (0.1m溶液5ml)中のnaod溶液を(1′R、2′R)-5′-メチル-2′-(プロプ-1-エン-2-イル-d 5)-4-プロピル-1′、2′、3′、4′-テトラヒドロ-[1、1′-ビフェニル]-2、6-ジオール((0.46g、)1.59ミリモル)のthf ((5ml)溶液に加え、混合物を室温で1時間激しく攪拌した。エーテル(10ml)を添加し、相を分離した。有機層を蒸発乾固させ、残留物をthf ((5ml)に溶解し、d 2O (0.1m溶液(5ml)中のnaodの新鮮なバッチを添加した■上記の手順を5回行って、基質のoh基の完全な重水素交換を確実にした。次いで、トリイソブチルアルミニウム(ヘキサン中1.0m溶液0.15ml、0.15mmol)の溶液を乾燥ジクロロメタン(5ml)中の乾燥残留物の溶液に加え、混合物を室温で15時間撹拌した。反応物を塩化アンモニウム溶液およびジエチルエーテルでクエンチした■相を分離し、有機層を乾燥(MgSO 4)し、濾過し、蒸発乾固した。収量=0.39g
■実施例48(1′R、2′R)-5′-メチル4-フェネチル-′-プロップ-n-2-イル-d 5)-1′、(2)、(3)、(4)、-テトラヒドロ-[1、1′-ビフェニル]-2、6-ジオール(6a R、(10aR)-9-メチル-6、6-ビス(メチル-d 3)-3-フェネチル-6a、7、8、10a-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[c]クロメン-1-オールの変換
Figure 2022547567000069
■d 2O (0.1m溶液5ml)中のnaod溶液を(1′R、2′R)-5′-メチル-4-フェネチル-2′-(プロプ-1-エン-2-イル-d 5)-1′、2′、3′、4′-テトラヒドロ-[1、ビフェニル]-2、6-ジオール((0.56g)の溶液に加えた。THF ((5ml)中の59ミリモル)と混合物を室温で1時間激しく攪拌した。エーテル(10ml)を添加し、相を分離した。有機層を蒸発乾固させ、残留物をthf ((5ml)に溶解し、d 2O (0.1m溶液(5ml)中のnaodの新鮮なバッチを添加した■上記の手順を5回行って、基質のoh基の完全な重水素交換を確実にした。次いで、トリイソブチルアルミニウム(ヘキサン中1.0m溶液0.15ml、0.15mmol)の溶液を乾燥ジクロロメタン(5ml)中の乾燥残留物の溶液に加え、混合物を室温で15時間撹拌した。反応物を塩化アンモニウム溶液およびジエチルエーテルでクエンチした■相を分離し、有機層を乾燥(MgSO 4)し、濾過し、蒸発乾固した。収量=0.50g
■実施例49(1′R、2′R)-5′-(メチル-3)-ペンタデシル-′-プロプ-n-イル)-1、(2)、(3)、(4)、-テトラヒドロ-[1、1′-ビフェニル]-2、6-ジオール(6a R、(10aR)-6、6-ジメチル-9-(メチル-d 3)-3-ペンチル-6a、7、8、10a-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[c]クロメン-1-オールの変換
Figure 2022547567000070
■トリイソブチルアルミニウム(ヘキサン中1.0m溶液0.15ml、0.15ミリモル)の溶液を(1′R、2′R)-5′-(メチル-d 3)-4-ペンチル-2′-(プロプ-1-エン-2-イル)-1′、2′、3′、4′-テトラヒドロ-[1、1′-ビフェニル]-2、6-ジオール((0.50g)の溶液に加えた。乾燥ジクロロメタン(5ml)中で混合物を室温で15時間撹拌した。反応物を塩化アンモニウム溶液およびジエチルエーテルでクエンチした。相を分離し、有機層を乾燥(MgSO 4)し、濾過し、蒸発乾固した。収量=0.38g
■実施例50(1′R、2′R)-5′-(メチル-3)-′-(プロプ-1-エン-イル)-4-プロピル-′、′、3′、4′-etraro-[1、1′-iフェニル]-2、6-ジオール(6a R、(10aR)-6、6-ジメチル-9-(メチル-d 3)-3-プロピル-6a、7、8、10a-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[c]クロメン-1-オールの変換
Figure 2022547567000071
■トリイソブチルアルミニウム(ヘキサン中1.0m溶液0.15ml、0.15ミリモル)の溶液を(1′R、2′R)-5′-(メチル-d 3)-2′-(プロプ-1-エン-2-イル)-4-プロピル-1′、2′、3′、4′-テトラヒドロ-[1、1′-ビフェニル]-2、6-ジオール((0.46g、)1。乾燥ジクロロメタン(5ml)中で混合物を室温で15時間撹拌した。反応物を塩化アンモニウム溶液およびジエチルエーテルでクエンチした。相を分離し、有機層を乾燥(MgSO 4)し、濾過し、蒸発乾固した。収量=0.37g
■実施例5(1′R、2′R)-5′-(メチル-d 3)フェネチル-(プロプ-1-エン-y)-′、(2)、(3)、′-テトラヒドロ-[1、ビフェニル]-2、6-ジオール-(6a R、(10aR)-6、6-ジメチル-9-(メチル-d 3)-3-フェネチル-6a、7、8、10a-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[c]クロメン-1-オールの変換
Figure 2022547567000072
■トリイソブチルアルミニウム(ヘキサン中1.0m溶液0.15ml、0.15ミリモル)の溶液を、乾燥ジクロロメタン(5ml)中の(1′R、2′R)-5′-(メチル-d 3)-4-フェネチル-2′-(プロプ-1-エン-2-イル)-1′、2′、3′、4′-テトラヒドロ-[1、1′-ビフェニル]-2、6-ジオール(0.56g、1.59ミリモル)の溶液に加え、混合物を室温で15時間攪拌した。反応物を塩化アンモニウム溶液およびジエチルエーテルでクエンチした。相を分離し、有機層を乾燥(MgSO 4)し、濾過し、蒸発乾固した。収量=0.48g
■以上の開示は明確化および理解の目的のためにいくつかの詳細に記載されてきたが、本開示の読みから、添付の特許請求の範囲の開示の真の範囲から逸脱することなく、形態および詳細における種々の変更を行うことができることが理解されるであろう
■全ての刊行物、特許、および特許出願は、個々の刊行物、特許または特許出願がその全体を参照することによって具体的にかつ個別に示されているかのように、それらの全体を同じ程度に参照することによって本明細書に組み込まれる
関連出願の相互参照
本出願は、２０１９年９月９日に出願された米国仮特許出願第６２／８９７，８１８号に対する優先権の利益を主張するものであり、その開示は、その全体が参照により援用される。
本開示は、新しいカンナビノイド誘導体および前駆体、ならびにそれらの調製のためのプロセスに関する。本開示はまた、新しいカンナビノイド誘導体の医薬的使用および分析的使用に関する。
カンナビノイドは、カンナビノイド受容体に作用する多様な化合物であり、脳における神経伝達物質の放出を変化させる。カンナビノイドには、動物の体内で自然に生成される内在性カンナビノイド、大麻に見られる植物カンナビノイド、および苔類に見られるペロテッチネン（ｐｅｒｒｏｔｅｔｔｉｎｅｎｅ）が含まれる。最も注目すべきカンナビノイドは、テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）（大麻の主要な向精神化合物）およびカンナビジオール（ＣＢＤ）である。大麻から１００以上の異なるカンナビノイドが分離されており、様々な効果を示す。
カンナビジオール（ＣＢＤ）は、大麻植物の非向精神性で主要な薬用成分である。このように、ＣＢＤには、重要な薬効がある。大麻の他の主成分であるテトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）の向精神性効果を打ち消すことが示されている。したがって、何年にもわたって、ＣＢＤに富む様々な大麻株が開発され、医薬的には、ほんの数例を挙げると、炎症、ＡＩＤＳ、ＡＬＳ、アルツハイマー病、食欲不振、不安、関節炎、喘息、がん、うつ病、糖尿病、てんかん、緑内障、片頭痛、吐き気、神経因性疼痛、パーキンソン病を治療するために使用されてきた。さらに、ＣＢＤ、ＴＨＣ、カンナビジバリン（ＣＢＤＶ）、テトラヒドロカンナビバリン（ＴＨＶ）、およびその他の多くの病気に対する他のカンナビノイドの薬学的用途について、世界中で数多くの臨床試験が実施されている。
市販のリモネンオキシドから誘導されるｐ－メンタジエノール（（１Ｓ，４Ｒ）－１－メチル－４－（プロプ－１－エン－２－イル）シクロヘキサ－２－エノール）は、合成カンナビノイドの調製のための前駆体である。ｐ－メンタジエノールの製造における１つの欠点は、その収率が比較的低いことであり、これは、市販のリモネンオキシドが、シス－リモネンオキシドとトランス－リモネンオキシドのほぼ等量の混合物であるためである。トランス－リモネンオキシドは、所望のｐ－メンタジエノール生成物に必要である。したがって、市販のリモネンオキシドからｐ－メンタジエノールを調製する全体的な収率は、１０％～３５％と異なり得る（Ｔ．－Ｌ．Ｈｏ ａｎｄ Ｒ．－Ｊ．Ｃｈｅｉｎ，Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ Ｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ ２００６，８９，２３１－２３９）。
Figure 2022547567000091
本開示は、リモネンから、ｐ－メンタジエノールを調製する新しい方法を記載する。リモネンは、酸化リモネンよりもはるかに安価で広く入手できる。本開示はまた、重水素、炭素１３および炭素１４同位体を含むｐ－メンタジエノールを調製するための方法も記載する。重水素および炭素の同位体を含む前駆体は、同位体で標識された新しいカンナビノイドを調製するために使用される。このプロセスは、市販の化学物質の使用と、必要に応じて所望の同位体標識カンナビノイド生成物に変換することができる、安定した前駆体を調製するための新しい方法とに焦点を当てている。
様々な態様では、本開示は、ｐ－メンタジエノールおよび重水素、炭素１３、および炭素１４を含むｐ－メンタジエノール誘導体の調製のための新しい方法、ならびに触媒および触媒プロセスを使用した重水素化炭素１３および炭素１４カンナビノイド生成物の調製のための前駆体化合物としてのかかる誘導体の使用に関する。同位体含有化合物は、所望の個々のカンナビノイド生成物に変換する前に、調製および精製することができる。同位体含有前駆体は、保存、輸送、および必要に応じてカンナビノイド生成物を含む所望の同位体に変換することが可能な、大気安定で（ａｉｒ－ｓｔａｂｌｅ）貯蔵安定な化合物である。
本開示の一実施形態では、重水素および炭素１３カンナビノイドは、指定された位置で、少なくとも１％の同位体濃縮を有する。別の実施形態では、濃縮は、指定された位置で、少なくとも５％である。別の実施形態では、濃縮は、指定された位置で、少なくとも１０％である。別の実施形態では、濃縮は、指定された位置で、少なくとも２０％である。別の実施形態では、濃縮は、指定された位置で、少なくとも５０％である。別の実施形態では、濃縮は、指定された位置で、少なくとも７０％である。別の実施形態では、濃縮は、指定された位置で、少なくとも８０％である。別の実施形態では、濃縮は、指定された位置で、少なくとも９０％である。別の実施形態では、濃縮は、指定された位置で、少なくとも９８％である。
本開示の一実施形態では、炭素１４カンナビノイドは、指定された位置で、少なくとも１０億分の１の同位体濃縮を有する。別の実施形態では、濃縮は、指定された位置で、少なくとも１００万分の１である。別の実施形態では、濃縮は、指定された位置で、少なくとも０．１％である。別の実施形態では、濃縮は、指定された位置で、少なくとも１０％である。
本出願の他の特徴および利点は、以下の詳細な説明から明らかになるであろう。しかしながら、本出願の実施形態を示している詳細な説明および特定の実施例は、単に例示として与えられているものであり、これらの実施形態によって特許請求の範囲が限定されるべきではないが、全体として説明と一致する最も広い解釈を与えられるべきであることを理解されたい。
本開示は、以下の図面を参照してより詳細に説明され、本開示の特定の実施形態を例示することが意図され、本開示の範囲を限定することは意図されていない。
本開示の化合物の化合物の合成を示している。
（Ｉ）定義
本明細書で使用される「アルキル」という用語は、１つ以上の炭素原子を含む直鎖および／または分岐鎖の飽和アルキルラジカルを意味し、（同一性に応じて）メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｓ－ブチル、イソブチル、ｔ－ブチル、２，２－ジメチルブチル、ｎ－ペンチル、２－メチルペンチル、３－メチルペンチル、４－メチルペンチル、ｎ－ヘキシルなどを含む。
本明細書で使用される「アルケニル」という用語は、２つ以上の炭素原子および１～３つの二重結合を含む直鎖および／または分岐鎖の不飽和アルキルラジカルを意味し、（同一性に応じて）ビニル、アリル、２－メチルプロプ－１－エニル、ブト－１－エニル、ブト－２－エニル、ブト－３－エニル、２－メチルブト－１－エニル、２－メチルペント－１－エニル、４－メチルペント－１－エニル、４－メチルペント－２－エニル、２－メチルペント－２－エニル、４－メチルペンタ－１，３－ジエニル、ヘキセン－１－イルなどを含む。
本明細書で使用される「アルキニル」という用語は、２つ以上の炭素原子および１～３つの三重結合を含む直鎖および／または分岐鎖の不飽和アルキルラジカルを意味し、（同一性に応じて）アセチルイニル、プロピニル、ブト－１－イニル、ブト－２－イニル、ブト－３－イニル、３－メチルブト－１－エニル、３－メチルペント－１－イニル、４－メチルペント－１－イニル、４－メチルペント－２－イニル、ペンタ－１，３－ジイニル、ヘキシン－１－イルなどを含む。
本明細書で使用される「アルコキシ」という用語は、１つ以上の炭素原子を含む直鎖および／または分岐鎖アルコキシ基を意味し、（同一性に応じて）メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ｔ－ブトキシ、ヘプトキシなどを含む。
本明細書で使用される「シクロアルキル」という用語は、３つ以上の炭素原子を含む単環式、二環式、または三環式飽和炭素環式基を意味し、（同一性に応じて）シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロデシルなどを含む。
本明細書で使用される「アリール」という用語は、少なくとも１つの芳香環および６つ以上の炭素原子を含む単環式、二環式、または三環式芳香環系を意味し、フェニル、ナフチル、アントラセニル、１，２－ジヒドロナフチル、１，２，３，４－テトラヒドロナフチル、フルオレニル、インダニル、インデニルなど。
本明細書で使用される「ヘテロアリール」という用語は、１つまたは２つの芳香環および５つ以上の原子を含む単環式、二環式、または三環式環系を意味し、特に明記しない限り、１、２、３、４、または５つが、独立して、Ｎ、ＮＨ、Ｎ（アルキル）、Ｏ、およびＳから選択されるヘテロ部分であり、チエニル、フリル、ピロリル、ピリジジル、インドリル、キノリル、イソキノリル、テトラヒドロキノリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニルなどを含む。
本明細書で使用される「ハロ」という用語は、ハロゲンを意味し、クロロ、フルオロ、ブロモ、またはヨードを含む。
本明細書で使用される「フルオロ置換」という用語は、参照される基上の水素の少なくとも１つ（すべてを含む）がフッ素で置換されていることを意味する。
上記の基のいずれかに付加された接尾辞「ｅｎｅ」は、その基が２価である（すなわち、他の２つの基の間に挿入されている）ことを意味する。
本明細書で使用される「環系」という用語は、単環式、縮合二環式、および多環式環、架橋環、およびメタロセンを含む炭素含有環系を指す。指定されている場合、環内の炭素は、ヘテロ原子で置換または置き換えられ得る。
「同位体濃縮（ｉｓｏｔｏｐｅ ｅｎｒｉｃｈｍｅｎｔ）」という用語は、水素および炭素１２の代わりに、分子内の所与の位置に、重水素、炭素１３、および炭素１４が組み込まれた割合を指す。例えば、所定の位置での１％の重水素濃縮は、所定の試料の分子の１％が、指定された位置で重水素を含むことを意味する。重水素の天然に存在する分布が約０．０１５６％であるため、濃縮されていない前駆体を使用した任意の位置での重水素濃縮は、約０．０１５６％である。
本開示の範囲を理解する上で、本明細書で使用される場合、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語およびその派生語は、オープンエンドの用語であるように意図されており、記載された特徴、要素、成分、群、整数、および／またはステップの存在を指定するが、他の記載されていない特徴、要素、成分、群、整数、および／またはステップの存在を除外しない。上記は、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」という用語、およびそれらの派生語など、同様の意味を有する単語にも適用される。例えば、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」は、「含むが、これに限定されない（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ ｂｕｔ ｎｏｔ ｌｉｍｉｔｅｄ ｔｏ）」も包含する。本明細書で使用される「実質的に」、「約」、および「およそ」などの程度の用語は、最終結果が有意に変わらないように修正された用語の妥当な量の偏差を意味する。これらの偏差が、それが修正する単語の意味を否定しない場合、これらの程度の用語は、修正された用語の少なくとも±５％の偏差を含むと解釈されるべきである。
（ＩＩ）本開示の化合物
本開示の一態様は、式（Ｉ）の化合物に関し：
Figure 2022547567000092
 式中、Ｒ１基は、独立してまたは同時に、水素および重水素からなる群から選択され、少なくとも１つのＲ１は、重水素である。
本開示の別の実施形態では、式（Ｉ）の少なくとも１つの炭素原子は、炭素１３または炭素１４原子である。
一部の実施形態では、本開示は、式（ＩＩ）の化合物に関する：
Figure 2022547567000093
一部の実施形態では、本開示は、式（ＩＩＩ）の化合物に関する：
Figure 2022547567000094
一部の実施形態では、本開示は、式（ＩＶ）の化合物に関する：
Figure 2022547567000095
一部の実施形態では、本開示は、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、および式（ＶＩＩ）の化合物に関する：
Figure 2022547567000096
一部の実施形態では、本開示は、式（ＶＩＩＩ）、式（ＩＸ）、および式（Ｘ）の化合物に関する：
Figure 2022547567000097
本開示の一部の実施形態では、式（ＩＩ）から式（Ｘ）の少なくとも１つの炭素原子は、炭素１３または炭素１４原子である。
本開示の一実施形態では、式（Ｉ）から式（Ｘ）は、単一のエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、個々のジアステレオマー、またはジアステレオマーの混合物を含むことができる。
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、
Figure 2022547567000098
 である。
別の実施形態では、本開示は、式（ＸＩ）の化合物に関する：
Figure 2022547567000099
 式中、Ｒ１基は、独立してまたは同時に、水素および重水素からなる群から選択され、少なくとも１つのＲ１は、重水素である。
Ｒ２からＲ４は、水素、重水素、任意の長さの直鎖もしくは分岐アルキル基（置換され得る）、任意の長さのアルケニル基（置換され得る）、アルキニル基（置換され得る）、シクロアルキル基（置換され得る）、アリール基（置換され得る）、ヘテロアリール基（置換され得る）、またはアシル基（置換され得る）を表し、Ｒ２からＲ４のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、またはアシル基の炭素原子の１つ以上は、任意選択的に、Ｏ、Ｓ、Ｎ、Ｐ、およびＳｉからなる群から選択されるヘテロ原子で置換され、可能な場合、任意選択的に、１つ以上の基で置換され、
Ｒ５およびＲ６は、水素、重水素、ハロゲン化物、任意の長さの直鎖もしくは分岐アルキル基（置換され得る）、任意の長さのアルケニル基（置換され得る）、アルキニル基（置換され得る）、シクロアルキル基（置換され得る）、アリール基（置換され得る）、ヘテロアリール基（置換され得る）、アシル基（置換され得る）、またはカルボン酸基（置換され得る）を表し、Ｒ５および／またはＲ６のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アシル基、またはカルボン酸基の炭素原子の１つ以上は、任意選択的に、Ｏ、Ｓ、Ｎ、Ｐ、およびＳｉからなる群から選択されるヘテロ原子で置換され、可能な場合、任意選択的に、１つ以上の基で置換される。
本開示の別の実施形態では、式（ＸＩ）の少なくとも１つのＲ１に連結された炭素原子の少なくとも１つは、炭素１３または炭素１４であり、Ｒ１は、水素または重水素から選択される。
一般的に、式（ＸＩ）の化合物は、使用前に調製および単離され得る。
さらなる実施形態では、本開示はまた、式（ＸＩＩ）の化合物に関し：
Figure 2022547567000100
 式中、Ｒ１基は、独立してまたは同時に、水素および重水素からなる群から選択され、少なくとも１つのＲ１は、重水素である。
Ｒ２およびＲ３は、水素、重水素、任意の長さの直鎖もしくは分岐アルキル基（置換され得る）、任意の長さのアルケニル基（置換され得る）、アルキニル基（置換され得る）、シクロアルキル基（置換され得る）、アリール基（置換され得る）、ヘテロアリール基（置換され得る）、またはアシル基（置換され得る）を表し、Ｒ２からＲ３のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、またはアシル基の炭素原子の１つ以上は、任意選択的に、Ｏ、Ｓ、Ｎ、Ｐ、およびＳｉからなる群から選択されるヘテロ原子で置換され、可能な場合、任意選択的に、１つ以上の基で置換され、
Ｒ５およびＲ６は、水素、重水素、ハロゲン化物、任意の長さの直鎖もしくは分岐アルキル基（置換され得る）、任意の長さのアルケニル基（置換され得る）、アルキニル基（置換され得る）、シクロアルキル基（置換され得る）、アリール基（置換され得る）、ヘテロアリール基（置換され得る）、アシル基（置換され得る）、またはカルボン酸基（置換され得る）を表し、Ｒ５および／またはＲ６のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アシル基、またはカルボン酸基の炭素原子の１つ以上は、任意選択的に、Ｏ、Ｓ、Ｎ、Ｐ、およびＳｉからなる群から選択されるヘテロ原子で置換され、可能な場合、任意選択的に、１つ以上の基で置換され、
Ｒ７は、水素原子、任意の長さの直鎖もしくは分岐アルキル基（置換され得る）、任意の長さのアルケニル基（置換され得る）、アルキニル基（置換され得る）、シクロアルキル基（置換され得る）、アリール基（置換され得る）、ヘテロアリール基（置換され得る）、ＯＲｃ基、またはＮＲｃ ２基（置換され得る）を表し、Ｒ７の可能な非限定的な置換基が、ハロゲン原子、ＯＲｃ基、またはＮＲｃ ２基であり、Ｒｃは、水素原子、または環状、直鎖、もしくは分岐アルキル基、アリール基、もしくはアルケニル基である。
本開示の別の実施形態では、式（ＸＩＩ）の少なくとも１つのＲ１に連結された炭素原子の少なくとも１つは、炭素１３または炭素１４であり、Ｒ１は、水素または重水素から選択される。
一般的に、式（ＸＩＩ）の化合物は、使用前に調製および単離され得る。
別の実施形態では、本開示は、式（ＸＩＩＩ）の化合物に関する：
Figure 2022547567000101
 式中、Ｒ１基は、独立してまたは同時に、水素および重水素からなる群から選択され、少なくとも１つのＲ１は、重水素である。
Ｒ２およびＲ３は、水素、重水素、任意の長さの直鎖もしくは分岐アルキル基（置換され得る）、任意の長さのアルケニル基（置換され得る）、アルキニル基（置換され得る）、シクロアルキル基（置換され得る）、アリール基（置換され得る）、ヘテロアリール基（置換され得る）、またはアシル基（置換され得る）を表し、Ｒ２からＲ３のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、またはアシル基の炭素原子の１つ以上は、任意選択的に、Ｏ、Ｓ、Ｎ、Ｐ、およびＳｉからなる群から選択されるヘテロ原子で置換され、可能な場合、任意選択的に、１つ以上の基で置換され、
Ｒ５およびＲ６は、水素、重水素、ハロゲン化物、任意の長さの直鎖もしくは分岐アルキル基（置換され得る）、任意の長さのアルケニル基（置換され得る）、アルキニル基（置換され得る）、シクロアルキル基（置換され得る）、アリール基（置換され得る）、ヘテロアリール基（置換され得る）、アシル基（置換され得る）、またはカルボン酸基（置換され得る）を表し、Ｒ５および／またはＲ６のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アシル基、またはカルボン酸基の炭素原子の１つ以上は、任意選択的に、Ｏ、Ｓ、Ｎ、Ｐ、およびＳｉからなる群から選択されるヘテロ原子で置換され、可能な場合、任意選択的に、１つ以上の基で置換され、
Ｒ８は、水素原子、任意の長さの直鎖または分岐アルキル基（置換され得る）、任意の長さのアルケニル基（置換され得る）、アルキニル基（置換され得る）、シクロアルキル基（置換され得る）、またはアリール基（置換され得る）を表す。
本開示の別の実施形態では、式（ＸＩＩＩ）の少なくとも１つのＲ１に連結された炭素原子の少なくとも１つは、炭素１３または炭素１４であり、Ｒ１は、水素または重水素から選択される。
一実施形態では、式（ＸＩＩＩ）の化合物は、
Figure 2022547567000102
 である。
一般的に、式（ＸＩＩＩ）の化合物は、使用前に調製および単離され得る。
別の実施形態では、本開示は、式（ＸＩＶ）の化合物に関し：
Figure 2022547567000103
 式中、Ｒ１基は、独立して、水素および重水素からなる群から選択され、少なくとも１つのＲ１は、重水素であり、
Ｒ２は、水素、重水素、任意の長さの直鎖もしくは分岐アルキル基（置換され得る）、任意の長さのアルケニル基（置換され得る）、アルキニル基（置換され得る）、シクロアルキル基（置換され得る）、アリール基（置換され得る）、ヘテロアリール基（置換され得る）、アシル基（置換され得る）を表し、Ｒ２のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、またはアシル基の炭素原子の１つ以上は、任意選択的に、Ｏ、Ｓ、Ｎ、Ｐ、およびＳｉからなる群から選択されるヘテロ原子で置換され、可能な場合、任意選択的に、１つ以上の基で置換され、
Ｒ５およびＲ６は、水素、重水素、ハロゲン化物、任意の長さの直鎖もしくは分岐アルキル基（置換され得る）、任意の長さのアルケニル基（置換され得る）、アルキニル基（置換され得る）、シクロアルキル基（置換され得る）、アリール基（置換され得る）、ヘテロアリール基（置換され得る）、アシル基（置換され得る）、またはカルボン酸基（置換され得る）を表し、Ｒ５および／またはＲ６のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アシル基、またはカルボン酸基の炭素原子の１つ以上は、任意選択的に、Ｏ、Ｓ、Ｎ、Ｐ、およびＳｉからなる群から選択されるヘテロ原子で置換され、可能な場合、任意選択的に、１つ以上の基で置換され、
Ｒ８は、水素原子、任意の長さの直鎖または分岐アルキル基（置換され得る）、任意の長さのアルケニル基（置換され得る）、アルキニル基（置換され得る）、シクロアルキル基（置換され得る）、またはアリール基（置換され得る）を表す。
本開示の別の実施形態では、式（ＸＩＶ）の少なくとも１つのＲ１に連結された炭素原子の少なくとも１つは、炭素１３または炭素１４であり、Ｒ１は、水素または重水素から選択される。
一実施形態では、式（ＸＩＶ）の化合物は、
Figure 2022547567000104
 である。
一般的に、式（ＸＩＶ）の化合物は、使用前に調製および単離され得る。
一実施形態では、本開示の式のいずれかにおける任意の長さのアルキル基は、任意選択的に置換されたＣ１－Ｃ２０－アルキルである。別の実施形態では、アルキル基は、任意選択的に置換されたＣ１－Ｃ１０－アルキルである。別の実施形態では、アルキル基は、任意選択的に置換されたＣ１－Ｃ６－アルキルである。別の実施形態では、アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、またはペンチルである。別の実施形態では、任意選択的な置換基は、ヒドロキシル、ハロ、またはＣ１－Ｃ６－アルキルである。
一実施形態では、本開示の式のいずれかにおける任意の長さのアルケニル基は、任意選択的に置換されたＣ２－Ｃ２０－アルケニルである。別の実施形態では、アルケニル基は、任意選択的に置換されたＣ２－Ｃ１０－アルケニルである。別の実施形態では、アルケニル基は、任意選択的に置換されたＣ２－Ｃ６－アルケニルである。別の実施形態では、アルケニル基は、エテニル、プロペニル、ブテニル、またはペンテニルである。別の実施形態では、任意選択的な置換基は、ヒドロキシル、ハロ、またはＣ１－Ｃ６－アルキルである。
一実施形態では、本開示の式のいずれかにおける任意の長さのアルキニル基は、任意選択的に置換されたＣ２－Ｃ２０－アルキニルである。別の実施形態では、アルキニル基は、任意選択的に置換されたＣ２－Ｃ１０－アルキニルである。別の実施形態では、アルキニル基は、任意選択的に置換されたＣ２－Ｃ６－アルキニルである。別の実施形態では、アルキニル基は、エチニル、プロピニル、ブチニル、またはペンチニルである。別の実施形態では、任意選択的な置換基は、ヒドロキシル、ハロ、またはＣ１－Ｃ６－アルキルである。
一実施形態では、本開示の式のいずれかにおけるシクロアルキル基は、任意選択的に置換されたＣ３－Ｃ２０－シクロアルキルである。別の実施形態では、シクロアルキル基は、任意選択的に置換されたＣ３－Ｃ１０－シクロアルキルである。別の実施形態では、シクロアルキル基は、任意選択的に置換されたＣ３－Ｃ６－シクロアルキルである。別の実施形態では、シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、またはシクロペンチルである。別の実施形態では、任意選択的な置換基は、ヒドロキシル、ハロ、またはＣ１－Ｃ６－アルキルである。
一実施形態では、本開示の式のいずれかにおけるアリール基は、任意選択的に置換されたＣ６－Ｃ１４－アリールである。別の実施形態では、アリール基は、任意選択的に置換されたＣ６－Ｃ１０－アリールまたはフェニルである。別の実施形態では、アリール基は、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、フェナントレニル、ビフェニレニル、インダニル、またはインデニルなどである。別の実施形態では、任意選択的な置換基は、ヒドロキシル、ハロ、またはＣ１－Ｃ６－アルキルである。
一実施形態では、本開示の式のいずれかにおけるヘテロアリール基は、任意選択的に置換されたＣ５－Ｃ１４－ヘテロアリールである。別の実施形態では、ヘテロアリール基は、任意選択的に置換されたＣ５－Ｃ１０－ヘテロアリール、またはＣ５－Ｃ６－ヘテロアリールである。別の実施形態では、ヘテロアリール基は、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、フラニル、イミダゾリル、イミダゾピリジニル、インドリル、インドリニル、インダゾリル、イソインドリニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イソキノリニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、キノリニル、キナゾリニル、トリアゾリル、チアゾリル、チオフェニル、テトラヒドロインドリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チエニル、トリアゾリルなどである。別の実施形態では、任意選択的な置換基は、ヒドロキシル、ハロ、またはＣ１－Ｃ６－アルキルである。
本開示の一部の他の態様では、本開示は、以下の１つ以上のカンナビノイド生成物を合成するための方法を提供する：
Figure 2022547567000105
本開示の一部の他の態様では、本開示は、以下の１つ以上のカンナビノイド生成物を合成するための方法を提供する：
Figure 2022547567000106
本開示の他の特徴および利点は、以下の詳細な説明から明らかになるであろう。しかしながら、本開示の趣旨および範囲内の様々な変更および修正が、この詳細な説明から当業者に明らかになるため、詳細な説明および具体例は、本開示の好ましい実施形態を示しながら単なる例示として与えられることを理解されたい。
（ＩＩＩ）本開示のプロセス
さらなる実施形態では、本開示はまた、本開示の化合物の製造のためのプロセスに関する。
一実施形態では、本開示は、式（Ｉ）の化合物を調製するためのプロセスに関し：
（ａ）リモネン前駆体をＮ－ハロスクシンイミドと反応させて、ハロヒドリンを調製することと（ここで、ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードを表す）、
（ｂ）ハロヒドリンを塩基（例えば、アルカリ金属塩基）と反応させて、トランス－リモネンオキシドを調製することと、
（ｃ）トランス－リモネンオキシドを（Ｒ９）２ＮＨと反応させて、アミノアルコールを調製することと（ここで、Ｒ９は、水素、任意選択的に置換されたＣ１－Ｃ２０－アルキル、任意選択的に置換されたＣ２－Ｃ２０－アルケニル、任意選択的に置換されたＣ２－Ｃ２０－アルキニル、任意選択的に置換されたＣ３－Ｃ２０－シクロアルキル、任意選択的に置換されたＣ６－Ｃ１４－アリールを表す）、
（ｄ）アミノアルコールを過酸化水素および熱と反応させることによって、アミノアルコールを式（Ｉ）の化合物に変換することと、を含む。
一実施形態では、ｐ－メンタジエノールを調製するための手順が開示され：
（ａ）リモネンをＮ－ブロモスクシンイミドと反応させて、ブロモヒドリンを調製することと、
（ｂ）ブロモヒドリンを濃アルカリ溶液（水酸化ナトリウム）と反応させて、トランス－リモネンオキシドを調製することと、
（ｃ）トランス－リモネンオキシドをｐ－メンタジエノールに変換することと、を含む。
一実施形態では、本プロセスは、リモネンに基づいて６０％～８０％の収率でｐ－メンタジエノールの単離を可能にする。
一実施形態では、ｐ－メンタジエノールまたはその誘導体を調製するためのプロセスがあり：
（ａ）リモネン（または誘導体）をＮ－ブロモスクシンイミドと反応させて、ブロモヒドリンを調製することと、
Figure 2022547567000107
 （ｂ）ブロモヒドリンをアルカリ溶液と反応させて、トランス－リモネンオキシドを調製することと、
Figure 2022547567000108
 （ｃ）トランス－リモネンオキシドをジメチルアミンと反応させて、アミノアルコールを調製することと、
Figure 2022547567000109
 （ｅ）アミノアルコールを過酸化水素および熱と反応させることによって、アミノアルコールをｐ－メンタジエノールに変換することと、を含む。
一実施形態では、本開示は、式（Ｉ）の化合物の調製を含み、リモネンは、リモネンの重水素化炭素１３および／または炭素１４類似体である。
本開示の別の実施形態は、式（Ｉ）のｐ－メンタジエノール化合物を、酸触媒またはルイス酸触媒の存在下で、レゾルシノール化合物と接触させて、式（ＸＩ）の化合物を与えることを含む。一実施形態では、レゾルシノール化合物は、１，３，５－チヒドロキシベンゼン（フロログルシノール）である。
本開示の別の実施形態は、式（ＸＩ）の化合物を、塩基の存在下で、好適なスルホン化剤と接触させて、式（ＸＩＩ）の化合物を形成することを含む。一実施形態では、スルホン化剤は、Ｎ－フェニル－ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）である。
式（ＸＩＩ）の化合物を、触媒の存在下または不在下で、求核性Ｒ８－Ｍ化合物と反応させることによって、式（ＸＩＩＩ）のカンナビノイド化合物を与える。式中、Ｒ８－Ｍは、Ｒ８－Ｂ（ＯＨ）２、Ｒ８－Ｂ（ＯＲ）２、もしくはＲ８－ＢＦ３Ｋなどのホウ素含有化合物であるか、またはＲ８－ＭｇＸなどのグリニャール化合物であるか、またはＲ８－ＺｎＸなどの有機亜鉛化合物であり、Ｘは、ハロゲン化物（例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、もしくはヨード）であり、Ｒ８は、水素原子、任意の長さの直鎖もしくは分岐アルキル基（置換され得る）、任意の長さのアルケニル基（置換され得る）、アルキニル基（置換され得る）、シクロアルキル基（置換され得る）、またはアリール基（置換され得る）を表す。
本開示はまた、本開示の化合物の触媒的生成および非触媒的生成のためのプロセスに関する。かかるプロセスには、炭素－炭素結合形成反応が含まれ、触媒的および非触媒的なウルマン反応、鈴木・宮浦反応、根岸反応、熊田反応、薗頭反応、およびスティル反応を含むが、これらに限定されない。
本開示の一部の実施形態では、反応は、触媒の存在下または不在下で、Ｒ８－Ｂ（ＯＨ）２、Ｒ８－Ｂ（ＯＲ）２、もしくはＲ８－ＢＦ３Ｋなどのホウ素含有化合物、またはＲ８－ＭｇＸなどのグリニャール化合物、またはＲ８－ＺｎＸなどの有機亜鉛化合物を必要とする（ここで、Ｒ８は、上で定義されたとおりであり、Ｘは、ハロゲン化物である）。
本開示の別の実施形態では、式（ＸＩＩＩ）および（ＸＩＶ）の化合物は、図１に示されるように、スキーム１に示される以下の様式で、式（ＸＩＩ）の化合物から形成される：
Figure 2022547567000110
スキーム１
本開示の一部の実施形態では、本開示のプロセスを特徴付ける触媒システムは、塩基を含み得る。一部の実施形態では、当該塩基は、任意の従来の塩基であり得る。一部の実施形態では、非限定的な例としては、ＤＢＵなどの有機非配位性塩基、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属炭酸塩、酢酸ナトリウムもしくは炭酸カリウムなどのカルボン酸塩、またはアルコラートまたは水酸化物塩が挙げられる。好ましい塩基は、式（ＲＯ）２Ｍ’およびＲＯＭ’’の化合物からなる群から選択されるアルコラートまたは水酸化物塩であり、式中、Ｍ’は、マグネシウムまたはカルシウムなどのアルカリ土類金属であり、Ｍ’’は、ナトリウムまたはカリウムなどのアルカリ金属であり、Ｒは、水素または直鎖または分枝アルキル基を表し、アルキル基は、上で定義されたとおりである。
触媒は、広範囲の濃度で反応媒体に添加され得る。非限定的な例として、基質の量に対して、０．００１％から５０％の範囲の触媒濃度値として引用することができ、したがって、それぞれ１００，０００対２の基質／触媒（Ｓ／ｃａｔ）比を表す。好ましくは、複合体濃度は、０．０１％から１０％の間（すなわち、それぞれ１０，０００から１０のＳ／ｃａｔ比）で構成されるであろう。一部の好ましい実施形態では、０．１から５％の範囲の濃度（それぞれ１，０００から２０のＳ／ｃａｔ比に対応する）が使用されるであろう。
必要に応じて、反応混合物に添加される有用な量の塩基は、比較的広い範囲に含まれ得る。一部の実施形態では、非限定的な例としては、基質に対して１～１００モル当量の範囲が含まれる。しかしながら、少量の塩基（例えば、塩基／基質＝１～３）を添加して高収率を達成することも可能であることに留意されたい。
本開示のプロセスにおいて、触媒反応は、溶媒の存在下または不在下で実施することができる。溶媒が必要であるか、または実際的な理由で使用される場合、触媒反応で現在使用されている任意の溶媒を、本開示の目的のために使用することができる。非限定的な例としては、ベンゼン、トルエン、もしくはキシレンなどの芳香族溶媒、ヘキサンまたはシクロヘキサンなどの炭化水素溶媒、テトラヒドロフランなどのエーテル、またはさらに第一級もしくは第二級アルコール、または水、あるいはそれらの混合物が挙げられる。当業者は、触媒反応を最適化するために、それぞれの場合に最も便利な溶媒を十分に選択することができる。
触媒反応を行うことができる温度は、－３０℃～２００℃、より好ましくは０℃～１００℃の範囲が含まれる。もちろん、当業者は、好ましい温度を選択することもできる。標準的な触媒条件は、本明細書で使用される場合、典型的には、おそらく溶媒の存在下で、塩基の有無にかかわらず、基質と触媒との混合物を意味し、次いで、かかる混合物は、空気中または窒素もしくはアルゴンガスの不活性雰囲気下、選択された温度で、所望の反応物で処理される。所望の生成物の収率を最適化するために、例えば、触媒、温度、溶媒、および試薬を含む反応条件を変えることは、十分に当業者の能力の範囲内であろう。
本開示は、本開示の理解を助けるために示された以下の実施例に記載されており、その後に続く特許請求の範囲で定義されるものであり、本開示の範囲を制限するものと解釈されるべきではない。
本開示は、これから、以下の実施例によってさらに詳細に説明される。ここで、温度は摂氏で示され、略称は当技術分野で通常の意味を有する。
以下に記載されるすべての手順は、特に明記しない限り、不活性雰囲気下で実施された。空気のない条件下でのすべての準備および操作は、標準的なシュレンク、真空ライン、およびグローブボックス技術を使用して、乾燥した無酸素溶媒中で、Ｎ２またはＡｒ雰囲気下で実施された。重水素化溶媒を脱気し、活性化モレキュラーシーブで乾燥させた。ＮＭＲスペクトルは、３００ＭＨｚ分光計（１Ｈの場合は３００ＭＨｚ、１３Ｃの場合は７５ＭＨｚ、および３１Ｐの場合は１２１．５ＭＨｚ）、または４００ＭＨｚ分光計（１Ｈの場合は４００ＭＨｚ、１３Ｃの場合は１００ＭＨｚ、および３１Ｐの場合は１６２ＭＨｚ）で記録された。すべての３１Ｐ化学シフトは、外部標準としての８５％のＨ３ＰＯ４に対して測定された。１Ｈおよび１３Ｃの化学シフトは、部分的に重水素化された溶媒ピークに対して測定されたが、テトラメチルシランに対して報告されている。
実施例１エチル４－（メチル－ｄ３）シクロヘキサ－３－エン－１－カルボキシレートの調製
Figure 2022547567000111
 ＣＤ３ＭｇＩの溶液（２２８ｍｌのＴＨＦ中の１．０Ｍ溶液、２２８ｍｍｏｌ）を、０℃で、ＺｎＢｒ２（５１．４ｇ、２２８ｍｍｏｌ）とＬｉＢｒ（１９．８ｇ、２２８ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。室温に温め、アルゴン下で２時間撹拌した。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１．６７ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ＴＨＦ中のエチル４－ブロモシクロヘキサ－３－エンカルボキシレート（５３．１５ｇ、２２８ｍｍｏｌ）の溶液を（１００ｍｌ、ゆっくり）加え、混合物を、アルゴン下で、６０℃で４８時間撹拌した。室温を維持しながら、水および塩化アンモニウム溶液でクエンチした。ジエチルエーテル（１００ｍｌ）を加え、相を分離した。水層をジエチルエーテルで抽出し（３×５０ｍｌ）、合わせた有機層をシリカゲルを通して濾過して、触媒残留物を除去し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。溶媒を減圧下で除去して、生成物を淡黄の液体として得た。収量＝３７．１ｇ。
実施例２Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチル－４－（メチル－ｄ３）シクロヘキサ－３－エン－１－カルボキサミドの調製
Figure 2022547567000112
 ＴＨＦ（２５０ｍｌ）を、エチル４－（メチル－ｄ３）シクロヘキサ－３－エン－１－カルボキシレート（３５ｇ、２０４ｍｍｏｌ）とＮ、Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（３０．０ｇ、３０７ｍｍｏｌ）の混合物に加え、混合物を、アルゴン下で－２０℃に冷却した。イソプロピルマグネシウムクロリドの溶液（３０７ｍｌのＴＨＦ中の２．０Ｍ溶液、６１４ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、混合物を、－２０℃で２時間撹拌し、次いで、室温に温めた。反応の完了後（ＴＬＣ）、混合物を、塩化アンモニウム溶液でクエンチした。ジエチルエーテル（２５０ｍｌ）を加え、相を分離した。水層をジエチルエーテルで抽出し（３×５０ｍｌ）、合わせた有機相を、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過した。溶媒を減圧下で除去して、生成物を淡黄の液体として得た。収量＝３７．２４ｇ。
実施例３１－（４－（メチル－ｄ３）シクロヘキサ－３－エン－１－イル）エタン－１－オン－２，２，２－ｄ３の調製
Figure 2022547567000113
 ＴＨＦ（３００ｍｌ）中のＮ－メトキシ－Ｎ－メチル－４－（メチル－ｄ３）シクロヘキサ－３－エン－１－カルボキサミド（３５ｇ、１８８ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン下で－５℃に冷却した。ＣＤ３ＭｇＩの溶液（１９７ｍｌのＴＨＦ中の１．０Ｍ溶液、１９７ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、混合物を、－５℃で２時間撹拌し、次いで、室温に温め、一晩撹拌した。混合物を、塩化アンモニウム溶液でクエンチし、ジエチルエーテル（２５０ｍｌ）を加え、相を分離した。水層をジエチルエーテルで抽出し（３×５０ｍｌ）、合わせた有機相を、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過した。溶媒を減圧下で除去して、生成物を淡黄の液体として得た。収量＝２６．６ｇ。
実施例４１－（メチル－ｄ３）－４－（プロプ－１－エン－２－イル－ｄ５）シクロヘキサ－１－エンの調製
Figure 2022547567000114
 ＴＨＦ（１０００ｍｌ）中のｄ３－メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（９３．６ｇ、２６０ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン下で０℃に冷却した。ブチルリチウムの溶液（１６２．５ｍｌのヘキサン中の１．６Ｍ溶液、２６０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、混合物を、０℃で２時間撹拌した。ＴＨＦ（２５０ｍｌ）中の１－（４－（メチル－ｄ３）シクロヘキサ－３－エン－１－イル）エタン－１－オン－２，２，２－ｄ３（２５ｇ、１７３ｍｍｏｌ）の溶液を加え、混合物を、０℃で１時間撹拌し、次いで、室温に温め、一晩撹拌した。混合物を、塩化アンモニウム溶液でクエンチし、ジエチルエーテル（２５０ｍｌ）を加え、相を分離した。水層をジエチルエーテルで抽出し（３×５０ｍｌ）、合わせた有機相を、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過した。溶媒を減圧下で除去して、生成物を淡黄の液体として得た。収量＝２０．１ｇ。
実施例５Ｎ－メトキシ－Ｎ、４－ジメチルシクロヘキサ－３－エンカルボキサミドの調製
Figure 2022547567000115
 ＴＨＦ（２５０ｍｌ）を、エチル４－（メチル）－シクロヘキサ－３－エンカルボキシレート（３４．３２ｇ、２０４ｍｍｏｌ）とＮ、Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（３０．０ｇ、３０７ｍｍｏｌ）の混合物に加え、混合物を、アルゴン下で－２０℃に冷却した。イソプロピルマグネシウムクロリドの溶液（３０７ｍｌのＴＨＦ中の２．０Ｍ溶液、６１４ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、混合物を、－２０℃で２時間撹拌し、次いで、室温に温めた。反応の完了後（ＴＬＣ）、混合物を、塩化アンモニウム溶液でクエンチした。ジエチルエーテル（２５０ｍｌ）を加え、相を分離した。水層をジエチルエーテルで抽出し（３×５０ｍｌ）、合わせた有機相を、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過した。溶媒を減圧下で除去して、生成物を淡黄の液体として得た。収量＝３６．４１ｇ。
実施例６１－（４－メチルシクロヘキサ－３－エン－１－イル）エタン－１－オン－２，２，２－ｄ３の調製
Figure 2022547567000116
 ＴＨＦ（３００ｍｌ）中のＮ－メトキシ－Ｎ，４－ジメチルシクロヘキサ－３－エンカルボキサミド（３４．４５ｇ、１８８ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン下で－５℃に冷却した。ＣＤ３ＭｇＩの溶液（１９７ｍｌのＴＨＦ中の１．０Ｍ溶液、１９７ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、混合物を、－５℃で２時間撹拌し、次いで、室温に温め、一晩撹拌した。混合物を、塩化アンモニウム溶液でクエンチし、ジエチルエーテル（２５０ｍｌ）を加え、相を分離した。水層をジエチルエーテルで抽出し（３×５０ｍｌ）、合わせた有機相を、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過した。溶媒を減圧下で除去して、生成物を淡黄の液体として得た。収量＝２６．０２ｇ。
実施例７１－メチル－４－（プロプ－１－エン－２－イル－ｄ５）シクロヘキサ－１－エンの調製
Figure 2022547567000117
 ＴＨＦ（１０００ｍｌ）中のｄ３－メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（９３．６ｇ、２６０ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン下で０℃に冷却した。ブチルリチウムの溶液（１６２．５ｍｌのヘキサン中の１．６Ｍ溶液、２６０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、混合物を、０℃で２時間撹拌した。ＴＨＦ（２５０ｍｌ）中の１－（４－メチルシクロヘキサ－３－エン－１－イル）エタン－１－オン－２，２，２－ｄ３（２４．４３ｇ、１７３ｍｍｏｌ）の溶液を加え、混合物を、０℃で１時間撹拌し、次いで、室温に温め、一晩撹拌した。混合物を、塩化アンモニウム溶液でクエンチし、ジエチルエーテル（２５０ｍｌ）を加え、相を分離した。水層をジエチルエーテルで抽出し（３×５０ｍｌ）、合わせた有機相を、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過した。溶媒を減圧下で除去して、生成物を淡黄の液体として得た。収量＝１９．５ｇ。
実施例８１－（４－（メチル－ｄ３）シクロヘキサ－３－エン－１－イル）エタン－１－オンの調製
Figure 2022547567000118
 ＴＨＦ（３００ｍｌ）中のＮ－メトキシ－Ｎ－メチル－４－（メチル－ｄ３）シクロヘキサ－３－エン－１－カルボキサミド（３５ｇ、１８８ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン下で－５℃に冷却した。ＣＨ３ＭｇＩの溶液（１９７ｍｌのＴＨＦ中の１．０Ｍ溶液、１９７ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、混合物を、－５℃で２時間撹拌し、次いで、室温に温め、一晩撹拌した。混合物を、塩化アンモニウム溶液でクエンチし、ジエチルエーテル（２５０ｍｌ）を加え、相を分離した。水層をジエチルエーテルで抽出し（３×５０ｍｌ）、合わせた有機相を、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過した。溶媒を減圧下で除去して、生成物を淡黄の液体として得た。収量＝２７．２ｇ。
実施例９１－（メチル－ｄ３）－４－（プロプ－１－エン－２－イル）シクロヘキサ－１－エンの調製
Figure 2022547567000119
 ＴＨＦ（１０００ｍｌ）中のメチルトリフェニルホスホニウムブロミド（９３．０ｇ、２６０ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン下で０℃に冷却した。ブチルリチウムの溶液（１６２．５ｍｌのヘキサン中の１．６Ｍ溶液、２６０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、混合物を、０℃で２時間撹拌した。ＴＨＦ（２５０ｍｌ）中の１－（４－（メチル－ｄ３）シクロヘキサ－３－エン－１－イル）エタン－１－オン（２４．４ｇ、１７３ｍｍｏｌ）の溶液を加え、混合物を、０℃で１時間撹拌し、次いで、室温に温め、一晩撹拌した。混合物を、塩化アンモニウム溶液でクエンチし、ジエチルエーテル（２５０ｍｌ）を加え、相を分離した。水層をジエチルエーテルで抽出し（３×５０ｍｌ）、合わせた有機相を、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過した。溶媒を減圧下で除去して、生成物を淡黄の液体として得た。収量＝２０．１ｇ。
実施例１０メチル４－メチルシクロヘキサ－３－エンカルボキシレートの調製
Figure 2022547567000120
 ジエチルエーテル（２００ｍｌ）中のイソプレン（１５．０ｇ、２２０ｍｍｏｌ）およびアクリル酸メチル（１９．０ｇ、２２０ｍｍｏｌ）の溶液を、－７８℃に冷却し、アルゴン下で撹拌しながら、ＡｌＣｌ３（２．９ｇ、２２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、室温に温め、一晩撹拌した。水（５０ｍｌ）を加えて、反応をクエンチした。混合物をエーテルで抽出し（３×２０ｍｌ）、合わせた有機部分を、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、エーテルを減圧下で除去して、生成物を無色の油として得た。収量＝３４．５ｇ。
実施例１１４－メチルシクロヘキサ－３－エンカルボン酸の調製
Figure 2022547567000121
 メチル４－メチルシクロヘキサ－３－エン－１－カルボキシレート（１０．０ｇ、６４．８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ／水（６５ｍｌ）とＬｉＯＨ（６．６６ｇ、０．２７８モル）の１０：１混合物に溶解した。混合物を、室温で一晩撹拌した。ＴＨＦを減圧下で除去し、１ＭのＮａＯＨ溶液（５０ｍｌ）を加えた。溶液が酸性になるまで、希硫酸（１Ｍ）を加えた。混合物を室温に冷却し、ジエチルエーテルで抽出した（３×２０ｍｌ）。有機画分を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を減圧下で除去して、生成物を無色の結晶性固体として得た。収量＝７．０ｇ。
実施例１２４－メチルシクロヘキサ－３－エンカルボン酸の分割
Figure 2022547567000122
 ４－メチルシクロヘキサ－３－エンカルボン酸は、ＦｉｓｈｅｒおよびＰｅｒｋｉｎ（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９０８，９３，１８７１－１８７６）によって記載されているように、ブルシンおよびストリキニーネを使用して分割された。
実施例１３（Ｒ）－４－（メチル－ｄ３）シクロヘキサ－３－エン－１－カルボン酸および（Ｓ）－４－（メチル－ｄ３）シクロヘキサ－３－エン－１－カルボン酸の調製
Figure 2022547567000123
 （Ｒ）－４－（メチル－ｄ３）シクロヘキサ－３－エン－１－カルボン酸および（Ｓ）－４－（メチル－ｄ３）シクロヘキサ－３－エン－１－カルボン酸は、実施例１１および１２に記載の手順を使用して、ラセミ体のエチル４－（メチル－ｄ３）シクロヘキサ－３－エン－１－カルボキシレートから調製された。
実施例１４（Ｒ）－１－（メチル－ｄ３）－４－（プロプ－１－エン－２－イル－ｄ５）シクロヘキサ－１－エンの調製
Figure 2022547567000124
 （Ｒ）－１－（メチル－ｄ３）－４－（プロプ－１－エン－２－イル－ｄ５）シクロヘキサ－１－エンは、実施例２～４に記載の手順を使用して、（Ｒ）－４－（メチル－ｄ３）シクロヘキサ－３－エン－１－カルボン酸から調製された。
実施例１５（Ｒ）－１－メチル－４－（プロプ－１－エン－２－イル－ｄ５）シクロヘキサ－１－エンの調製
Figure 2022547567000125
 （Ｒ）－１－メチル－４－（プロプ－１－エン－２－イル－ｄ５）シクロヘキサ－１－エンは、実施例５～７に記載の手順を使用して、（Ｒ）－（４－メチルシクロヘキサ－３－エンカルボン酸）から調製された。
実施例１６（Ｒ）－１－（メチル－ｄ３）－４－（プロプ－１－エン－２－イル）シクロヘキサ－１－エンの調製
Figure 2022547567000126
 （Ｒ）－１－（メチル－ｄ３）－４－（プロプ－１－エン－２－イル）シクロヘキサ－１－エンは、実施例８～９に記載の手順を使用して、（Ｒ）－４－（メチル－ｄ３）シクロヘキサ－３－エン－１－カルボン酸から調製された。
実施例１７（１Ｓ、２Ｓ，４Ｒ）－２－ブロモ－１－メチル－４－（プロプ－１－エン－２－イル）シクロヘキサノールの調製
Figure 2022547567000127
 （Ｒ）－（＋）－リモネン（２５ｇ、１８３ｍｍｏｌ）を、水（５０ｍｌ）とアセトン（２００ｍｌ）の混合物に溶解し、０℃に冷却した。ＮＢＳ（３７．５ｇ、２１０ｍｍｏｌ）を、アセトン（３５０ｍｌ）に溶解し、約４０分かけてゆっくりと加えた。ＮＢＳ溶液の添加が完了したら、氷浴を取り除き、完了するまで（ＴＬＣ）、混合物を撹拌した。アセトンを減圧下で除去し、混合物を重炭酸ナトリウム溶液でクエンチした。混合物を、エーテルで抽出し（３×３０ｍｌ）、合わせたエーテル画分を、水で洗浄し（３×５０ｍｌ）、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、ブロモヒドリンを、精製せずに次のステップに使用した。収量＝４２．２ｇ。
実施例１８（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）－１－メチル－４－（プロプ－１－エン－２－イル）－７－オキサビシクロ［４．１．０］ヘプタンの調製
Figure 2022547567000128
 実施例１６のブロモヒドリンを丸底フラスコに加え、６ＭのＮａＯＨ（５０ｍｌ）を加え、混合物を、６０℃に２時間加熱し、激しく攪拌した。室温に冷却した後、層を分離し、有機層を、エーテル（６０ｍｌ）に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム（４５ｍｌ）、次いで、水（４５ｍｌ）で洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。混合物を濾過し、溶媒を減圧下で除去した。収量＝２７．２ｇ。
実施例１９（１Ｓ、２Ｓ，４Ｒ）－２－（ジメチルアミノ）－１－メチル－４－（プロプ－１－エン－２－イル）シクロヘキサノールの調製
Figure 2022547567000129
 上記のトランス－リモネンオキシド（２７ｇ、１７７ｍｍｏｌ）およびジメチルアミン（４０ｇの水中の４０％溶液、３５０ｍｍｏｌ）を、１００ｍｌのパー加圧反応器（Ｐａｒｒ ｐｒｅｓｓｕｒｅ ｒｅａｃｔｏｒ）に加え、１００℃で１８時間加熱した。混合物を室温に冷却し、揮発物を減圧下で除去した。混合物を、ジエチルエーテル（２×２５ｍｌ）を使用して抽出した。有機画分を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。収量＝２８．５ｇ。
実施例２０（１Ｓ、２Ｓ、５Ｒ）－２－ヒドロキシ－Ｎ，Ｎ，２－トリメチル－５－（プロプ－１－エン－２－イル）シクロヘキサンアミンオキシドの調製
Figure 2022547567000130
 過酸化水素の溶液（４５ｇの水中の３０％溶液、３９７ｍｍｏｌ）を、エタノール（１２０ｍｌ）中のアミノアルコール（６０．０ｇ、３０３ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくりと加え、混合物を、２．５時間加熱還流した。それを室温に冷却し、水（４５ｍｌ）中の亜硫酸ナトリウム（１３．０ｇ、１０３ｍｍｏｌ）を加えた。過酸化物試験紙を使用して過酸化物が検出されなくなるまで、混合物を撹拌した。アセトン（８０ｍｌ）を加えて、塩を沈殿させた。混合物を濾過し、濾液をアセトン（１５ｍｌ）で洗浄した。合わせた濾液を、減圧下で濃縮して、生成物を得た。ＮＭＲは、アミノアルコールの酸化物への定量的変換を示した。これには、エタノール、水、およびアセトンの残留物が含まれ、さらに精製することなく次のステップで使用した。
実施例２１（１Ｓ，４Ｒ）－１－メチル－４－（プロプ－１－エン－２－イル）シクロヘキサ－２－エノールの調製
Figure 2022547567000131
 上記のアミンオキシドを真空下で蒸留し、蒸留物をコールドトラップに集めた。１５０℃～１６２℃で生成物の形成が始まり、淡黄色の油が得られた。これをエーテル（１００ｍｌ）に溶解し、１ＭのＨ２ＳＯ４（２×１００ｍｌ）、次いで、ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。有機画分を分離し、乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。収量＝３８．２ｇ。
実施例２２（１Ｓ，４Ｒ）－１－（メチル－ｄ３）－４－（プロプ－１－エン－２－イル－ｄ５）シクロヘキサ－２－エン－１－オールの調製
Figure 2022547567000132
 これは、実施例１７～２１に記載の手順を使用して、（Ｒ）－１－（メチル－ｄ３）－４－（プロプ－１－エン－２－イル－ｄ５）シクロヘキサ－１－エンから調製された。
実施例２３（１Ｓ，４Ｒ）－１－メチル－４－（プロプ－１－エン－２－イル－ｄ５）シクロヘキサ－２－エン－１－オールの調製
Figure 2022547567000133
 これは、実施例１７～２１に記載の手順を使用して、（Ｒ）－１－メチル－４－（プロプ－１－エン－２－イル－ｄ５）シクロヘキサ－１－エンから調製された。
実施例２４（１Ｓ，４Ｒ）－１－（メチル－ｄ３）－４－（プロプ－１－エン－２－イル）シクロヘキサ－２－エン－１－オールの調製
Figure 2022547567000134
 これは、実施例１７～２１に記載の手順を使用して、（Ｒ）－１－（メチル－ｄ３）－４－（プロプ－１－エン－２－イル）シクロヘキサ－１－エンから調製された。
実施例２５（１’Ｒ，２’Ｒ）－５’－（メチル－ｄ３）－２’－（プロプ－１－ｅｎ－２－イル－ｄ５）－１’，２’，３’，４’－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－２，４，６－トリオールの調製
Figure 2022547567000135
 無水エタノール（６０ｍｌ）を、１，３，５－トリヒドロキシベンゼン（１２．４２ｇ、９８．５ｍｍｏｌ）と無水硫酸マグネシウム（１０ｇ）の混合物に加え、懸濁液を０℃に冷却した。ジクロロメタン（１０ｍｌ）中のテトラフルオロホウ酸ジエチルエーテル（２．１３ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）の溶液を、撹拌しながらゆっくりと加えた。ジクロロメタン（１００ｍｌ）中の（１Ｓ，４Ｒ）－１－（メチル－ｄ３）－４－（プロプ－１－エン－２－イル－ｄ５）シクロヘキサ－２－エン－１－オール（１０．５３ｇ、６５．７ｍｍｏｌ）の溶液を、撹拌しながら、０℃で３０分かけてゆっくりと加えた。混合物（溶液）を、室温に温め、１５時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチし、相を分離した。有機層を、水で抽出し（２×１００ｍｌ）、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。それを濾過し、溶媒を減圧下で除去して、粘稠で粘着性の残留物を得た。これを、ヘキサン／酢酸エチルを使用してクロマトグラフィーにかけ、生成物を粘稠な淡黄色の油として得た。収量＝１５．２グラム。
実施例２６（１’Ｒ，２’Ｒ）－２，６－ジヒドロキシ－５’－（メチル－ｄ３）－２’－（プロプ－１－エン－２－イル－ｄ５）－１’，２’，３’，４’－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イルトリフルオロメタンスルホネートの調製
Figure 2022547567000136
 トリエチルアミン（１４．２ｇ、１６７ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１５０ｍｌ）中の（１’Ｒ，２’Ｒ）－５’－（メチル－ｄ３）－２’－（プロプ－１－エン－２－イル－ｄ５）－１’，２’，３’，４’－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－２，４，６－トリオール（１５．０ｇ、５５．９ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を、０℃に冷却した。Ｎ－フェニル－ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（２０．１３ｇ、５６．４ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと加え、混合物を、室温に温め、一晩撹拌した。反応を水でクエンチし、相を分離した。水層をジクロロメタンで抽出し（３×５０ｍｌ）、合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。それをシリカゲルのパッドを通して濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗残留物を、ヘキサン／ＥＡ（６：１）を使用してクロマトグラフィーにかけ、純粋な生成物を淡黄色の油として単離した。収量＝１７．４グラム。
実施例２７（１’Ｒ，２’Ｒ）－５’－（メチル－ｄ３）－２’－（プロプ－１－エン－２－イル－ｄ５）－２，６－ビス（（トリメチルシリル）オキシ）－１’，２’，３’，４’－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イルトリフルオロメタンスルホネートの調製
Figure 2022547567000137
 ＴＭＳＣｌ（９．９７ｇ、９１．７５ｍｍｏｌ）を、アルゴン下、室温（水浴）で、ＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍｌ）中の（１’Ｒ，２’Ｒ）－２，６－ジヒドロキシ－５’－（メチル－ｄ３）－２’－（プロプ－１－エン－２－イル－ｄ５）－１’，２’，３’，４’－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イルトリフルオロメタンスルホネート（１０．２１ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）とＮＥｔ３（９．２６ｇ、９１．７ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。混合物を、室温で１５時間撹拌した。それを濾過し、溶媒を濾液から除去した。次いで、それをヘキサン／酢酸エチル（１：１、８０ｍｌ）に懸濁し、３０分間撹拌した。それを濾過し、溶媒を減圧下で除去し、生成物を真空下で乾燥させて、淡褐色の油を得た。収量＝１３．４２ｇ。
実施例２８（１’Ｒ，２’Ｒ）－５’－メチル－２’－（プロプ－１－エン－２－イル－ｄ５）－１’，２’，３’，４’－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－２，４，６－トリオールの調製
Figure 2022547567000138
 無水エタノール（６０ｍｌ）を、１，３，５－トリヒドロキシベンゼン（１２．４２ｇ、９８．５ｍｍｏｌ）と無水硫酸マグネシウム（１０ｇ）の混合物に加え、懸濁液を０℃に冷却した。ジクロロメタン（１０ｍｌ）中のテトラフルオロホウ酸ジエチルエーテル（２．１３ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）の溶液を、撹拌しながらゆっくりと加えた。ジクロロメタン（１００ｍｌ）中の（１Ｓ，４Ｒ）－１－メチル－４－（プロプ－１－エン－２－イル－ｄ５）シクロヘキサ－２－エン－１－オール（１０．３３ｇ、６５．７ｍｍｏｌ）の溶液を、撹拌しながら、０℃で３０分かけてゆっくりと加えた。混合物（溶液）を、室温に温め、１５時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチし、相を分離した。有機層を、水で抽出し（２×１００ｍｌ）、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。それを濾過し、溶媒を減圧下で除去して、粘稠で粘着性の残留物を得た。これを、ヘキサン／酢酸エチルを使用してクロマトグラフィーにかけ、生成物を粘稠な淡黄色の油として得た。収量＝１４．８グラム。
実施例２９（１’Ｒ，２’Ｒ）－２，６－ジヒドロキシ－５’－メチル－２’－（プロプ－１－エン－２－イル－ｄ５）－１’，２’，３’，４’－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イルトリフルオロメタンスルホネートの調製
Figure 2022547567000139
 トリエチルアミン（１４．２ｇ、１６７ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１５０ｍｌ）中の（１’Ｒ，２’Ｒ）－５’－メチル－２’－（プロプ－１－エン－２－イル－ｄ５）－１’，２’，３’，４’－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－２，４，６－トリオール（１４．８３ｇ、５５．９ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を０℃に冷却した。Ｎ－フェニル－ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（２０．１３ｇ、５６．４ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと加え、混合物を、室温に温め、一晩撹拌した。反応を水でクエンチし、相を分離した。水層をジクロロメタンで抽出し（３×５０ｍｌ）、合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。それをシリカゲルのパッドを通して濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗残留物を、ヘキサン／ＥＡ（６：１）を使用してクロマトグラフィーにかけ、純粋な生成物を淡黄色の油として単離した。収量＝１６．７グラム。
実施例３０（１’Ｒ，２’Ｒ）－５’－メチル－２’－（プロプ－１－エン－２－イル－ｄ５）－２，６－ビス（（トリメチルシリル）オキシ）－１’，２’，３’，４’－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イルトリフルオロメタンスルホネートの調製
Figure 2022547567000140
 ＴＭＳＣｌ（９．９７ｇ、９１．７５ｍｍｏｌ）を、アルゴン下、室温（水浴）で、ＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍｌ）中の（１’Ｒ，２’Ｒ）－２，６－ジヒドロキシ－５’－メチル－２’－（プロプ－１－エン－２－イル－ｄ５）－１’，２’，３’，４’－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イルトリフルオロメタンスルホネート（１０．１３ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）とＮＥｔ３（９．２６ｇ、９１．７ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。混合物を、室温で１５時間撹拌した。それを濾過し、溶媒を濾液から除去した。次いで、それをヘキサン／酢酸エチル（１：１、８０ｍｌ）に懸濁し、３０分間撹拌した。それを濾過し、溶媒を減圧下で除去し、生成物を真空下で乾燥させて、淡褐色の油を得た。収量＝１２．８０ｇ。
実施例３１（１’Ｒ，２’Ｒ）－５’－（メチル－ｄ３）－２’－（プロプ－１－エン－２－イル）－１’，２’，３’，４’－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－２，４，６－トリオールの調製
Figure 2022547567000141
 無水エタノール（６０ｍｌ）を、１，３，５－トリヒドロキシベンゼン（１２．４２ｇ、９８．５ｍｍｏｌ）と無水硫酸マグネシウム（１０ｇ）の混合物に加え、懸濁液を０℃に冷却した。ジクロロメタン（１０ｍｌ）中のテトラフルオロホウ酸ジエチルエーテル（２．１３ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）の溶液を、撹拌しながらゆっくりと加えた。ジクロロメタン（１００ｍｌ）中の（１Ｓ，４Ｒ）－１－（メチル－ｄ３）－４－（プロプ－１－エン－２－イル）シクロヘキサ－２－エン－１－オール（１０．２０ｇ、６５．７ｍｍｏｌ）の溶液を、撹拌しながら、０℃で３０分かけてゆっくりと加えた。混合物（溶液）を、室温に温め、１５時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチし、相を分離した。有機層を、水で抽出し（２×１００ｍｌ）、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。それを濾過し、溶媒を減圧下で除去して、粘稠で粘着性の残留物を得た。これを、ヘキサン／酢酸エチルを使用してクロマトグラフィーにかけ、生成物を粘稠な淡黄色の油として得た。収量＝１４．３グラム。
実施例３２（１’Ｒ，２’Ｒ）－２，６－ジヒドロキシ－５’－（メチル－ｄ３）－２’－（プロプ－１－エン－２－イル）－１’，２’，３’，４’－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イルトリフルオロメタンスルホネートの調製
Figure 2022547567000142
 トリエチルアミン（１４．２ｇ、１６７ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１５０ｍｌ）中の（１’Ｒ，２’Ｒ）－５’－（メチル－ｄ３）－２’－（プロプ－１－エン－２－イル）－１’，２’，３’，４’－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－２，４，６－トリオール（１４．７２ｇ、５５．９ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を、０℃に冷却した。Ｎ－フェニル－ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（２０．１３ｇ、５６．４ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと加え、混合物を、室温に温め、一晩撹拌した。反応を水でクエンチし、相を分離した。水層をジクロロメタンで抽出し（３×５０ｍｌ）、合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。それをシリカゲルのパッドを通して濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗残留物を、ヘキサン／ＥＡ（６：１）を使用してクロマトグラフィーにかけ、純粋な生成物を淡黄色の油として単離した。収量＝１６．２グラム。
実施例３３（１’Ｒ，２’Ｒ）－５’－（メチル－ｄ３）－２’－（プロプ－１－エン－２－イル）－２，６－ビス（（トリメチルシリル）オキシ）－１’，２’，３’，４’－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イルトリフルオロメタンスルホネートの調製
Figure 2022547567000143
 ＴＭＳＣｌ（９．９７ｇ、９１．７５ｍｍｏｌ）を、アルゴン下、室温（水浴）で、ＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍｌ）中の（１’Ｒ，２’Ｒ）－２，６－ジヒドロキシ－５’－（メチル－ｄ３）－２’－（プロプ－１－エン－２－イル）－１’，２’，３’，４’－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イルトリフルオロメタンスルホネート（１０．０８ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）とＮＥｔ３（９．２６ｇ、９１．７ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。混合物を、室温で１５時間撹拌した。それを濾過し、溶媒を濾液から除去した。次いで、それをヘキサン／酢酸エチル（１：１、８０ｍｌ）に懸濁し、３０分間撹拌した。それを濾過し、溶媒を減圧下で除去し、生成物を真空下で乾燥させて、淡褐色の油を得た。収量＝１２．６３ｇ。
実施例３４（１’Ｒ，２’Ｒ）－５’－（メチル－ｄ３）－２’－（プロプ－１－エン－２－イル－ｄ５）－２，６－ビス（（トリメチルシリル）オキシ）－１’，２’，３’，４’－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イルトリフルオロメタンスルホネートとペンチル亜鉛ブロミドとの反応
Figure 2022547567000144
 ｎ－ペンチル亜鉛ブロミドの溶液（５．６ｍｌのＴＨＦ中の０．５Ｍ溶液、２．８０ｍｍｏｌ）を、（１’Ｒ，２’Ｒ）－５’－（メチル－ｄ３）－２’－（プロプ－１－エン－２－イル－ｄ５）－２，６－ビス（（トリメチルシリル）オキシ）－１’，２’，３’，４’－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イルトリフルオロメタンスルホンネート（１．０２ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）とＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（３４ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ、２．５％）の混合物に加え、混合物を、アルゴン下、室温で２時間撹拌した。希釈Ｈ２ＳＯ４（２ｍｌの２Ｍ溶液）を加え、混合物を、室温で１時間撹拌した。それをエーテルで抽出し（３×１０ｍｌ）、合わせた抽出物を、乾燥させ（ＭｇＳ乾固させた。Ｏ４）、次いで、蒸発乾固させた。生成物を、ヘキサン／酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収量＝０．５８ｇ。
実施例３５（１’Ｒ，２’Ｒ）－５’－（メチル－ｄ３）－２’－（プロプ－１－エン－２－イル－ｄ５）－２，６－ビス（（トリメチルシリル）オキシ）－１’，２’，３’，４’－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イルトリフルオロメタンスルホネートとｎ－プロピル亜鉛ブロミドとの反応
Figure 2022547567000145
 ｎ－プロピル亜鉛ブロミドの溶液（５．６ｍｌのＴＨＦ中の０．５Ｍ溶液、２．８０ｍｍｏｌ）を、（１’Ｒ，２’Ｒ）－５’－（メチル－ｄ３）－２’－（プロプ－１－エン－２－イル－ｄ５）－２，６－ビス（（トリメチルシリル）オキシ）－１’，２’，３’，４’－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イルトリフルオロメタンスルホンネート（１．０２ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）とＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（３４ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ、２．５％）の混合物に加え、混合物を、アルゴン下、室温で２時間撹拌した。希釈Ｈ２ＳＯ４（２ｍｌの２Ｍ溶液）を加え、混合物を、室温で１時間撹拌した。それをエーテルで抽出し（３×１０ｍｌ）、合わせた抽出物を、乾燥させ（ＭｇＳ乾固させた。Ｏ４）、次いで、蒸発乾固させた。生成物を、ヘキサン／酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収量＝０．５４ｇ。
実施例３６（１’Ｒ，２’Ｒ）－５’－（メチル－ｄ３）－２’－（プロプ－１－エン－２－イル－ｄ５）－２，６－ビス（（トリメチルシリル）オキシ）－１’，２’，３’，４’－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イルトリフルオロメタンスルホネートとフェネチル亜鉛ブロミドとの反応
Figure 2022547567000146
 フェネチル亜鉛ブロミドの溶液（５．６ｍｌのＴＨＦ中の０．５Ｍ溶液、２．８０ｍｍｏｌ）を、（１’Ｒ，２’Ｒ）－５’－（メチル－ｄ３）－２’－（プロプ－１－エン－２－イル－ｄ５）－２，６－ビス（（トリメチルシリル）オキシ）－１’，２’，３’，４’－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イルトリフルオロメタンスルホンネート（１．０２ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）とＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（３４ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ、２．５％）の混合物に加え、混合物を、アルゴン下、室温で２時間撹拌した。希釈Ｈ２ＳＯ４（２ｍｌの２Ｍ溶液）を加え、混合物を、室温で１時間撹拌した。それをエーテルで抽出し（３×１０ｍｌ）、合わせた抽出物を、乾燥させ（ＭｇＳ乾固させた。Ｏ４）、次いで、蒸発乾固させた。生成物を、ヘキサン／酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収量＝０．６２ｇ。
実施例３７（１’Ｒ，２’Ｒ）－５’－メチル－２’－（プロプ－１－エン－２－イル－ｄ５）－２，６－ビス（（トリメチルシリル）オキシ）－１’，２’，３’，４’－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イルトリフルオロメタンスルホネートとペンチル亜鉛ブロミドとの反応
Figure 2022547567000147
 ｎ－ペンチル亜鉛ブロミドの溶液（５．６ｍｌのＴＨＦ中の０．５Ｍ溶液、２．８０ｍｍｏｌ）を、（１’Ｒ，２’Ｒ）－５’－メチル－２’－（プロプ－１－エン－２－イル－ｄ５）－２，６－ビス（（トリメチルシリル）オキシ）－１’，２’，３’，４’－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イルトリフルオロメタンスルホンネート（１．０１ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）とＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（３４ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ、２．５％）の混合物に加え、混合物を、アルゴン下、室温で２時間撹拌した。希釈Ｈ２ＳＯ４（２ｍｌの２Ｍ溶液）を加え、混合物を、室温で１時間撹拌した。それをエーテルで抽出し（３×１０ｍｌ）、合わせた抽出物を、乾燥させ（ＭｇＳ乾固させた。Ｏ４）、次いで、蒸発乾固させた。生成物を、ヘキサン／酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収量＝０．５７ｇ。
実施例３８（１’Ｒ，２’Ｒ）－５’－メチル－２’－（プロプ－１－エン－２－イル－ｄ５）－２，６－ビス（（トリメチルシリル）オキシ）－１’，２’，３’，４’－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イルトリフルオロメタンスルホネートとｎ－プロピル亜鉛ブロミドとの反応
Figure 2022547567000148
 ｎ－プロピル亜鉛ブロミドの溶液（５．６ｍｌのＴＨＦ中の０．５Ｍ溶液、２．８０ｍｍｏｌ）を、（１’Ｒ，２’Ｒ）－５’－メチル－２’－（プロプ－１－エン－２－イル－ｄ５）－２，６－ビス（（トリメチルシリル）オキシ）－１’，２’，３’，４’－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イルトリフルオロメタンスルホンネート（１．０１ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）とＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（３４ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ、２．５％）の混合物に加え、混合物を、アルゴン下、室温で２時間撹拌した。希釈Ｈ２ＳＯ４（２ｍｌの２Ｍ溶液）を加え、混合物を、室温で１時間撹拌した。それをエーテルで抽出し（３×１０ｍｌ）、合わせた抽出物を、乾燥させ（ＭｇＳ乾固させた。Ｏ４）、次いで、蒸発乾固させた。生成物を、ヘキサン／酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収量＝０．５２ｇ。
実施例３９（１’Ｒ，２’Ｒ）－５’－メチル－２’－（プロプ－１－エン－２－イル－ｄ５）－２，６－ビス（（トリメチルシリル）オキシ）－１’，２’，３’，４’－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イルトリフルオロメタンスルホネートとフェネチル亜鉛ブロミドとの反応
Figure 2022547567000149
 フェネチル亜鉛ブロミドの溶液（５．６ｍｌのＴＨＦ中の０．５Ｍ溶液、２．８０ｍｍｏｌ）を、（１’Ｒ，２’Ｒ）－５’－メチル－２’－（プロプ－１－エン－２－イル－ｄ５）－２，６－ビス（（トリメチルシリル）オキシ）－１’，２’，３’，４’－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イルトリフルオロメタンスルホンネート（１．０１ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）とＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（３４ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ、２．５％）の混合物に加え、混合物を、アルゴン下、室温で２時間撹拌した。希釈Ｈ２ＳＯ４（２ｍｌの２Ｍ溶液）を加え、混合物を、室温で１時間撹拌した。それをエーテルで抽出し（３×１０ｍｌ）、合わせた抽出物を、乾燥させ（ＭｇＳ乾固させた。Ｏ４）、次いで、蒸発乾固させた。生成物を、ヘキサン／酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収量＝０．６３ｇ。
実施例４０（１’Ｒ，２’Ｒ）－５’－（メチル－ｄ３）－２’－（プロプ－１－エン－２－イル）－２，６－ビス（（トリメチルシリル）オキシ）－１’，２’，３’，４’－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イルトリフルオロメタンスルホネートとペンチル亜鉛ブロミドとの反応
Figure 2022547567000150
 ｎ－ペンチル亜鉛ブロミドの溶液（５．６ｍｌのＴＨＦ中の０．５Ｍ溶液、２．８０ｍｍｏｌ）を、（１’Ｒ，２’Ｒ）－５’－（メチル－ｄ３）－２’－（プロプ－１－エン－２－イル）－２，６－ビス（（トリメチルシリル）オキシ）－１’，２’，３’，４’－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イルトリフルオロメタンスルホンネート（１．０１ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）とＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（３４ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ、２．５％）の混合物に加え、混合物を、アルゴン下、室温で２時間撹拌した。希釈Ｈ２ＳＯ４（２ｍｌの２Ｍ溶液）を加え、混合物を、室温で１時間撹拌した。それをエーテルで抽出し（３×１０ｍｌ）、合わせた抽出物を、乾燥させ（ＭｇＳ乾固させた。Ｏ４）、次いで、蒸発乾固させた。生成物を、ヘキサン／酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収量＝０．５８ｇ。
実施例４１（１’Ｒ，２’Ｒ）－５’－（メチル－ｄ３）－２’－（プロプ－１－エン－２－イル）－２，６－ビス（（トリメチルシリル）オキシ）－１’，２’，３’，４’－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イルトリフルオロメタンスルホネートとｎ－プロピル亜鉛ブロミドとの反応
Figure 2022547567000151
 ｎ－プロピル亜鉛ブロミドの溶液（５．６ｍｌのＴＨＦ中の０．５Ｍ溶液、２．８０ｍｍｏｌ）を、（１’Ｒ，２’Ｒ）－５’－（メチル－ｄ３）－２’－（プロプ－１－エン－２－イル）－２，６－ビス（（トリメチルシリル）オキシ）－１’，２’，３’，４’－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イルトリフルオロメタンスルホンネート（１．０１ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）とＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（３４ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ、２．５％）の混合物に加え、混合物を、アルゴン下、室温で２時間撹拌した。希釈Ｈ２ＳＯ４（２ｍｌの２Ｍ溶液）を加え、混合物を、室温で１時間撹拌した。それをエーテルで抽出し（３×１０ｍｌ）、合わせた抽出物を、乾燥させ（ＭｇＳ乾固させた。Ｏ４）、次いで、蒸発乾固させた。生成物を、ヘキサン／酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収量＝０．５３ｇ。
実施例４２（１’Ｒ，２’Ｒ）－５’－（メチル－ｄ３）－２’－（プロプ－１－エン－２－イル）－２，６－ビス（（トリメチルシリル）オキシ）－１’，２’，３’，４’－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イルトリフルオロメタンスルホネートとフェネチル亜鉛ブロミドとの反応
Figure 2022547567000152
 フェネチル亜鉛ブロミドの溶液（５．６ｍｌのＴＨＦ中の０．５Ｍ溶液、２．８０ｍｍｏｌ）を、（１’Ｒ，２’Ｒ）－５’－（メチル－ｄ３）－２’－（プロプ－１－エン－２－イル）－２，６－ビス（（トリメチルシリル）オキシ）－１’，２’，３’，４’－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イルトリフルオロメタンスルホンネート（１．０１ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）とＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（３４ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ、２．５％）の混合物に加え、混合物を、アルゴン下、室温で２時間撹拌した。希釈Ｈ２ＳＯ４（２ｍｌの２Ｍ溶液）を加え、混合物を、室温で１時間撹拌した。それをエーテルで抽出し（３×１０ｍｌ）、合わせた抽出物を、乾燥させ（ＭｇＳ乾固させた。Ｏ４）、次いで、蒸発乾固させた。生成物を、ヘキサン／酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収量＝０．６４ｇ。
実施例４３（１’Ｒ，２’Ｒ）－５’－（メチル－ｄ３）－４－ペンチル－２’－（プロプ－１－エン－２－イル－ｄ５）－１’，２’，３’，４’－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－２，６－ジオールから（６ａＲ，１０ａＲ）－６，６，９－トリス（メチル－ｄ３）－３－ペンチル－６ａ，７，８，１０ａ－テトラヒドロ－６Ｈ－ベンゾ［ｃ］クロメン－１－オールへの変換
Figure 2022547567000153
 Ｄ２Ｏ中のＮａＯＤの溶液（５ｍｌの０．１Ｍ溶液）を、ＴＨＦ（５ｍｌ）中の（１’Ｒ，２’Ｒ）－５’－（メチル－ｄ３）－４－ペンチル－２’－（プロプ－１－エン－２－イル－ｄ５）－１’，２’，３’，４’－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－２，６－ジオール（０．５１ｇ、１．５９ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を、室温で１時間激しく撹拌した。エーテル（１０ｍｌ）を加え、相を分離した。有機層を蒸発乾固させ、残留物をＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解し、新しいバッチのＤ２Ｏ中のＮａＯＤ（５ｍｌの０．１Ｍ溶液）を加えた。基質のＯＨ基の完全な重水素交換を確実にするために、上記の手順を５回行った。次いで、トリイソブチルアルミニウムの溶液（０．１５ｍｌのヘキサン中の１．０Ｍ溶液、０．１５ｍｍｏｌ）を、乾燥ジクロロメタン（５ｍｌ）中の乾燥残留物の溶液に加え、混合物を、室温で１５時間撹拌した。反応を、塩化アンモニウム溶液でクエンチし、ジエチルエーテルを加えた。相を分離し、有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発乾固させた。収量＝０．４１ｇ。
実施例４４（１’Ｒ，２’Ｒ）－５’－（メチル－ｄ３）－２’－（プロプ－１－エン－２－イル－ｄ５）－４－プロピル－１’，２’，３’，４’－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－２，６－ジオールから（６ａＲ，１０ａＲ）－６，６，９－トリス（メチル－ｄ３）－３－プロピル－６ａ，７，８，１０ａ－テトラヒドロ－６Ｈ－ベンゾ［ｃ］クロメン－１－オールへの変換
Figure 2022547567000154
 Ｄ２Ｏ中のＮａＯＤの溶液（５ｍｌの０．１Ｍ溶液）を、ＴＨＦ（５ｍｌ）中の（１’Ｒ，２’Ｒ）－５’－（メチル－ｄ３）－２’－（プロプ－１－エン－２－イル－ｄ５）－４－プロピル－１’，２’，３’，４’－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－２，６－ジオール（０．４７ ｇ、１．５９ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を、室温で１時間激しく撹拌した。エーテル（１０ｍｌ）を加え、相を分離した。有機層を蒸発乾固させ、残留物をＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解し、新しいバッチのＤ２Ｏ中のＮａＯＤ（５ｍｌの０．１Ｍ溶液）を加えた。基質のＯＨ基の完全な重水素交換を確実にするために、上記の手順を５回行った。次いで、トリイソブチルアルミニウムの溶液（０．１５ｍｌのヘキサン中の１．０Ｍ溶液、０．１５ｍｍｏｌ）を、乾燥ジクロロメタン（５ｍｌ）中の乾燥残留物の溶液に加え、混合物を、室温で１５時間撹拌した。反応を、塩化アンモニウム溶液でクエンチし、ジエチルエーテルを加えた。相を分離し、有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発乾固させた。収量＝０．４２ｇ。
実施例４５（１’Ｒ，２’Ｒ）－５’－（メチル－ｄ３）－４－フェネチル－２’－（プロプ－１－エン－２－イル－ｄ５）－１’，２’，３’，４’－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－２，６－ジオールから（６ａＲ，１０ａＲ）－６，６，９－トリス（メチル－ｄ３）－３－フェネチル－６ａ、７，８、１０ａ－テトラヒドロ－６Ｈ－ベンゾ［ｃ］クロメン－１－オールへの変換
Figure 2022547567000155
 Ｄ２Ｏ中のＮａＯＤの溶液（５ｍｌの０．１Ｍ溶液）を、ＴＨＦ（５ｍｌ）中の（１’Ｒ，２’Ｒ）－５’－（メチル－ｄ３）－４－フェネチル－２’－（プロプ－１－エン－２－イル－ｄ５）－１’，２’，３’，４’－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－２，６－ジオール（０．５７ｇ、１．５９ｍｍｏｌ）に加え、混合物を、室温で１時間激しく撹拌した。エーテル（１０ｍｌ）を加え、相を分離した。有機層を蒸発乾固させ、残留物をＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解し、新しいバッチのＤ２Ｏ中のＮａＯＤ（５ｍｌの０．１Ｍ溶液）を加えた。基質のＯＨ基の完全な重水素交換を確実にするために、上記の手順を５回行った。次いで、トリイソブチルアルミニウムの溶液（０．１５ｍｌのヘキサン中の１．０Ｍ溶液、０．１５ｍｍｏｌ）を、乾燥ジクロロメタン（５ｍｌ）中の乾燥残留物の溶液に加え、混合物を、室温で１５時間撹拌した。反応を、塩化アンモニウム溶液でクエンチし、ジエチルエーテルを加えた。相を分離し、有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発乾固させた。収量＝０．５１ｇ。
実施例４６（１’Ｒ，２’Ｒ）－５’－メチル－４－ペンチル－２’－（プロプ－１－エン－２－イル－ｄ５）－１’，２’，３’，４’－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－２，６－ジオールから（６ａＲ，１０ａＲ）－９－メチル－６，６－ビス（メチル－ｄ３）－３－ペンチル－６ａ，７，８，１０ａ－テトラヒドロ－６Ｈ－ベンゾ［ｃ］クロメン－１－オールへの変換
Figure 2022547567000156
 Ｄ２Ｏ中のＮａＯＤの溶液（５ｍｌの０．１Ｍ溶液）を、ＴＨＦ（５ｍｌ）中の（１’Ｒ，２’Ｒ）－５’－メチル－４－ペンチル－２’－（プロプ－１－エン－２－イル－ｄ５）－１’，２’，３’，４’－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－２，６－ジオール（０．５１ｇ、１．５９ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を、室温で１時間激しく撹拌した。エーテル（１０ｍｌ）を加え、相を分離した。有機層を蒸発乾固させ、残留物をＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解し、新しいバッチのＤ２Ｏ中のＮａＯＤ（５ｍｌの０．１Ｍ溶液）を加えた。基質のＯＨ基の完全な重水素交換を確実にするために、上記の手順を５回行った。次いで、トリイソブチルアルミニウムの溶液（０．１５ｍｌのヘキサン中の１．０Ｍ溶液、０．１５ｍｍｏｌ）を、乾燥ジクロロメタン（５ｍｌ）中の乾燥残留物の溶液に加え、混合物を、室温で１５時間撹拌した。反応を、塩化アンモニウム溶液でクエンチし、ジエチルエーテルを加えた。相を分離し、有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発乾固させた。収量＝０．４２ｇ。
実施例４７（１’Ｒ，２’Ｒ）－５’－メチル－２’－（プロプ－１－エン－２－イル－ｄ５）－４－プロピル－１’，２’，３’，４’－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－２，６－ジオールから（６ａＲ，１０ａＲ）－９－メチル－６，６－ビス（メチル－ｄ３）－３－プロピル－６ａ，７，８，１０ａ－テトラヒドロ－６Ｈ－ベンゾ［ｃ］クロメン－１－オールへの変換
Figure 2022547567000157
 Ｄ２Ｏ中のＮａＯＤの溶液（５ｍｌの０．１Ｍ溶液）を、ＴＨＦ（５ｍｌ）中の（１’Ｒ，２’Ｒ）－５’－メチル－２’－（プロプ－１－エン－２－イル－ｄ５）－４－プロピル－１’，２’，３’，４’－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－２，６－ジオール（０．４６ｇ、１．５９ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を、室温で１時間激しく撹拌した。エーテル（１０ｍｌ）を加え、相を分離した。有機層を蒸発乾固させ、残留物をＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解し、新しいバッチのＤ２Ｏ中のＮａＯＤ（５ｍｌの０．１Ｍ溶液）を加えた。基質のＯＨ基の完全な重水素交換を確実にするために、上記の手順を５回行った。次いで、トリイソブチルアルミニウムの溶液（０．１５ｍｌのヘキサン中の１．０Ｍ溶液、０．１５ｍｍｏｌ）を、乾燥ジクロロメタン（５ｍｌ）中の乾燥残留物の溶液に加え、混合物を、室温で１５時間撹拌した。反応を、塩化アンモニウム溶液でクエンチし、ジエチルエーテルを加えた。相を分離し、有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発乾固させた。収量＝０．３９ｇ。
実施例４８（１’Ｒ，２’Ｒ）－５’－メチル－４－フェネチル－２’－（プロプ－１－エン－２－イル－ｄ５）－１’，２’，３’，４’－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－２，６－ジオールから（６ａＲ，１０ａＲ）－９－メチル－６，６－ビス（メチル－ｄ３）－３－フェネチル－６ａ，７，８，１０ａ－テトラヒドロ－６Ｈ－ベンゾ［ｃ］クロメン－１－オールへの変換
Figure 2022547567000158
 Ｄ２Ｏ中のＮａＯＤの溶液（５ｍｌの０．１Ｍ溶液）を、ＴＨＦ（５ｍｌ）中の（１’Ｒ，２’Ｒ）－５’－メチル－４－フェネチル－２’－（プロプ－１－エン－２－イル－ｄ５）－１’，２’，３’，４’－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－２，６－ジオール（０．５６ｇ、１．５９ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を、室温で１時間激しく撹拌した。エーテル（１０ｍｌ）を加え、相を分離した。有機層を蒸発乾固させ、残留物をＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解し、新しいバッチのＤ２Ｏ中のＮａＯＤ（５ｍｌの０．１Ｍ溶液）を加えた。基質のＯＨ基の完全な重水素交換を確実にするために、上記の手順を５回行った。次いで、トリイソブチルアルミニウムの溶液（０．１５ｍｌのヘキサン中の１．０Ｍ溶液、０．１５ｍｍｏｌ）を、乾燥ジクロロメタン（５ｍｌ）中の乾燥残留物の溶液に加え、混合物を、室温で１５時間撹拌した。反応を、塩化アンモニウム溶液でクエンチし、ジエチルエーテルを加えた。相を分離し、有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発乾固させた。収量＝０．５０ｇ。
実施例４９（１’Ｒ，２’Ｒ）－５’－（メチル－ｄ３）－４－ペンチル－２’－（プロプ－１－エン－２－イル）－１’，２’，３’，４’－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－２，６－ジオールから（６ａＲ，１０ａＲ）－６，６－ジメチル－９－（メチル－ｄ３）－３－ペンチル－６ａ，７，８，１０ａ－テトラヒドロ－６Ｈ－ベンゾ［ｃ］クロメン－１－オールへの変換
Figure 2022547567000159
 トリイソブチルアルミニウムの溶液（０．１５ｍｌのヘキサン中の１．０Ｍ溶液、０．１５ｍｍｏｌ）を、乾燥ジクロロメタン（５ｍｌ）中の（１’Ｒ，２’Ｒ）－５’－（メチル－ｄ３）－４－ペンチル－２’－（プロプ－１－エン－２－イル）－１’，２’，３’，４’－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－２，６－ジオール（０．５０ｇ、１．５９ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を、室温で１５時間撹拌した。反応を、塩化アンモニウム溶液でクエンチし、ジエチルエーテルを加えた。相を分離し、有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発乾固させた。収量＝０．３８ｇ。
実施例５０（１’Ｒ，２’Ｒ）－５’－（メチル－ｄ３）－２’－（プロプ－１－エン－２－イル）－４－プロピル－１’，２’，３’，４’－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－２，６－ジオールから（６ａＲ，１０ａＲ）－６，６－ジメチル－９－（メチル－ｄ３）－３－プロピル－６ａ，７，８，１０ａ－テトラヒドロ－６Ｈ－ベンゾ［ｃ］クロメン－１－オールへの変換
Figure 2022547567000160
 トリイソブチルアルミニウムの溶液（０．１５ｍｌのヘキサン中の１．０Ｍ溶液、０．１５ｍｍｏｌ）を、乾燥ジクロロメタン（５ｍｌ）中の（１’Ｒ，２’Ｒ）－５’－（メチル－ｄ３）－２’－（プロプ－１－エン－２－イル）－４－プロピル－１’，２’，３’，４’－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－２，６－ジオール（０．４６ｇ、１．５９ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を、室温で１５時間撹拌した。反応を、塩化アンモニウム溶液でクエンチし、ジエチルエーテルを加えた。相を分離し、有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発乾固させた。収量＝０．３７ｇ。
実施例５１（１’Ｒ，２’Ｒ）－５’－（メチル－ｄ３）－４－フェネチル－２’－（プロプ－１－エン－２－イル）－１’，２’，３’，４’－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－２，６－ジオールから（６ａＲ，１０ａＲ）－６，６－ジメチル－９－（メチル－ｄ３）－３－フェネチル－６ａ，７，８，１０ａ－テトラヒドロ－６Ｈ－ベンゾ［ｃ］クロメン－１－オールへの変換
Figure 2022547567000161
 トリイソブチルアルミニウムの溶液（０．１５ｍｌのヘキサン中の１．０Ｍ溶液、０．１５ｍｍｏｌ）を、乾燥ジクロロメタン（５ｍｌ）中の（１’Ｒ，２’Ｒ）－５’－（メチル－ｄ３）－４－フェネチル－２’－（プロプ－１－エン－２－イル）－１’，２’，３’，４’－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－２，６－ジオール（０．５６ｇ、１．５９ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を、室温で１５時間撹拌した。反応を、塩化アンモニウム溶液でクエンチし、ジエチルエーテルを加えた。相を分離し、有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発乾固させた。収量＝０．４８ｇ。
前述の開示は、明確性および理解の目的のためにある程度詳細に説明されてきたが、本開示を読むことにより、添付の特許請求の範囲における本開示の真の範囲から逸脱することなく、形態および詳細の様々な変更を行うことができることが当業者には理解されるであろう。
すべての出版物、特許、および特許出願は、個々の出版物、特許、または特許出願の各々が、参照によりその全体が援用されることが具体的かつ個別に示されているのと同じ程度に、参照によりそれら全体が本明細書に援用される。

Claims (28)

  1. ■式(I)の化合物
    Figure 2022547567000073
    ■R 1基は、独立して又は同時に水素及び重水素からなる群から選択される
    ■少なくとも(1つ)のr 1が重水素である、方法
  2. ■請求項(1)に記載の式(I)の化合物
    Figure 2022547567000074
    ■式(I)の少なくとも(1つ)のr 1に連結された炭素原子の少なくとも(1つ)が炭素-13又は炭素-14であり、R 1が水素または重水素から選択される、請求項(1)に記載の方法
  3. 前記化合物が、式(I)で表される化合物である、請求項(1)又は(2)に記載の化合物
    ■式(I)：式(II)：式(X)：
    Figure 2022547567000075
  4. 前記化合物が単一のエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、個々のジアステレオマー、またはジアステレオマーの混合物である、請求項(1-3)のいずれか1項に記載の式(I)の化合物
  5. 式(XI)：
    Figure 2022547567000076
    ■ここで、R 1基は、独立して又は同時に水素及び重水素からなる群から選択され；少なくとも(1つ)のr 1は重水素である；
    R2 ■R 4は、水素、重水素、置換されていてもよいc 1-C 20-アルキル、置換されていてもよいc 2-C 20-アルケニル、置換されていてもよいc 3-C 20-シクロアルキル、置換されていてもよいc 6-C 14-アリール、置換されていてもよいc 5-C 14-ヘテロアリール、または置換されていてもよいアシル基であり、ここで、任意の置換基はヒドロキシル、ハロまたはc 1-C 6-アルキルであり、そしてアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール中の炭素原子の1つ以上が置換されている■R 2-R 4のヘテロアリールまたはアシル基は、O、S、N、P (およびsi)からなる群から選択されるヘテロ原子で置換されていてもよく、可能な場合には、任意に1つ以上の基で置換されている
    R5 ■R 6は水素、重水素、ハロゲン化物、置換されていてもよいc 1-C 20-アルキル、置換されていてもよいc 2-C 20-アルキニル、置換されていてもよいc 3-C 20-シクロアルキル、置換されていてもよいc 6-C 14-アリール、置換されていてもよいアシル基、または置換されていてもよいカルボン酸基であり、ここで任意の置換基はヒドロキシル、ハロまたはc 1-C 6-アルキルであり、そしてアルキル中の炭素原子の1つ以上が含まれる■アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アシル基またはカルボキシレート基であり、R 5及び/又はr 6は、O、S、N、P (及びsi)からなる群から選択されるヘテロ原子で置換されていてもよく、可能な場合には、任意に1個以上の基で置換されていてもよい
  6. 請求項(5)に記載の式(XI)の化合物であって、
    Figure 2022547567000077
    ■式(XI)の少なくとも(1つ)のr 1に連結された炭素原子の少なくとも(1つ)が炭素-13又は炭素-14であり、R 1が水素または重水素から選択される、請求項(1)に記載の方法
  7. ■式(XII)の化合物
    Figure 2022547567000078
    ■
    ■R 1基は、独立して又は同時に水素及び重水素からなる群から選択され；少なくとも(1つ)のr 1は重水素である；
    R2 ■R 3は、水素、重水素、置換されていてもよいc 1-C 20-アルキル、置換されていてもよいc 2-C 20-アルケニル、置換されていてもよいc 3-C 20-シクロアルキル、置換されていてもよいc 6-C 14-アリール、置換されていてもよいc 5-C 14-ヘテロアリール、または置換されていてもよいアシル基であり、ここで、任意の置換基はヒドロキシル、ハロまたはc 1-C 6-アルキルであり、そしてアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール中の炭素原子の1つ以上が置換されている■R 2-R 3のヘテロアリールまたはアシル基は、O、S、N、P (およびsi)からなる群から選択されるヘテロ原子で置換されていてもよく、可能な場合には、任意に1つ以上の基で置換されていてもよい；
    R5 ■R 6は、水素、重水素、ハロゲン化物、置換されていてもよいc 1-C 20-アルキル、置換されていてもよいc 2-C 20-アルケニル、場合により置換されていてもよいc 2-C 20-アルキニルを表す
    ■置換されていてもよいc 5-C 14-ヘテロアリール、置換されていてもよいアシル基、または置換されていてもよいカルボキシレート基であり、任意の置換基はヒドロキシル、ハロまたはc 1-C 6-アルキルであり、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アシルまたはカルボキシレート基の中の1つ以上の炭素原子は、O、S、nからなる群から選択されるヘテロ原子で置換されていてもよい■可能な場合、1個以上の基で置換されていてもよいp (及びsi)からなる群より選択される少なくとも1種の基で置換されていてもよい
    R7 ■置換されていてもよいc 2-C 20-アルケニル、置換されていてもよいc 2-C 20-アルキニル、置換されていてもよいc 3-C 20-シクロアルキル、置換されていてもよいc 6-C 14-アリール、置換されていてもよいc 5-C 14-ヘテロアリール、ここで、R 7の任意の置換基は、ハロゲン原子、orcまたはnr 2基であり、ここでrcは水素原子、C 1-C 20-アルキルである■C 3-C 20-シクロアルキル、C 6-C 14-アリール又はc 2-C 20-アルケニル基
  8. ■請求項(7)に記載の式(XII)の化合物であって、
    Figure 2022547567000079
    ■式(XII)の少なくとも(1つ)のr 1に連結された炭素原子の少なくとも(1つ)が炭素-13又は炭素-14であり、R 1が水素または重水素から選択される、請求項(1)に記載の方法
  9. ■請求項(8)に記載の式(XIII)の化合物であって、
    Figure 2022547567000080
    ■
    ■R 1基は、独立して、水素及び重水素からなる群から選択され；少なくとも(1つ)のr 1は重水素である；
    R2 ■R 3は、水素、重水素、置換されていてもよいc 1-C 20-アルキル、置換されていてもよいc 2-C 20-アルケニル、置換されていてもよいc 3-C 20-シクロアルキル、置換されていてもよいc 6-C 14-アリール、置換されていてもよいc 5-C 14-ヘテロアリール、または置換されていてもよいアシル基であり、ここで、任意の置換基はヒドロキシル、ハロまたはc 1-C 6-アルキルであり、そしてアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール中の炭素原子の1つ以上が置換されている■R 2-R 3のヘテロアリールまたはアシル基は、O、S、N、P (およびsi)からなる群から選択されるヘテロ原子で置換されていてもよく、可能な場合には、任意に1つ以上の基で置換されていてもよい；
    R5 ■R 6は水素、重水素、ハロゲン化物、置換されていてもよいc 1-C 20-アルキル、置換されていてもよいc 2-C 20-アルキニル、置換されていてもよいc 3-C 20-シクロアルキル、置換されていてもよいc 6-C 14-アリール、置換されていてもよいアシル基、または置換されていてもよいカルボン酸基であり、ここで任意の置換基はヒドロキシル、ハロまたはc 1-C 6-アルキルであり、そしてアルキル中の炭素原子の1つ以上が含まれる■アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アシル基またはカルボキシレート基であり、R 5及び/又はr 6は、O、S、N、P (及びsi)からなる群から選択されるヘテロ原子で置換されていてもよく、可能な場合には、任意に1個以上の基で置換されていてもよい
    R8 ■置換されていてもよいc 1-C 20-アルキル、置換されていてもよいc 2-C 20-アルケニル、置換されていてもよいc 2-C 20-アルキニル、置換されていてもよいc 3-C 20-シクロアルキル、置換されていてもよいc 6-C 14-アリールを表す
  10. ■請求項(9)に記載の式(XIII)の化合物であって、
    Figure 2022547567000081
    ■式(XIII)の少なくとも(1つ)のr 1に連結された炭素原子の少なくとも(1つ)が炭素-13又は炭素-14であり、R 1が水素または重水素から選択される、請求項(1)に記載の方法
  11. ■式(XIV)の化合物
    Figure 2022547567000082
    ■
    ■R 1基は、独立して、水素及び重水素からなる群から選択され；少なくとも(1つ)のr 1は重水素である；
    R2 ■置換されていてもよいc 2-C 20-アルケニル、置換されていてもよいc 2-C 20-アルキニル、置換されていてもよいc 3-C 20-シクロアルキル、置換されていてもよいc 6-C 14-アリール、置換されていてもよいc 5-C 14-ヘテロアリール、または置換されていてもよいアシル基であり、ここで、任意の置換基はヒドロキシル、ハロまたはc 1-C 6-アルキルであり、そしてアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール中の炭素原子の1つ以上が置換されている■R 2のヘテロアリールまたはアシル基は、O、S、N、P (およびsi)からなる群から選択されるヘテロ原子で置換されていてもよく、可能な場合には、任意に1個以上の基で置換されていてもよい；
    R5 ■R 6は水素、重水素、ハロゲン化物、置換されていてもよいc 1-C 20-アルキル、置換されていてもよいc 2-C 20-アルキニル、置換されていてもよいc 3-C 20-シクロアルキル、置換されていてもよいc 6-C 14-アリール、置換されていてもよいアシル基、または置換されていてもよいカルボン酸基であり、ここで任意の置換基はヒドロキシル、ハロまたはc 1-C 6-アルキルであり、そしてアルキル中の炭素原子の1つ以上が含まれる■アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アシル基またはカルボキシレート基であり、R 5及び/又はr 6は、O、S、N、P (及びsi)からなる群から選択されるヘテロ原子で置換されていてもよく、可能な場合には、任意に1個以上の基で置換されていてもよい
    R8 ■置換されていてもよいc 1-C 20-アルキル、置換されていてもよいc 2-C 20-アルケニル、置換されていてもよいc 2-C 20-アルキニル、置換されていてもよいc 3-C 20-シクロアルキル、置換されていてもよいc 6-C 14-アリールを表す
  12. 請求項(11)に記載の式(XIV)の化合物であって、
    Figure 2022547567000083
    ■式(XIV)の少なくとも(1つ)のr 1に連結された炭素原子の少なくとも(1つ)が炭素-13又は炭素-14であり、R 1が水素または重水素から選択される、方法
  13. ■前記化合物が単一のエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、個々のジアステレオマー、またはジアステレオマーの混合物の形態である、請求項(5-12)のいずれか1項に記載の化合物
  14. ■式(I)の化合物の製造方法であって：
    ■(a)リモネン前駆体とn-ハロコハク酸イミドとを反応させてハロイミドを調製する工程；
    ■(式中、ハロはフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード；
    ■(b)ハロンと塩基とを反応させて、トランス-リモネン酸化物または誘導体を調製する工程；
    ■(c)トランス-リモネン酸化物または誘導体を(R9)2nhと反応させてアミノアルコールを調製し；R 9は、水素、置換されていてもよいc 1-c 20-アルキル、置換されていてもよいc 2-c 20-アルケニル、置換されていてもよいc 2-c 20-アルキニル、置換されていてもよいc 3-c 20-シクロアルキル、または置換されていてもよいc 6-c 14-アリールを表す
    ■(d)アミノアルコールを過酸化水素及び熱と反応させることにより、アミノアルコールを式(I)の化合物に変換する工程
  15. p-メンタンディッシュの製造方法であって：
    ■(a)リモネンとn-ブロモスクシンイミドとを反応させてブロモヒドリンを調製する工程；
    Figure 2022547567000084
    ■(b)ブロモヒドリンをアルカリ溶液と反応させてトランス-リモネン酸化物を調製する工程；
    Figure 2022547567000085
    ■(c)トランス-リモネン酸化物をジ-メチルアミンと反応させてアミノアルコールを調製する工程；
    Figure 2022547567000086
    ■(d)アミノアルコールと過酸化水素とを反応させることにより、アミノアルコールをp-メンタン酸に変換することを特徴とする方法
  16. ■リモネンが、リモネンの重水素化された炭素-13-および/または炭素-14類似体である、式(I)の化合物の調製のための、請求項(14)又は(15)に記載の方法
  17. ■酸またはルイス酸触媒の存在下で、請求項(1)に記載の式(I)の化合物をレゾルシノール化合物と接触させて式(XI)の化合物を得ることを特徴とする請求項(5)に記載の式(XI)の化合物の製造方法
  18. ■式(XII)の化合物を塩基の存在下で適当なスルホン化剤と接触させて式(XII)の化合物を得ることにより、請求項(7)に記載の式(XII)の化合物を製造する方法
  19. ■式(XII)の化合物を、触媒の存在下または非存在下で求核性r 8-m化合物と接触させて式(XIII)の化合物を得ることにより、請求項(9)に記載の式(XIII)の化合物を製造する方法
  20. ■触媒および非触媒ullman、Suzuki-Miyaura、Negishi、Kumada、sonoggashiraおよびstill反応を使用する請求項(9)に記載の式(XIII)の化合物の製造方法
  21. ■R 8-B (OH)(2)、R 8-B (or)(2)又はr 8-BF 3kのようなホウ素含有化合物、またはr 8-mgxのようなグリニャール化合物、または触媒の存在下または非存在下でr 8-znxのような有機亜鉛化合物を使用する請求項(9)に記載の式(XIII)の化合物の製造方法
  22. ■式(XI)-式(XIV)の化合物と、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物
  23. ■式(I)-式(XIV)の化合物における重水素又は炭素-13の富化度が、特定の位置において1%-100%である、請求項(1)乃至(13)のいずれか1項に記載の化合物
  24. ■式(I)-式(XIV)の化合物における炭素-14の富化度が、特定の位置で100%-100%である、請求項(1)乃至(13)のいずれか1項に記載の化合物
  25. ■重水素、炭素-13又は炭素-14の富化度が所定の位置で100%以上である、請求項(1)乃至(13)のいずれか1項に記載の化合物
  26. ■前記化合物が、下記式(I)で表される化合物である、請求項(1)に記載の化合物
    Figure 2022547567000087
  27. ■化合物が、式(XIII)で表される化合物である、請求項(9)に記載の化合物
    Figure 2022547567000088
  28. ■化合物が、式(XIV)で表される化合物である、請求項(11)に記載の化合物
    Figure 2022547567000089
JP2022515962A 2019-09-09 2020-09-03 カンナビノイド誘導体、前駆体、および使用 Pending JP2022547567A (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201962897818P 2019-09-09 2019-09-09
US62/897,818 2019-09-09
PCT/CA2020/051198 WO2021046636A1 (en) 2019-09-09 2020-09-03 Cannabinoid derivatives, precursors and uses

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2022547567A true JP2022547567A (ja) 2022-11-14

Family

ID=74867106

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2022515962A Pending JP2022547567A (ja) 2019-09-09 2020-09-03 カンナビノイド誘導体、前駆体、および使用

Country Status (8)

Country Link
US (1) US20220380333A1 (ja)
EP (1) EP4028381A4 (ja)
JP (1) JP2022547567A (ja)
CN (1) CN114981235A (ja)
AU (1) AU2020345656A1 (ja)
CA (1) CA3150642A1 (ja)
IL (1) IL291253A (ja)
WO (1) WO2021046636A1 (ja)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA3141590C (en) * 2019-05-23 2023-01-03 Kare Chemical Technologies Inc. Catalytic cannabinoid processes and precursors
CN113087599A (zh) * 2020-01-08 2021-07-09 成都百裕制药股份有限公司 大麻二酚衍生物及其制备方法和在医药上的应用
US20210230113A1 (en) * 2020-01-24 2021-07-29 Perkinelmer Health Sciences, Inc. Cannabinoid derivatives
IL296861A (en) * 2020-03-31 2022-11-01 Phytotherapeutix Ltd Terpenophenolic compounds and their use
CN113979836B (zh) * 2021-10-13 2023-05-30 上海应用技术大学 一种4-异丙烯基-1-甲基-2-环己烯-1-醇的制备方法
CN115583933B (zh) * 2022-10-31 2024-02-06 暨明医药科技（苏州）有限公司 一种高纯度四氢大麻素同系物的制备方法

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5036014A (en) * 1989-01-31 1991-07-30 Elsohly Mahmoud A Deuterated cannabinoids as standards for the analysis of tetrahydrocannabinol and its metabolites in biological fluids
TWI330181B (en) * 2002-03-18 2010-09-11 Solvay Pharm Bv Thiazole derivatives having cb1-antagonistic, agonistic or partial agonistic activity
US20100152283A1 (en) * 2008-12-17 2010-06-17 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Tetrahydrocannabinol modulators of cannabinoid receptors
WO2011006099A1 (en) * 2009-07-10 2011-01-13 Northeastern University Angiogenic resorcinol derivatives
JP5750861B2 (ja) * 2009-12-17 2015-07-22 Jnc株式会社 オキシラニル基を有する重合性液晶化合物、重合性液晶組成物および重合体
EP2687854A1 (en) * 2012-07-19 2014-01-22 Chiron AS Test kit for the quantitative determination of narcotic drugs
US20200181051A1 (en) * 2018-12-07 2020-06-11 Jeffrey Alan McKinney Deuterated agonists and methods of use
CN110143847A (zh) * 2019-06-06 2019-08-20 南京焕然生物科技有限公司 一种1s,4r-1-甲基-4-（1-甲基乙烯基）-2-环己烯-1-醇的制备方法
CN113087599A (zh) * 2020-01-08 2021-07-09 成都百裕制药股份有限公司 大麻二酚衍生物及其制备方法和在医药上的应用
US20210230113A1 (en) * 2020-01-24 2021-07-29 Perkinelmer Health Sciences, Inc. Cannabinoid derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
EP4028381A4 (en) 2024-01-24
IL291253A (en) 2022-05-01
WO2021046636A1 (en) 2021-03-18
CA3150642A1 (en) 2021-03-18
US20220380333A1 (en) 2022-12-01
EP4028381A1 (en) 2022-07-20
AU2020345656A1 (en) 2022-04-21
CN114981235A (zh) 2022-08-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2022547567A (ja) カンナビノイド誘導体、前駆体、および使用
CA3179248C (en) Catalytic cannabinoid processes and precursors
Erfurt et al. Hydrogen-bond-rich ionic liquids as effective organocatalysts for Diels–Alder reactions
JP2022036968A (ja) ３－ヒドロキシ－３，６－ジメチルヘキサヒドロベンゾフラン－２－オンおよびその誘導体の製造
WO2021046640A1 (en) Cannabinoid derivatives and precursors, and asymmetric synthesis for same
CN113896674A (zh) 一种阿普斯特的合成方法
EP4305027A1 (en) Catalytic cannabinol synthesis and precursors
TW201619112A (zh) 4-氧代-2-環己烯酮及6-氧代-2-環己烯酮化合物之組合物及製備方法
US20230105720A1 (en) Catalytic cannabigerol processes and precursors
EP1506958B1 (en) Process for producing shogaol and intermediates for the synthesis thereof
RU2282633C9 (ru) Способ получения 1,11-диалкил-3,5-дигидрофуро[2',3':3,4]циклогепта[c]изохроменов
Lemus et al. Lewis acid catalyzed enlargement of cyclic β‐alkoxyenals and one‐pot synthesis of polyfunctional enoxysilanes derived from aucubin with trimethylsilyldiazomethane
CN113302172B (zh) 手性四芳基甲烷的对映选择性制备方法
KR20030039371A (ko) 키랄 화합물의 제조방법
WO2023102655A1 (en) Catalytic tetrahydrocannabinol synthesis and precursors
JPS6234025B2 (ja)
JPS63170335A (ja) ｄｌ−ｃｉｓ−菊酸の先駆物質の合成法
Buckle Asymmetric Diels-Alder studies involving chiral acetylenic diesters and investigations of an intramolecular Diels-Alder approach to the pentalenolactones
González Synthesis and Binding Studies of a Tetra-α Aryl-Extended Photoresponsive Calix [4] pyrrole Receptor Bearing meso-Alkyl Substituents
Sosnovskikh et al. Stereoselective synthesis of cis-2-(polyfluoroalkyl) chroman-4-ols and trans-4-acylamino-2-(polyfluoroalkyl) chromans
Matthews Role of sodium benzoate in the reaction of 7, 7, 8, 8-tetracyanoquinodimethane with acetone: use of salicylate as a test for carboxyl radical
JPS6160630A (ja) アルデヒド誘導体の製造法
JPS6042776B2 (ja) ２，４，６，８−テトラメチルデカン酸またはそのエステルの製造方法
JPS591270B2 (ja) Ｎ− （ １− アダマンチルメチル ） −ｎ’− シンナミルピペラジンノセイホウ
BE478689A (ja)

Legal Events

Date Code Title Description
A524 Written submission of copy of amendment under article 19 pct

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A524

Effective date: 20220513

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20230901